JPH07502983A - 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造 - Google Patents
金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造
ILL此l悲脱」
本願は、1991年9月23日出願の米国特許出願第07/76’3.805号
の一部継続出願である1992年4月3日出願の米国特許出願第07/862.
955号の一部継続出願である1992年4月6日出願の米国特許出願第07/
863.849号の一部継続出願である。
l豆Ω1遣
N−アシルフェニルイソセリンの三つのエステルであるタキソール、タキソティ
アー及びセファロマンニンが抗腫瘍剤として有意義な性質を有することがわかっ
た。
本願は、一般的にはN−アシル、N−スルホニル及びN−ホスホリル置換イソセ
リンの製造方法を記載し、詳しくはタキソール、タキソティアー及びその他の生
物活性誘導体のようなタキサン誘導体を金属アルコキシドとβ−ラクタムをの使
用して製造するための半合成方法に関する。
テルペンに属するタキサン群(タキソールもその一員であるが)は、生物学及び
化学の両分野において相当な興味を引きつけてきた。タキソールは、広範囲にわ
たる抗白血病及び腫瘍抑止活性を有する有望な癌化学療法剤である。タキソール
は下記の構造
(ここで、Phはフェニルであり、Acはアセチルである)
を有する。この有望な活性のために、タキソールはフランス及び米国において現
在臨床試験を受けている。
これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在タキサス・ブレビホリア(
taxus brevifollia WeaternYet 、いちい科)の
樹皮により提供されている。しかし、タキソールは、成育が遅いこれらの常緑樹
の樹皮中に少量でしか見出されず、従ってこの限られたタキソールの供給が需要
を満たさないであろうということが大きな関心事となっている。従って、化学者
は、近年、そのエネルギーをタキソールの製造のための実行可能な合成法を見出
そうとすることに要している。しかし、結果は全く満足できるものではなかった
。
提案された一つの合成法は商業的に入手できる化学薬品から四環式クキサン核を
合成することに向けられている。タキソールと同類のタクスシンの合成がホルト
ン代地によりJAC5上、 6558(+988)に報告された。この方法にお
いてなされた進歩にかかわらず、タキソールの最終的な全合成はそれでも多分に
多工程であり、長たらしく、経費のかかる方法である。
また、タキソールを製造するための半合成法がグリーン代地G、m J: ’]
J A CS 110.5917(1988) ニ報告された。
これは、次式(TI)
の構造を有するタキソールの類似体である10−デアセチルバッカチンIIIの
使用を包含する。10−デアセチルバラ力チンIIIは、タキサス・バカツタ(
Taxus baccata 、いちい科)の針葉から得ることができるのでタ
キソールよりも容易に入手することができる。グリーン代地の方法によれば、1
0−デアセチルバッカチンIIIは、C−10アセチル基を結合させ、かつ、C
−13アルコールをβ−アミドカルボン酸単位によりエステル化することによっ
てC−13β−アミドエステル側鎖を結合させることによりタキソールに変換さ
れる。この方法は比較的少ない工程を必要とするが、β−アミドカルボン酸単位
の合成が低収率で進行する多工程の方法であり、またカップリング反応は長たら
しく、かつ、低収率で進行する。しかし、このカップリング反応は、タキソール
又はタキソールの生物活性誘導体のあらゆる意図された合成において要求される
重要な工程である。何故ならば、C−13におけるβ−アミドエステル側鎖の存
在が抗腫瘍活性に対して要求されることがワ二代地によりJACS 93.23
25(1971)において示されているからである。
最近、コリン代地の米国特許第4.814.470号に、次式(ここで、Roは
水素又はアセチルを表わし、R”及びR″°の一方はヒドロキシを表わし且つ他
方はt−ブトキシカルボニルアミノを表わす)
のタキソール誘導体並びにそれらの立体異性体及びその混合物がタキソール(I
)よりも相当に大きい活性を有することが報告された。
コリン代地の米国特許第4.814.470号によれば、一般式(III)の物
質は、一般式(TV)(ここで、Roはアセチル又は2,2.2−トリクロルエ
トキシカルボニル基を表わす)
の化合物にN−クロルカルバミン酸t−ブチルのナトリウム塩を作用させ、次い
で2,2.2−トリクロルエトキシカルボニル基を水素により置換することによ
って得られる。しかし、この方法は、分離しなければならない異性体の混合物を
含有し、その結果一般式(IV)の物質の製造に使用されるバッカチンIII又
は1o−デアセチルバラ力チンIIIの全てが一般式(III)の物質に変換さ
れるわけではないことがデニス代地の米国特許第4.924゜011号に報告さ
れている。
また、コリン代地の方法に改良を加えようと、デニス代地は、一般式(V)
(ここで、Roは水素又はアセチルを表わす)のバッカチンIII又は10−デ
アセチルバッカチンIIIの誘導体を製造するための種々の方法を開示している
、この方法では、一般式(Vl)
(ここで、R1はヒドロキシ保護基である)の酸を一般式(Vll)
OC円西
(ここで、R2はアセチルヒドロキシ保護基であり、Rsはヒドロキシ保護基で
ある)
のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基R+、Rs及び要すればR2を水素
で置換している。しかし、この方法は、比較的厳しい条件を使用し、低い転化率
で進行し、最適とはいえないような収率を与える。
タキソール及びその他の可能性ある抗腫瘍剤の合成において残っている大きな困
難は、β−アミドエステル側鎖を提供する化学単位をC−13酸素に簡易に結合
させるための容易に利用できる方法がないことである。高い収率でこの結合を行
うためのこのような方法の開発はタキソール並びにいろいろと変えられた核置換
基のセット又は変性されたC−13側鎖を有する関連抗腫瘍剤の合成を容易にさ
せるであろう。この要求は、β−アミドエステル側鎖を提供する化学単位をC−
13酸素に結合させるのに有効な新規な方法の発見によって満たされるに至った
。
また、タキソールの合成において出くわす他の大きな困難は、C−13のβ−ア
ミドエステル側鎖を結合させるための既知の方法が一般的にいって十分にジアス
テレオ選択性でないことである。従って、結合中に所望のジアステレオマーを得
るためには側鎖先駆体を光学活性形態で製造しなければならない、しかし、本発
明の方法は、非常にジアステレオ選択性であり、従って側鎖先駆体のラセミ混合
物の使用を可能にし、先駆体をそのそれぞれのエナンチオマー形態に分離するた
めの経費がかかり且つ時間がかかる方法の必要性をなくするものである。
さらに、反応は従来の方法よりも早い速度で進行し、従ってこのような従来の方
法に要求されたよりも少ない側鎖先駆体の使用を可能にする。
肛胛辺11
しかして、本発明の主題は、イソセリンのN−アシル、N−スルホニル及びN−
ホスホリルエステルの製造法を提供すること、タキサン誘導体の合成のための側
鎖先駆体を提供すること、所望のタキサン誘導体に容易に変換される中間体を提
供するために比較的高い収率で側鎖先駆体を結合させるための方法を提供するこ
と、非常にジステレオ選択性のであるそのような方法を提供することである。
本発明に従えば、次式
%式%
Rtは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール
であり、
R8及びR4は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール又はアシルであり、ただしR3及びR4は共にアシルではなく、
R6は−COR+o、−GOOR1o−GOSR+o−−CONR,R,0l−
SO,R,、又バー F OR+*R+sテあり、
R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、R
7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフ
ヒドリル保護基であり、R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール又はヘテロアリールであり、
R,はアミノ保護基であり、
Rraはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであ
り、
R1+はアルキル、アルケニル、アルキール、アリール、ヘテロアリール、−O
R,。又は−N Ra R+4であり、R12及びRraは独立してアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OR,。又は−NRs
R14であり、
Rraは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリー
ルであり、
El、Ex及びR3は独立して水素、炭化水素又は環状基であり、ただしEl、
Ex及びE、のうちの少なくとも一つは水素以外のものである)
を有するイソセリンエステルを製造するにあたり、次式(ここで、Rr 、R2
、Rs 、R4及びR4は前記の意味を有する)
を有するβ−ラクタムと次式
%式%
(ここで、Mは金属であり、E、 、R2及びR3は前記の意味を有する)
を有する金属アルコキシドを反応させることからなるイソセリンエステルの製造
法が提供される。好ましくは、El、R2及びR3のうちの二つはそれらが結合
している炭素原子と一緒になって単環式又は多環式骨格を形成する。
本発明の他の観点に従えば、金属アルコキシド及びβ−ラクタムは、次の構造式
(1)
R3〜RI4は上で定義した通りであり、Rra及びRI6は独立して水素、ヒ
ドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ
又はアリロイルオキシであるか或いはR11l及びR111は一緒になってオキ
ソを形成し、
R17及びR16は独立して水素、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはR+1及びR18
は一緒になってオキソを形成し、
Rra及びR2゜は独立して水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アル
ケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、
R21及びR22は独立して水素、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはR21及びR22
は一緒になってオキソを形成し、
R24は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
ルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、或いは
R23及びR24は一緒になってオキソ又はメチレンを形成するか、或いは
Rx3及びRa4はそれらが結合している炭素原子と一緒になってオキシラン環
を形成するか、或いはRlS及びRisはそれらが結合している炭素原子と一緒
になってオキセタン環を形成し、
Rlsは水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
ルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、
R26は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
ルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、或いは
R28及びRlSは一緒になってオキソを形成し、Rsフは水素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ又はアリロイルオキシである)
を有するタキソール、タキソティアー及びその他の生物活性タキサン誘導体の製
造法を提供するように選択される。
従って、概略すれば、タキサン誘導体は、β−ラクタム(2)を二環式、三環式
又は四環式タキサン核を有する金属アルコキシドと反応させてβ−アミドエステ
ル中間体を形成させ、次いでこの中間体をタキサン誘導体に変換させることによ
って製造される。ここで、β−ラクタム(2)は次式
(ここで、RI−Rsは上で定義した通りである)を有する。金属アルコキシド
は、好ましくは、次の一般(ここで、Mは金属であり、RIB””R2?は上で
定義した通りである)
に相当する三環式タキサン核を有する。最も好ましくは、金属アルコキシドは、
R22とRasが一緒になってオキサタン環を形成する金属アルコキシド(3)
に相当する四環式タキサン核を有する。
本発明のその他の目的及び特色は、一部は明らかになろうし、また一部は以下に
指摘する。
1痰l且1
本発明は、一般的には、置換イソセリンエステル、詳しくは、タキソール、タキ
ソティアー及び生物活性であるその他のタキサン誘導体を、下記の構造(ここで
、R,、Rz、R5、R4及びR5は上で定義した通りである)
のβ−ラクタム(2)を使用して製造する方法に関する本発明に従えば、β−ラ
クタム(2)のR5は、好ましくは一部OR+。(ここで、RI。はアリール、
ヘテロアリール、p−置換フェニル又は低級アルコキシであり、最も好ましくは
フェニル、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ(tBuo、即ち(CHs )
s Co )又は(ここで、XはC1,Br、F、CHs O−又はN O2−
である)
である)である。また、R2及びR4は、好ましくは、水素又は低級アルキルで
ある。R5は、好ましくは、アリール、最も好ましくはナフチル、フェニル、(
ここで、Xは上で定義した通りであり、Meはメチルであり、phはフェニルで
ある)
であるeRtは、好ましくは、−0Rs 、−SR?又は−NRa R@ (こ
こで、Rs、Rt及びRaはそれぞれヒドロキシ、スルフヒドリル及びアミン保
護基であり、R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘ
テロアリールである)のうちから選択される、最も好ましくは、R1は一0R6
(ここで、R6はトリエチルシリル(TES)、1−エトキシエチル(EE)又
は2,2.2−トリクロルエトキシメチルである)である。
β−ラクタムのアルキル基(単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアル
キル)基は、好ましくは、主鎖中に1〜6個の炭素原子を含有し、全体で15個
までの炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖
状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、t−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
β−ラクタムのアルケニル基(単独の又は前記の種々の置換基と結合しているア
ルケニル基)は、好ましくは、主鎖中に2〜6個の炭素原子を含有し、全体で1
5個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。それらは、直鎖状又は
分岐鎖状であってよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。
β−ラクタムのアルキニル基(単独の又は前記の種々の置換基と結合しているア
ルキニル基)は、好ましくは、主鎖中に2〜6個の炭素原子を含有し、全体で1
5個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。それらは、直鎖状又は
分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘプ
テニル、ヘキシニルなどを包含する。
β−ラクタムのアリール部分(単独の又は前記の種々の置換基と結合しているア
リール部分)は、6〜15個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、β
ナフチルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、保護されたヒドロキ
シ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニト
ロ、アミノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである6
前記したように、β−ラクタム(2)のR3は、−0R6(ここで、R6はアル
キル、アシル、エトキシエチル(EE)、トリエチルシリル(TES)、2,2
.2−トリクロルエトキシメチル、或いはその他のヒドロキシル保護基、例えば
アセタール及びエーテル(即ち、メトキシメチル(MOM) 、ベンジルオキシ
メチル)、エステル(例えば酢酸エステル)、炭酸エステル(例えば炭酸メチル
)、アルキル及びアリールシリル(例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル
、ジメチル−t−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメチルへテロアリ
ールシリル及びトリイソプロとルシリル)などである、ヒドロキシル基のための
各種の保護基及びその合成が「有機合成における保護基J (T、W、グリーン
氏、ジョンウィリーアンドソンズ社、1981)に見出される0選択されるヒド
ロキシル保護基は、タキソール中間体のエステル結合又はその他の置換基を乱さ
ないように十分に温和な条件下で、例えば48%HF、アセトニトリル、ピリジ
ン又は0.5%HC1/水/エタノール及び(又は)亜鉛、酢酸中で容易に除去
されねばならない、しかし、R6は、好ましくは、トリエチルシリル、1−エト
キシエチル又は2,2.2−トリクロルエトキシメチルであり、最も好ましくは
トリエチルシリルである前記したように、R7はスルフヒドリル保護基であって
よく、R9はアミン保護基であってよい。スルフヒドリル保護基としては、ヘミ
チオアセタール、例えば1−エトキシエチル及びメトキシメチル、チオエステル
又はチオカルバメートが含まれる。アミン保護基としてはカルバメート、例えば
2,2.2−1−リクロルエチルヵルバメート又はt−ブチルカルバメートが含
まれる。各種のスルフヒドリル及びアミン保護基が上記のグリーン氏の文献に見
出される。
β−ラクタム(2)は数個の不斉炭素を有するので、不斉炭素原子を含有する本
発明の化合物がジアステレオマー、ラセミ又は光学活性体の形態で存在できるこ
とは当業者には容易に理解できよう、従って、これらの形態の全てが本発明の範
囲に入るものである。よって、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマー、ラ
セミ体混合物及びこれらのその他の混合物を包含する。
β−ラクタム(2)は下記の化学式A及びBに例示されるように、容易に入手で
きる物質から製造することが化学式B
上記の化学式において、反応剤及び条件は次の通りである。
(a)トリエチルアミン、CH2Cl、、25℃、18時間
(b)4当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、CHsCN、−10℃、1o分
間
(C)KOH,TFH,R20,0℃、30分間(d)エチルビニルエーテル、
THF、トルエンスルポン酸(触媒)、O’C11,5時間
(e)n−ブチルリチウム、エーテル、−78℃、10分間、塩化ベンゾイル、
−78℃、1時間(f) リチウムジイソプロピルアミド、THF、−78℃〜
−50℃
(g)リチウムヘキサメチルジシラジド、THF、−78℃〜O℃
(h)THF、−78℃〜25℃、12時間原料は容易に入手できるものである
。化学式Aにおいて、塩化α−アセトキシアセチルはグリコール酸から製造され
、そして第三アミンの存在下にこれはアルデヒドとp−メトキシアニリンとから
製造されたイミンと縮合環化して1−p−メトキシフェニル−3−アシルオキシ
−4−アリールアゼチジン−2−オンを与える。p−メトキシフェニル基は硝酸
第二セリウムアンモニウムによる酸化によって容易に除去することができ、アシ
ルオキシ基は斯界において経験される条件と類似の標準的な条件で加水分解され
て3−ヒドロキシ−4−アリールアゼチジン−2−オンを与えることができる0
、3−ヒドロキシル基は1−エトキシエチル基により保護されるが、種々の標準
的な保護基、例えばトリエチルシリル基又はその他のトリアルキル(又はアリー
ル)シリル基により保護することができる。化学式Bにおいて、α−トリエチル
シリルオキシ酢酸エチルはグリコール酸から容易に製造される。
ラセミ形態のβ−ラクタムは、保護する前に相当する2−メトキシ−2−(トリ
フルオルメチル)フェニル酢酸エステルの再結晶によって純粋なエナンチオマー
に分割することができる。しかし、β−アミドエステル側鎖が結合する前記の反
応は非常にジアステレオ選択性であるという利点を有し、従って側鎖先駆体のラ
セミ混合物の使用を可能にさせる。
化学式Aの3− (1−エトキシエトキシ)−4−フェニルアゼチジン−2−オ
ン及び反応式Bの3−(1−トリエチルシリルオキシ)−4−フェニルアゼチジ
ン−2−オンは、−78℃又はそれ以下において塩基、好ましくはn−ブチルリ
チウム及び塩化アシル、クロルぎ酸アルキル、塩化スルホニル、塩化ホスフィニ
ル又は塩化ホスホリルで処理することによってβ−ラクタム(2)に変換するこ
とができる。
本発明の方法は、次式
(ここで、E+ 、R2及びそれらが結合している炭素原子は単環又は多環であ
ってよい炭素環式及び(又は)複素環式骨格を画定し、E、は水素又は炭化水素
、好ましくは低級アルキルである)
によって表わされる単環又は多環式金属アルコキシドのエステル化に対して特に
有用である。最も好ましくは、炭素環式及び(又は)複素環式骨格は約6〜20
個の原子を含有し、複素原子は酸素である。環式骨格は置換された炭化水素及び
(又は)複素環であってよく、複素置換基は例えばエステル、エーテル、アミン
、アルコール、保護されたアルコール、カルボニル基、ハロゲン、酸素、置換さ
れた酸素又は置換された窒素を包含する。
金属アルコキシドが二環式、三環式又は四環式タキサン核を有するときは、本発
明の方法はタキサン誘導体であってその多くが有意義な生物活性を有することが
わがっているようなものを製造するのに有利に使用することができる1本明細書
において、二環式タキサン核を有する金属アルコキシドとは、次式
(ここで、M及びRIM〜R27は上で定義した通りである金属アルコキシド(
3)の環へ及びBに相当する炭素環式骨格を有する。三環式タキサン核を有する
金属アルコキシドは、金属アルコキシド(3)の環A、B及びCに相当する炭素
環式骨格を有する。四環式タキサン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコ
キシド(3)の炭素環式環A、B及びC並びにR2□、Rz3及びそれらの結合
している炭素原子により画定されるオキセタン環を有する。
好ましくは、本発明の方法に使用される金属アルコキシドは、金属アルコキシド
(3)である、最も好ましくは、RIBは OT2又は−0COCH3であり、
RIBは水素であり、RI?及びRIBは一緒になってオキソを形成し、R19
は一0TIであり、R2゜及びRllは水素であり、R2□及びRzsはそれが
結合している炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成し、R24はCHsC
OO−であり、Risはphcoo−であり、Rzsは水素であり、Ratはヒ
ドロキシであり、TI及びT3は独立して水素又はヒドロキシ保護基である。
金属アルコキシド(3)の金属置換基Mは、IA族、IIA族、III A族、
ランタニド若しくはアクチニド族の元素、又は遷移族の金属、III A族、I
VA族、VA族又はVIA族の金属である。好ましくは、MはIA族、IIA族
又は遷移族の金属であり、最も好ましくはリチウム、マグネシウム、ナトリウム
、カリウム又はチタンである金属アルコキシドのアルキル基(単独の又は前記の
種々の置換基と結合しているアルキル)基は、好ましくは、主鎖中に1〜6個の
炭素原子を含有し、全体で10個までの炭素原子を含有する低級アルキル基であ
る。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、を−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含
する。
金属アルコキシドのアルケニル基(単独の又は前記の種々の置換基と結合してい
るアルケニル基)は、好まし〈は、主鎖中に2〜6個の炭素原子を含有し、全体
で10個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である、それらは、直鎖状
又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル
、イソブテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。
金属アルコキシドのアルキニル基(単独の又は前記の種々の置換基と結合してい
るアルキニル基)は、好ましくは、主鎖中に2〜6個の炭素原子を含有し、全体
で10個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である、それらは、直鎖状
又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、
ヘプテニル、ヘキシニルなどを包含する。
アルカノイルオキシの例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ酪
酸などのエステル残基である、さらに好ましいアルカノイルオキシはアセチルオ
キシである。
金属アルコキシドのアリール部分(単独の又は前記の種々の置換基と結合してい
るアリール部分)は、6〜lO個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル
、βナフチルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、ア
ミン、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである。
金属アルコキシド(3)は、タキサン核の2〜4個の環及びC−13ヒドロキシ
ル基を有するアルコールを有機金属化合物と適当な溶媒中で反応させることによ
って製造される。好ましくは、アルコールは、次の構造式(ここで、T、はヒド
ロキシ保護基であり、2は−OT、(ここで、T2はアシル、好ましくはアセチ
ルである)又はその他のヒドロキシ保護基である)を有するバッカチンIII又
は10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体である。最も好ましくは、アルコ
ールは、保護されたバッカチンIII 、特に7−0−1−リエチルシリルバッ
カチンIII (これはグリーン民地によりJACS 、 LLll、 591
?(1988)に記載された方法又はその他の方法により得ることができる)又
は7.10−ビスー〇−トリエチルシリルバッカチンIIIである。
グリーン民地の文献に報告されているように、10−デアセチルバラ力チンII
Iは下記の反応式に従って7−〇−トリエチルシリルー10−デアセチルバッ力
チンIIIに変換される。注意深く最適化された条件であると報告された条件下
では、10−デアセチルバラ力チンIIIを20当量の(C* Hs )s 5
iC1とアルゴン雰囲気下に23℃で50m1のとリジン(10−デアセチルバ
ッカチンIIIの1ミリモル当たり)の存在下に20時間反応させて反応生成物
として7−ドリエチルシリルー10−デアセチルバラ力チンIII (6a)を
精製後に84〜86%の収率で与える0次いでこの反応生成物をアルゴン雰囲気
下に5当量のCH3COCl及び25m1のピリジン(1ミリモルの(6a)当
たり)で0℃で48時間アセチル化させて7−0−トリエチルシリルバッカチン
III (6b )を86%の収率で与える。グリーン民地のJAC3,世、5
917−5918(1988)を参照されたい。
別法として、7−ドリエチルシリルーlO−デアセチルバッ力チンIII (6
a )はC−10酸素を酸不安定性のヒドロキシル保護基により保護することが
できる。例えば、THF中で(6a)をn−ブチルリチウムにより処理し、次い
で0℃で塩化トリエチルシリル(1,1モル当量)で処理すると7.10−ビス
ー〇−トリエチルシリルバッ力チンIII (6c )が95%の収率で得られ
ろ。また、(6a)は過剰のエチルビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン
酸により処理することによって7−0−トリエチルシリル−10−(1−エトキ
シエチル)バッカチンIII (6d )に90%の収率で変換することができ
る。これらの製造は下記の反応式によって例7−o−1−リエチルシリルバツ力
チンIII (6b)、7.10−ビスー〇−トリエチルシリルノ\・ツカチン
III(6c)又は7−0−hジエチルシリル−1O−(1−エトキシエチル)
バツカチンIII (6d ’)は、次のイヒ学に示すように、テトラヒドロフ
ラン(THF)のような溶媒中でn−ブチルリチウムのような有機金属化合1勿
と反応させて13−○−リチウムー7−0−1−リエチルシリルバツ力チンII
I (7b)、13−0−1ノチウムー7.10−ビスー〇−+−リエチルシリ
ルノ\・ツカチンllI (7c)又は13−0−リチウム−7−0−トリエチ
ルシリル−10−(1−エトキシエチル)バッカチンIII(7d)を形成させ
る。
また、下記の反応式に例示するように、13−0−リチウム−7−0−トリエチ
ルシリルバラ力チンIII誘導体(7b、7C又は7d)のような本発明の好適
な金属アルコキシドは本発明のβ−ラクタムと反応して、C−7ヒドロキシル基
がトリエチルシリル又は1−エトキシエチル基で保護された中間体(8b、8c
又は8d)を与える。
中間体化合物(8b)は、R1が一0R6であり、R2及びR5が水素であり、
R4がフェニルであり、R5がベンゾイルであり、R6がトリエチルシリルのよ
うなヒドロキシル保護基であるときは、タキソールに容易に変換される。中間体
化合物(8c)は、R+が一0R6であり、R2及びR3が水素であり、R4が
フェニルであり、R5がt−ブトキシカルボニルであり、R6がトリエチルシリ
ルのようなヒドロキシル保護基であるときは、タキソテイアーに容易に変換され
る。中間体イし合物(8d)は、R1が一0Raであり、R2及びR5が水素で
あり、R4がフェニルであり、Rsがベンゾイルであり、R6がトリエチルシリ
ルのようなヒドロキシル保護基であるときは、10−デアセチルタキソール(こ
容易に変換される。中間体化合物(sb、8C又は8d)は、エステル結合又は
タキサン誘導体置換基を乱さないような温和な条件下でトリエチルシリル及び1
−エトキシエチル基を加水分解することによって下記の化合物に変換することが
できる。
0.1’s HCI 、EtOH
8d> 10−デアセチルタキソール
その他のタキサン誘導体は、β−ラクタム(2)の置換基R1〜Rs又は金属ア
ルコキシド(3)の置換基RI S、 R27を適当に選択することによって容
易に製造することができる。このようなその他の化合物の製造は後記の実施例に
おいて例示する。
アルコールの金属アルコキシドへの変換及びタキソールの最終の合成は共に同じ
反応容器において行なうことができる。好ましくは、反応容器において金属アル
コキシドを形成させた後にβ−ラクタムを反応容器に添加する。
有機金属化合物であるn−ブチルリチウムは、アルコールを相当する金属アルコ
キシドに変換するのに好んで使用されるが、その他の金属置換体、例えばリチウ
ムジイソプロピルアミド、その他のリチウム又はマグネシウムアミド、臭化エチ
ルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、その他の有機リチウム化合物、その
他の有機マグネシウム化合物、有機ナトリウム、有機チタン、有機ジルコニウム
、有機亜鉛、有機カドミウム又は有機カリウム又はこれらの相当するアミドも使
用することができる。有機金属化合物は容易に入手することができるし、又は有
機ハロゲン化物を金属により還元することを包含する通常の方法によって製造す
ることができる。この場合にはハロゲン化低級アルキルが好ましい0例えば、臭
化ブチルは、下記の式
で示されるように、ジエチルエーテル中でリチウム金属と反応させてn−ブチル
リチウム溶液を与えることができる。
別法として、リチウムアルコキシドは、ハロゲン化金属との交換を受けるように
誘発させてアルミニウム、硼素、セリウム、カルシウム、ジルコニウム又は亜鉛
のアルコキシドを形成させることができる。
THFが反応混合物の好ましい溶媒であるが、ジメトキシエタンのようなその他
のエーテル溶媒又は芳香族溶媒も好ましい0反応剤があまりにも溶解性でないい
くつかのハロゲン化溶媒及びいくつかの直鎖状炭化水素を含むある種の溶媒は適
さない、その他の溶媒も他の理由から適当でない1例えば、エステルは、n−ブ
チルリチウムのようなある種の有機金属化合物と共に使用するにはその非相溶性
のために適切ではない。
なお、上で開示した反応式はある種のタキソール誘導体の合成について説明した
ものであるが、それはβ−ラクタムか又は四環式金属アルコキシドのいずれかを
変更することによって使用することができる。従って、13−○−リチウムー7
−0−トリエチルシリルバッ力チンIII以外の金属アルコキシドを本発明の方
法に従ってタキソール中間体を形成させるのに使用することができる。このβ−
ラクタム及び四環式金属アルコキシドは、天然又は非天然の原料から誘導させて
、本発明において意図されるその他の合成タキソール、タキソール誘導体、10
−デアセチルタキソール並びにこれらのエナンチオマー及びジアステレオマーを
製造することができる。
また、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性であるという重要な利点を有
する。従って、側鎖先駆体のラセミ体混合物を使用することができる。このため
、ラセミ形のβ−ラクタムをその純粋なエナンチオマーに分割する必要がないの
で、相当な経費の節約を図ることができる。さらに、従来法と比較して少ない、
例えば60〜70%も少ない側鎖先駆体が要求されるだけであるからさらに経費
の節約が図られる。
式(I)の化合物の水溶解度は、R+が−OR,であり、R1@が−0TIであ
り、R6及び(又は)TIが溶解度を増大させるような官能基、例えば−〇〇G
COI
(ここで、
Gはエチレン、プロピレン、CHCHll、2−シクロヘキサン又は1.2−フ
ェニレン
R’ =OH2塩基、NR” R3,OR3,SR’ 、OCH,C0NR’
R’ 、0H
R2=水素、メチル
R3= (CH,) l、NR’ R’、(CH2) 。N”R’ R’ R8
X1−
n;1〜3
R’=水素、1〜4個の炭素原子を含有する低級アルキル基
R6=水素、1〜4個の炭素原子を含有する低級アルキル基、ベンジル、ヒドロ
キシエチル、CHi Cot H、ジメチルアミノエチル
R’、R’=1又は2個の炭素原子を含有する低級アルキル、ベンジル或いはR
6及びR7はNR’ R’の窒素原子と一緒になって下記の環
を形成する
R”=1又は2個の炭素原子を含有する低級アルキル塩基=NH,、(HOC2
H4)s N、N (CHs )s、CHs N (C2H40H)z 、NR
2(CHi )a NR2,N−メチルグルカミン、NaOH,KOH)である
ならばさらに向上させることができる。
R6又はT、が−COGCOR’である化合物の製造は、ハングウィッツ氏の米
国特許第4.942.184号に記載されている。
下記の実施例は本発明を例示するものである。
ラセミ形β〜ラクタムからの2゛−エトキシエチル−7−トリニチルシリルタキ
ソール、続いてタキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (20m g 。
0.028ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一78℃の溶液に0.1
7m1の0.164Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−78℃で30
分間後に、cis−1−ベンゾイル−3−(1−エトキシエトキシ)−4−フェ
ニルアゼチジン−2−オン(47,5mg、0.14ミリモル)を1mlのTH
Fに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃にゆっくりと加温
しく1.5時間)、次いで0℃で1時間攪拌し、1mlの10%Ac0H−TH
F溶液を添加した。
混合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間
で分液した。有m/liFを蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して23mg (80%)の(2’R。
ルタキソール及び3.5mg (13%)の2°、3°−エビ(2°S、3°R
)−2°−エトキシエチル−7=トリエチルシリルタキソールを得た。
5mgの(2°R,3°5)−2°−エトキシエチル−7−トリニチルシリルタ
キソール試料を2mlのエタノールニ溶解し、0.5m 1(7)0.5%HC
1水溶液を添加した。混合物を0℃で30時間攪拌し、50m1の酢酸エチルで
希釈した6溶液を20m1の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て4.5mg (理論値の90%)のタキソールを得た。これは全ての点から真
正の試料と同一であった。
また、5mgの2’ 、3’−二と(2°S、3°R)−2°−二トキシエチル
−7−ドリエチルシリルタキソール試料を2mlのエタノールに溶解し、0.5
mlの0.5%HCI水溶液を添加した。混合物を0℃で30時間攪拌し、50
m1の酢酸エチルで希釈した。溶液を20m1の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して4.5mg (理論値の90%)の2°、3°−エビタキ
ソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
匠l
ラセミ形β−ラクタムからの2°、7−(ビス)トリエチルシリルタキソール、
続いてタキソールの製造7−ドリエチルシリルバツカチンIII (100mg
、0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.
087m1の0.163Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃
で1時間後に、cis−]−]ベンゾイルー3−トリエチルシリルオキシ4−フ
ェニルアゼチジン−2−オン(274mg、0.715ミリモル)を1mlのT
HFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、次い
で0℃で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合
物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分
液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマト
グラフィー、次いで再結晶により精製して131mg(85%)の(2°R,3
’ 5)−2’ 、7− (ビス)トリエチルシリルタキソール及び15mg
(10%)の2°、3°−エと(2°S、3°R)−2°、7−(ビス)トリエ
チルシリルタキソールを得た。
121.3mg (0,112ミリモル)の(2°R13°5)−2’ 、7−
(ビス)トリエチルシリルタキソールを6mlのアセトニトリル及び0.3m
lのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に0.9mlの48%HF水溶液を添加
した。混合物を0℃で8時間攪拌し、次いで25℃で6時間攪拌した。混合物を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を
蒸発させると113mgの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー及び再結晶により精製して94mg (98%)のタキソールを得た。これ
は全ての点から真正の試料と同一であった。
5mgの(2°R,3’ 5)−2°、7−(ビス)トリエチルシリルタキソー
ルを0.5mlのアセトニトリル及び0.03m1のピリジンに溶解してなる0
℃の溶液に0.09m1の48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で8時間
攪拌し、次いで25℃で6時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液
と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると5mgの物質が
得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して4
.6mg (理論値の95%)の2°、3°−エビタキソールを得た。
[
光学活性形β−ラクタムからの2°、7−(ビス)トリエチルシリルタキソール
、続いてタキソールの製造7−ドリエチルシリルパツカチンIII (100m
g。
0.143ミリモル)を1 m lのT)IFに溶解してなる一45℃の溶液に
0.087m1の0.163Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−45
℃で1時間後に、(+)−cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキ
シ−4−フェニルアゼチジン−2−オン(82mg、0.215ミリモル)を1
mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温
し、次いで0℃で2時間保持し、1 m lの10%Ac OH−T HF溶液
を添加した。混合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘ
キサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して145mg (94
%)の(2°R,3’ 5)−2°、7−(ビス)トリエチルシリルタキソール
を得た。
121.3mg (0,112ミリモル)の(2°R13° 5)−2’ 、7
− (ビス)トリエチルシリルタキソールを6mlのアセトニトリル及び0.3
mlのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に0.9mlの48%HF水溶液を添
加した。混合物を0℃で8時間攪拌し、次いで25℃で6時間攪拌した。混合物
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液
を蒸発させると113mgの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラ
フィー及び再結晶により精製して94mg (98%)のタキソールを得た。こ
れは全ての点から真正の試料と同一であった。
匠A
タキソティアーの製造
7.10−ビスートリエチルシリルバッカチンIII (200mg、0.24
8ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.174m1
の0.163Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0.5時間
後に、cis−1−(t−ブトキシカルボニル) −3−1−リエチルシリルオ
キシー4−フェニルアゼチジン−2−オン(467mg、1.24ミリモル)を
2mlのT HFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に
加温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%A c OH−T HF溶液
を添加した。混合物をN a HC03飽和水溶液と60740酢酸工チル/ヘ
キサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシ
リカゲルでろ過することにより精製して280mgの粗製の2’ 、7.10−
トリスートリエチルシリルタキソテイアーを得た。
280mgの上記の反応から得られた粗生成物を12m1のアセトニトリル及び
0.6mlのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に1.8mlの48%HF水溶
液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃で13時間攪拌した
。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エ
チル溶液を蒸発させると215mgの物質が得られたが、これをフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して190mg(95%)のタキソテイアーを得た。
これをメタノール/水から再結晶した。全ての分析及びスペクトルデータは、米
国特許第4.814.470号においてタキソテイアーについて報告されたもの
と同じであった。
五二
3°−デスフェニル−3’ −(2−ナフチル)タキソールの製造
(ここで、N2□は
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg。
0.286ミリモル)を2 m lのT HFに溶解してなる一45℃の溶液に
0.174m1の0.163Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−4
5℃で0.5時間後に、cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ
−4−(2−ナフチル)アゼチジン−2−オン(620mg、1.43ミリモル
)を2mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液な0℃
に加温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添
加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンと
の間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲル
でろ過することにより精製して(2°R,3°5)−2°、7−(ビス)トリエ
チルシリル−3゛−デスフェニル−3’ −(2−ナフチル)タキソール及び少
量の(2°S、3°R)異性体を含有する320mgの混合物を得た。
320mg (0,283ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると255mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して166mg (64%)の3°−デスフェ
ニル−3” −(2−ナフチル)タキソールを得た。これをメタノール/水から
再結晶した。
m、p 164−165°C; [a] 2sN、 −52,6・(c O,0
05,CHCl3)。
”HNMR(CDC13,300MHz) 5 8.14 (d、J −7,3
Hz、2H,”!ソーシート、オルト)、 7.96 (m、 LM、芳香族>
17.90 (m、 ut、芳香族)。
7、E15 (m、 2H,芳香族)、 7.76 (m、 2H,芳香族)!
7.60 (m。
3H2芳香族 )、 7.52 (m、 4H,芳香族 )、7.41 (m、
2H。
芳香族)、 7.01 (d、 J −8,8Hz、 IH,NH)、 6.2
7(s、 IH,HIO)。
6.26 (dd、 J −9,2,9,2Hz、 LH,813)、 5.9
7 (dd、 J −8,8,2,5Hz、 lH,N3°)、 5.68 (
d、 J −7,1Hz、 LH,H2f3)、 4.93 (m、 l)I。
N5)、 4.92 (m、 LH,N2°)、 4.39 (m、 LH,N
7)、 4.30 (d、 、7−8.5Hz、 LH,H20a)、 4.2
0 (d、 J −8,5Hz、 LH,H2O13)、 3.Jll (d、
J −7,1Hz、 LH,N3)、 3.60 (d、 J −5Hz、
l)l、 2’OH)、 2.411 (m、 LH。
+(6α)、 2.45 (L+r、 LH,70M)、 2.39 (S、
3)1.4Ac)、 2.30 (m、 2)1゜N14)、 2.24 (s
、 3)(、1OAc)、 1.83 (m、 LH,)168)、 1.82
(br s。
311、 Ma2O)、 1.68 (s、 LH,101()、 1.68
(s、 3H,Me19)、 1.24 (s。
3H,Me17)、 1.14 (s、 3H,Me16)。
匠1
3゛−デスフェニル−3°−(1−ナフチル)タキソールの製造
(ここで、N、lは
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg。
0.286ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
74m1の0.163Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0
.5時間後に、cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(
1−ナフチル)アゼチジン−2−オン(620mg、1.43ミリモル)を2m
lのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し
、この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。
混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分
液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過す
ることにより精製して(2’ R,3°5)−2°、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3°−デスフェニル−3°−(1−ナフチル)タキソール及び少量の(2
°S、3’ R)異性体を含有する325mgの混合物を得た。
325mg (0,287ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると260mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して166mg (64%)の3゛−デスフェ
ニル−3’ −(1−ナフチル)タキソールを得た。これをメタノール/水から
再結晶した。
m−p、 164−165 @C;[a125Na−52,6@(c o、oo
s、 CHCl3)。
1!l NMR(CDCl2. 300 MHz) 5 8.11 (d、J
−7,1Hz、2H,<ン”7’c−)、オルト)、 8.11 (m、 3H
,芳香族 )、 7.91 (m、 3H,芳香族 )。
7.70 (m、 2H,芳香族)、 7−63−7.46 (m、 7H,芳
香族 )、6.75(C1,J −8,8Hz、 LH,NH)、 6.52
(dd、 J −8,8,1,6Hz、 LM。
)(3’)、 6.27 (s、 IH,810)、 6.27 (da、 J
−9,1,9,1Hz、 LH。
H13)、 5.68 (d、 J −7,1Hz、 1M、 H213)、
4.85 (dd、 J −7,6,2,2Hz、LH,H5)、4.97 (
+ff1d、J −1,6Hz、IH,H2’)、4.39 (m、IH。
87)、 4.24 ((1,J −8,5)(z、 1M、 )(20a)、
4.17 ((5,J −8,5Hz。
LH,820B)、 3.80 (d、 J −7,1Hz、 LH,H3)、
3.65 (br、 LH。
2’OH)、 2.55 (m、 LH,H6ct)、 2.48 (br、
LH,70H)、 2.41 (s、 3H。
4AC)、 2.38 (m、 LH,H14)、 1.96 (s、 38.
10Ac)、 1.86 (m、 IH。
H6[1)、 1.80 (br s、 3H,MelB)、 1.76 (s
、LH,l0H)、 1.69 (s。
:lll、 Me19)、 1.28 (s、 3H,Me17)、 1.16
(s、 3H,Me16)。
[
3“−デスフェニル−3°−(4−メトキシフェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg。
0.286ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
74m1の0.163Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で
0.5時間後に、cis−1−べ゛ンゾイルー3−トリエチルシリルオキシ−4
−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン(590mg、1.43ミリ
モル)を2mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を0℃に加温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%A c OH−
T H−F溶液を添加した。混合物をNa HCOs飽和水溶液と60/40酢
酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られた
が、これをシリカゲルでろ過することにより精製して(2°R,3°5)−2°
、7−(ビス)トリエチルシリル−3°−デスフェニル−3°−(4−メトキシ
フェニル)タキソール及び少量の(2’ S、3°R)異性体を含有する3 2
0 m gの混合物を得た。
320mg (0,288ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると255mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して172mg (68%)の3°−デスフェ
ニル−3°−(4−メトキシフェニル)タキソールを得た。これをメタノール/
水から再結晶した。
m、p、 174−176 ”C;[α]25Na−48,86−(c O,0
5,CHCl3)。
7.53−7.36 (m、 8H,芳香族 )、 6.96 (d、 J −
8,8Hz、 IH,NH)。
6.90 (m、 2H,芳香族)、 6.26 (S、 LH,HIO)、
6.21 (dd、 J H9,3,9,3Hz、 1)(、H13)、 5.
70 (dd、 J −8,8,2,7Hz、 IH,H3’)。
5、(16(d、 J −6,8)(z、 E、 H2(1)、 4.93 (
cld、 J −9,9,2,2Hz。
LH,H5)、 4.74 (dd、 J −5,5,2,7Hz、 LH,H
2°)、 4.39 (m、 lH+)+7)、 4.29 (d、 J −8
,8Hz、 LH,H20a)、 4.18 (d、 J −8,8,Hz。
ill、 H20[3)、 3.78 (d、 J −6,8Hz、 1)4.
H3)、 3.78 (s、 3H。
八rQji)、3.67 (d、J −5,5Hz、LH,2°OH)、2.6
1 <m、LH,H6CL)。
2.50 (d、 J −4,4Hz、 18.708)、 2.37 (s、
3H,4Ac)、 2.’31 (m。
211、H14)、2.22 (s、3H,10八c)、184 (m、IH,
H6(3)、1.79 (brs、 3H,MelB)、 1.79 (s、
IH,l0H)、 1.67 (s、 3H,Me19)、 1.22(s、
3H,Me17)、 1.13 (s、 3H,Me16)。
匠溢
3°−デスフェニル−3’ −(4−クロルフェニル)タキソールの製造
0.286ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
74m1の0.163Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0
.5時間後に、cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(
4−クロルフェニル)アゼチジン−2−オン(595mg、1.43ミリモル)
を2mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に
加温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加
した。混合物をNaHCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの
間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルで
ろ過することにより精製して(2’ R,3°5)−2°、7−(ビス)トリエ
チルシリル−3゛−デスフェニル−3°−(4−クロルフェニル)タキソール及
び少量の(2°S、3°R)異性体を含有する320mgの混合物を得た。
320mg (0,287ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物をO’Cで3時間攪拌し、次いで25
℃で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの
間で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると255mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して158mg(62%)の3°−デスフェニ
ル−3°−(4−クロルフェニル)タキソールを得た。これをメタノール/水か
ら再結晶した。
m −p −17:l−175”C; [a ] 25Na−5O−8・(c
O,01,CHCl3)。
311、 MgI2)、 1.14 (s、 3H,MgI6)。
匠旦
3゛−デスフェニル−3’ −(4−ブロムフェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg。
0.286ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
74m1の0.163Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で
0.5時間後に、cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−
(4−ブロムフェニル)アゼチジン−2−オン(660mg、1.43ミリモル
)を2mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃
に加温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添
加した。混合物をNaHCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンと
の間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲル
でろ過することにより精製して(2°R,3’ 5)−2°、7−(ビス)トリ
エチルシリル−3°−デスフェニル−3°−(4−ブロムフェニル)タキソール
及び少量の(2” S、3°R)異性体を含有する330mgの混合物を得た。
330mg (0,284ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの開
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると265mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して186mg (64%)の3°−デスフェ
ニル−3’ −(4−ブロムフェニル)タキソールを得た。これをメタノール/
水から再結晶した。
m、p、 170−172°C;[CL]25N8−50.94@(c O,0
1,C1(C13)。
MgI9)、 1.22 (s、 :lH,MgI2)、 1.13 (s、
3H,MgI6)。
匠土曳
3°−デスフェニル−3°−(3,4−メチレンジオキシフェニル)タキソール
の製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200m g、0286ミリモル)
を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.174m1の0.163
Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0.5時間後に、ci
s−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(3,4−メチレンジ
オキシフェニル)アゼチジン−2−オン(610mg、1.43ミリモル)を2
mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液をO’Cに加
温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加し
た、混合物をN a HCO*飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンと
の間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲル
でろ過することにより精製して(2°R,3°5)−2°、7−(ビス)トリエ
チルシリル−3゛−デスフェニル−3°−(3,4−メチレンジオキシフェニル
)タキソール及び少量の(2°S、3°R)異性体を含有する320mgの混合
物を得た。
320mg (0,284ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると113mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して165mg (64%)の3°−デスフェ
ニルー3°−(3,4−メチレンジオキシフェニル)タキソールを得た。これを
メタノール/水から再結晶した。
m、p、 178−180 ’C;kl H8−46,6” (c O,005
,CHCl3)。
”HNMR(CDC13,300MHz) & 8.14 (d、J −7,2
)(z、2H,−:、4ニー)、オルト)、 7.72 (m、 2H,芳香族
)、 7.15 (m、 IH,芳香族)。
NH)、 6.83 (m、 18.芳香族)、 6.28 (s、 LH,H
IO)、 6.23 (dd、 J−9,1,9,1Hz、 LH,H13)、
5.97 (s、 2H,メチレフ )、 5.69 (dd。
J −9,1,2,5Hz、 IH,H3’)、 5.68 (d、 J −6
,9Hz、 LH,H2O)。
4.95 (dd、 J −9,6,2,2Hz、 LH,H5)、 4.72
(dd、 J −2,5Hz。
11(、)12’)、4.41 (m、IH,H))、4.31 (d、J −
8,4Hz、LH,H20a)。
4.20 (cl、 J −8,4Hz、 IH,H20f3)、 3.81
(d、 J −6,9Hz、 LH。
)(3)、 3.60 (br、 LM、 2°0)()、 2.56 (m、
LH,H6a)、 2.43 (d、 J −4,1Hz、 LH,70H)
、 2.39 (s、 3H,4Ac)、 2.31 (m、 2)!、 H1
4)。
2.24 (s、3H,1OAc)、1.88 (m、LH,H6(3)、11
82 (br s、3H。
MelB)、1.69 (s、III、l0H)、1.68 (s、3H,Me
19)、1.24 (s、3H。
Me17)、1.15 (s、3H,Me16)。
鯉土ユ
3°−デスフェニル−3°−(3,4−ジメトキシフェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200m g、0.286ミリモル
)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.174m1の0.16
3Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0.5時間後に、c
is−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(3,4−ジメトキ
シフェニル)アゼチジン−2−オン(630mg、1.43ミリモル)を2ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液な0℃に加温し、
この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混
合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で
分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過
することにより精製して(2°R,3’ S) −2°、7− Cビス’) ト
リエチルシリル−3°−デスフェニル−3’ −(3,4−ジメトキシフェニル
)タキソール及び少量の(2°S、3’ R)異性体を含有する330mgの混
合物を得た330mg (0,286ミリモル)の上記反応から得た混合物を1
8m1のアセトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなるO”Cの溶
液に2.8mlの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、
次いで25℃で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸
エチルとの間で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると260mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して175mg (67%)の3°−デスフェ
ニル−3°−(3,4−ジメトキシフェニル)タキソールを得た。これをメタノ
ール/水から再結晶した。
m、p、165−IG7・C; [a] 25Na−42−0’ (c O−0
05、CHCl3 ) −1HNKR(CDCl2. 300 MHz) 6
8.12 (d、J −8,3Hz、2H,^じくAL−ト、オルト)、7.7
3 (d、J −8,2Hz、2)!、ベンズアミド、オルト )。
7.65−7.35 (m、 6H,芳香族 1.7.1−7.0 (m、 2
H,芳香族)。
6.94 (d、 J −8,8Hz、 LH,N)l)、 6.88 (d、
J −8,3Hz、 2H。
芳香族)、 6.27 (s、 LH,HIO)、 6.21 (dd、 J
−9,3,9,3Hz。
III、 Hl:])、]5.69 (m、 2M、 H3,H2(])、 4
.94 (dd、 Hz、 J −9,9,2,2Hz、LH,H5)、4.7
7 (d、J −2,11Hz、LH,H2°)、4.39 (dd、J −1
1,0,6,6Hz、LH,)!7)、4.30 (d、J −8,5Hz、L
H,H20a)、4.19(d、J −8,5)(z、LH,82013)、3
.88 (s、3H,Ar01i)、3.8フ (sr])1.ArO邑旦)、
3.80 ((!、J −7,I Hz、IH,H3)、3.59 (d、J
、−4,4Hz、11−1. 2°OH)、2.54 (m、l)I、 H6C
L)、2.38 (s、3H,4Ac)、 2.36(m、2)(、H14a、
H14f3)、2.23 (s、3H,10八c)、1.86 (m、IH,H
613)。
1.80 (bt s、3H,MelB)、1.68 (s、3M、MeL9)
、1.23 (s、3H。
Me17)、1.14 (s、3)1. Me16)。
何12
N−デベンゾイルーN−エトキシカルボニルタキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (155m g、0221ミリモル)
を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.136m1の0.163
Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0.5時間後に、ci
s−1−エトキシカルボニル−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(386mg、1.11ミリモル)を2mlのTHFに溶解し
てなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、この温度で1時間
保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCo
3飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸
発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製し
て(2° R,3’ S) −2°、7−(ビス)トリエチルシリル−N−デベ
ンゾイルーN−エトキシカルボニルタキソール及び少量の(2” S、3°R)
異性体を含有する252mgの混合物を得た。
252mg (0,112ミリモル)の上記反応から得た混合物を12m1のア
セトニトリル及び0.6mlのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に1.8ml
の48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃で
13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で
分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると216mgの物質が得られたが、これ
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して155mg(85%)のN−デ
ベンゾイルーN−xトキシカルボニルタキソールを得た。これをメタノール/水
から再結晶した。
m、p、 161.5−162.5 ’C; [α]25Na−(+2.2・(
c O,51,CHCl3)。
IHNKR(CDCI 300 MHz) & 8.12 (d、 J −7,
7Hz、2H,ベンズアミド、オルト1. 7.65−7.3 (m、8H,芳
香族 )、6.28 (m、IH,HIO)6.27(m、 LH,HI3)、
5.67 (d、 J −7,1Hz、 LH,H2f3)、 5.53 (
d、 J−9,3Hz、 LH,H3°)、 5.29 (d、 J −9,3
Hz、 II(、NH)、 4.94 (dd。
J −9,3,2,2+1z、 III、 Is)、 4.64 (da、 J
−5,0,2,8Hz、 LH。
H2’)、 4+41 (m、 LH,H7)、 4.29 (d、 J −8
,5Hz、 LH,H20c)。
4.17 ((1,J −8,5Hz、 LH,820B)、 4.01 (q
、 J −7,1Hz、 2)1゜70)()、 2.36 (s、 3H,4
Ac)、2.24 (s、 3)1.1OAc)、 2.22 (m、 2H。
1114cc、H14f3)、1.87 (m、IH,H6a)、1.83 (
br 11. 38. MelB)、1.77(s、18. l0H)、1.6
8 (s、31(、Mal9)、1.27 (s、3H,Mal))、1.15
CB、 3H,Mal6)、 1.14 (t、 J −7,1Hz、 2H,
C00CH2Qi3)。
鮭上ユ
3°−デスフェニル−3゛−(4−ニトロフェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200m g、0286ミリモル)
を2mlのTHFに溶解してなる一45℃のン容液にQ、174m1の0.16
3Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45°Cで0.5H寺間後に
、cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−ニトロフ
ェニル)アゼチジン−2−オン(610mg、1.43ミリモル)を2mlのT
HFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、この
温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物
をNaHcos飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した
。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過すること
により精製して(2°R,3°5)−2°、7−(ビス)トリエチルシリル−3
゛−デスフェニル−3°−(4−ニトロフェニル)タキソール及び少量の(2°
S、3°R)異性体を含有する320mgの混合物を得た。
320mg (0,284ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると255mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して147mg (57%)の3°−デスフェ
ニル−3’ −(4−ニトロフェニル)タキソールを得た。これをメタノール/
水から再結晶した。
m、p、 18B−190・C;[01]25−63.7’ (c 08O1,
CHCl:])。
a
IHNMR(CDCI3. 300 M)IZ) 6 8.26 (6,J w
s、a Hz、2H,べy/’5−−)、オルト)、 8.20 (m、 2
)1.芳香族)、 7.73 (m、 、4H,芳香族 )。
7.60 (m、 Ill、芳香族)、 7.52 (m、 4H,芳香族)、
7.41 (muLH,芳香族)、 7.15 (d、 J −8,8Hz、
LH,NH)、 6.26 (s、 LH。
+110)、6.26 (dd、J −9,3,9,3Hz、LH,)+13)
、5.93 (dd、J −8,0,2,811z、II!、H3°)、5.6
6 (d、J 、 6.6 Hz、LH,H2[3)、4.94((1(]、
J −9,3,1,7Hz、 IH,H5)、 4.82 (dd、 J −3
,9,2,8Hz。
LH,H2°)、 4.38 (m、 LH,H7)、 4.30 ((1,J
−8,8Hz、 LH,H20a)。
4.19 (d、 J −8,8Hz、 LH,H2O[3)、 3.86 (
d、 J −3,9)1z、 IH。
2°01()、3.79 (d、J −6,6Hz、l)I、H3)、2.55
(m、LH,Hk)。
2.46 (d、J −3,8Hz、1M、)OH)、2.41 (g、3H,
4Ac)、2.38 (m。
2H,HI3)、2.23 (s、3H,10Ac)、1.82 (m、LH,
H6O)、1.80 (brs、3)1.MelB)、1.74 (s、LH,
l0H)、1.68 (s、3H,Mal9)、1.21(s、3H,Mal7
)、1.13 (s、3H,Mal6)。
例」−丘
3゛−デスフェニル−3” −(2−フリル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンI11 (100mg、0143ミリモル)を
1m1(7)THFに溶解してなる=45℃のン容液に0087m1の0.16
3Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−45℃で05時間後に、cis
−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(2−フリル)アゼチジ
ン−2−オン(266mg、Q、715ミリモル)を1mlのTHFに溶解して
なる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で1時間保
持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3
飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発
させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して
(2’ R,3°5)−2°、7−(ビス)トリエチルシリル−3°−デスフェ
ニル−3°−(2−フリル)タキソールと少量の(2°S、3°R)異性体を含
有する143mgの混合物を得た。
143mgの上記反応から得られた混合物を6mlのアセトニトリル及び0.3
mlのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に0.9mlの48%HF水溶液を添
加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃で13時間攪拌した。混合
物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶
液を蒸発させると115mgの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して98mg (81%)の3゛−デスフェニル−3°−(
2−フリル)タキソールを得た。これをメタノール/水から再結晶した。
m、p、 174−176 ”C;[cl Na−47,8” (c O,04
5,CHCl3)。
伝」一旦
3゛−デスフェニル−3°−(4−フルオルフェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルパツカチンIII (200mg。
0.286ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
74m1の0.163Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で
0.5時間後に、cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−
(4−フルオルフェニル)アゼチジン−2−オン(570mg、1.43ミリモ
ル)を2mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を0℃に加温し、その温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−TH
F溶液を添加した。混合物をNaHcOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/
ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを
シリカゲルでろ過することにより精製して(2’ R,3” 5)−2’ 、7
− (ビス)トリエチルシリル−3゛−デスフェニル−3’ −(4−フルオル
フェニル)タキソール及び少量の(2°S、3°R)異性体な含有する3 15
mgの混合物を得た。
315mg (0,286ミリモル)の上記反応から得た混合物を18m1のア
セトニトリル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8m
lの48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃
で13時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間
で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると250mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して160mg (64%)の3°−デスフェ
ニル−3’ −(4−フルオルフェニル)タキソールを得た。これをメタノール
/水から再結晶した。
m、p、171−173 @C;[cc] tJa−49−0・(c o、oo
s、 CHCl3)。
IHNMR(CDCl2. 300 MHz) 6 8.13 (d、J −7
,5Hl、2H,−&/i−ト、オルト)、 7.25 (m、 2M、芳香族
)、 7.61 (m、 LH,芳香族 )。
)(10)、 6.25 (dd、 J −8,7,8−7Hz、 LH,Hl
3)、 5.79 (dd、 J −8,7,2,4Hz、 LH,H3°)、
5.67 (d、 J 、 7.1 Hz、 IH,H213)、 4.45
(dd、 J −7,9+(z、 LH,H5)、 4.76 (dd、 J
−4,8,2,4Hz、 LH。
+(2°)、4.39 (m、il+、87)、4.コl (d、J −8,9
Hl、LH,H20a)。
4.20 (d、 J −8,9Hz、 LH,H2O(3)、 3.80(c
l、 J −7,1Hz、 IH。
H3)、 3.57 ((5,J −4,8Hz、 LH,2’O)り、 2.
58 (m、 l)l、 86a)。
2.43 (d、J 、、4.3 Hz、E、)OH)、2.38 (S、 3
H,4Ac)、2.30 (m。
2H,Hl4)、 2.24 (s、 3H,1OAc)、 1.85 (m、
LH,86B)、 1.80 (brs、 3++、 Me18)、 1.6
9 (s、 LH,l0H)、 1.55 (s、 3H,Me19)、 1.
23(s、 311. Me17)、 1.14 (s、 3H,Me16)。
匹上1
3°−デスフェニル−3’ −(2−チェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (100mg。
0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.0
87m1の0.163Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で
0.5時間後に、cis−1−(4−ベンゾイル)−3−トリエチルシリルオキ
シ−4−(2−チェニル)アゼチジン−2−オン(277mg、0.715ミリ
モル)を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を
0℃に加温し、その温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液
を添加した。混合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘ
キサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシ
リカゲルでろ過することにより精製して(2°R,3°5)−2°、7−(ビス
)トリエチルシリル−3°−デスフェニル−3°−(2−チェニル)クキソール
及び少量の(2°S、3’ R)異性体を含有する169mgの混合物を得た。
169mgの上記反応から得た混合物を6mlのアセトニトリル及び0.3ml
のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に0.9mlの48%HF水溶液を添加し
た。
混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃で13時間攪拌した。混合物を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発
させると140mgの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー
により精製して93mg (76%)の3′−デスフェニル−3°−(2−チェ
ニル)タキソールを得た。これをメタノール/水から再結晶した。
m、p、 173−175 @C; (α]25Na−42,1・(c O,5
15,C)IC13)。
IHNMR(CDCl2. 300 KHz) 6 8.14 (d、J w
7.I Hl、2H,−&ン5ン−ト、オルト )、7.72 (d、 J −
8,7Hz、 2)!、ベンズアミド、オルト)。
7.65−7.35 (m、 6H,芳香族 )、 7.31 (dd、 J
−5,5,1,1Hz、 IH。
チェニル)、 7.19 (d(1,J −3,9,1,1Hz、 LH,チェ
ニル)、 7.0:] ((id。
J −5,5,3,9Hz、 LH,チz二A)、 6.96 (d、 J −
8,8Hz、 LH。
N11)、6.28 (s、IH,810)、6.24 (dd、J −8,8
,)、7 HzI IHIHl:l)、6.05 (dd、 J −8,8,1
,7Hz、l)l、 l’D°)、5.68 ((1,J 、 7.1)(z、
II(、N2)、4.95 (dd、 J −9,3,1,7Hz、IJ(、N
5)、4.78 (d、 J−2,2Hz、LH,N2’)、4.40 (dd
、J −11,0,6,6Hz、LH,H))。
4、:11 (d、 J −8,511z、 LH,N20CL)、 4.20
((1,J −8,5Hz、 LH。
+(20(3)、3.81 (d、J −7,1Hz、1)1. N3)、3.
72 (br、s、LH。
2°OH)、2.54 (m、114. H6cc)、 2.41 (s、3H
,4Ac)、2.37 (m、 2H。
H14α、H1413)、2.23(s、3H,1OAc)、1.88 (m、
LH,)+6c)、1.82(br s、:IH,MgI8)、1.68 (s
、3M、MgI9)、1.2’3 (s、3)1. MgI7)。
1.14 (s、3H,MgI2)。
例」−二
マグネシウムアルコキシトを使用する2°、7−ヒドロキシ保護タキソールの製
造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (100mg、0.143ミリモル)
を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.048m1の3.0Mの
臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を滴下した。−45℃で1時間後に、(+
)−cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(82mg、0.215ミリモル)を1mlのTHFに溶解し
てなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で4時間
保持し、1mlの1゜%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO
3飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸
発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで
再結晶により精製して148mg (96%)の(2°R03°5)−2’ 、
7− (ビス)トリエチルシリルタキソカリウムアルコキシドを使用する2°、
7−ヒドロキシ保護タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (100mg、0.143ミリモル)
を1mlのTHFに溶解し−Cなる一45℃の溶液に0.286m1の0.5M
のカリウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液を滴下した。−45℃で1時間
後に、(+)−cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−フ
ェニルアゼチジン−2−オン(82mg、0.215ミリモル)を1mlのTH
Fに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した、溶液をO’Cに加温し、その
温度で3時間保持し、1mlの1o%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物
をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液
した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグ
ラフィー、次いで再結晶により精製して139mg (90%)の(2°R,3
’ 5)−2’ 、7−(ビス)トリエチルシリルタキソールを得た。
鯉土ユ
リチウムへキサメチルジシラジドからのりチウムアルコキシドを使用する2゛、
7−ヒドロキシ保護タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIN (100mg、0.143ミリモル)を
1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.143m1の1.0Mのリ
チウムへキサメチルジシラジドTHF溶液を滴下した。−45℃で1時間後に、
(+)、−cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニ
ルアゼチジン−2−オン(82mg、0215ミリモル)を1mlのTHFに溶
解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を0℃に加温し、その温度で2時間保持し、1mlの10%Ac0H−TH
F溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル/
ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを
フラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して151mg(98
%)の(2゜R,3’ 5)−2°、7−(ビス)トリエチルシリルタキソール
な得た。
匠lユ
リチウムアルコキシド(リチウムへキサメチルジシラジドから)を使用するタキ
ソールの製造7−ドリエチルシリルバツカチンIII (100mg。
0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
43m1の1.0MのリチウムへキサメチルジシラジドTHF溶液を滴下した。
−45℃で1時間後に、(+) −c i s −1−ベンゾイル−3−(2−
メトキシ−2−プロピルオキシ)−4−フェニルアゼチジン−2−オン(58m
g、、0.172ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物
中に滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で2時間保持し、1mlの10%
Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をN a HCOs飽和水溶液と60
/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が
得られたが、これを再結晶により精製して147mg(99%)の(2°R,3
°5)−2°−(2−メトキシ−2−プロピルオキシ)−7−トリエチルシリル
タキソールを得た。
116mg (0,112ミリモル)の(2°R,3゜5)−2°−(2−メト
キシ−2−プロピルオキシ)−7−ドリエチルシリルタキソールを6mlのアセ
トニトリル及び0.3mlのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に0.9mlの
48%HF水溶液を添加した。混合物を0℃で8時間攪拌し、次いで25℃で1
0時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分
液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると113mgの物質が得られたが、これを
再結晶により精製して95mg (99%)のタキソールを得た。これは全ての
点から真正の試料と同一であった。
匠又ユ
メンチル N−ベンゾイル−(2’ R,3°S)−フェニルイソセリンエステ
ル
(−)−メントール(22mg、0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解
してなる一45℃の溶液に0.143m1の1.0Mのリチウムへキサメチルジ
シラジドTHF溶液を滴下した。−45℃で1時間後に、(+)−cis−1−
ベンゾイル−3−(2−メトキシ−2−プロとルオキシ)−4−フェニルアゼチ
ジン−2−オン(58mg、0.172ミリモル)を1mlのTHFに溶解して
なる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で2時間保
持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3
飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発
させると77mgの残留物が得られた。これを6mlのT HF G: O’C
で溶解させた。この溶液に0.9mlの氷酢酸及び0.9mlの水を添加した。
混合物をO’Cで3時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチ
ルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると70mgの残留物が得られ
たが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して48mg (8
0%)のメンチル N−ベンゾイル−(2°R,3” S)−フェニルイソセリ
ンエステルを得た。
4スl
ボルニル N−ベンゾイル−(2°R,3’ S)−フェニルイソセリンエステ
ル
(−)−ボルネオール(22mg、0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶
解してなる一45℃の溶液に0.143m1の1.0Mのリチウムへキサメチル
ジシラジドTHF溶液を滴下した。−45℃で1時間後に、(+)−cis−1
−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−2−プロとルオキシ)−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(58mg、0.172ミリモル)を1mlのTHFに溶解し
てなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で2時間
保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO
s飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸
発させると75mgの残留物が得られた。これを6mlのTHFに0℃で溶解さ
せた。この溶液に0.9mlの氷酢酸及び0.9mlの水を添加した。混合物を
0℃で3時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で
分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると70mgの残留物が得られたが、これ
をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して54mg (90%)のボ
ルニル N−ペンソイル−(2°R,3°S)−フェニルイソセリンエステルを
得た。
鮭スJ
S−ベルベニル N−ベンゾイル−(2°R,3°S)−フェニルイソセリンエ
ステル
5−cis−ベルベノール(22mg、0.143ミリモル)を1mlのTHF
にン容解してなる一45℃のン容液に0.143m1の1.0Mのリチウムへキ
サメチルジシラジドTHF溶液を滴下した。−45℃で1時間後に、(+) −
c i s −1−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−2−プロピルオキシ)−
4−フェニルアゼチジン−2−オン(58mg、0.172ミリモル)を1ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した、溶液をO”Cに加温し
、その温度で2時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。
混合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間
で分液した。有機層を蒸発させると79mgの残留物が得られた。これを6ml
のTHFに0℃で溶解させた。この溶液に0.9mlの氷酢酸及び0.9mlの
水を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶
液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると70mgの残
留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して5
5mg (92%)のS−ベルベニル N−ベンゾイル−(2°R,3°S)−
フェニルイソセリンエステルを得た。
鯉スA
テルピネン−4−イル N−ベンゾイル−(2’ R。
3°S)−フェニルイソセリンエステル(+)−テルピネン−4−オール(22
mg、0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に
0.143m1の1.0MのリチウムへキサメチルジシラジドTHF溶液を滴下
した。−45℃で1時間後に、(+)−cis−1−ベンゾイル−3−(2−メ
トキシ−2−プロピルオキシ)−4−フェニルアゼチジン−2−オン(58mg
、0.172ミリセル)を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に
滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で2時間保持し、1mlの1o%Ac
0H−THF溶液を添加した。混合物をN a HCOs飽和水溶液と60/4
0酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると80mgの残
留物が得られた。これを6mlのTHFに0℃で溶解させた。この溶液に0.9
mlの氷酢酸及び0.9mlの水を添加した。混合物をO”Cで3時間攪拌し、
次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル
溶液を蒸発させると70mgの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより精製して50mg (83%)のテルピネン−4−イル
N−ベンゾイル−(2°R,3°S)−フェニルイソセリンエステルを得た。
鯉スj
イソピノカンフェニル N−ベンゾイル−(2’ R。
3°S)−フェニルイソセリンエステル(−)−イソピノカンフェニル(22m
g、0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0
.143m1の1.0MのリチウムへキサメチルジシラジドTHF溶液を滴下し
た。−45℃で1時間後に、(+)−cis−1−ベンゾイル−3−(2−メト
キシ−2−プロとルオキシ)−4−フェニルアゼチジン−2−オン(58mg、
0.172ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴
下した。溶液を0℃に加温し、その温度で2時間保持し、1mlの10%Ac0
H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO−飽和水溶液と60/40酢酸
エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると77mgの残留物が
得られた。これを6mlのTHFに0℃で溶解させた。この溶液に0.9mlの
氷酢酸及び0゜9 m lの水を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次い
で重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液
を蒸発させると70mgの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマト
グラフィーにより精製して53mg (89%)のイソカンフェニル N−ベン
ゾイル−(2°R23°S)−フェニルイソセリンエステルを得た。
α−テルピネイル N−ベンゾイル−(2” R,3゜S)−フェニルイソセリ
ンエステル
(−)−メントール(22mg%0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解
してなる一45℃の溶液に0.143m1の1.0Mのリチウムへキサメチルジ
シラジドTHF溶液を滴下した。−45℃で1時間後に、(+)−cis−1−
ベンゾイル−3−(2−メトキシ−2−プロピルオキシ)−4−フェニルアゼチ
ジン−2−オン(58mg、0.172ミリモル)を1mlのTHFに溶解して
なる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、その温度で2時間保
持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO1
飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発
させると73mgの残留物が得られた。これを6mlのTHFに0℃で溶解させ
た。この溶液に0.9mlの氷酢酸及び0.9mlの水を添加した。混合物を0
℃で3時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分
液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると70mgの残留物が得られたが、これを
シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して48mg (80%)のα−
テルピネイルN−ベンゾイル−(2’ R,3°S)−フェニルイソセリンエス
テルを得た。
九呈ユ
ナトリウムアルコキシドを使用する2°、7−ヒドロキシ保護タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (100mg。
0.143ミリモル)を1mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0゜1
43m1のIMのナトリウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液を滴下した。−
45℃で1時間後に、(+)−cis−1−ベンゾイル−3−トリエチルシリル
オキシ−4−フェニルアゼチジン−2−オン(82mg、0.215ミリモル)
を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に
加温し、その温度で3時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加
した。混合物をNaHCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの
間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュク
ロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して108mg (70%)の(2
°R93°5)−2°、7−(ビス)トリエチルシリルタキN−デベンゾイルー
N−(4−クロルベンゾイル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg−0,286ミリモル)
を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.174m1の0.163
Mのn−BuL iヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0.5時間後に、(+
)−cis−1−(4−クロルベンゾイル)−3−トリエチルシリルオキシ−4
−フェニルアゼチジン−2−オン(215mg、0.515ミリモル)を2ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、
この温度で2時間保持し、1mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した。混
合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で
分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過
することにより精製して320mgの粗製(2°R,3°5)−2’ 、7−
(ビス)トリエチルシリル−N−デベンゾイルーN−(4−クロルベンゾイル)
タキソールを得た。
320mg (0,286ミリモル)の上記粗生成物を18m1のアセトニトリ
ル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に28mlの48%H
F水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃で13時間攪
拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。
酢酸エチル溶液を蒸発させると252mgの物質が得られたが、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して213mg (84%)のN−デベンゾイ
ルーN−(4−クロルベンゾイル)タキソールを得た。これをメタノール/水か
ら再結晶した。
m、9. 179−11111 ’C; (α)25Nl!−49,8” (c
O,01,CHCl3)。
5.5.2.2 )1z、 LH,82°)、 4.38 (m、 l)I、
87)、 4.29 (d、 J −8,8Hz、IH,H20cc)、4.1
8 (d、J −8,5Hz、LH,H2σ13)、3.78 ((1,J −
1,77(br s、3H,MelB)、1.フロ (s、LH,l0H)、1
.67 (s、3H。
Mel9)、 1.22 (s、 3H,Mel7)、 1.13 (s、 3
H,Mel6)。
11玉
N−デベンゾイルーN−(4−t−ブチルベンゾイル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg。
0.286ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
74m1の0.163Mのn−間接に、(+)−cis−1−(4−t−ブチル
ベンゾイル)−3−1−ジエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼチジン−2−
オン(226mg、0.515ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる溶液
を上記混合物中に滴下した。溶液を0℃に加温し、この温度で2時間保持し、1
mlの10%Ac0H−THF溶液を添加した、混合物をN a HCOs飽和
水溶液と60/40酢酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させ
ると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して33
0mgの粗製(2’ R,3’ 5)=2°、7−(ビス)トリエチルシリル−
N−デベンゾイルーN−(4−t−ブチルベンゾイル)タキソールを得た。
330mg (0,289ミリモル)の上記粗生成物を18m1のアセトニトリ
ル及び0.93m1のピリジンに溶解してなる0℃の溶液に2.8mlの48%
HF水溶液を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25°Cで13時
間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液し
た。酢酸エチル溶液を蒸発させると260mgの物質が得られたが、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して240mg (92%)のN−デベン
ゾイルーN−(4−t−ブチルベンゾイル)タキソールを得た。これをメタノー
ル/水から再結晶した。
m、p、 171−173 ’C; [11]25N8−49.1” (c O
,05,CHCl3)。
IHNMR(CDC13,300MHz)6 8.13 (d、J −7,I
Hz、2H,ペンン!−ト、オルト)、7.76−7.25 (m、12H,芳
香族 )、6.98 (d、 J −8,8Hz。
IH,N)()、 6.27 (s、 LH,HIO)、 6.21 (dd、
J −84,,8,8Hz、 LH。
H13)、 5.77 (dd、 J w a、a、 2.78Z、 LH,H
3°)、 5.67 (d、 J −6,611z、 IH,+1213)、
4.94 (dd、 J −9,3,1,2Hz、 IH,H5)、 4.78
(dd。
J −4,4,2,7Hz、ill、)+2’)、4.38 (m、IH,H)
)、4.29 (d、J −8,2Hz、IH,H20c)、4.20 (d、
J −8,2Hz、LH,H2O13)、3.79 (d。
J −6,6Hz、 LH,H3)、 3.65 (d、 J −4,4’ H
z、 LH,2’OH)、 2.57(m、LH,H6a)、2.48 (d、
J −4,1Hz、LH,708)、2.37 (s、3H。
4Ac)、 2.31 (m、 2H,H14)、 2.22 (r、 3M、
1OAc)、 x−as (m、 LH。
H6(3)、 1.79 (br s、 311. Mel8)、 1.68
(s、 IH,l0H)、 1.68 (s。
3H,Mel9)、1.29 (s、9H,ArしJl)、1.23 (s、3
H,Mel))、1.13(s、 3H,Mel6)−
鯉旦ユ
N−デベンゾイルーN−(4−メトキシベンゾイル)−3゛−デスフェニル−3
’ −(4−フルオルフェニル)タキソールの製造
7−ドリエチルシリルバツカチンIII (200mg。
0.285ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる一45℃の溶液に0.1
75m1の0.163Mのn−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−45℃で0
゜5時間後に、cis−1−(4−メトキシベンゾイル)−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−フルオルフェニル)アゼチジン−2−オン(614mg、
1.43ミリモル)を2mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下
した。溶液を0℃に加温し、この温度で1時間保持し、1mlの10%Ac0H
−THF溶液を添加した。混合物をN a HCOs飽和水溶液と60/40酢
酸エチル/ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られた
が、これをシリカゲルでろ過することにより精製して(2“R,3°5)−2”
、7−(ビス)トリエチルシリル−N−デベンゾイルーN−(4−メトキシベ
ンゾイル)−3°−デスフェニル−3゜−(4−フルオルフェニル)タキソール
と少量の(2゜S、3” S)異性体を含有する362mgの混合物を得た。
362mgの上記反応から得られた混合物を12m1のアセトニトリル及び0.
6mlのピリジンに溶解してなる0℃の溶液に1.8mlの48%HF水溶液を
添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで25℃で13時間攪拌した。混
合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル
溶液を蒸発させると269mgの物質が得られたが、これをフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して183mg (71%)のN−デベンゾイルーN−(
4−メトキシベンゾイル)−3°−デスフェニル−3°−(4−フルオルフェニ
ル)タキソールを得た。これをメタノール/水から再結晶した。
m 、p −172−5−114,5@C; [a ] 25Na”−47−0
・(c O,0044,CHCl3)。
”HNMR(CDCl2. 300 MHz) 68.13 (d、J −7,
2Hz、2H,^2す/’C−) 、オルト)、7.7−7.4 (m、9H,
芳香族 )、7.10 (d(1,J −8,13,8,8Hz、 2H,芳香
族)、 6.97 (d、 J −8,8Hz、 IH,N1()、 6.27
(s。
LH,HIO)、6.2’3 (dd、J −8,8,8,8Hz、LH,)+
1:3)、5.76 (da、J−8,8,2,2Hz、 LH,N3’)、
5.67(d、 J −7,1Hz、 LH,828)。
4.94 (dd、 J −9,9,2,2Hz、 LH,N5)、 4.75
(da、 J −4,4,2,2Hz、 IH,!42’)、 4.39 (
m、 11(、N7)、 4.31 (d、 J −8,5Hz、 LH。
820cc)、 4−19 (d、 J −8,5Hz、 LH,H20B)、
3.79 (d、 J −7,1Hz。
IH,N3)、 3.59 (d、 J −4,4Hz、 LH,2°OH)、
2.54 (m、 LH,H6C)。
2.47 (d、J −4,4Hz、18. 70)1)、2.36 (s、3
H,4八C)、2jO(m。
2)1. H14c、 H14f3)、 2.24 (s、 3H,10Ac)
、 1.88 (m、 1M、 H2C)。
1.78 (br s、 3H,MelB)、 1.74 (s、 l)I、
l0H)、 1.68 (s、 3H。
MgI2)、 1.23 (s、 3H,MgI2)、 1.14 (s、 :
]H,MgI6)。
以上の説明から、本発明のいくつかの主題が達成されることが理解されよう。
本発明の範囲から逸脱することなく、前記の組成及び方法に種々の変更を行うこ
とができるので、以上の説明に含まれる全ての事項は例示に過ぎず、制限的なも
のと解してはならない。
フロントページの続き
(51) Int、 C1,’ 識別記号 庁内整理番号CO7D 317/6
0 9454−4C407/12 305 7602−4C409/12 30
5 7602−4C(31)優先権主張番号 863,840(32)優先臼
1992年4月6日
(33)優先権主張国 米国(US)
FI
(81)指定回 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、SE)、AU
、CA、C8,FI、HU、JP、KP、KR,No、PL、RU
Claims (20)
- 1.次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [ここで、 R1は−OR6、−SR7又は−NR8R9であり、R2は水素原子、アルキル 、アルケニル、アルキニルアリール又はヘテロアリールであり、 R3及びR4は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、ヘテロアリール又はアミルであり、ただしR3及びR4は共にアシルではな く、R5は−COR10、−COOR10、−COSR10、−CONR8R1 0、−SO2R11又は−POR12R13であり、R6は水素原子、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又は タキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、R7はアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり 、R6は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロア リールであり、R9はアミノ保護基であり、R10はアルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、 R11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−O R10又は−NR8R14であり、R12及びR15は独立してアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R1 4であり、 R14は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロア リールであり、E1、E2及びE3はそれぞれ水素原子、炭化水素又は環状基で あり、ただしE1、E2及びE3のうちの少なくとも一つは水素原子以外のもの である]を有する置換イソセリンエステルを製造するにあたり、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を有する) を有するβ−ラクタムを次式MOCE1E2E3(ここで、Mは金属であり、E 1、E2及びE3は前記の意味を有する) を有する金属アルコキシドと反応させることからなる置換イソセリンエステルの 製造方法。
- 2.E1、E2及びE3が結合している炭素原子が第二又は第三炭素原子である 請求の範囲1記載の方法。
- 3.E1、E2及びE3のうちの少なくとも一つが炭素環式骨格を含む請求の範 囲1記載の方法。
- 4.E1、E2及びE3のうちの二つがそれらが結合している炭素原子と一緒に なって多環式骨格を形成する請求の範囲1記載の方法。
- 5.E1、E2及びE3のうちの二つがそれらが結合している炭素原子と一緒に なって炭素及び酸素原子からなる多炭素環式骨格を形成する請求の範囲1記載の 方法。
- 6.金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(3)(ここで、Mは金属であり、Zは−O COCH3又は−OT2(T2はヒドロキシ保護基である)である)を有する請 求の範囲1記載の方法。
- 7.次式MOCE1E2E3 (ここで、Mは金属であり、E1、E2及びE3のうちの一つは水素原子であり 、E1、E2及びE3のうちの他の二つはそれが結合している炭素原子と一緒に なって多環式骨格を形成する) を有する金属アルコキシドを用意し、 この金属アルコキシドを次式▲数式、化学式、表等があります▼(2)(ここで 、R1は−OR6、−SR7又は−NR8R9であり、R2は水素原子、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、R3及びR 4は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ アリール又はアシルであり、ただしR3及びR4は共にアシルではなく、R5は −COR10、−COOR10、−COSR10、−CONR8R10、−SO 2R11又は−POR12R13であり、R6は水素原子、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘 導体の水溶解度を増大させる官能基であり、R7はアルキル、アルケニル、アル キニル、アリールヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、R8は水素 原子、アルキル、アルケニル、アルキニルアリール又はヘテロアリールであり、 R9はアミノ保護基であり、 R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであ り、 R11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−O R10又は−NR8R14であり、R12及びR13は独立してアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R1 4であり、 R14は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロア リールである)を有するβ−ラクタムと反応させて中間体を形成させ、この中間 体をタキサン誘導体に変換することからなるタキサン誘導体の製造方法。
- 8.R2及びR4が水素原子又は低級アルキルであり、R3がアリールであり、 R1が−OR6であり、R6がヒドロ基保護基である請求の範囲7記載の方法。
- 9.R3がフェニルであり、R1が−OR6(R6はトリエチルシリル、エトキ シエチル又は2,2,2−トリクロルエトキシメチルである)である請求の範囲 8記載の方法。
- 10.金属アルコキシドが7−保護パッカチンIIIの金属アルコキシドである 請求の範囲8記載の方法。
- 11.MがLi、Mg、Na、K又はTiである請求の範囲8記載の方法。
- 12.金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(4)(ここで、T1はヒドロキシ保護基で あり、Zは−OT2であり、T2はアセチル又はヒドロキシ保護基である)を有 するアルコールから誘導される請求の範囲7記載の方法。
- 13.金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(3)(ここで、Zは−OCOCH3又は− OT2(T2はヒドロキシ保護基である)であり、MはLi、Mg、Na、K及 びTiよりなる群から選択される)を有する請求の範囲7記載の方法。
- 14.β−ラクタムが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R6はヒドロキシ保護基である)を有する請求の範囲7記載の方法。
- 15.次式 MOCE1E2E3 (ここで、Mは金属であり、E1、E2及びE3のうちの一つは水素原子であり 、E1、E2及びE3のうちの他の二つはそれが結合している炭素原子と一緒に なって多炭素環式骨格を形成する) を有する金属アルコキシドを用意し、 この金属アルコキシドを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(2)(ここで、 R1は−OR6、−SR7又は−NR8R9であり、R2は水素原子、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、R3及びR4 は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロア リール又はアシルであり、ただしR3及びR4は共にアシルではなく、R5は− COR10、−COOR10、−COSR10、−CONR8R10、−SO2 R11又は−POR12R13であり、R6は水素原子、アルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導 体の水溶解度を増大させる官能基であり、R7はアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、R8は水素 原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり 、R9はアミノ保護基であり、 R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであ り、 R11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−O R10又は−NR8R14であり、R12及びR13は独立してアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R1 4であり、 R14は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロア リールである)を有するβ−ラクタムと反応させて中間体を形成させ、この中間 体をタキサン誘導体に変換することからなるタキサン誘導体の製造方法。
- 16.β−ラクタムが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R6はヒドロキシ保護基である)を有する請求の範囲15記載の方法 。
- 17.R6がトリエチルシリル、エトキシエチル、2,2,2−トリクロルエト キシメチル、トリメチルシリルジメチル−t−ブチルシリル、ジメチルアリール シリル、ラメチルヘテロアリールシリル及びトリイソプロピルシリルよりなる群 から選択されるヒドロキシ保護基である請求の範囲16記載の方法。
- 18.R6がトリエチルシリル、1−エトキシエチル及び2,2,2−トリクロ ルエトキシメチルよりなる群から選択されるヒドロキシ保護基である請求の範囲 17記載の方法。
- 19.金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(4)(ここで、T1はヒドロキシ保護基で あり、Zは−OT2(T2はアセチル又はヒドロキシ保護基である)である) を有するアルコールから誘導される請求の範囲15記載の方法。
- 20.β−ラクタムがβ−ラクタムのラセミ体混合物として用意される請求の範 囲19記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
US763,805 | 1991-09-23 | ||
US86295592A | 1992-04-03 | 1992-04-03 | |
US862,955 | 1992-04-03 | ||
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