PL194032B1 - Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu - Google Patents
Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakseluInfo
- Publication number
- PL194032B1 PL194032B1 PL357881A PL35788102A PL194032B1 PL 194032 B1 PL194032 B1 PL 194032B1 PL 357881 A PL357881 A PL 357881A PL 35788102 A PL35788102 A PL 35788102A PL 194032 B1 PL194032 B1 PL 194032B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- triazine
- substituted
- formula
- pyridine
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 22
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 title abstract 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 49
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 phenylisoserine triazine esters Chemical class 0.000 claims description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical group COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPAYYYDSSCOEHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-diphenoxy-1,3,5-triazine Chemical compound N=1C(OC=2C=CC=CC=2)=NC(Cl)=NC=1OC1=CC=CC=C1 WPAYYYDSSCOEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yloxymethanethione Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=S)OC1=CC=CC=N1 IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=N1 AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yl carbonate Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=O)OC1=CC=CC=N1 GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGZEOLIKDSQTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C(N)=[N+](C)C GMGZEOLIKDSQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBPJRTZWOABKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C)CC1 ABBPJRTZWOABKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKAPWXKZLYJQJJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 JKAPWXKZLYJQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBOFBFRBITMMR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical group O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003834 baccatin III group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pólproduktów uzytecznych w syntezie paklitakselu, o wzorze ogólnym 2, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze 7, lub grupe o wzorze 8, lub grupe o wzorze 9, lub grupe o wzorze 10, R 2 oznacza wodór, grupe alkilosililowa lub podstawiona grupe alkilosililowa, grupe arylosililowa lub podstawiona grupe arylosililowa, grupe alkiloarylosililowa lub podstawiona grupe alkiloary- losililowa, grupe alkoksykarbonylowa lub podstawiona grupe alkoksykarbonylowa, grupe alkoksymetylowa lub podstawiona grupe alkoksymetylowa, R 3 i R 4 oznacza wodór, grupe alkilowa, podstawiona grupe alkilowa, grupe arylowa, podstawiona grupe arylowa, a X oznacza grupe C=O, C=S, S=O, SO 2, (C=O) 2, P(aryl) 3, P-N(alkil) 2, (P=O)- -N(alkil) 2, (P=S)-N(alkil) 2, na drodze reakcji pochodnej bakatyny III i pochodnej fenyloizoseryny, znamienny tym, ze pochodne fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 4a-d, w których R 2; R 3, R 4 i X maja wyzej podane znaczenie lub mieszaniny ich epimerów o zróznicowanych konfiguracjach na weglu 2' lub ich sole poddaje sie reakcji z triazynowym odczynnikiem kondensujacym o wzorze ogólnym 5, w którym R 5 i R 6 oznacza chlor, grupe alkiloksylowa, podstawiona grupe alkiloksylowa, grupe aryloksylowa lub podstawiona grupe aryloksylowa, natomiast R 7 oznacza fluor, chlor lub czwartorzedowa grupe amoniowa, ewen- tualnie w obecnosci aminy trzeciorzedowej, w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, a nastepnie tak otrzymane estry triazynowe fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 6a-d, w których R 2, R 3, R 4 i X maja………… znaczenie, poddaje sie reakcji z bakatyna III o PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu.
Paklitaksel (wzór 1) jest związkiem pochodzenia naturalnego wykazującym szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej, wyizolowanym po raz pierwszy z kory cisa Taxus brevifolia [Wani, M.C.; Taylor, H.L.; Wall, M.E.; Coggen, P.; McPhail, A.T., J. Am. Chem. Soc., 93, 2325, (1971)] i występującym również składzie innych produktów naturalnych. Z uwagi na niskie stężenia i trudną odnawialność źródeł jego występowania, proces pozyskiwania paklitakselu poprzez izolowanie z produktów naturalnych posiada tylko marginalne znaczenie. Najbardziej użyteczną procedurą pozyskiwania paklitakselu jest semi-synteza oparta o wykorzystanie odpowiednio chronionej pochodnej bakatyny III i chronionych pochodnych fenyloizoseryny. Bakatyna III o wzorze 3, gdzie R2=H jest związkiem heterocyklicznym o skondensowanym układzie pierścieni o szkielecie [9.3.1.0]3'8 pentadekanu o konfiguracji identycznej z fragmentem paklitakselu. Bakatynę III otrzymuje się z deacetylobakatyny III, która występuje w ilości około 1 g w 1 kg suszu igieł cisa gatunku Taxus baccata. Jej izolacja z wymienionego materiału jest opłacalna ekonomicznie, a źródło (igły i pędy) w pełni odnawialne w okresie jednego sezonu wegetacyjnego.
Wszystkie opisane dotychczas metody semi-syntezy paklitakselu, oparte są na rozwiązaniu polegającym na tworzeniu wiązania estrowego pomiędzy odpowiednio chronioną pochodną bakatyny III i chronionymi pochodnymi fenyloizoseryny. Należy tu podkreślić, że we wszystkich przypadkach zarówno procedura tworzenia wiązania estrowego, jak i sposób przekształcania pierwotnego produktu estryfikacji uzależniony jest od przyjętej strategii syntezy i doboru grup ochronnych.
Kingston, D.G.I.; Chaudhary, A.G. Gunatilaka, A.A.L.; Middleton, M.L. w publikacji zamieszczonej w Tetrahedron Lett., 35, 4483-4484 (1994) oraz w opisie patentowym WO 97/00870 przedstawili zastosowanie dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) w obecności 4-(1-pirolidyno)pirydyny do utworzenia wiązania pomiędzy 7-(trietylosililo)bakatyną [wzór 3; R1=Si(C2H5)3] i kwasem 2,4-difenylo-4,5dihydrooksazolo-5-karboksylowym, uzyskując po usunięciu grup ochronnych, paklitaksel z sumaryczną wydajnością ponad 70%. Podobne rozwiązanie, wykorzystujące dicykloheksylokarbodiimid (DCC) w obecności 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (DMAP) opisane przez Balogu, E. i Kingstona, D.G.I w publikacji zamieszczonej w J. Nat. Prod. 62, 1068-1071, (1999) okazało się znacznie mniej wydajne, bowiem pozwoliło uzyskać produkt kondensacji jedynie z 30% wydajnością. N,N'-dicykloheksylokarbodiimid był ponadto stosowany do acylowania 7-chronionych pochodnych bakatyny za pomocą oksazolidyn i innych pochodnych fenyloizoseryny.
Wadą wszystkich procedur opartych o zastosowanie N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu są trudności z usunięciem ze środowiska reakcji N,N'-dicykloheksylomocznika, który powstaje jako niepożądany produkt uboczny. N,N'-dicykloheksylomocznik stanowi uciążliwe zanieczyszczenie produktu kondensacji, ponieważ jest związkiem trudno rozpuszczalnym w większości rozpuszczalników organicznych, co utrudnia jego skuteczne oddzielenie od znanych ze swojej niskiej rozpuszczalności pochodnych paklitakselu. Utrudnia to proces izolowania produktów pośrednich i produktu końcowego syntezy oraz obniża stopień wykorzystania komponentów fenyloizoserynowego i bakatynowego. Inna dokuczliwa wada DCC wynika z jego zdolności do wywoływania alergii objawiających się chorobowymi zmianami naskórka. Na skutek dość wysokiej prężności par DCC nawet w temperaturze pokojowej, alergie obserwuje się również u osób nieposiadających bezpośredniego kontaktu z wymienionym powyżej związkiem.
Znane są również rozwiązania, w których w miejsce N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu zastosowano inne odczynniki kondensujące. Gennori, C.; Garcano, M.; Dughi, M.; Mongelli, N.; Vanatti, E.; Wulpetti, A. w publikacji zamieszczonej w J. Org. Chem. 62, 4746-4755, (1997) opisali kondensacje 7-(trietylosililo)bakatyny z estrem tiofenylowym kwasu 2,4-difenylo-4,5-dihydrooksazolo-5karboksylowego w obecności bis-trimetylosililoamidolitu (LHMDS). Otrzymali oni półprodukt z wydajnością 89% o strukturze identycznej jak otrzymany w syntezie z użyciem N,N'dicykloheksylokarbodiimidu opisanej przez Kingston, D. G. i współpracowników w publikacji zamieszczonej w Tetrahedron Lett., 35, 4483-4484 (1994).
Mukaiyama, T. i współpracownicy w publikacji zamieszczonej w Chem. Europ. J. kondensowali 7-trietylosililobakatynę z pochodną fenyloizoseryny o wzorze 4c, w którym R3=H, R4=p-C6H4OCH3 w obecności di-(2-pirydylo)-tionowęglanu z wydajnością 93%. Natomiast Shiina, I. i współpracownicy w czasopiśmie Chem. Lett., 1, 204 (1998) opisali, że kondensacja chronionej
PL 194 032 B1 bakatyny z pochodną fenyliozoseryny o wzorze ogólnym 4b, gdzie R2=CH2C6H5 w obecności di-(2-pirydylo)-tionowęglanu zachodzi z wydajnością jedynie 66%. Swindell, C. S. i współpracownicy w czasopiśmie J. Med. Chem., 34, 1176-1184 (1991) oraz Greene, A. E. i współpracownicy w czasopiśmie J. Am. Chem. Soc. 110, 5917 (1998) opisali również kondensację pochodnej fenyloizoseryny z chronioną bakatyną w obecności węglanu dipirydylowego i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny, ale uzyskane wydajności nie były wysokie.
W opisie patentowym US 6,150,537 opisane są wyniki zastosowania chlorków acylowych oraz ketenów otrzymywanych z pochodnych fenyloizoseryny jako odczynników acylujących grupę hydroksylową bakatyny. Wadą opisanego rozwiązania są trudności otrzymywania wymienionych pochodnych fenyloizoseryny oraz niebezpieczeństwo epimeryzacji towarzyszące syntezie z udziałem tak reaktywnych związków.
W licznych przykładach Holton i współpracownicy (J.Am.Chem.Soc, 116, 1599-1600, (1994), WO93/06079) udokumentowali przydatność pochodnych 4-fenylo-3-hydroksyazetydynonu-2 (pochodnych b -laktamowych) w reakcji acylowania bakatyny (zwykle chronionej w pozycji 7 grupą trietylosililową). Zastosowanie pochodnych b-laktamowych pozwala przeprowadzić proces acylowania bakatyny z wysoką wydajnością, jednakże do ich otrzymywania konieczne jest zastosowanie złożonego, wieloetapowego procesu preparatywnego.
Znane jest również stosowanie w syntezie paklitakselu pochodnych fenyloizoseryny przekształconych w sześcioczłonowy pierścień oksazinonowy [US Pat. No 5,015,744, oraz Beckwermist, i współpracownicy J. Org. Chem., 61, 9038-9040 (1996)], jednakże sumaryczna efektywność procesu nie jest dostatecznie wysoka.
Według wynalazku sposób sprzęgania komponentów fenyloizoserynowych z komponentem bakatynowym polega na wykorzystaniu innego odczynnika kondensującego, co pozwala skutecznie wyeliminować uciążliwości, jakie niesie ze sobą stosowanie dicykloheksylokarbodiimidu jako odczynnika kondensującego, a także chlorków acylowych, ketenów, estrów tioli, di-(2-pirydylo)węglanu, di(2-pirydylo)tiowęglanu i innych.
Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 7, lub grupę o wzorze 8, lub grupę o wzorze 9, lub grupę o wzorze 10, R2 oznacza wodór, grupę alkilosililową lub podstawioną grupę alkilosililową, grupę arylosililową lub podstawioną grupę arylosililową, grupę alkiloarylosililową lub podstawioną grupę alkiloarylosililową, grupę alkoksykarbonylową lub podstawioną grupę alkoksykarbonylową, grupę alkoksymetylową lub podstawioną grupę alkoksymetylową, R3 i R4 oznacza wodór, grupę alkilową, podstawioną grupę alkilową, grupę arylową, podstawioną grupę arylową, a X oznacza grupę C=O, C=S, S=O, SO2, (C=O)2, P(aryl)3, P-N(alkil)2, (P=O)-N(alkil)2, (P=S)-N(alkil)2, na drodze reakcji pochodnej bakatyny III i pochodnej fenyloizoseryny polega na tym, że pochodne fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 4a-d, w których R2, R3,R4i X mają wyżej podane znaczenie lub mieszaniny ich epimerów o zróżnicowanych konfiguracjach na węglu 2' lub ich sole poddaje się reakcji z triazynowym odczynnikiem kondensującym o wzorze ogólnym 5, w którym R5i R6 oznacza chlor, grupę alkoksylową, podstawioną grupę alkoksylową, grupę aryloksylową lub podstawioną grupę aryloksylową, natomiast R7 oznacza fluor, chlor lub czwartorzędową grupę amoniową, ewentualnie w obecności aminy trzeciorzędowej, w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, a następnie tak otrzymane estry triazynowe fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 6a-d, w których R2, R3,R4 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z bakatyną o wzorze ogólnym 3, wktórym R2 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową w pozycji 7, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności katalizatora.
Korzystnie stosuje się pochodne fenyloizoseryny, w których R3i R4 oznacza wodór, grupę metylową, grupę fenylową, grupę metoksyfenylową, grupę dimetoksyfenylową.
Korzystnie jako grupy zabezpieczające funkcję hydroksylową w pozycji 7 bakatyny III stosuje się grupę alkilosililową lub podstawioną grupę alkilosililową, grupę arylosililową lub podstawioną grupę arylosililową, grupę alkiloarylosililową lub podstawioną grupę alkiloarylosililową, grupę alkoksykarbonylową lub podstawioną grupę alkoksykarbonylową, grupę alkoksymetylową lub podstawioną grupę alkoksymetylową.
Korzystnie jako sole pochodnych fenyloizoseryny stosuje się sole metali, zwłaszcza metali alkalicznych lub sole amin trzeciorzędowych, korzystnie N-metylomorfoliny, N,N-dimetyloaminopirydyny lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu (DBU).
PL 194 032 B1
Korzystnie jako triazynowy odczynnik kondensujący stosuje się 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę lub czwartorzędowe sole triazynyloamoniowe otrzymywane działaniem 2-chloro-dimetoksy1,3,5-triazyny na aminy trzeciorzędowe.
Korzystnie jako trzeciorzędową aminę stosuje się N-metylomorfolinę, tetrametyloguanidynę, 1,4-dimetylopiperazynę, N-metylopirolidynę, N,N'-tetrametyloetylodiaminę, N-metylopiperydynę, pirydynę, pochodne pirydyny podstawione na atomie węgla w pozycji 4 pierścienia pirydynowego, 1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik aprotonowy, zwłaszcza węglowodory aromatyczne, chlorowcowane węglowodory, etery, estry, amidy kwasowe, nitryle kwasów. Szczególnie korzystnie stosuje się toluen, dichlorometan, dichloroetan, tetrahydrofuran, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N,N',N'-heksametyloamid kwasu fosforowego, acetonitryl.
Korzystnie reakcję acylowania bakatyny III prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, szczególnie korzystnie w obecności bezwodnego bromku magnezowego.
Korzystnie reakcję acylowania bakatyny III prowadzi się w obecności zasady, szczególnie korzystnieaminy trzeciorzędowej, najkorzystniej 4-(N,N-dialkiloamino)pirydyny lub DBU.
Estry triazynowe fenyloizoseryny można ewentualnie wyodrębnić ze środowiska reakcji przed poddaniem ich reakcji z bakatyną III.
Półprodukty otrzymane sposobem według wynalazku przekształca się następnie w paklitaksel znanymi sposobami, dobranymi odpowiednio w zależności od grupy zabezpieczającej użytej do reakcji bakatyny orazfenyloizoseryny. Znane sposoby przekształcania półproduktów otrzymanych sposobem według wynalazku w paklitaksel są np. opisane w publikacji „Protective Group in Organic Synthesis”, wyd. 2, J.Wiley and Son, 1991.
Triazynowe odczynniki kondensujące są łatwo dostępne, mało toksyczne i nie wywołują alergii. Proces aktywowania funkcji karboksylowej z ich użyciem zachodzi w łagodnych warunkach, a proces acylowania funkcji hydroksylowej może być przyspieszany w razie potrzeby poprzez wprowadzenie do środowiska reakcji odpowiednich katalizatorów. Zarówno triazynowe odczynniki kondensujące, estry triazynowe, jak i wszystkie utworzone z ich udziałem uboczne produkty reakcji posiadają charakter słabych zasad i w powodzeniem mogą być usuwane po zakończeniu procesu za pomocą odmywania rozcieńczonymi roztworami kwasów. Fakt ten ułatwia oczyszczanie paklitakselu oraz jego pochodnych isprzyja uzyskiwaniu wysokich wydajności procesu.
Silnie reaktywne estry triazynowe mogą być wyizolowane, ale wygodniej jest otrzymywać je bezpośrednio przed, bądź w trakcie procesu łączenia komponentu fenyloizoserynowego z bakatynowym. Takie postępowanie jest korzystne, ponieważ większość pochodnych fenyloizoseryny, które można zastosować w semi-syntezie paklitakselu oraz triazynowe odczynniki kondensujące są stabilne imogą być z powodzeniem przechowywane bez śladów rozpadu aż do momentu sprzęgania z odpowiednio chronioną bakatyną lll.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.
Przykład 1
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (7.71 g, 44 mmole) w 100 ml THF dodano N-metylomorfoliny (4.84 ml, 44 mmole) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano mieszaninę diastereomerów kwasu 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (19.05 g, 44 mmole) i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny w temperaturze 0-5°C i 8 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i do przesączu (bez wyodrębniania estru triazynowego) dodano chronionej bakatyny III o wzorze 3,w którym R2=Si(C2H5)3 (28.1g,40 mmoli), DMAP (0.24 g, 2 mmole) MgBr2 (0.36 g, 2 mmole) oraz trietyloaminę (3.84 g, 38 mmoli). Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno: H2O, 1M KHSO4, H2O, 1M NaHCO3, H2O w porcjach po 20 ml. TLC: (aceton : benzen 1:4) Rf=0.75 i 0.8. Otrzymano 44.6 g (wydajność ilościowa) produktu o wzorze 2, w którym R1 jest określona wzorem 8, R2 jest grupą trietylosililową, R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl. Surowy produkt kondensacji rozpuszczono w mieszaninie metanol/THF o składzie (80 ml/450 ml) i poddano przez 40 minut działaniu stężonego kwasu solnego (30 ml). Mieszaninę wylano do lodowatej wody zmieszanej z octanem etylu, warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość chromatografowano na kolumnie wypełnionej silikażelem. Produkt eluowano mieszaniną octan etyPL 194 032 B1 lu/heksan 1:1 (v/v). Otrzymano 28.5 g paklitakselu co stanowi 82% wydajności o tt = 221-223°C. [a]D20 = -49 (c=0.45, MeOH).
1H-NMR: (250 MHz, CDCl3): d=1.14 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.69 (s, 3H); 1.79 (s, 3H), 1.82 (s, 1H); 1.88 (m, 1H); 2.24 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H); 3.59 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.17 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.29 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.37-4.40 (m, 1H); 4.75-4.79 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.67 (d, J=7.0 Hz, 1H); 5.77-5.80 (m, 1H); 6.22 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.05 (d, J=9.5 Hz, 1H); 7.31-7.55 (m, 7H); 7.61-7.65 (m, 1H); 7.71-7.75 (m, 2H); 8.09-8.15 (m, 2H) [ppm] 13C-NMR: (250 MHz, CDCl3): d=9.4; 15.0; 20.8; 21.7; 22.6; 26.7; 35.5; 35.5; 43.2; 45.5; 55.1; 58.7; 72.2; 72.4; 73.3; 75.0; 75.5; 76.6; 79.1; 81.2; 84.5; 127.2; 127.4;128.5; 138.8; 128.8; 129.1; 129.2; 130.3; 132.1; 133.1; 133.7; 133.8; 133.9, 142.0; 167.1; 167.1; 170.7; 171.5; 172.9; 203.7 [ppm].
IR: 1240, 1550, 1660; 2970; 3480 [cm-1].
FAB-MS. 854 [MH]+; 794 [MH-AcOH]+, 776 [M-AcOH-H2O]+.
Cl(izobutan) MS: 854 [MH]+; 836 [MH-H2O]; 818 [MH-2H2O]+.
Przykład 2
Do schłodzonego do temperatury 0-5°C chlorku N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-N-metylomorfolinowego (0.278 g, 1 mmol) w 5 ml chlorformu dodano mieszaninę epimerów kwasu 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Lodowatą wodą odmyto chlorowodorek N-metylomorfoliny, fazę organiczną osuszono MgSO4, odsączono środek suszący i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl, a R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.55 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): d=3.54 (s, 6H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.34 (d, J= 1H); 6.19 (d, J=, 1H), 6.74 (bs, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 7.21 (bs, 1H); 7.28-7.80 (m, 10H) [ppm]
IR (CCl4): 1750 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy poddano reakcji z chronioną bakatyną o wzorze ogólnym 3, gdzie R2=Si(C2H5)3 (28.1 g, 40 mmoli), DMAP (6 mg, 0.05 mmola) MgBr2 (9 mg, 0.05 mmola) oraz trietyloaminy (96 mg, 0.95 mmola). Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno: H2O, 1M KHSO4, H2O, 1M NaHCO3, H2O w porcjach po 20 ml.
TLC: (aceton : benzen 1:4) Rf=0.75, 0.8. Otrzymano 1.1 g(95% wydajności) produktu o wzorze 2, gdzie R1 jest określony wzorem 8,R2= Si(C2H5)3, R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl.
1H-NMR: (250 MHz, CDCl3): d=0.51 (q, J=8.0 Hz, 6H); 1.23 (s, 3H); 1.22 (t, J=8.0 Hz, 9H); 1.35 (s, 3H); 1,85 (s, 1H); 1.95 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 2.16-2.28 (m, 1H); 2.41-2.45 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H); 2.59 (s, 3H); 2.65-2.85 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.38 (s, 3H); 4.25 (d, J=7.0 Hz, 1H); 4.41 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.48 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.85 (s, 1H); 4.92-4.96 (m, 1H); 5.07 (d, J=8.5Hz, 1H); 6.02 (s, 1H); 6.15 (d, J=7.5Hz, 1H); 6.62-6.68 (m, 1H); 6.85-6.95 (m, 3H), 6.98-7.08 (m, 2H); 7.127.38 (m, 7H); 7.39-7.45 (m, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.61 (d, J=7.5Hz, 1H); 7.77-7.87 (m, 2H); 8.28-8.35 (m, 2H) [ppm]
Przykład 3
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfoliny (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano łatwiej migrujący na płytce chromatograficznej epimer 4b, gdzie R3=H a R4=3,4dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol), mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H, R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0,7.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): d=3.52 (s, 6H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.34 (d, J=1H); 6.19 (d, J=1H), 6.74 (bs, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.11 (bs, 1H); 7.21 (bs, 1H); 7.28-7.80 (m, 10H) [ppm]
IR(CCl4): 1750 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności 4-(pirolidyno)pirydyny. Po zakończeniu reakcji wydzielono surowy produkt w sposób opisany w przykładzie 1i po usunięciu grup ochronnych i chromatografii otrzymano
PL 194 032 B1 paklitaksel o tt = 220-223°C i własnościach chromatograficznych i danych spektroskopowych identycznych jak opisano w przykładzie 1.
Przykład 4
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano trudniej migrujący na płytce chromatograficznej epimer 4b, gdzie R3=H a R4=3,4--dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H, R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.6 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): d=3.56 (s, 6H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.34 (d, J=1H); 6.19 (d, J=1H), 6.74 (bs, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 7.21 (bs, 1H); 7.28-7.80 (m, 10H) [ppm]
IR (CCl4): 1740 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i 4-(pirolidyno)pirydyny. Po zakończeniu reakcji wydzielono surowy produkt w sposób opisany w przykładzie 1 i po usunięciu grup ochronnych i chromatografii otrzymano paklitaksel o tt = 220-223°C i własnościach chromatograficznych i danych spektroskopowych identycznych jak opisano w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Do roztworu 2-chloro-4,6-difenoksy-1,3,5-triazyny (CDPhT) (0.3 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano przez 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia chlorku N-(4,6-difenoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-N-metylomorfolinowego. Następnie dodano mieszaninę epimerów kwasów 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Po odsączeniu chlorowodorku N-metylomorfoliny i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OC6H5 z wydajnością ilościową
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.45, 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): d=3.80 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5.34 (d,J=, 1H); 6.19 (d, J=,1H), 6.74 (bs, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.09 (bs, 1H); 7.10 (bs, 1H); 7.11-7.76 (m, 20H) [ppm]
IR (KBr): 1770 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3,w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i 4-(porolidyno)pirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 6
Do roztworu 2,4-dichloro-1,3,5-triazyny (DCMT) (0.09 g, 0.5 mmola) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia odpowiedniej czwartorzędowej soli triazynyloamoniowej. Następnie dodano mieszaninę epimerów kwasu 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej. Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i z przesączu odparowano rozpuszczalniki otrzymując odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.45.
1H-NMR (CDCl3): d=3.63 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.34 (d, J=, 1H); 6.19 (d, J=, 1H), 6.74 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 7.21 (bs, 1H), 7.28-7.80 (m, 10H) [ppm]
IR (KBr): 1760 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 2.
Przykład 7
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml acetonitrylu dodano tetrametyloguanidynę (0.126 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano mieszaninę epimerów kwasów 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Lodowatą wodą odmyto chlorowodorek tetraPL 194 032 B1 metyloguanidyny, przesącz wysuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R6=H, R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 2.
Przykład 8
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml toluenie dodano 1,4-dimetylopiperazynę (0.135 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano mieszaninę epimerów kwasów 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.433 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Odsączono chlorowodorek 1,4-dimetylopiperazyny, pozostałość odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H, R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3,w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 2.
Przykład 9
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml DMF dodano N-metylopiperydynę (0.104 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano mieszaninę epimerów kwasów 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.455 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin i odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Po odmyciu otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H, R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 2.
Przykład 10
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml dichloroetanu dodano N-metylopirolidyny (0.104 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano mieszaninę soli epimerów kwasu 4b, gdzie R3=H a R4=3,4-dimetoksyfenyl (0.455 g, 1 mmol) utworzonych w reakcji z N-metylopirolidyną (0.104 ml, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Po odmyciu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=H, R4=3,4-dimetoksyfenyl, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 2.
Przykład 11
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia odpowiedniej czwartorzędowej soli triazynyloamoniowej. Następnie dodano pochodnej fenyloizoseryny o wzorze 4b, gdzie R3=R4=CH3 (0.325 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej. Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i z przesączu odparowano rozpuszczalnik otrzymując odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=R4=CH3, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.50 1H-NMR (CDCl3): d=1.76 (s, 3H); 1.79 (s, 3H); 3.76 (s, 6H); 5.20 (d, J=7.5 Hz, 1H); 5.59, (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.43-7.56 (m, 8H); 7.70-7.43 (m, 2H) [ppm].
IR (KBr): 1790 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i diazabicykloundekanu i otrzymano 0.945 g finalnego produktu (93.8%) o t.t.=171-173°C.
TLC: eluent (aceton:benzen 1:4), Rf=0.85 1H-NMR (CDCl3): d=0.55 (q, J=8.5 Hz, 6H); 0.94 (t, J=8.5 Hz, 9H); 1.17 (s, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.77 (s, 1H); 1.83-1.85 (m, 1H); 1.87 (s, 3H); 1.94 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.02-2.18
PL 194 032 B1 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.07-2.20 (m, 2H); 2.48-2.50 (m, 2H); 3.77 (d, J=7.5 Hz, 1H); 4.07 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.25 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.42-4.46 (m, 1H); 4.58 (d, J=7.5 Hz, 1H); 4.88-4.93 (m, 1H); 5.28 (d, J=6.5 Hz, 1H); 5.68 (d, J=7.5 Hz, 1H); 6.21-6.25 (m, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.91-6.96 (m, 1H); 7.07-7.22 (m, 8H); 7.44-7.48 (m, 2H); 7.61-7.65 (m, 1H); 8.02 (d, J=7.5 Hz, 2H) [ppm]
Produkt kondensacji poddano działaniu kwasu mrówkowego w THF, finalny produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu stosując układ heksan: octan etylu 2:1. Otrzymano 0.621 g (co odpowiada 76% wydajności) produktu spektroskopowo i chromatograficznie identycznego z paklitakselem.
Przykład 12
Do roztworu 2-chloro-4,6-difenoksy-1,3,5-triazyny (CDPhT) (0.3 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano przez 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia chlorku N-(4,6-difenoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-N-metylomorfolinowego. Następnie dodano pochodnej fenyloizoseryny o wzorze 4b, gdzie R3=R4=CH3 (0.325 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Po odsączeniu chlorowodorku N-metylomorfoliny i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=R4=CH3, R5=R6=OC6H5 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.65 1H-NMR (CDCl3): d=1.76 (s, 3H); 1.79 (s, 3H); 5.19 (d, J=8.0 Hz, 1H); 5.27 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.197.22 (m, 2H); 7.40-7.74 (m, 18 H) [ppm]
IR (KBr): 1780 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3,w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności bromku magnezu i pirolidynopirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 11.
Przykład 13
Do roztworu 2,4-dichloro-1,3,5-triazyny (DCMT) (0.09 g, 0.5 mmola) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia odpowiedniej czwartorzędowej soli triazynyloamoniowej. Następnie dodano pochodnej fenyloizoseryny o wzorze 4b, gdzie R3=R4=CH3 (0.325 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej. Odsączono chlorowodorek N-metylo-morfoliny i z przesączu odparowano rozpuszczalnik otrzymując odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6b, gdzie R3=R4=CH3, R5=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.60 1H-NMR (CDCl3): d=1.76 (s, 6H); 1.79 (s, 6H); 3.76 (s, 3H); 5.27 (d, J=7.5 Hz, 2H); 5.49, (d, J=7.5 Hz, 2H); 7.20-7.22 (m, 2H); 7.43-7.56 (m, 14H); 7.43-7.70 (m, 4H) [ppm]
IR(KBr): 1800 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności pirolidynopirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 11.
Przykład 14
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia odpowiedniej czwartorzędowej soli triazynyloamoniowej. Następnie dodano pochodnej fenyloizoseryny 4c (0.267 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej. Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i z przesączu odparowano rozpuszczalnik otrzymując odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6c, gdzie R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.50 1H-NMR (CDCl3): d=3,76 (s, 6H); 5.31 (d, J=7.5 Hz, 1H); 5.56 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.35-7.48 (m, 6H); 7.75-7.77 (m, 2H); 8.04 (d, J=8.0 Hz; 2H) [ppm]
IR(KBr): 1785 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności DMAP i otrzymano 0.885 g finalnego produktu (91.5%) o wzorze 2, w którym R1 jest określony wzorem 9, R2 = Si(C2H5)3
TLC. eluent (aceton:benzen 1:4), Rf=0.75 1H-NMR (CDCl3): d= 0.57 (m, 6H); 0.95 (t, J=8.0 Hz, 9H); 1.21 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.75 (s, 1H); 1.86-1.89 (m, 1H); 1.99 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.23-2.26 (m, 1H); 2.352.37 (m, 1H); 2.54-2.57 (m, 1H); 3.84 (d, J=7.5 Hz, 1H); 4.16 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.31 (d, J=8.5 Hz,
PL 194 032 B1
1H); 4.47-4.50 (m, 1H); 4.93-4.96 (m, 2H); 5.60 (d, J=6.5 Hz, 1H); 5.67 (d, J=7.5 Hz, 1H); 6.156.19 (m, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.35-7.39 (m, 5H); 7.47-7.51 (m, 4H); 7.59 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.64 (t, J= 7.5 Hz, 1H); 8.08 (d. J=7.5 Hz, 2H); 8.25 (d, J= 7.5 Hz, 2H) [ppm]
Produkt kondensacji poddano działaniu 0.1 N HClw metanolu, finalny produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu stosując układ heksan: octan etylu 1.5:1. Otrzymano 0.594 g (co odpowiada 76% wydajności) produktu spektroskopowo i chromatograficznie identycznego z paklitakselem.
Przykład 15
Do roztworu 2-chloro-4,6-difenoksy-1,3,5-triazyny (0.3 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano przez 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia chlorku N-(4,6-difenoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-N-metylomorfolinowego.
Następnie dodano pochodną fenyloizoseryny o wzorze 4c (0.267 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Po odsączeniu chlorowodorku N-metylomorfoliny i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6c, gdzie, R5=R6=OC6H5 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.65 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): d=5.31 (d, J=7.5 Hz, 1H); 5.57 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.12-7.50 (m, 18H); 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H) [ppm]
IR (KBr): 1790 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności 4-pirolidynopirydyny i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 14.
Przykład 16
Do roztworu 2,4-dichloro-6-metoksy-1,3,5-triazyny (0.09 g, 0.5 mmola) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia odpowiedniej czwartorzędowej soli triazynyloamoniowej. Następnie dodano pochodnej fenyloizoseryny o wzorze 4c (0.267 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej.
Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i z przesączu odparowano rozpuszczalnik otrzymując odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6c, gdzie R5=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.55 1H-NMR (CDCl3): d=3,76 (s, 3H); 5.31 (d, J=7.5 Hz, 2H); 5.56 (d, J=7.5 Hz, 2H); 7.35-7.47 (m, 12H); 7.75-7.77 (m, 4H); 8.04 (d, J=8.0 Hz; 4H) [ppm]
IR(KBr): 1785 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3,w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności diazabicykloundekanu i bromku magnezu i otrzymano produkt chromatograficznie i spektroskopowo identyczny z opisanym w przykładzie 14.
Przykład 17
Do roztworu 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (0.175 g, 1 mmol) w 5 ml THF dodano N-metylomorfolinę (0.11 ml, 1 mmol) i mieszano 30 min w temperaturze 0-5°C celem utworzenia odpowiedniej czwartorzędowej soli triazynyloamoniowej. Następnie dodano pochodnej fenyloizoseryny o wzorze 4a, gdzie R2=H (0.285 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej. Odsączono chlorowodorek N-metylomorfoliny i z przesączu odparowano rozpuszczalnik otrzymując odpowiedni ester triazynowy o wzorze 6a, gdzie R2=H, R5=R6=OCH3 z wydajnością ilościową.
TLC: eluent CHCl3, Rf=0.4 1H-NMR (CDCl3): d= d=3,86 (s, 6H); 5.41 (d, J=7.8 Hz, 1H); 5.72 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.00-7.38 (m, 8H); 7.44 (d, J=8.0 Hz; 2H)[ppm]
IR(KBr): 1795 [cm-1]
Utworzony ester triazynowy sprzęgano z chronioną bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2=Si(C2H5)3 w obecności 4-(N,N-dimetyłoamino)pirydyny i bromku magnezu przez 5 dni. Wyizolowano 0.800 g (co stanowi 81% wydajności) produktu o Rf=0.65 (eluent aceton: benzen 1:4), który bez oczyszczania poddano działaniu stężonego kwasu solnego w tetrahydrofuranie przez 10 min. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na silikażelu stosując jako fazę ruchomą mieszaninę heksan: octan etylu 1:1 otrzymano 0.482 g (70%) produktu spektroskopowo i chromatograficznie identycznego z paklitakselem opisanym w przykładzie 1.
Claims (17)
1. Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu, o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 7, lub grupę o wzorze 8, lub grupę o wzorze 9, lub grupę o wzorze 10, R2 oznacza wodór, grupę alkilosililową lub podstawioną grupę alkilosililową, grupę arylosililową lub podstawioną grupę arylosililową, grupę alklloarylosililową lub podstawioną grupę alkiloarylosililową, grupę alkoksykarbonylową lub podstawioną grupę alkoksykarbonylową, grupę alkoksymetylową lub podstawioną grupę alkoksymetylową, R3 i R4 oznacza wodór, grupę alkilową, podstawioną grupę alkilową, grupę arylową, podstawioną grupę arylową, a X oznacza grupę C=O, C=S, S=O, SO2, (C=O)2, P(aryl)3, P-N(alkil)2, (P=O)-N(alkil)2, (P=S)-N(alkil)2, na drodze reakcji pochodnej bakatyny III i pochodnej fenyloizoseryny, znamienny tym, że pochodne fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 4a-d, w których R2; R3,R4 i X mają wyżej podane znaczenie lub mieszaniny ich epimerów o zróżnicowanych konfiguracjach na węglu 2' lub ich sole poddaje się reakcji z triazynowym odczynnikiem kondensującym o wzorze ogólnym 5, w którym R5 i R6 oznacza chlor, grupę alkiloksylową, podstawioną grupę alkiloksylową, grupę aryloksylową lub podstawioną grupę aryloksylową, natomiast R7 oznacza fluor, chlor lub czwartorzędową grupę amoniową, ewentualnie w obecności aminy trzeciorzędowej, w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, a następnie tak otrzymane estry triazynowe fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 6a-d, w których R2, R3,R4 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z bakatyną III o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową w pozycji 7, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności katalizatora.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako grupy zabezpieczające funkcję hydroksylową w pozycji 7 bakatyny stosuje się grupę alkilosililową lub podstawioną grupę alkilosililową, grupę arylosililową lub podstawioną grupę arylosililową, grupę alkiloarylosililową lub podstawioną grupę alkiloarylosililową, grupę alkoksykarbonylową lub podstawioną grupę alkoksykarbonylową, grupę alkoksymetylową lub podstawioną grupę alkoksymetylową.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową w pozycji 7 bakatyny stosuje się grupę trietylosililową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sole pochodnych fenyloizoseryny stosuje się sole metali, zwłaszcza metali alkalicznych lub sole amin trzeciorzędowych, korzystnie N-metylomorfoliny.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako triazynowy odczynnik kondensujący stosuje się 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako triazynowy odczynnik kondensujący stosuje się czwartorzędową sól triazynyloamoniową otrzymaną działaniem 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny na aminę trzeciorzędową.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trzeciorzędową aminę stosuje się N-metylomorfolinę, tetrametyloguanidynę, 1,4-dimetylopiperazynę, N-metylopirolidynę, N,N'-tetrametyloetylodiaminę, N-metylopiperydynę, pirydynę, pochodne pirydyny podstawione na atomie węgla w pierścieniu pirydynowym, diazabicykloundekan.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estry triazynowe fenyloizoseryny o wzorach ogólnych 6a-d wyodrębnia się ze środowiska reakcji przed poddaniem ich reakcji z pochodnymi bakatyny.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z bakatyną prowadzi się w obecności kwasu Lewisa.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się bezwodny bromek magnezowy.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z bakatyną prowadzi się w obecności zasady.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym,że jako zasadę stosuje się aminę trzeciorzędową.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako aminę trzeciorzędową stosuje się 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę lub 4-(pirolidyno-1)pirydynę lub1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z bakatyną prowadzi się z użyciem bezwodnego bromku magnezowego w obecności 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny lub 4-(pirolidyno-1)pirydyny lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu.
PL 194 032 B1
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik aprotonowy.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się węglowodory aromatyczne, chlorowcowane węglowodory, etery, estry, amidy kwasowe, nitryle kwasów.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się toluen, dichlorometan, dichloroetan, tetrahydrofuran, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N,N',N'-heksametyloamid kwasu fosforowego, acetonitryl.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL357881A PL194032B1 (pl) | 2002-12-19 | 2002-12-19 | Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu |
| EP03789656A EP1575929B1 (en) | 2002-12-19 | 2003-12-11 | The method for production of semi-finished products useful in synthesis of paclitaxel |
| PCT/PL2003/000139 WO2004056790A1 (en) | 2002-12-19 | 2003-12-11 | The method for production of semi-finished products useful in synthesis of paclitaxel |
| AU2003294189A AU2003294189A1 (en) | 2002-12-19 | 2003-12-11 | The method for production of semi-finished products useful in synthesis of paclitaxel |
| AT03789656T ATE357436T1 (de) | 2002-12-19 | 2003-12-11 | Verfahren zur herstellung von halbfertigen produkten verwendbar für die synthese des paclitaxels |
| DE60312734T DE60312734D1 (de) | 2002-12-19 | 2003-12-11 | Verfahren zur herstellung von halbfertigen produkten verwendbar für die synthese des paclitaxels |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL357881A PL194032B1 (pl) | 2002-12-19 | 2002-12-19 | Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357881A1 PL357881A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL194032B1 true PL194032B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=32678124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357881A PL194032B1 (pl) | 2002-12-19 | 2002-12-19 | Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575929B1 (pl) |
| AT (1) | ATE357436T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003294189A1 (pl) |
| DE (1) | DE60312734D1 (pl) |
| PL (1) | PL194032B1 (pl) |
| WO (1) | WO2004056790A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101020672B (zh) * | 2006-12-28 | 2010-08-25 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的合成方法 |
| KR101096282B1 (ko) * | 2009-04-24 | 2011-12-20 | 주식회사 삼양제넥스 | 탁산 유도체를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0884314B1 (en) * | 1991-09-23 | 2004-01-21 | Florida State University | Metal alkoxides |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
-
2002
- 2002-12-19 PL PL357881A patent/PL194032B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-11 AU AU2003294189A patent/AU2003294189A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-11 EP EP03789656A patent/EP1575929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 AT AT03789656T patent/ATE357436T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 DE DE60312734T patent/DE60312734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 WO PCT/PL2003/000139 patent/WO2004056790A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE357436T1 (de) | 2007-04-15 |
| AU2003294189A1 (en) | 2004-07-14 |
| WO2004056790A1 (en) | 2004-07-08 |
| EP1575929B1 (en) | 2007-03-21 |
| PL357881A1 (pl) | 2004-06-28 |
| DE60312734D1 (de) | 2007-05-03 |
| EP1575929A1 (en) | 2005-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5677462A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| AU678423B2 (en) | 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| HU222175B1 (hu) | Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra | |
| KR20190025991A (ko) | 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법 | |
| PL194032B1 (pl) | Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu | |
| EP1495011B1 (en) | A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel | |
| JP2010513472A (ja) | タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| ES2307965T3 (es) | Derivados de taxano funcionalizados en la posicion 14 y procedimiento de preparacion de los mismos. | |
| KR100250241B1 (ko) | 파클리탁셀의제조방법 | |
| CN101128449A (zh) | 制备多西他赛的方法 | |
| HK1135102A (en) | Method of preparing docetaxel and intermediates used therein | |
| KR20090131955A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131219 |