KR20050056252A - 스피로락톤 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 스피로락톤 화합물 동족체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
T, U, V 및 W는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 화학식 I의 스피로락톤의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 스피로락톤 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
화학식 II의 화합물, 및 게걸증, 비만 또는 당뇨병을 치료하기 위한 NPY5 길항제로서의 이들의 용도는 미국 특허 제6,335,345호(이는 본원에서 전체 내용이 참조로서 인용된다) 및 국제 공개공보 제WO 01/14376호(2001년 2월 3일자로 공개됨)에 기재되어 있다. 화학식 II의 화합물은 또한 NPY와 관련된 각종 질병 치료용 약제로서 유용하며, 여기에는 심혈관 질환(예: 고혈압, 신장병, 심장병, 혈관경련, 아테롬성 동맥경화증 등), 중추신경계 질환(예: 게걸증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 남용 등), 대사 질환(예: 비만, 당뇨병, 호르몬 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증 등), 성 및 생식 기능장애, 위장 질환, 호흡기 질환, 염증 또는 녹내장 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
미국 특허 제6,335,345호(이는 본원에서 전체 내용이 참조로서 인용된다) 및 국제 공개공보 제WO 01/14376호에는 화학식 I의 스피로락톤으로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
미국 특허 제6,388,077호 및 미국 특허원 제60/352,451호에는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 약 15 내지 20%의 전체 수율과 함께 다수의 합성 전환법이 요구되고 있다(가장 긴 직선 순서는 약 7단계이다).
본 발명에 따르면, 보다 적은 화학 물질을 사용하여 상당히 보다 적은 화학적 단계로 화학식 I의 화합물을 보다 효율적으로 제조한다. 방법 A의 경우에는, 약 27%의 전체 수율과 함께 가장 긴 직선 순서가 4단계이다. 방법 B의 경우에는, 약 24%의 전체 수율과 함께 가장 긴 직선 순서가 4단계이다.
유기리튬 시약, 3-벤질피콜린산 및 3-벤질이소니코틴산의 제조방법 및 락톤 환 형성방법은 문헌[참조: Synthetic Communications, 20 (17), pp. 2623-2629 (1990)]에 기재되어 잇다. N-프로페닐벤즈아미드 및 N-프로페닐-o-톨루아미드의 오르토-리튬치환 반응은 문헌[참조: J. Org. Chem., vol. 57, pp. 2700-2705(1992)]에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
본 발명의 방법은 방향족 화합물의 음이온 형성(예: 오르토-리튬치환 반응)과, 4번 위치가 카복실산 또는 카복실산 전구체(예: 에스테르)로 치환된 사이클로헥사논과의 후속적인 반응을 수반한다. 카복실 전구체를 카복실산으로 전환시키고 락톤 환을 형성한 후, 화학식 IC의 목적하는 스피로락톤을 우수한 수율로 분리한다. 화학식 IC의 스피로락톤 또는 이의 염을 재결정화하여, 화학식 IA 및 화학식 IB의 이성체를 매우 순수한 형태로 수득한다.
스피로락톤(I)을 화학식 H2NAr1의 아민과 반응시켜 반응식 A에 기재된 바와 같은 화학식 II의 스피로락톤 아미드를 수득한다. 분리한 화학식 IA 또는 화학식 IB의 스피로락톤을 화학식 H2NAr1의 아민과 반응시켜 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 상응하는 스피로락톤 아미드를 수득한다.
반응식 A의 단계가 실시되는 순서는 반대로 할 수 있다. 반응식 1(방법 A)에서, 화학식 IC의 스피로락톤은, 4-카복실산 전구체 치환된 사이클로헥사논을 오르토-리튬치환된 방향족 화합물과 반응시키고, 산 전구체를 카복실산으로 전환시킨 다음, 락톤 환을 형성함으로써 제조한다. 또는, 반응식 2(방법 B)에서, 4-카복실산 전구체 치환된 사이클로헥사논을 오르토-리튬치환된 방향족 화합물과 반응시키고, 락톤 환을 형성한 다음, 카복실산 전구체를 카복실산으로 전화시켜 화학식 IA의 스피로락톤을 형성할 수 있다.
본 발명에 의해, 강염기를 비양성자성 용매 속에서 화학식 III의 화합물과 배합하여 용액을 형성하는 단계(a),
화학식 IV의 사이클로헥사논을 단계(a)의 용액과 반응시키는 단계(b),
R1이 카복실산이 아닌 경우, 단계(b)의 사이클로헥사논의 R1 치환체를 카복실산으로 전환시키는 단계(c) 및
산을 부가하여 스피로락톤을 형성함으로써 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
화학식 I
위의 화학식 I, 화학식 III 및 화학식 IV에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소(1), 저급 알킬(2), 사이클로알킬(3), 사이클로헤테로알킬(4), 아릴(5) 및 헤테로아릴(6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1은 -CO2H(1), -CN(2), -CH2OH(3), 아릴(4), 에스테르(5), 보호된 카복실산(6) 및, (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케탈(7)(여기서, n은 1 또는 2이고, R4는 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 단계(b)의 R1 치환체는 -C02H(1), -CN(2), -CH2OH(3), 페닐(4), -CO2R2(5)[여기서, R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다], -C(O)NHR3(6)(여기서, R3은 저급 알킬이다), -C(O)N(R3)2(7)(여기서, R3은 저급 알킬이다), -C(O)NH2NH2(8) 및, (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케탈(9)(여기서, n은 1 또는 2이고, R4는 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이러한 양태의 한 부류에서, R1은 -CO2R2[여기서, R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(a), 저급 알콕시(b) 및 -NO2(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다]이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계(e)를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해, 강염기를 비양성자성 용매 속에서 화학식 A의 화합물과 배합하여 용액을 형성하는 단계(a),
화학식 B의 화합물을 단계(a)의 용액과 반응시켜 용액을 형성하는 단계(b),
단계(b)의 용액을 물과 반응시켜 용액을 형성하는 단계(c) 및
단계(c)의 용액을 산으로 pH 약 0 내지 4로 조절하여 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
위의 화학식 IC, 화학식 A 및 화학식 B에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,
R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)와 단계(b)는 약 -50 내지 -80℃의 온도에서 수행된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)는 약 -55℃ 미만의 온도에서 시효처리된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(a)는 약 5분 내지 18시간 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헵탄, 디메톡시에탄, 벤젠, 헥산, 디에틸 에테르, 크실렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)의 강염기는 n-BuLi, sec-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 및 LiTMP로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 강염기는 n-BuLi이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)는 LiBr, LiCl, LiI, LiBF4, LiClO4 및 CeCl3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 첨가함을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 염은 LiBr이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, R2는 -CH2CH3이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(c)는 약 0 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(c)는 약 40℃의 온도에서 수행된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(c)는 약 1 내지 4시간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(d)의 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(d)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(d)의 수성 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)의 pH는 약 1 내지 3으로 조절된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)는 약 30 내지 70℃의 온도에서 시효처리된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(d)는 약 40℃의 온도에서 시효처리된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(d)는 약 30분 내지 4시간 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계(e)를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해, 화학식 C의 용액을 용매 속에서 산으로 pH 약 0 내지 4로 조절하여 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
화학식 IC
위의 화학식 IC 및 화학식 C에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헵탄, 디메톡시에탄, 벤젠, 헥산, 디에틸 에테르, 크실렌, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 용매는 테트라하이드로푸란, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다. 이러한 양태의 한 부류에서, 수성 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, pH는 약 1 내지 3으로 조절된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 용액은 약 30 내지 70℃의 온도에서 시효처리된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 용액은 약 40℃의 온도에서 시효처리된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 용액은 약 30분 내지 4시간 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해, 비양성자성 용매를 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계(f) 및
단계(f)의 혼합물을, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 제공하기에 효과적인 시간과 조건하에 시효처리하는 단계(g)를 포함하는, 화학식 IA의 스피로락톤 또는 이의 염 및 화학식 IB의 스피로락톤 또는 이의 염의 제조 및 분리방법이 제공된다.
화학식 IC
위의 화학식 IA, IB 및 IC에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(f)의 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(f)는 산을 단계(f)의 혼합물에 첨가함을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(f)의 산은 염산, 브롬화수소산, 타르타르산, 메탄 설폰산, 톨루엔 설폰산, 석신산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(f)의 산은 염산이다. 이러한 양태의 또 다른 부류에 있어서, 단계(f)의 산은 염산, 브롬화수소산, 타르타르산, 메탄 설폰산, 톨루엔 설폰산, 석신산, 벤젠 설폰산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(g)는 약 40 내지 60℃의 온도에서 시효처리된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(g)는 약 1 내지 약 48시간 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계(h)를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해, 강염기를 비양성자성 용매 속에서 화학식 A의 화합물과 배합하여 용액을 형성하는 단계(a),
화학식 B의 화합물을 단계(a)의 용액과 반응시켜 용액을 형성하는 단계(b),
단계(b)의 용액을 산으로 pH 약 0 내지 4로 조절하여 화학식 E의 화합물을 형성하는 단계(c),
단계(c)의 화학식 E의 화합물(여기서, T, U, V 및 W는 질소이다)을 산과 접촉시켜 화합물(E)의 염을 형성하는 단계(d) 및
화합물(E) 또는 이의 염을 산으로 처리하여 화학식 IA의 화합물의 염을 형성하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
화학식 IA
화학식 A
화학식 B
위의 화학식 IA, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 E에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,
R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)와 단계(b)는 약 -50 내지 -80℃의 온도에서 수행된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)는 약 -55℃ 미만의 온도에서 시효처리된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(a)는 약 5분 내지 18시간 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(b)는 약 -55℃ 미만의 온도에서 시효처리된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(b)는 약 1 내지 12시간 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헵탄, 디메톡시에탄, 벤젠, 헥산, 디에틸 에테르, 크실렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)의 강염기는 n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 및 LiTMP로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 강염기는 n-BuLi이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)는 LiBr, LiCl, LiI, LiBF4, LiClO4 및 CeCl3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 첨가함을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 염은 LiBr이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(c)의 산은 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 아세트산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(c)의 산은 아세트산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(c)의 산은 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 아세트산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(c)는 C1-6 알콜, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매를 첨가함을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 및 sec-부탄올로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 용매는 에탄올이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(c)는 약 20 내지 60℃의 온도에서 수행된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(c)는 약 30분 내지 2일 동안 시효처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(c)의 pH는 5 이하로 조절된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)의 산은 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(d)의 산은 캄포르 설폰산이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(d)의 산은 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(d)의 온도는 염을 형성하기 위해 약 주위 온도 내지 80℃이다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(d)는 염을 형성하기 위해 약 50 내지 80℃의 온도로 가열된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, R2는 -CH2CH3이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(e)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(e)의 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(e)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(e)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(e)의 수성 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(e)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(e)의 pH는 약 0 내지 4이다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(e)의 pH는 약 2 내지 4이다.
이러한 양태의 또 다른 부류에 있어서, 단계(e)의 온도는 약 50 내지 100℃이다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물의 염을 용액 속에서 염기로 처리하여 유리 산(IA)을 형성하는 단계(f)를 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(f)의 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(f)의 염기는 수산화나트륨이다. 이런한 양태의 또 다른 부류에 있어서, 단계(f)의 용액 pH는 약 2 내지 4이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물을 분리하는 단계(g)를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해, 화학식 E의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 E의 화합물의 염을 형성하는 단계(a),
화학식 E의 화합물 또는 이의 염을 산으로 처리하여 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
화학식 IA
화학식 E
위의 화학식 IA 및 화학식 E에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, 화학식 IA에 있어서, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고, 화학식 E에 있어서, T, U, V 및 W 중의 하나 이상은 질소이며,
R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)는 C1-6 알콜, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매를 첨가함을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 및 sec-부탄올로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 용매는 에탄올이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)의 산은 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 산은 캄포르 설폰산이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(a)의 산은 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)의 온도는 염을 형성하기 위해 약 주위 온도 내지 80℃이다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)는 염을 형성하기 위해 약 50 내지 80℃의 온도로 가열된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, R2는 -CH2CH3이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(b)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(b)의 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(b)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(b)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(b)의 수성 산은 황산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(b)의 산은 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(b)의 pH는 약 0 내지 4이다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(b)의 pH는 약 2 내지 4이다.
이러한 양태의 또 다른 부류에 있어서, 단계(b)의 온도는 약 50 내지 100℃이다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물의 염을 분리하는 단계(c)를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해, 비양성자성 용매를 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계(a) 및
단계(a)의 혼합물을, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 제공하기에 효과적인 시간과 조건하에 시효처리하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
화학식 IA
화학식 IC
위의 화학식 IA 및 화학식 IC에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(a)는 산을 단계(a)의 혼합물에 첨가함을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(a)의 산은 염산, 브로화수소산, 타르타르산, 메탄 설폰산, 톨루엔 설폰산, 석신산, 벤젠 설폰산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위 부류에서, 단계(a)의 산은 염산이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(b)는 약 40 내지 60℃의 온도에서 시효처리된다. 이러한 양태의 한 부류에서, 단계(b)는 약 1 내지 약 48시간 동안 시효처리된다.
본 발명에 의해, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
화학식 C
위의 화학식 C에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 또 다른 부류에 있어서, 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본 발명에 의해, 화학식 E의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
화학식 E
위의 화학식 E에서,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,
R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 한 부류에서, R2는 -CH2CH3이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 한 부류에서, T, V 및 W는 치환되지 않은 메틴이고, U는 질소이다.
이러한 양태의 또 다른 부류에서, 화학식 2-3의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, T, U, V 및 W는 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이다.
이러한 양태의 한 부류에서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "T, U, V 및 W"는 질소 또는 메탄을 의미하며, 여기서 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
"메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다"는 치환되지 않은 메틴 또는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 치환체를 갖는 메틴을 의미한다. 상술된 치환체에는 바람직하게는 할로겐 등이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할라이드"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다. 상술된 치환체로서의 할로겐 원자로는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등이 포함된다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 의미한다. 상술된 치환체로서의 저급 알킬에는 바람직하게는 메틸, 에틸 등이 포함된다.
"저급 알콕시"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등을 의미한다. 상술된 치환체로서의 저급 알콕시로는 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 모노사이클릭 포화 카보사이클릭 환을 의미하며, 여기서 하나의 카보사이클릭 환 탄소가 결합점이다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로헤테로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 포화 환을 의미하며, 여기서 결합점은 탄소 또는 질소일 수 있다. "사이클로헤테로알킬"의 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.
"아릴"은 탄소원자만을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 의미한다. 당해 용어에는 또한 결합점이 방향족 부분에 존재하는 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 사이클로헤테로알킬 그룹에 융합된 아릴 그룹이 포함된다. 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐 등이 포함된다. 아릴 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 탄소원자가 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 각각의 환이 5 또는 6개의 탄소를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴의 예에는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 등이 포함된다. 헤테로아릴 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 탄소원자가 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "음이온"은 모노-음이온 또는 디-음이온을 의미한다.
본 발명의 방법에서 당해 화합물에는 입체이성체, 부분입체이성체 및 기하 이성체, 또는 치환 방식에 따라 토우토머가 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개개 부분입체이성체, 부분입체이성체 혼합물, 에난티오머 혼합물 또는 단일 에난티오머 또는 토우토머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 조성물에서 이들 모든 이성체 형태의 화합물 및 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다. 따라서, 화합물이 키랄성인 경우, 실질적으로 다른 것을 포함하지 않는 분리된 에난티오머 및 부분입체이성체는 본 발명의 범위에 포함되며, 에난티오머의 모든 혼합물 및 부분입체이성체의 모든 혼합물이 추가로 포함된다. 본 발명의 범위내에는 이들 화합물의 염, 다형태, 수화물 및 용매화물 및 본 발명의 중간체도 포함된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에는 입체이성체, 예를 들면, 화학식 IA 및 화학식 IIA의 트랜스 형태의 화합물, 및 화학식 IB 및 화학식 IIB의 시스 형태의 화합물이 포함된다.
화학식 IA
화학식 IIA
화학식 IB
화학식 IIB
트랜스 형태가 바람직하다.
용어 "4-카복실산 치환된 사이클로헥사논"은 4 위치에서 카복실산으로 치환된 1-옥소-사이클로헥사논으로 정의된다. 용어 "4-카복실산 전구체 치환된 사이클로헥사논"은 4 위치에서 카복실산 전구체, 예를 들면, 산(-CO2H), 니트릴(-CN), 알콜(-CH2OH), 에스테르, 케탈 또는 보호된 카복실산, 예를 들면, 아미드, 즉 -C(O)NHR3(여기서, R3은 저급 알킬이다) 또는 (-C(O)N(R3)2(여기서, R3은 저급 알킬이다) 또는 하이드라지드(즉, -C(O)NH2NH2) 등으로 치환된 1-옥소-사이클로헥사논으로 정의된다.
예를 들면, 4-카복실산 전구체 치환된 사이클로헥사논은 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
R1은 -C02H(1), -CN(2), -CH2OH(3), -CO2R2(4)[여기서, R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다], -C(O)NHR3(5)(여기서, R3은 저급 알킬이다), -C(O)N(R3)2(6)(여기서, R3은 저급 알킬이다), -C(O)NH2NH2(7) 및, (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케탈(8)(여기서, n은 1 또는 2이고, R4는 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "보호된 카복실산"은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 카복실산 보호 그룹으로 보호된 카복실산[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, (1999)], 예를 들면, 화학식 -C(O)NHR3 또는 -C(O)N(R3)2의 아미드 보호 그룹, 화학식 -C(O)NH2NH2의 하이드라지드 보호 그룹 등을 의미한다.
카복실산 보호 그룹의 유리 카복실산으로의 전환은 상술된 보호 그룹의 종류에 따라, 예를 들면, 유기 합성 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방식으로 실시할 수 있다[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, (1999)]. 예를 들면, 에스테르의 카복실산으로의 전환은 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등의 산 또는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등의 염기를 사용하는 가용매 분해; 금속 착화 하이드라이드 등을 사용하는 화학적 환원; 또는 팔라듐-탄소 촉매, 라니 니켈 촉매 등을 사용하는 촉매적 환원에 의해 실시할 수 있다.
일반적으로, 화학식 -C(O)NHR3, -C(O)N(R3)2 또는 -C(O)NH2NH2의 아미드 또는 하이드라이드의 화학식 -CO2H의 카복실산으로의 전환은, 예를 들면, 문헌[참조: Comprehensive Organic Transformations, R.C. LaRock, Wiley-VCH, (1999)]에 기재된 방식 또는, 예를 들면, 유기 합성 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방식에 의한 산 가수분해로 실시할 수 있다.
일반적으로, 아릴, 예를 들면, 페닐 그룹의 카복실산으로의 전환은 문헌[참조: Tet. Lett., P. 4729(1967); Chem. Comm. p. 1420 (1970)]에 기재된 바와 같이 루테늄 옥사이드를 사용한 산화로 실시할 수 있다.
알콜(-CH2OH)의 유리 카복실산으로의 전환은 산화에 의해 실시할 수 있다. 니트릴(-CN)의 유리 카복실산으로의 전환은 가수분해에 의해 실시할 수 있다. 예를 들면, 알콜 및 니트릴의 전환은 문헌[참조: Comprehensive Organic Transformations, R.C. LaRock, Wiley-VCH, (1999)]에 기재된 방식 또는 유기 합성 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방식으로 실시할 수 있다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 IC의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 통상의 염, 예를 들면, 당해 화합물이 카복실 그룹인 경우의 카복실 그룹에 대한 염기 부가 염, 또는 당해 화합물이 아미노 또는 염기성 헤테로사이클릴 그룹 등을 갖는 경우의 아미노 또는 염기성 헤테로사이클릴에 대한 산 부가 염을 의미한다.
염기 부가 염에는 알칼리 금속(이로써 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(이로써 한정되는 것은 아니지만, 칼슘, 마그네슘), 암모늄 또는 유기 아민(이로써 한정되는 것은 아니지만, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인, N,N'-디벤질에틸렌디아민) 등과의 염이 포함된다.
산 부가 염에는 유기 산(이로써 한정되는 것은 아니지만, 염산, 황산, 질산,인산, 과염소산), 유기 산(이로써 한정되는 것은 아니지만, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 트리플루오로아세트산, 아세트산), 설폰산(이로써 한정되는 것은 아니지만, 메탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-톨루엔설폰산 1수화물, p-톨루엔 설폰산 수화물, 캄포르 설폰산) 등과의 염이 포함된다.
다음의 반응식 및 실시예에서, 각종 시약 심볼 및 약어의 의미는 다음과 같다:
AcOEt 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
n-BuLi 또는 BuLi: n-부틸 리튬
2급-BuLi: 2급-부틸 리튬
3급-BuLi: 3급-부틸 리튬
CSA: 캄포르 설폰산
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DMAC: N,N-디메틸아세트아미드
-Et: -CH2CH3
EtOH: 에탄올
g: 그램
IPAC: 이소프로필 아세테이트
HCl: 염산
H2SO4: 황산
KHMDS: 칼륨 헥사메틸 디실라지드
LiBr: 브롬화리튬
LiHMDS: 리튬 헥사메틸 디실라지드
LiTMP: 리튬 테트라메틸 피페라디드
NaCl: 염화나트륨
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸
NaOEt: 나트륨 에톡사이드
mL: 밀리리터
mmol: 밀리몰
mol: 몰/리터
MTBE: 메틸 3급-부틸 에테르
THF: 테트라하이드로푸란
TsOH: p-톨루엔 설폰산
TsOHㆍH2O: p-톨루엔 설폰산 1수화물
본 발명의 화합물은 일반 반응식의 일반 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 신규한 방법은 반응식 1 및 반응식 2로 예시될 수 있으며, 이는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 IC의 스피로락톤 및 이들의 염의 제조방법을 설명한다. 화학식 IA 및 화학식 IB의 염은 분리하여 개별적으로 H2NAr1의 아민과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, H2NAr1을 사용하여 화학식 IA의 염을 중화, 활성화 및 후속적으로 반응시키면, 화학식 II의 화합물이 수득된다.
일반 반응식, 반응식 1 및 반응식 2에 도시된 바와 같은 화학식 III 및 화학식 A의 아미드 치환된 페닐, 피리딘, 피라진 및 피리미딘 출발 물질은 상업적으로 시판되거나, 상업적으로 시판되고 있는 출발 물질로부터 용이하게 수득할 수 있다.
R1 치환체가 산, 니트릴, 알콜, 케탈, 에스테르 또는 보호된 카복실산, 예를 들면, 아미드 또는 하이드라지드로부터 선택되는 화학식 IV의 4-R1 치환된 사이클로헥사논은 본 발명의 방법에 유용하다. R1 치환체가 에스테르인 화학식 IV의 4-R1 치환된 사이클로헥사논은 반응식 1 및 반응식 2에 특히 유용하다. 4-R1 치환된 사이클로헥사논 출발 물질, 예를 들면, 에틸-4-옥소사이클로헥사논 카복실레이트는 시판되고 있거나, 시판되고 있는 출발 물질로부터 용이하게 수득할 수 있다. 예를 들면, 다른 4-치환된 에스테르는 에스테르 교환반응에 의해 에틸-4-옥소사이클로헥산 카복실레이트로부터 용이하게 수득할 수 있다.
반응식 1에서, 4-R1 치환된 사이클로헥사논을 환 락톤화 전에 카복실산으로 전환시켜 스피로락톤(IC)를 형성한 다음, 중간체(C)를 통해 화합물(IA) 및 화합물(IB)로 분리한다. 화합물(IC)을 산으로 처리하여 염(IA)과 염(IB)의 혼합물을 형성한 다음, 이를 분리하여 개개 염을 수득할 수 있다. 또는, 화합물(IC)을 산으로 처리하여 화합물(IA)의 염만을 형성한 다음, 이를 유리 산(IB)으로부터 분리할 수 있다. 또는, 화합물(IC)을 산으로 처리하여 화합물(IB)의 염만을 형성한 다음, 이를 유리 산(IA)으로부터 분리할 수 있다.
반응식 2에서, 중간체(D)를 통해 환 락톤화하여 스피로락톤(E)를 수득하는 것은, 4-R1 치환된 사이클로헥사논을 4-카복실산 치환된 사이클로헥사논(IA 및 IB)로 전환시키기 전에 수행한다. 화합물(E)를 산으로 처리하여 화합물(E)의 염(화합물 F 및 G)을 형성할 수 있다. 화합물(F 및 G)를 분리하고, 각각 산 및 수성 산으로 처리하여 화합물(F)로부터 화합물(IA) 또는 화합물(G)로부터 화합물(IB)를 형성할 수 있다. 또는, 화합물(F 및 G)의 혼합물을 산 또는 수성 산으로 처리하여 화합물(IA 및 IB)의 혼합물을 형성할 수 있다.
일반 반응식
실시예 1
트랜스-1'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'(1'H)-푸로[3,4-C]피리딘]-4-카복실산, 1-5의 제조(방법 A)
단계 A: 화합물(1-3)의 제조
이소니코틴아미드(1-1)(100g, 0.50mol, Kingchem), THF(0.5L) 및 1M LiBr 용액(THF 1.5L에 LiBr 1.50mol을 용해시켜 제조함)을 플라스크에서 혼합하였다. 생성된 용액을 질소로 탈기시키고, -65℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi(헥산 중의 1.56M, 666mL, 1.04mol)을 배치 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 생성되는 용액을 1 내지 7시간 동안 -55℃ 미만의 온도에서 시효처리하여 금속화 아닐라이드 혼합물을 수득하였다.
THF(1L) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(1-2)의 용액(100mL, 0.63mol, EMS Dottikon AG)을 별도의 플라스크에서 -60℃ 미만의 온도로 냉각시켰다. 배치 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서, 용액에 상기 금속화 아닐라이드 혼합물을 첨가하였다. 생성된 용액을 -55℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 시효처리한 다음, H2O(1L)로 주의하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온하고, 40℃에서 1 내지 4시간 동안 시효처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 층을 제거하고, 수성 층(1.3L; pH 약 11)을 THF(1L)로 세척하여 이산(1-3)의 수용액을 수득하였다.
선택된 시그날: 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): δ8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.77-1.95 (m, 8H).
단계 B: 화합물(1-4)의 제조
단계 A로부터 이산(1-3)의 수용액에, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 H2O(500mL, 아닐라이드 5ml/g) 및 47% 수성 H2SO4를 첨가하여 pH 2 내지 3으로 조절하였다. 생성된 백색 현탁액을 30 내지 70℃의 온도에서 1 내지 4시간 동안 시효처리하였다. 배치를 냉각시킨 후, THF(2500mL) 및 20% 수성 NaCl(600ml)를 첨가하여 생성물 산(1-4)를 추출하였다. 2층의 분리 후, 수층을 THF(1000mL)로 재추출하였다. 합한 THF 추출물(3500mL)를 1250mL로 농축시켰다. 혼합물을 증류 도중 생성물 산(1-4)의 현탁액으로 반송하였다.
선택된 시그날: 1H NMR (300.13 MHz, DMSO-D6) : δ12.31 (br, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.85 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 2.70 (m, 0.45H), 2.43 (m, 0.55H), 1.65-2.25 (m, 8H).
단계 C: 화합물(1-4)의 화합물(1-5 및 1-6)으로의 분리
생성물 산(1-4)의 현탁액에 실온에서 3.3M HCl-AcOEt를 첨가한 다음, 혼합물을 약 40 내지 60℃의 온도에서 약 24 내지 48시간 동안 시효처리하였다. 배치를 실온에서 여과하고, 여과 케이크를 THF(2 ×100mL)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 감압하에 20 내지 60℃의 온도에서 800mL로 농축시켰다. DMF(80mL, 트랜스 산 분석을 위해 2mL/g) 및 H2O(80mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 60℃에서 진공 증류로 160mL(트랜스 산 분석을 위해 4mL/g)로 농축시켜 약간 갈색의 현탁액을 수득하였다.
당해 현탁액에 H2O(800mL, 트랜스 산 분석을 위해 20mL/g)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 내지 5시간 동안 시효처리하였다. 배치를 여과하고, H2O(2 ×80mL, 트랜스 산 분석을 위해 2mL/g)으로 세척한 다음, 20 내지 60℃에서 건조시켜 산 생성물(1-5)를 수득하였다.
선택된 시그날: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) : δ 1.76-1.85 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 6H), 2.68-2.74 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H, J=1.0, 5.0 Hz), 8.87 (d, 1H, J=5.OHz), 9.06 (d, 1H, J=1.0 Hz), 12.35 (brs, 1H).
실시예 2
트랜스-1'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'(1'H)-푸로[3,4-C]피리딘]-4-카복실산, 2-5의 제조(방법 B)
단계 A: 화합물(2-3)의 제조
이소니코틴아미드(2-1)(100g, 0.50mol, Kingchem), THF(0.5L) 및 1M LiBr 용액(THF 1.5L에 LiBr 1.50mol을 용해시켜 제조함)을 플라스크에서 혼합하였다. 생성되는 용액을 질소로 탈기시키고, -65℃ 미만으로 냉각시켰다. 이어서, 배치 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 n-BuLi(헥산 중의 1.56M, 666mL, 1.04mol)을 첨가하였다. 이어서, 생성되는 용액을 -55℃ 미만의 온도에서 1 내지 12시간 동안 시효처리하여 금속화 아닐라이드 혼합물을 수득하였다.
THF(1L 중의 89g) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(2-2)(100mL, 0.63mol, EMS Dottikon AG)의 용액을 별도의 플라스크에서 -60℃ 미만의 온도로 냉각시켰다. 배치 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서, 당해 용액에 상기 금속화 아닐라이드 혼합물을 첨가하였다. 생성되는 용액을 -55℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 시효처리한 다음, 에탄올 및 아세트산(320mL; 10:3.5 에탄올/아세트산)으로 주의하여 급냉시켰다. 이어서, 용액을 40℃로 가온하고, 1 내지 6시간 동안 시효처리하여 스피로락톤(2-3)의 용액을 수득하였다.
선택된 시그날: 1H NMR (400.13 MHz ; CDCl3) : δ9.00 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (br m, 1H), 2.22-2.10 (중첩 m, 6H), 1.84-1.74 (중첩 m, 2H), 1.31 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
선택된 시그날: 13C NMR (100.62 MHz ; CDCl3) : 174.5, 167.9, 150.2, 147.6, 133.2, 118.9, 86.6, 60.5, 38.0, 33.0, 23.6, 14.2.
단계 B: 화합물(2-4)의 제조
단계 A로부터의 스피로락톤(2-3) 용액의 용매를 증류에 의해 EtOAc로 대체하였다. EtOAc 용액을 수성 HCl(2 ×500mL)로 세척한 다음, 수성 중탄산염(250mL)로 세척하였다. THF 중의 캄포르설폰산(1당량)을 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 내지 18시간 동안 교반시킨 다음, 여과하여 목적하는 스피로락톤 CSA 염(2-4)를 수득하였다.
선택된 시그날: 1H-NMR (500.13 MHz ; CDCl3) δ: 9.26 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.4 HZ, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 14.7 HZ, 1H), 2.99 (d, J = 14.7 HZ, 1H), 2.83 (4중선, J = 4.0 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 3.9, 11.5, 15.0 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 3.4, 18.5 Hz, 1H), 2.23-2.29 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.11 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.94 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 4.9, 10.5 Hz, 1H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.44 (ddd, J = 3.9, 9.4, 12.7 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
단계 C: 화합물(2-5)의 제조
스피로락톤 CSA 염(2-4)을 수성 황산에 용해시키고, 0.5 내지 12시간 동안 50 내지 90℃로 가온한다. 반응물을 15 내지 30℃의 온도로 냉각시키고, pH를 수산화나트륨으로 pH 2 내지 4로 조절한다. 생성되는 슬러리를 0.5 내지 15시간 동안 시효처리하고, 여과하여 목적하는 산(2-5)을 수득한다.
선택된 시그날: 1H NMR (400.13 MHz ; DMSO-d6): δ12.34 (br, 1H), 9.04 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 2.70 (br m, 1H), 2.08-1.89 (중첩 m, 6H), 1.82-1.76 (중첩 m, 2H).
선택된 시그날: 13C NMR (100.62 MHz; DMSO-d6): 175.9, 167.9, 150.6, 147.5, 144.9, 133.1, 119.1, 87.2, 38.1, 33.1, 23.9.
Claims (72)
- 강염기를 비양성자성 용매 속에서 화학식 III의 화합물과 배합하여 용액을 형성하는 단계(a),화학식 IV의 사이클로헥사논을 단계(a)의 용액과 반응시키는 단계(b),R1이 카복실산이 아닌 경우, 단계(b)의 R1 치환체를 카복실산으로 전환시키는 단계(c) 및산을 부가하여 스피로락톤을 형성함으로써 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.화학식 I화학식 III화학식 IV위의 화학식 I, 화학식 III 및 화학식 IV에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,R5 및 R6은 독립적으로 수소(1), 저급 알킬(2), 사이클로알킬(3), 사이클로헤테로알킬(4), 아릴(5) 및 헤테로아릴(6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,R1은 -CO2H(1), -CN(2), -CH2OH(3), 아릴(4), 에스테르(5), 보호된 카복실산(6) 및, (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케탈(7)(여기서, n은 1 또는 2이고, R4는 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계(e)를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(b)에서 R1이 -C02H(1), -CN(2), -CH2OH(3), 페닐(4), -CO2R2(5)[여기서, R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다], -C(O)NHR3(6)(여기서, R3은 저급 알킬이다), -C(O)N(R3)2(7)(여기서, R3은 저급 알킬이다), -C(O)NH2NH2(8) 및, (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케탈(9)(여기서, n은 1 또는 2이고, R4는 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, R1이 -CO2R2[여기서, R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(a), 저급 알콕시(b) 및 -NO2(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다]인 방법.
- 제1항에 있어서, T, V 및 W가 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U가 질소인 방법.
- 제5항에 있어서, T, V 및 W가 치환되지 않은 메틴이고, U가 질소인 방법.
- 제1항에 있어서, T, U, V 및 W가 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)인 방법.
- 강염기를 비양성자성 용매 속에서 화학식 A의 화합물과 배합하여 용액을 형성하는 단계(a),화학식 B의 화합물을 단계(a)의 용액과 반응시켜 용액을 형성하는 단계(b),단계(b)의 용액을 물과 반응시켜 용액을 형성하는 단계(c) 및단계(c)의 용액을 산으로 pH 약 0 내지 4로 조절하여 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.화학식 IC화학식 A화학식 B위의 화학식 IC, 화학식 A 및 화학식 B에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
- 제8항에 있어서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계(e)를 추가로 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 단계(a)와 단계(b)가 약 -50 내지 -80℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제8항에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헵탄, 디메톡시에탄, 벤젠, 헥산, 디에틸 에테르, 크실렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계(a)의 강염기가 n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 및 LiTMP로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, 단계(a)의 강염기가 n-BuLi인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계(a)가 LiBr, LiCl, LiI, LiBF4, LiClO4 및 CeCl3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 첨가함을 추가로 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, 단계(a)의 염이 LiBr인 방법.
- 제8항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제17항에 있어서, R2가 -CH2CH3인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계(d)의 산이 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제19항에 있어서, 단계(d)의 산이 황산인 방법.
- 제8항에 있어서, 비양성자성 용매를 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계(f) 및단계(f)의 혼합물을, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 제공하기에 효과적인 시간과 조건하에 시효처리하는 단계(g)를 추가로 포함하는 방법.화학식 IC화학식 IA
- 제21항에 있어서, 단계(f)의 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제21항에 있어서, 단계(f)가 산을 단계(f)의 혼합물에 첨가함을 추가로 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 단계(f)의 산이 염산, 브롬화수소산, 타르타르산, 메탄 설폰산, 톨루엔 설폰산, 석신산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제24항에 있어서, 단계(f)의 산이 염산인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계(g)가 약 40 내지 60℃의 온도에서 시효처리하는 방법.
- 제21항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계(h)를 추가로 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, T, V 및 W가 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U가 질소인 방법.
- 제28항에 있어서, T, V 및 W가 치환되지 않은 메틴이고, U가 질소인 방법.
- 제8항에 있어서, T, U, V 및 W가 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)인 방법.
- 강염기를 비양성자성 용매 속에서 화학식 A의 화합물과 배합하여 용액을 형성하는 단계(a),화학식 B의 화합물을 단계(a)의 용액과 반응시켜 용액을 형성하는 단계(b),단계(b)의 용액을 산으로 pH 약 0 내지 4로 조절하여 화학식 E의 화합물을 형성하는 단계(c),단계(c)의 화학식 E의 화합물(여기서, T, U, V 및 W는 질소이다)을 산과 접촉시켜 화학식 E의 염을 형성하는 단계(d) 및화학식 E의 화합물 또는 이의 염을 산으로 처리하여 화학식 IA의 화합물의 염을 형성하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.화학식 IA화학식 A화학식 B화학식 E위의 화학식 IA, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 E에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
- 제31항에 있어서, 단계(a)와 단계(b)가 약 -50 내지 -80℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헵탄, 디메톡시에탄, 벤젠, 헥산, 디에틸 에테르, 크실렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제33항에 있어서, 단계(a)의 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(a)의 강염기가 n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 및 LiTMP로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제35항에 있어서, 단계(a)의 강염기가 n-BuLi인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(a)가 LiBr, LiCl, LiI, LiBF4, LiClO4 및 CeCl3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 첨가함을 추가로 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 단계(a)의 염이 LiBr인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(c)의 산이 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 아세트산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제39항에 있어서, 단계(c)의 산이 아세트산인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(c)가 C1-6 알콜, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매를 첨가함을 추가로 포함하는 방법.
- 제41항에 있어서, 단계(c)의 용매가 에탄올인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(d)의 산이 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제43항에 있어서, 단계(d)의 산이 캄포르 설폰산인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(d)가 약 50 내지 80℃의 온도로 가열되어 염을 형성하는 방법.
- 제31항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CO2CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제46항에 있어서, R2가 -CH2CH3인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(e)의 산이 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제48항에 있어서, 단계(e)의 산이 황산인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(e)의 온도가 약 50 내지 100℃인 방법.
- 제31항에 있어서, 화학식 IA의 염을 용액 속에서 염기로 처리하여 유리 산(IA)를 형성하는 단계(f)를 추가로 포함하는 방법.
- 제51항에 있어서, 단계(f)의 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제52항에 있어서, 단계(f)의 염기가 수산화나트륨인 방법.
- 제53항에 있어서, 화학식 IA의 화합물을 분리하는 단계(g)를 추가로 포함하는 방법.
- 제31항에 있어서, T, V 및 W가 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)이고, U가 질소인 방법.
- 제55항에 있어서, T, V 및 W가 치환되지 않은 메틴이고, U가 질소인 방법.
- 제31항에 있어서, T, U, V 및 W가 메틴(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)인 방법.
- 화학식 C의 화합물 또는 이의 염.화학식 C위의 화학식 C에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
- 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염.화학식 1-3
- 화학식 E의 화합물 또는 이의 염.화학식 E위의 화학식 E에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고,R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
- 제58항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 화학식 2-3의 화합물 또는 이의 염.화학식 2-3
- 화학식 C의 용액을 용매 속에서 산으로 pH 약 0 내지 4로 조절하여 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.화학식 IC화학식 C위의 화학식 IC 및 화학식 C에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이다.
- 제63항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헵탄, 디메톡시에탄, 벤젠, 헥산, 디에틸 에테르, 크실렌, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제63항에 있어서, 산이 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제63항에 있어서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 화학식 E의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 E의 화합물의 염을 형성하는 단계(a) 및화학식 E의 화합물 또는 이의 염을 산으로 처리하여 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.화학식 IA화학식 E위의 화학식 IA 및 화학식 E에서,T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 질소(1) 및 메틴(2)로 이루어진 그룹(여기서, 메틴 그룹은 치환되지 않거나 할로겐(a), 저급 알킬(b), 하이드록시(c) 및 저급 알콕시(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된 것으로, 화학식 IA에 있어서, T, U, V 및 W 중의 2개 이상은 메틴이고, 화학식 E에 있어서, T, U, V 및 W 중의 하나 이상은 질소이며,R2는 저급 알킬(a) 및 -CH2-페닐(b)로 이루어진 그룹(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬(1), 저급 알콕시(2) 및 -NO2(3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다)으로부터 선택된다.
- 제67항에 있어서, 단계(a)의 산이 캄포르 설폰산, 황산, 염산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제67항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제67항에 있어서, 단계(b)의 산이 염산, 황산, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제67항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계(c)를 추가로 포함하는 방법.
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