JPH09506618A - スピロ環式ラクタムの製造方法 - Google Patents

スピロ環式ラクタムの製造方法

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JPH09506618A JP7516835A JP51683595A JPH09506618A JP H09506618 A JPH09506618 A JP H09506618A JP 7516835 A JP7516835 A JP 7516835A JP 51683595 A JP51683595 A JP 51683595A JP H09506618 A JPH09506618 A JP H09506618A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、第３アミン基でＮ置換されたラクタムのスピロアルキル化においてジヨージドを用いるスピロ環式ラクタムの改良製造方法に関する。得られたスピロ環式ラクタムは、免疫調節剤として有用である種々の置換アザスピランの製造において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 スピロ環式ラクタムの製造方法 本発明は、第３アミン基でＮ置換されたラクタムのスピロアルキル化における α,ω−ジヨージドを利用するスピロ環式ラクタムの改良製造方法に関する。得 られたスピロ環式ラクタムは、種々の置換アザスピランの製造において有用であ る。かかる化合物は、免疫調節剤として有用であるとしてＵ.Ｓ.Ｐ第４,９６３, ５５７号に開示されている。 発明の背景 スピロ環式ラクタムの製造方法は、従前に開示されている。特に、ラジカル環 化は、（ａ）ナグシマ,エイチ（Ｎagushima,Ｈ.）ら、Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃhem.Ｃommun. 、１９８５、５１８、（ｂ）ジョリィ,アール・エス（Ｊolly,Ｒ.Ｓ.）ら、ジャ ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、１ ９８８、１１０、７５３６および（ｃ）クロッシィ,ジェイ（Ｃrossy,Ｊ.）ら、 テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)、１９８９、４５３１に開示 されている。しかしながら、前記文献には、第３アミン置換基でＮ置換されたス ピロ環式ラクタムの製造は、全く開示されていない。 さらに、Ｕ.Ｓ.Ｐ第４,９６３,５５７号には、環状１−カルボキシ−１−酢酸 化合物の脱水を介する環状１−カルボキシ−１−酢酸無水物の形成が開示されて いる。そこで用いられる場合、無水物の次なるアミド化、次いで、スピロイミド の還元により、第３アミン置換基でＮ置換されている医薬的に活性なアザスピラ ンが得られる。 前記の開示は、多くの反応段階を必要とし、困難な単離工程により、全収率が 低い。かくして、当該技術分野では、第３アミン置換基でＮ置換されているスピ ロ環式ラクタムを製造するための安全で経済的かつ信頼性のある方法が必要とさ れている。 本発明は、第３アミン基でＮ置換されたラクタムのスピロアルキル化における 二官能性求電子剤としてのα,ω−ジヨージドの新規使用に関する。本発明の製 造方法は、全段階の数を少なくし、集中的合成スキームを利用し、クロマトグラ フィーの必要性を削除し、全収率を増加させるという点で有利である。 この発見は、特に、塩化物、臭化物、トシル化物およびメシル化物が、本発明 の製造方法におけるヨウ素の代わりに用いる場合になくなるという結論を出した 対応する研究を考慮すると驚くべきことである。 発明の概要 本発明は、第３アミン基でＮ置換したラクタムのスピロアルキル化におけるα ,ω−ジヨージドを用いるスピロ環式ラクタムの改良製造方法に関する。 本発明は、２−アザスピロ[４.５]デカン環系の改良製造方法に関する。 本発明は、特に、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[４.５]デカン−２− プロパンアミン； Ｎ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[４.５]デカン−２− プロパンアミン；および ２−(３−ピペリジノプロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[４.５] デカン の改良製造方法に関する。 発明の詳細な説明 本明細書で用いる場合、Ｎ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ[４.５]デカン−２−プロパンアミンなる語は、ｎが３であり、Ｒ3およびＲ4 が各々メチルであり、Ｒ1およびＲ2が各々プロピルである式Ｉで示される化合物 にを意味する。 本明細書で用いる場合、Ｎ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ[４.５]デカン−２−プロパンアミンなる語は、ｎが３であり、Ｒ3およびＲ4 が−ＣＨ2−ＣＨ3であり、Ｒ1およびＲ2が各々プロピルである式Ｉで示される化 合物を意味する。 本明細書で用いる場合、２−(３−ピペリジノプロピル)−８,８−ジプロピル −２−アザスピロ[４.５]デカンなる語は、ｎが３であり、Ｒ3およびＲ4が一緒 に結合して炭素原子５個を含有する環状アルキル基を形成し、Ｒ1およびＲ2が各 々プロピルである式Ｉで示される化合物を意味する。 本明細書で用いる場合、「適切な溶媒」なる語句は、テトラヒドロフラン、ヘ キサン、またはジエチルエーテルなどの溶媒を意味する。 本明細書で用いる場合、「有機溶媒」なる語句は、塩化メチレン、塩化エチレ ン、クロロホルム、エチレングリコール、四塩化炭素、テトラヒドロフラン(Ｔ ＨＦ)、エチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、ジメチルスルフィ ド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ,Ｎ'−プロピレン尿素、Ｎ−メチル−２− ピロリジノン、メタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド( ＤＭＦ)、ピリジン、キノリンまたはエタノールなどの溶媒を意味する。 本明細書で用いる場合、「低温」なる用語は、２５℃以下、（本明細書に記載 するように）ヘキサメチルジシランの塩を用いる場合、好ましくは０℃、（本明 細書に記載するように）アルキルリチウム試薬を用いる場合、好ましくは−７８ ℃を意味する。 本明細書で用いる場合、「適切な還元剤」なる用語は、水素化アルミニウムリ チウムまたは好ましくはＮaＢＨ4／ＢＦ3・Ｅt2Ｏなどのオキソ置換基を還元的 に除去する能力を有する化合物を意味する。 本明細書で用いる場合、「活性塩基」なる用語は、（ｉ）アルキルリチウム試 薬；好ましくは、適切なアルキルアミン塩基、好ましくはジイソプロピルアミン と共にｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウム または（ii）ナトリウム−、リチウム−または好ましくはカリウム−ヘキサメチ ルジシリアジドなどのヘキサメチルジシランの塩を意味する。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物は、 所望により、当業者によく知られている方法によって形成される。 本発明は、ａ）適切な溶媒中、低温で、活性塩基の存在下、式(II)： ［式中、ｎ、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義と同じである］ で示される化合物と反応させて、式(IV)： ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同じである］ で示される化合物を形成し、 ｂ）次いで、適切な溶媒中、適切な還元剤の存在下、該オキソ置換基を還元し て式Ｉで示される化合物を形成し、次いで、所望により、その医薬的に許容され る塩、水和物または溶媒和物を形成することからなることを特徴とする式(Ｉ)： ［式中、 ｎは、１−７であり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル から選択されるか（ただし、一緒になる場合、Ｒ1およびＲ2によって含有される 炭素原子の合計数は、４−１０である）；または、Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合 して、炭素原子３−７個を含有する環状アルキル基を形成し； Ｒ3およびＲ4は、炭素１−３個を有する同一または異なる直鎖状アルキル基で あるか；または、Ｒ3およびＲ4は、一緒に結合して、炭素原子４−７個を含有す る環状アルキル基を形成する］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の 製造方法を提供するものである。 したがって、好ましくは、本発明の製造方法は、構造式(IVＡ)： で示される化合物を製造するため、および、該化合物を構造式(ＩＡ)： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に 転換させるために特に有用である。 したがって、好ましくは、本発明の製造方法は、構造式(IVＢ)： で示される化合物を製造するため、および、該化合物を構造式(ＩＢ)： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に 転換させるために特に有用である。 したがって、好ましくは、本発明の製造方法は、構造式(IVＣ)： で示される化合物を製造するため、および、該化合物を構造式(ＩＣ)： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に 転換させるために特に有用である。 また、式(III)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉにおける定義と同じである］ で示される新規中間体も本発明の製造方法を用いて製造される。 本発明の式(III)で示される新規中間体は、公知かつ容易に入手可能なシアノ 酢酸エチル： から、および公知かつ容易に入手可能なシアノアセトアミド： から以下のスキーム１−３および実施例に概略記載した方法によって製造するこ とができる。 スキームＩは、式(III)で示される新規中間体の形成を概略示す。スキームＩで 用いる場合、式(ｂ)で示される化合物は、水分を一定除去しつつ、還流させなが ら、シクロヘキサン中、化合物(ａ)、式(ｚ)で示される化合物、酢酸および ＮＨ4ＯＡcを反応させることによって製造される。 式(ｂ)で示される化合物、ナトリウムおよびシアノアセトアミドを無水エタノ ール中で反応させ、次いで、濃ＨＣlを添加して、式(ｃ)で示される化合物を得 た。 化合物(ｃ)の酸性化により化合物(ｄ)を得、次いで、これを還元して、化合物 (ｅ)を得る。 化合物(ｅ)を、好ましくはジエチルエーテル中、好ましくは０℃で、塩化メシ ルおよびトリエチルアミンと反応させて、式(ｆ)で示される化合物を得る。 好ましくはアセトン中、好ましくは室温で、化合物(ｆ)のＮaＩとの反応によ り、式(ｇ)で示される化合物を得る。 スキームＩで用いる場合、式(ｚ)で示される化合物は、公知かつ容易に入手可 能であるか、または、当業者によく知られている方法によって公知かつ容易に入 手可能な物質から製造することができる。 スキームIIは、式(III)で示される新規中間体の形成を概略示す。スキームII の出発物質は、スキームＩにおける記載に従って製造した式(ｂ)で示される化合 物である。 スキームIIで用いる場合、式(ｂ)で示される化合物を、好ましくは還流温度で 、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、アリ ルグリニャール試薬、好ましくは、塩化アリルマグネシウムで処理して、式(ｈ) で示される化合物を得る。別法としては、好ましくは−７８℃で、テトラヒドロ フラン中、アリルグリニャール試薬にハロゲン銅試薬、好ましくはヨウ化銅を添 加して、アリル銅ハロ試薬を形成する。好ましくは０℃で、該アリル銅試薬を式 (ｂ)で示される化合物と反応させて、式(ｈ)で示される化合物を得る。 有機溶媒、好ましくはエチレングリコール中、好ましくは還流させながら、式 (ｈ)で示される化合物および塩基、好ましくは水酸化カリウムを反応させて、式 (ｉ)で示される化合物を得る。 有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、式(ｉ)で示される化合物を好まし くは水素化アルミニウムリチウムで還元して、式(ｊ)で示される化合物を得る。 好ましくは−７８℃で、有機溶媒、好ましくはメタノール中、式(ｊ)で示され る化合物を、オゾンの存在下、メチルスルフィドと反応させ、次いで、好ましく は０℃で、塩基、好ましくはホウ水素化ナトリウムを添加して、式(ｅ)で示され る化合物を得る。 式(ｅ)で示される化合物をスキームＩにおけると同様に製造して、二段階で式 (ｇ)で示される化合物を得る。 スキームIIIは、式(III)で示される化合物の新規中間体の形成を概略示す。ス キームIIIにおける出発物質は、スキームＩにおける記載に従って製造した式(ｂ )で示される化合物である。 スキームIIIにおいて用いる場合、好ましくは還流温度で、適切な溶媒、好ま しくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、式(ｂ)で示される化合物 を グリニャール試薬、好ましくは臭化ビニルマグネシウムで処理して、式(ｋ)で示 される化合物を得る。別法としては、好ましくは−７８℃で、テトラヒドロフラ ン中、ハロゲン銅試薬、好ましくはヨウ化銅をグリニャール試薬に添加して、ビ ニル銅ハロ試薬を形成する。該ビニル銅ハロ試薬を、好ましくは０℃で化合物( ｂ)と反応させて、化合物(ｋ)を得る。 有機溶媒、好ましくはエチレングリコール中、化合物(ｋ)および塩基、好まし くは水酸化カリウムを好ましくは還流させながら反応させて、化合物(ｌ)を得る 。 有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、化合物(ｌ)を好ましくは水素化ア ルミニウムリチウムで還元させて、化合物(ｍ)を得る。 −７８℃で、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中の化合物(ｍ)をＢＨ3 、次いで、Ｈ2Ｏ2と反応させて、化合物(ｅ)を得る。 スキームＩにおけると同様に化合物(ｅ)を反応させて、二段階で化合物(ｇ)を 得る。 式II： ［式中、Ｒ3およびＲ4は、式Ｉにおける定義と同じである］ で示される新規中間体も本発明の製造方法を用いて製造される。 本発明の式IIで示される新規中間体は、公知かつ容易に入手可能なブチロラク トン： から以下のスキームIVおよび実施例に概略記載する方法によって製造することが できる。 スキームIVは、式(II)で示される新規中間体の形成を概略示す。 スキームIVにおいて用いる場合、水分を一定除去しつつ、還流させながら、化 合物(ｎ)を式(ｙ)で示される化合物と反応させて、式(ｏ)で示される化合物を得 る。 スキームIVにおいて用いる場合、式(ｙ)で示される化合物は、公知かつ容易に 入手可能であるか、または、当業者によく知られている方法によって、公知かつ 容易に入手可能な物質から製造することができる。 実施例１−スキームＩに対応する ３,３−ジプロピル-１,５−ジヨードペンタン （ｉ）α−シアノ−α−(４−ヘプチリデン)酢酸エチル １００mＬの丸底フラスコ中、４−ヘプタノン（１１.４g、０.１０mmol）およ びシアノ酢酸エチル（１１.３０ｇ、０.１００mol）をシクロヘキサン（２５mＬ ）に溶解させた。酢酸（１.０mＬ）およびＮＨ4ＯＡc（２.０ｇ）を添加した。 該溶液を磁気撹拌し、そのまま、Ｎ2下で一晩、ディーン−スタークトラップを 用いて加熱還流した。該反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１００mL）で希釈し 、Ｈ2Ｏ（２×５０mＬ）および食塩水（２５mＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾 燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、真空下、濃縮して、油状物を得、これを蒸留（沸 点１３５−１３７℃、２０mmＨg）して、α−シアノ−α−(４−ヘプチリデン) 酢酸エチル（１６.６５ｇ、０.０８０mol、８０％）を得た。ＩＲ（ニートフィ ルム）２９５０、２９１０、２８６０、２２００、１７２５、１５７０、１２３ ５、１０８５cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ４.１５(ｑ,Ｊ＝ ９Ｈz,２Ｈ)、２.６０(ｔ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、２.３８(ｔ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ) 、１.２ ５(ｔ,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)、１.４０(sextet,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)、１.２５(ｔ,Ｊ＝９ Ｈz,３Ｈ)、０.８８(ｍ,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ １ ８１.２、１６１.５、１１５,５、１０４.６、６１.４、４０.２、３５.２、２ １.９、２１.４、１４.１、１３.８(重複のために１つの炭素が観察されなかっ た);ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２１１(１４.５)、２１０(１００)、２０９(３.５９) 、１８２(３.５)、１６４(２.８)；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ12Ｈ20ＮＯ2の理論値（ Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｅ ２１０.１４８４、測定値２１０.１４９１。 （ii）３,５−ジシアノ−４,４−ジプロピルシクロヘキシルイミド 乾燥管および磁気撹拌棒を装着した１００mＬの丸底フラスコ中、無水エタノ ール（５０mＬ）にナトリウム（０.７９５g、３４.６mmol）を添加した。該室温 溶液に固体状態のシアノアセトアミド（２.９１g、３４.６mmol）を添加して、 白色懸濁液を得た。２−３分後、α−シアノ−α−(４−ヘプチリデン)酢酸エチ ル（７.２２g、３４.６mmol）を迅速に添加し、該混合物を室温で２時間撹拌し て、透明溶液を得た。水(５０mＬ)、次いで、濃ＨＣｌ（８.７５mＬ）を添加し た。冷蔵庫中に一晩放置した後、沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄 し、風乾させて、３,５−ジシアノ−４,４−ジプロピルシクロヘキシルイミド（ ７.４０g、２９.９mmol、８７％）を得た。融点２１８−２１９℃。キャピラリ ーＧＣにより２つの異性体の混合物。ＲＴ＝７.８６分、５１％、ＲＴ＝７.９４ 分、４３％；ＩＲ（ＫＢr中のＦＴＩＲ）３６００−３０００、３００８、１７ ５２、１７１０、１２３４cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ８. ３８(ｂｒ,１Ｈ)；３.８１(ｓ,２Ｈ)、１.８−１.３(ｍ,６Ｈ)、１.０９(ｔ,Ｊ ＝Ｈz,２Ｈ)、０.９０(ｍ,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz，ｄ6，ＤＭＳＯ） １６５.３、１１４.３、４３.３、４１.６、３８.８、３８.１、１７.０、１５. ９、１４.５、１４.１；ＭＳ ｍ／ｅ（ＣＩ）２４９(１６.５)、２４８(７０.８ ) ；Ｈ,７.０８；Ｎ,１６.３９。測定値：Ｃ,６０.９６；Ｈ,６.８４；Ｎ,１６.５ ６。 (iii)３,３−ジプロピルペンタン二酸 磁気撹拌棒を装着した１００mＬの丸底フラスコ中、氷酢酸（１０mＬ）に３, ５−ジシアノ−４,４−ジプロピルシクロヘキシルイミド（３５０mg、１.４２mm ol）を溶解させた。濃ＨＣl（１０mＬ）およびＨ2Ｏ（１０mＬ）を添加した。次 いで、該溶液を、簡単な蒸留によって、１２時間還流させ、１０mＬに濃縮した 。該溶液をＣＨ2Ｃl2（３×１０mＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏおよ び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、濃縮した。残留物を３０％ 酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、３,３−ジプロピルペンタン二酸（２ ８０mg、１.３０mmol、９１％）を得た。融点１０７℃,ｄ；ＩＲ（ＫＢr）３５ ００−２５００、３０００−２８００、１７２６、１６９８、１３０３、１２０ ７、９１５cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.９(ｂｒ s,２Ｈ)、２.３５(ｓ,９Ｈ)、１.３５(ｍ,４Ｈ０,１.２０(ｍ,４Ｈ)、１.２０( ｍ,４Ｈ)、０.７９(ｔ,Ｊ＝９Ｈz,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz,ｄ6−ＤＭ SＯ）δ １７３.０、４０.２、３８.８、３７.１、１５.９、１４.７；ＭＳ ９ ｅ強度）２１７(Ｍ+,３)、２１６(０.５)、２００(１３)、１９９(１００)、１ ９８(２８)、１５７(２)；元素分析Ｃ11Ｈ2ＯＯ4の理論値：Ｃ,６１.０９；Ｈ, ９.３２。測定値：Ｃ,６１.１０；Ｈ,９.１６。 （iv）３,３−ジプロピル−１,５−ジヨードペンタン ジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、３,３ −ジプロピルペンタン二酸を対応するジオールに定量的収率で転換させた。 磁気撹拌棒を装着した５００mＬの丸底フラスコ中、エーテル（１５０mＬ）に ジオール（６.４０g、３４.０４mmol）を溶解させた。該溶液を０℃に冷却し、 トリエチルアミン（１４.１８g、１４０.１６mmol）、次いで、塩化メシル（９. ７５g、８５.１mmol）を添加した。該反応を５分間撹拌し、次いで、飽和ＮaＨ ＣＯ3（１００mＬ）でクエンチし、エーテル（１００mＬ）で希釈した。有機層 をＨ2Ｏ（１００mＬ）および食塩水（２×５０mＬ）で洗浄し、乾燥させ(Ｎa2Ｓ Ｏ4)、濾過し、濃縮して、油状物としてジメシル化物を得た(１１.５３g、３３. ５mmol、９８.４％)。Ｒf（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル(１：１)）＝０. ８２。 １Ｌの丸底フラスコ中、Ｎ2下、該ジメシル化物をすぐにアセトン（５００mＬ ）に溶解させ、撹拌した後、固体状態のＮaＩ（１０２g、６８０mmol）を添加し た。室温で、暗所で５日間撹拌した後、該反応物をエーテル（１００mＬ）で希 釈し、飽和ＮＨ4Ｃl、２５％Ｎa2Ｓ2Ｏ8および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥 させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、白色固体に濃縮した。残留物を、シリカゲルを介し て濾過して１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離し、濃縮後、３,３−ジプロピル −１,５−ジヨードペンタン（１２.６０ｇ、３０.８８mmol、二段階について９ １％）を得た。融点６０−６２℃。ＩＲ（ＫＢr中のＦＴＩＲ）３０００−２８ ００、１４５１、１４６５、１１７８、１１９５、６００、３００cm-1；1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ３.１９(ｍ,４Ｈ)、１.９(ｍ,４Ｈ)、１.３ ０(ｍ,８Ｈ)、０.９５(ｔ,Ｊ＝１０Ｈz,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz，Ｃ ＤＣl3）δ ４３.７、４１.８、３８.１、１６.２、１４.８、０.２；ＭＳ ｍ／ ｅ（ＣＩ）４０８(１.１４)、２８２(１１.４７)、２８１(１００)、２５３(２. ３)、２３３(２.１)、２２５(５.７３)、２１１(６.０)、１８５(９.７)、１６ ９(２４.５)、１５３(６.７)；元素分析Ｃ11Ｈ22Ｉ2の理論値：Ｃ,３２.３７； Ｈ,５.４３；Ｉ,６２.１９。測定値：Ｃ,３２.６０；Ｈ,５.４３；Ｉ,６１.８５ 。 実施例２−スキームIVに対応する Ｎ−(ジメチルアミノプロピル)ブチロラクタム 磁気撹拌棒およびディーン−スタークトラップを装着した５００mＬの丸底フ ラスコ中、ブチロラクトン（８６.０９ｇ、１.００mol）およびＮ,Ｎ−ジメチル アミノプロピルアミン（１０２.１８g、１.００mol）を合わせた。該混合物を還 流させながら加熱した。１当量のＨ2Ｏを回収した後(８−１０時間)、該反応物 を室温に冷却させた。ディーン−スタークトラップを分留管に取り替え、真空下 、該生成物を蒸留して、Ｎ−(ジメチルアミノプロピル)ブチロラクタム（１４５ g、０.８５mmol、８５％）を得た。沸点７９−８４℃、０.２５mmＨg；ＩＲ（ニ ートフィルム）２９２０、２７５０、１７８０、１６５０、１４５０、１４３０ 、１２６０、１２８０cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ３.１５( ｍ,２Ｈ)、３.０５(ｍ,２Ｈ)、２.０７(ｍ,２Ｈ)、２.０２(ｍ,２Ｈ)、２.０(ｓ ,６ Ｈ)、１.７５(ｍ,２Ｈ)、１.４２(ｍ,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz,ＣＤＣ l3）δ １７４.２、５６.５、４６.７、４５.０(二重強度)、４０.１、３０.５ 、２５.１、１７.４；ＭＳ ｍ／ｅ（ＣＩ）１７２(１７.２)、１７１(１００)、 １７０(５.３)、１６９(１１.９)、１２７(１.３)、１２６(１５.５)；ＨＲＭＳ （ＣＩ）Ｃ9Ｈ19Ｎ2Ｏの理論値（ＭＨ）ｍ／ｅ １７１.１４９７。測定値：１７ １.１５０３；元素分析Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏの理論値：Ｃ,６３.４９；Ｈ,１０.６６； Ｎ,１６.４５。測定値：Ｃ,６３.１２；Ｈ,１０.６８；Ｎ,１６.１７。 実施例３ Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[ ４.５]デカン （ｉ）Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザ スピロ[４.５]デカン−１−オン Ｎ2下の乾燥した２５０mＬの丸底フラスコ中、ＴＨＦ（３５mＬ）にジイソプ ロピルアミン（５.０６g、５０.０mmol）を溶解させた。該溶液を−２５℃に冷 却させた。磁気撹拌しつつ、ｎ−ＢuＬi（２.５Ｍ、２０mＬ、５０mmol）を１０ 分間かけて添加した。さらに３０分間撹拌した後、該溶液を−７８℃に冷却した 。Ｎ−(ジメチルアミノプロピル)ブチロラクタム（３.４０ｇ、２０.０mmol）を ＴＨＦ（５ml）溶液としてシリンジを介して１０分間かけて添加した。該溶液を さらに１.５時間撹拌し、３,３−ジプロピル−１,５−ジヨードペンタンをＴＨ Ｆ（５mL）溶液として１０分間かけて添加した。該反応物を−７８℃で４時間撹 拌し、次いで、室温に加温し、４８時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃl（２０mＬ）を 添加し、減圧下、該混合物を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃl2（１００mＬ）で希釈 した。有機層をＨ2Ｏ（２×２５mＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、 濾過し、減圧下、濃縮した。油状物をエーテル（２００mＬ）に溶解させ、６Ｎ ＨＣl（２００mＬ）で処理した。水性層をエーテル（２×７５mＬ）で洗浄し、 ５０％ＮaＯＨで塩基性化し（氷浴中で冷却しつつ）、エーテル（３×５０mＬ） で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、濾過し、濃縮 した。得られた油状物をシリカゲルを介して濾過して１５％Ｎet3−ＥtＯＡc で溶離して、多少のベースライン不純物を除去して、Ｎ−(３−(ジメチルアミノ )プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[４.５]デカン−１−オン（３ .７５g、１８.４mmol、９２％）を得た。ＩＲ（ニートフィルム）２９５０、２ ９２０、２８６０、１７３５、１６８５、１４５０、１２６０、１２４０cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ３.２５(ｍ,４Ｈ)、２.２５(ｍ,２Ｈ) 、２.２０(ｓ,６Ｈ)、１.８２(ｔ,Ｊ＝６Ｈz,２Ｈ)、１.７９(ｍ,２Ｈ)、１.６ ３(ｍ,２Ｈ)、１.４５(ｂｒ,２Ｈ)、１.３０(ｍ,２Ｈ)、１.２−０.９(ｍ,１０ Ｈ)、０.８７(ｍ,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ １７９.２ 、５６.９、４５.４(二重強度)、４５.０、４４.８、４３.８、３８.４、３４. ３、３４.０、３１.５(二重強度)、２９.５、２７.９(二重強度)、２５.５、１ ６.２、１６.０、１４.９、１４.８；ＭＳ ｍ／ｅ（ＣＩ）３２５(１８.８)、３ ２４(２２.５)、３２３(１００)、３２２(１１.６)、３２１(２１.７)、３０７( １.２１)、２７９(８.５)；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ20Ｈ39Ｎ2Ｏの理論値（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｅ ３２３.３０６２。測定値：３２３.３０５０。 （ii）Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザ スピロ[４.５]デカン ５０mＬの丸底フラスコ中、水素化アルミニウムリチウム（１１.８mg、０.３ １１mmol）をエーテル（５mＬ）に磁気撹拌棒によって懸濁させた。Ｎ−(３−( ジメチルアミノ)プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[４.５]デカン −１−オン（１００mg、０.３１１mmol）をエーテル（５mＬ）溶液として１５分 間かけて添加した。該反応をさらに３０分間撹拌し、次いで、飽和Ｎa2ＳＯ4で クエンチし、濾過し、減圧下、濃縮して、油状物としてＮ−(３−(ジメチルアミ ノ)プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[４.５]デカン（８８mg、０ .２８５mmol、９２％）を得た。 実施例４ Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ[ ４.５]デカン−１−オン Ｎ2下の乾燥した１２Ｌのフラスコ中、ヘキサン（２Ｌ）にヘキサメチルジシ リアジ化カリウム（１１３９g、５.７mol）に溶解させた。該溶液を０℃に冷却 した。撹拌しつつ、Ｎ−(ジメチルアミノプロピル)ブチロラクタム（３８７.１g 、２.２８mol）および３,３−ジプロピル−１,５−ジヨードペンタン（８４５g 、２.０７mol）のヘキサン（２Ｌ）中溶液を１.５時間かけて添加した。該反応 物を０℃で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃl（１.２Ｌ）を添加した。水性層を分離 し、ヘキサン（２Ｌ）で抽出した。合わせたヘキサン層を飽和ＮaＣl（２Ｌ）で 洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、暗褐色固体として標記化合物を得た( ７１％、１.６２mol)。 さらには説明せずとも、当業者は、前記説明を用いて、本発明を最も完全に利 用することができると思われる。したがって、以下の実施例は、単なる説明と解 釈され、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）適切な溶媒中、低温で、活性塩基の存在下、式(II)： ［式中、ｎ、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義と同じである］ で示される化合物と反応させて、式(IV)： ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同じである］ で示される化合物を形成し、 ｂ）次いで、適切な有機溶媒中、適切な還元剤の存在下、該オキソ置換基を還 元して、式Ｉで示される化合物を形成し、次いで、所望により、その医薬的に許 容される塩、水和物または溶媒和物を形成することからなることを特徴とする式 (Ｉ)： ［式中、 ｎは、１−７であり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル から選択されるか（ただし、一緒になる場合、Ｒ1およびＲ2によって含有される 炭素原子の合計数は、４−１０である）；または、Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合 して、炭素原子３−７個を含有する環状アルキル基を形成し； Ｒ3およびＲ4は、炭素１−３個を有する同一または異なる直鎖状アルキル基で あるか；または、Ｒ3およびＲ4は、一緒に結合して、炭素原子４−７個を含有す る環状アルキル基を形成する］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の 製造方法。 ２．適切な溶媒がヘキサンであり、低温が約０℃であり、活性塩基がヘキサメ チルジシリアジ化カリウムであり、有機溶媒がエーテルであり、適切な還元剤が ＮaＢＨ4／ＢＦ3・Ｅt2Ｏである請求項１記載の製造方法。 ３．Ｒ1およびＲ2が各々プロピルであり、ｎが３である請求項２記載の製造方 法。 ４．製造された化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ[４.５]デカン−２−プロパンアミンまたはその医薬的に許容される塩、水和 物もしくは溶媒和物である請求項３記載の製造方法。 ５．製造された化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ[４.５]デカン−２−プロパンアミンまたはその医薬的に許容される塩、水和 物もしくは溶媒和物である請求項３記載の製造方法。 ６．製造された化合物が２−(３−ピペリジノプロピル)−８,８−ジプロピル −２−アザスピロ[４.５]デカンまたはその医薬的に許容される塩、水和物もし くは溶媒和物である請求項３記載の製造方法。 ７．適切な溶媒中、低温で、活性塩基の存在下、式(II)： ［式中、ｎ、Ｒ3およびＲ4は、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義と同じである］ で示される化合物と反応させることからなることを特徴とする式(IV)： ［式中、 ｎは、１−７であり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは 環状アルキルから選択されるか（ただし、一緒になる場合、Ｒ1およびＲ2によっ て含有される炭素原子の合計数は、４−１０である）；または、Ｒ1およびＲ2は 、一緒に結合して、炭素原子３−７個を含有する環状アルキル基を形成し； Ｒ3およびＲ4は、炭素１−３個を有する同一または異なる直鎖状アルキル基で あるか；または、Ｒ3およびＲ4は、一緒に結合して、炭素原子４−７個を含有す る環状アルキル基を形成する］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の 製造方法。 ８．適切な溶媒がヘキサンであり、低温が約０℃であり、活性塩基がヘキサメ チルジシリアジ化カリウムである請求項７記載の製造方法。 ９．Ｒ1およびＲ2が各々プロピルであり、ｎが３である請求項８記載の製造方 法。 １０．製造された化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザス ピロ[４.５]デカン−２−プロパンアミン−１−オンである請求項９記載の製造 方法。 １１．製造された化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザス ピロ[４.５]デカン−２−プロパンアミン−１−オンである請求項９記載の製造 方法。 １２．製造された化合物が２−(３−ピペリジノプロピル)−８,８−ジプロピ ル−２−アザスピロ[４.５]デカン−１−オンである請求項９記載の製造方法。 １３．式III： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物。 １４．式II： ［式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物。
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