JPH0341079A - 抗アテローム性動脈硬化症アザフロクロモン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な化合物およびその新規な製法を提供する
ものである。

ことに、本発明は「ビサミン（ｖｉｓａｍｉｎ）Ｊとし
ても知られる公知の医薬であるケソン（ｋｈｅｌｌｉｎ
）の新規類似体で、構造的に抗しゆく線形成性フロクロ
モンおよび他のベンゾビランに関連する化合物に関する
。化学的にはケリンはフロクロモンである。フロクロモ
ンは、一般に、式■の構造（後記の構造式−覧表（１）
参照。以下同じ）によって特徴づけられる。具体的には
、ケソンは式■のフロクロモンであり、通常、７−メチ
ル−４，９−ジメトキシフロクロモンと称されている。

ケリンおよび関連のフロクロモンは天然に生しる物質で
粗製の形で何世紀もの間、種々の医薬として用いられて
いる。ケリンは植物、アミ・ビスナガ（Ａａｍｉ　ｖｉ
ｓｎａｇａ）から抽出されている。この植物は東地中海
地方の国々で野生している。ケリンとは別に、アミ・ビ
スナガはまた、少なくとも、３つの池の公知の特徴的フ
ロクロモン、具体的には、ビスナギン（ｖ　ｉ　ｓ　ｎ
ａｇ　ｉ　ｎ）、ケリニン（ｋｈｅｌ　ｌ１ｎｉｎ）お
よびアミオール（ａｍｍｉｏｌ）の原料でもある。

前記のごとく、ケリンは広範な薬理作用を示し、種々の
薬理目的に有用な化合物である。いく分古いが、ケリン
関連物質の化学的および生理的作用の包括的評論はシイ
・ビイ・ヒュトラーら［Ｃ，Ｐ。

）１ｕｔｔｒｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅ
ｖｓ、、　　４８　：　５４３〜５７９　（１９５１）
：ｌおよびイー・ジェイ・オウバーチン［Ｅ、　Ｊ、　
Ａｕｂｅｒｔｉｎ、　Ｍｅｄ、　Ｂｏｒｄｅａｕｘ。

１２７：８２１〜８２３　（１９５０））によって報告
されている。

ケソンの１つの主要な作用はその平滑筋組織の弛緩を誘
発する能力である。ことに、ケリンは冠状血管の有力な
拡張剤として知られている。ケリンのこの有力な冠状血
管拡張作用により、該化合物は狭心症および冠状動脈不
全によって特徴づけられる他の病気の治療に有用である
。これらの病気の治療におけるケリンの使用はエイチ・
エル・オシャーら［Ｈ，Ｌ、　０ｓｈｅｒ、　ｅｔ　ａ
ｔ、、　”Ｋｈｅｌｌｉｎ　１ｎｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｃ
ｅｎｔ　ｏｆ　Ａｎｇｉｎａ　Ｐｅｃｔｏｒｉｓ　、　
Ｔｈｅ　ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２４４　：　３１　Ｂ（１９５１
））に記載されている。また、冠状動脈不全に対する腸
溶皮ケリンの効果もエム・エム・ベストら（Ｍ、　Ｍ、
　Ｂｅ５ｔ、　ｅｔ　ａｔ、、　　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｓ
ｃｉ。

２２２　：　３５〜３９（１９５１））によって報告さ
れている。また、ケリンの平滑筋弛緩に対する能力は胃
腸管平滑筋まで及び、そこでケソンは螺動の抑制を示し
、すなわち、抗下痢能力を示すＣＭ、　Ｒａｙｍｏｎｄ
　Ｈａｍｅｔ、　Ｃｏｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ、、　　２３
８　：１６２４〜１６２６　（１９５４）参照〕。また
、ケソンはシイ・ブイ・アンレップら（ｃ、　ｖ、　Ａ
ｎｒｅｐ。

ｅｔ　ａｔ、、　Ａｍｅｒ、　Ｈｅａｒｔ　Ｊ、、　　
３７　：　５３１〜５４２（１９４９））によって示唆
されているように、痙彎性要素を示す胃腸管失調の治療
にも有用でありうる。さらに、尿道に対するケリンの抗
痙宝効果がシイ・コロンボ与（Ｇ、　Ｃｏｌｏｍｂｏ、
　ｅｔ　ａｌ、＋Ａｒｃｈ、　Ｓｃｉ、　Ｍｅｄ、、９
７　：　７１　　（１９５４）　）およびダブリユウ・
モントルシイら［１，Ｍｏｎｔｏｒｓｉ、　ｅｔａｔ、
、　Ｐｒｅｓｓ　Ｍｅｄ、、　６３　：　８１　（１９
５５）　Ｅによって報告されている。

ケリンの抗痙彎性作用はまた、気管支平滑筋にも及び、
ケリンは喘息および他の低酸素肺病の治療にも有用であ
る（Ｅ、　Ｎ、　５ｉｌｂｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、、“Ｔ
ｈｅＥｆＴｅｃｔ　ｏｆ　Ｋｈｅｌｌｉｎ　ｏｎ　Ｃａ
ｒｄｉｏ−Ｐｕｌｎ＋ｏｎａｒｙ　Ｆｕｎｃ−ｔｉｏｎ
　ｉｎ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｄｉｓ
ｅａｓｅ”（１９５１年発行）およびＧ、　Ｖ、　Ａｎ
ｒｅｐ、　ｅｔ　ａｌ、、“Ｔｈｅｒａ−ｐｅｕｔｉｃ
　Ｕｓｅｓ　ｏｆ　Ｋｈｅｌｌｉｎ”　、　Ｔｈｅ　Ｌ
ａｎｃｅｔ、　　５５７〜５５８　（１９４７年４月２
６日）参照〕。

ケリンはまた、エイチ・ジヨルダン（Ｈ，Ｊｏｒｄａｎ
。

Ａ、ｒｚｎｅｉａ＋１ｔｔｅｌ−Ｆｒｏｒｓｈ　　８　
：　１４１〜ｌ　４３（１９５８）および７：８２〜８
５（１９５７））により、ヒトにおいて血圧降下作用を
示すことが報告されている。ケリンの降圧作用はさらに
シイ・ノアンら（Ｃ，Ｌｉａｎ、　ｅｔ　ａ！、、　Ａ
ｃｔａ、　Ｃａｒｄｉｏｌ。

（Ｂｒｕｓｓｅｌｓ）、　　５　：　３７３〜３８８　
（１９５０）　）によって説明されている。しかし、全
体的な心臓作用に関して、ケリンは心臓抑制作用を示す
ことが報告されている［：に、　Ｓａｍａａｎ、　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｊ、　Ｒｏｙ。

Ｅｇｙｐｔ　Ｍｅｄ、　Ａｓ５ｏｃ、、３３　：　９５
３　（１９５０）およびＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、＋　　１　：　５３８〜５４４（１９４９
）参照〕。

前記した胃腸管平滑筋に対する効果に加えて、ケソンは
また抗胃酸分泌および抗潰瘍剤としても知られている。

これに関連して、ケリンの抗胃酸分泌作用がジエイ・ラ
バールらにより報告されている［Ｊ、　ＬａＢａｒｒｅ
、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｏｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ、　Ｓｏ
ｃ。

Ｂｉｏｌ、、１５０：　１８０６〜１８０７　（１９５
６）および１５０：５９８〜５９９　（１９５６））。

ケリンの他の種々の性質も報告されている。その駆虫作
用の説明がオー・ティ・ベイト１．プ［０，Ｔ、　Ｂａ
ｙｔｏｐ、　Ｆｏｌｉａ、　Ｐｈａｒｍ、　（Ｔｕｒｋ
ｅｙ）　ｌ　：４８〜４９　（１９４９）により、その
中枢神経系（ＣＮＳ）抑制作用の説明がシイ・チェノＣ
Ｇ、　Ｃｈｅｎ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｅｔ
ｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、。

７８：３０５〜３０７　（１９５１）により、その細胞
増殖抑制作用の説明がシイ・エイ・アブフェル（Ｃ，＾
、＾ｐｆＴｅ１．　Ｄｅｕｔ、　！１１ｅｄ、　Ｗｏｃ
ｈｓｃｈｅｒ、。

８０：４１４〜４１６（１９５５））により、また、そ
の殺精子作用の説明がブイ・アール・スエインら　　Ｖ
、　　Ｒ，Ｓｗａｙｎｅ、　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ａ
ｍｅｒ、　　Ｊ、　　　Ｐｈａｒｍ、。

１２５：２９５〜２９８　（１９５３））によりなされ
ている。

ケソンおよび多くの化学的に関連したフロクロモン（お
よびその誘導体）はまた、米国特許第４２８４５６９号
に記載されている方法によるアテローム性動脈硬化症の
治療および予防にも有用である。

哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症は動脈壁にじゆ
く状硬化斑が沈着することにより特徴づけられる病気で
ある。アテローム性動脈硬化症は幾多の形および結果を
示すが、アテローム性動脈硬化疾患の典型的な結果には
狭心症、心筋梗塞症、卒中および一時的大脳虚血発作が
包含される。アテローム性動脈硬化疾患の他の形にはあ
る種の抹消血管疾患および池の虚血（例えば、腸および
腎虚血）が包含される。

現在、医学はアテローム性動脈硬化症のある種の形が防
止または逆転可能であることを認めている。アテローム
性動脈硬化症を防止または逆転できる薬剤は抗アテロー
ム性動脈硬化症作用を示すものとして特徴づけ与れる。

血清脂質がしゆく睡形戊に関与することが認められてい
るので、抗アテローム性動脈硬化症剤の重要な１群は血
清脂質変性効果を伴なうものである。しゆく腫形成に関
係する血清脂質には血清コレステロール、血清トリグリ
セライドおよび血清リボ蛋白が包含される。

血清リボ蛋白に関して、少なくとも３つの異なった群が
特徴づけられている。すなわち、高密度リボ蛋白（ＨＤ
Ｌ）、低密度リボ蛋白（ＬＤＬ）および非常に低密度の
リボ蛋白（Ｖ　Ｌ　Ｄ　Ｌ）である。

ＨＤＬは、しばしば、α−リボ蛋白と称され、方、ＬＤ
ＬおよびＶＬＤＬはβ−リボ蛋白と弥される。ＨＤＬレ
ベルに対する増強（高α−リボ蛋白血症作用）は直接的
抗アテローム性動脈硬化効果を有するとされているＣＰ
、　Ｒ，Ｅａｔｏｎ、　Ｊ、　Ｃｈｒｏｎ。

Ｄｉｓ、、　　３１　：　１３１〜１３５　（１９７８
）参照〕。

これに対して、血清ＬＤＬおよび血清ＶＬＤＬを減じる
（低β−リボ蛋白血症作用）薬剤も抗しゆく腫形成効果
をともなうものでＣＭ、　Ｄ、　ＨａｕｓＬ、“Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｒＩｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｅｔｏ　Ｉｎｊｕｒｙ
　ａｎｄ　Ｒｅｐａｉｒ　ｉｎ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ　：　Ａｄｖ。

Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、、　　４３　：　３５
〜５７　（１９７４）参照〕、血清ＬＤＬがアテローム
性動脈硬化症病変形成における１つの因子とされている
。

抗しゆく腫形戊活性を評価するために種々のモデルが開
発されている。これらのうち主なちのはラットにおける
低β−リボ蛋白血症活性評価用、日本ウズラにおける抗
アテローム性動脈硬化症活性評価用およびサルにおける
リボ蛋白変性活性評価モデルである。低β−リボ蛋白血
症ラットモデルの操作はビイ・イー・サールらＣＰ、　
Ｅ、　５ｃｈｕｒｒ＋ｅｔ　ａｌ、、　’Ｈｉｇｈ　Ｖ
ｏｌｕｍｅ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ
　ｆｏｒＨｙｐｏｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍ
ｉａ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｒａｔｓ。

Ａｄｖ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、、　６７　
：＾ｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＤｒｕｇ　Ｄｉｓｃ
ｏｖｅｒｙ、　ｐｐ２１５〜２２９．　ＰｌｅｎｕｍＰ
ｒｅｓｓ　（１９７５）　］に記載されている。日本ウ
ズラモデルについてはシイ・イー・デイ；〔Ｃ，Ｅ。

Ｄａｙ、　ｅｔ　ａｌ、＋　　”Ｕｔｉｌｉｔｙ　ｏｒ
　ａ　５ｅｌｅｃｔｅｄ　Ｌｉｎｅ（ＳＥＡ）　ｏｆｔ
ｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｑｕａｉｌ（Ｃｏｔｕｒｎｉ
ｃ　Ｃｏｔｕｒｎｉｘｊａｐｏｎｉｃａ）　ｆｏｒ　ｔ
ｈｅ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｒ　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉ＾
ｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｄｒｕｇｓ　、　　Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ　ＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ、　
　２７　：　８１７　：　８２１　（１９７７）　）に
記載されている。

化合物の抗アテローム性動脈硬化症活性を評価するため
の適当な霊長類モデルがカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌ
ｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ）中に見出された。これらの動物
において、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬについてのベ
ース・ライン値は数週間にわたる摂飼の調節および毎日
の血漿採取により決定することができる。対照値を確立
した後、同様な期間（例えば、２週間）、予め定めた一
連の用量のテスト化合物を摂飼と共に投与して薬剤処理
の効果を評価する。

ケソン、アミ・ビスナガのケソン関連生成４ｍおよび米
国特許筒４２８４５６９号に記載される関連フロクロモ
ン（および誘導体）は全て著しい抗しゆく腫形成活性に
よって特徴づけられ、これらの化合物はアテローム性動
脈硬化症、しゆく腫形戊性高リボ蛋白血症（すなわち、
高β−リボ蛋白血症）およびしゆく腫形成性低リボ蛋白
血症（すなわち、低α−リボ蛋白血症）ならびにそのや
っかいな結末の治療および予防に有用である。これらの
化合物はヒトを含め、哺乳類および非補乳類においてこ
の有用な薬理活性を発揮する。

アテローム性動脈硬化症およびそのやっかいな結末が進
行しやすい患者は、ことに、病気の進行の素因を作りや
すいとして知られる１つまたはそれ以上の危険な因子を
生じやすい身体的に無症候性の患者である。かかる危険
な因子は高コレステロールおよび血清トリグリセライド
、高血圧、肥満症、糖尿病および遺伝的体質である。２
つまたはそれ以上の危険因子を生じる患者はことにアテ
ローム性動脈硬化症にかかりやすいものと考えられる。

これらのケリン関連物質は全て著しい経口薬理活性を示
す。したがって、これらの化合物のアテローム性動脈硬
化症治療のための使用においては、通常の経口投与形ま
たは食物との混合による経口経路の投与がそれらの全身
的投与の好ましい方法である。しかし、別法として、こ
れらの化合物は全身的活性が得られる他の通常の経路に
よっても投与できる。かくして、これらの池の投与経路
には、直腸内、膣内、皮下、静脈内などの経路が包含さ
れる。

ヒトにおいては該薬剤を含有するカプセルまたは錠剤の
形態での経口投与が好ましい投与経路である。

治療すべき患者または動物には、しゆく原形成性血清リ
ボ蛋白（例えば、β−リボ蛋白）を１威するに有効な量
あるいは抗しゆく腫形成性血清リボ蛋白レベルを増強す
る（例えば、α−リボ蛋白レベルを増強するが、β−リ
ボ蛋白レベルを抑制するか、少なくとも、それに影響を
与えない）に有効な量で定期的に薬剤を投与する必要が
ある。かかる有効用量は公知の方法で容易に決定できる
。

例えば、まず少量の１日投与量（例えば、５０〜１００
ｍｇ）を投与し、ついで、しゆく腫形代または抗しゆく
腫形戊血清リボ蛋白のレベルに望ましい影響が生じるま
でより高用量の投与を行う。

この投与性によると、化合物はまず、約５０ｍｇ／患者
／日のような低用量で投与され、ついで、約２００ｍｇ
／患者７日まで用量を増加させる。

治療すべき患者における抗しゆく腫形成応答が２００ｍ
ｇ／日の用量で不充分な場合には、患者がさ与に用量を
増加することに対して許容できる範囲で、より高い用量
を用いる。

１日１回の投与が好ましいが、より均一な薬剤の血清レ
ベルを得るために、１日複数回（例えば、４〜６回７日
まで）投与することも好ましい。したがって、１日４回
薬剤を投与する場合、各回の用量は約５０ｍｇ／患者／
投与（２００〜３００ｍｇ／患者／投与）あるいは、許
容できる範囲でさらに高用量とすることができる。

ヒト以外の哺乳類においても、同様な用量、例えば、１
〜５ｍｇ／ｋｇ／日が採用される。

４．９−ジメトキシフロクロモンは公知である。

かかる公知の化合物にはエイ・ションベルグら〔＾、　
Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ　ＡＣ３
，？　２　：１６１１＝１６１７（１９５０））によっ
て記載される７−エチル、７−フェニル、７−７’口ビ
ルおよび７−ニトキシカルボニル類似体、エイ・ション
ベルグ［Ａ、　Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ、　　Ｊ　ＡＣ５，
７７：５４３９　（＋９５５））によって記載される７
−γ−ピリジル類似体、シイ・ムサンテらＣＣ。

Ｍｕｓａｎｔｅ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃ
ｏ、　（Ｐａｖｉｅ）　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、。

１５：８１〜９４　（１９６０））によって記載される
７−フラニル類似体、エイ・ムスタファら（Ａ、　Ｍｕ
ｓｔａｆａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　　２６　：８８６（１９６１））によって記
載される７−カルボキシアルデヒド類似体が包含される
。また、６−ａｆＪＡ−４，９−ジメトキシフロクロモ
ンも公知である。例えば、エイチ・アブ−シャデイ（Ｈ
，Ａｂｕ−３ｈａｄｙ、　ＵＡＲＪ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｓｃｉ、＋　　ｌ　１　：２８３　（１９７０））によ
って記載される化合物が挙げられる。

４−メトキシ−７−アミノメチレンフロクロモンも公知
である（Ｈ，Ａｂｕ−Ｓｈａｄｙ、　ｅＬ　ａｌ、、　
Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｅ１ｇ、、　　３３　：　３９７　（
１９７８）参照〕。

広範な種々の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンが
米国特許第４２８４５６９号に記載されている。

先行技術 前記のごとく、ケリンおよび関連物質の広範な薬理用途
が公知である。また、ケリン類似体も公知である。特に
、米国特許第４２８４５６９号およびエイ・ムスタファ
らの和文〔＾、　Ｍｕｓｔａ「ａ。

“Ｆｕｒｏｐｙｒａｎｓ　ａｎｄ　Ｆｕｒｏｐｙｒｏｎ
ｅｓ、　”Ｊｏｈｎ　ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、　Ｉ
ｎｅ、、　Ｎ、Ｙ、、　Ｎ、Ｙ、（１９６７）。

ｉ）Ｐ、　１０２〜１５９　ＣＣｈａｐｔｅｒｍ　：　
Ｆｕｒｏｃｈｒｏｍｏｎｅｓ））参照。また、米国特許
第２６８０１１９号には６〜および／または７−置換フ
ロクロモン、すなわち、アルキル、アルフキジアルキル
およびフェニルアルキル置換化合物が記載されている。

灸唄皇旦要 本発明は、ことに、 （１）式■で示される抗アテローム性動脈硬化症フロク
ロモン （式中、Ｗはオキソ（＝Ｏ）またはα−Ｒ３：β−Ｒ１
〔Ｒ，およびＲ２は、同一または異なって、各々、（ａ
）炭素数１〜６のアルキル、 （ｂ）トリフルオロメチル、 （Ｃ）炭素数５〜１０のシフＣアル牛ル、ただし、シク
ロアルキル環の炭素数は５〜７、（ｄ）炭素数２〜８の
アルコキシアミノアルキ（ｅ）炭素数２〜８のアルコキ
シアルキル、（ｆ）ｆｆｌ素数２〜８のアルキルチオア
ルキル、（ｇ　）　炭素数２〜８のアルキルスルフィニ
ルアルキル、 （ｈ）炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキル、 （ｉ）所望により、１．　２または３個の（ｉ）ヒドロ
キシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ　’）炭素数１〜３のアルキル、（ｉｖ）トリ
フルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
換基で置換された炭素数７〜１２のフエノキシアルキル
、ただし、２個以下の置換基がアルキル以外のもの、 （ｊ）所望により、１．２または３個の（ｉ）ヒドロキ
シ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ））リフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
換基で置換された炭素数７〜１２のフェニルチオアルキ
ル、ただし、２個以下の置換基はアルキル以外のもの、 （ｋ）所望により、１．　２または３個の（ｉ）ヒドロ
キシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるノ１０ゲン、で置
換されたフェニル、ただし、２個以下の置換基はアルキ
ル以外のもの、 （１゛）所望により、ｌ、　　２または３個の（ｉ）ヒ
ドロキシ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ））リフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるノ＼ロゲン、の環
置換基で置換されたアラルキル、ただし、２個以下の置
換基がアルキル以外のもの、（ｍ）所望により、１．　
２または３個の（ｉ）ヒドロキシ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （Ｖ）フッ素、塩素または臭素である／％ロゲン、で置
換された２−または３−フラニル、ただし、２個以下の
置換基がアルキル以外のもの、（ｎ）所望により、１．
２または３個の（ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ　）炭素数１〜３のアルキル、（ｉｖ））リフ
ルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるノ＼ロゲン、で置
換された２−または３−チエニル、ただし、２個以下の
置換基がアルキル以外のもの、（０）　　（ＣＨＪｐＮ
Ｒ＋ｏＲ＋ｔ　Ｃｐは１．２または３、ＲＩＧおよびＲ
ＩＩは同一または異なって、各々、 （＋）水素、 （ＩＩ）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｉ［［）炭素数５〜ｌＯのシクロアルキル、（［Ｖ）
炭素数７〜１２のアラルキル、または、（Ｖ）所望によ
り、１．２または３個のａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ））リフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素たまは臭素であるハロゲン、で置換さ
れたフェニル、ただし、２個以下の置換基がアルキル以
外のもの、または、ＲＩ。およびＲ１１は窒素原子と一
緒になって、２〜７個の炭素原子と、さらに、０．　１
または２個のへテロ原子または原子群からなる飽和また
は不飽和複素環アミノ環を形成する。ただし、該複素環
アミン環は４〜８個の環原子を有し、該ヘテロ原子また
：ま原子群は酸素、窒素、硫黄、−３Ｏ−および−ＳＯ
，−からなる群から遺ばれ、該複素環アミンは、所望に
より、１または２個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数
２〜８のアルキルチオメチルまたは炭素数２〜８のアル
コキシメチル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキルまた
はフェニルで置換されていてもよい）あるいは、Ｒ１お
よびＲ２が一緒になって、（ａ）　　ＣＨ，（ｃＨｔ）
ａ　　ＣＨＩ　　（ａはＯ〜５の整数〉、または （ｂ）−ＣＨ，−（ＣＨ，）ｂ−Ｘ−（ＣＨｌ）ｃ−Ｃ
Ｈ，− （ｂが０で、Ｃが０．１．２または３またはｂが１で、
Ｃが０．　１または２、Ｘがオキサ（−０−）、チア（
−３−）または−Ｎ（Ｒ，、）−１Ｒｔｏは、（１）水
素、 （［１）炭素数１〜８のアルキル、 （ＩＩＩ）ｌ数７〜１０のシクロアルキル、（■）ｆｆ
ｌ素数７〜１２のアラルキシ、または（＼ｌ）所望によ
り、ｌ、　　２または３個のａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素または臭素であるノ＼ロゲン、の置換
基で置換されたフェニル、ただし、２個以下の置換基が
アルキル以外のもの） で示される２価の基を形成してもよい〕、Ｒ３およびＲ
４は、同一または異なって、各々、炭素数１〜４のアル
コキシ）、 （２）（ａ）５．９−シメンキシ−４８−７０［３，２
−ｇ］　　［１，３］ベンゾキサジン−２゜４−ジオン
、 （ｂ）２°、３’、５′、６′−テトラヒドロ−５゜９
−ジメトキシ−スピロ［２Ｈ−フロ［３，２−ｇコ　Ｉ
ＩＩ、　　３］ベンゾキサジン−２，４’−［４Ｈ］チ
オピラン］−４（３Ｈ）−オン （ｃ）５’、９’−ジメトキシースピロレクロヘキサン
−１，２°−［２Ｈ］フロε３，２−ｇ］［ｌ、３コベ
ンゾキサジン−４°（３°Ｈ）−オン、（ｄ）２．２−
ジエチル−２，３−ジヒドロ５．９−ジメトキシ−４Ｈ
−フロ［３，２ｇ’３［１，３］ベンゾキサジン−４−
オン、および（ｅ）２．３−ジヒドロ−５，９−ジメト
キシ−２−メチル−２−［（メチルチオ）メチルニー４
Ｈ−フロ［３，２−ｇ］　　［１，３］ベンゾキサジン
−４−オン、 からなる群から選ばれる抗アテローム性動脈硬化症フロ
クロモンを提供するものである。

なお、本発明の化合物と同様の製造方法により、本発明
の化合物と類縁の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモ
ン化合物が得られる。

すなわち、（Ａ）式１： （式中、Ｒ７およびＲ４は、同一または異なって、各々
、ｍ’！数１〜４のアルコキシ、 Ｒ６およびＲ８は、同一または異なって、各々、（１）
水素、 （Ｉｔ）炭素数１〜８のアルキル、 （ＩＩＩ　）炭素数５〜１０のシクロアルキル、（■）
炭素数７〜１２のアラルキル、または（Ｖ）所望により
、１．　２または３個のａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、で置換さ
れたフェニル、ただし、２個以下の置換基がアルキル以
外のもの、または、 Ｒ８およびＲｏは窒素原子と一緒になって、２〜７個の
炭素原子と、０．１または２個のへテロ原子または原子
群からなる飽和または不飽和度素環アミン環を形成して
もよく、ただし、該複素環アミン環は４〜８個の環原子
を有し、該ヘテロ原子または原子群は酸素、窒素、硫黄
、−３ｏ−および一５Ｏ１−からなる群から選ばれ、所
望により、該複素環アミン環は１または２個の炭素数１
〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキルチオメチル炭
素数２〜８のアルコキシメチル、炭素数ｌ〜４のヒドロ
キシルアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい
） で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン （Ｂ）（ａ）５．９−ジメトキシ−２−（１ピロリジニ
ル）−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］　　［１。

３］ベンゾキサジン−４−オン、 （ｂ）５．９−ジメトキシ−２−（４−モｌレホリニル
）−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］　　［１．３］ベンゾキ
サジン−４−オン、 （ｃ）５．９−ジメトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］　　Ｌ：Ｉ。

３コベンゾキサジン−４−オン、 （ｄ）２−　Ｉ２−　＜ヒドロキシメチル〉−１ピロリ
ジニル］−５．９−シメンキシ−４Ｈ−フロＣ３，２−
ｇコ　［１，３］ベンゾキサジン−４−オン、 （ｅ）５．９−ジメトキシ−２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ［１，３］ベン
ゾキサジン−４−オン、（ｆ）５．９−ジメトキシ−２
−（テトラヒドロ−４８−１，４−チアジン−４−イル
）−４Ｈ−フロ［３，２−ｇｌ　　［１，３］ベンゾ牛
サジン−４−オン、 （ｇ）２−　［［２−（ジエチルアミノ）エチルエチル
アミノ］−５，９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３，２−
ｇｌ　　［１，３コベンゾキサジン−４−オン （ｈ）５．９−ジメトキシ−２−（３−チアゾリジニル
）−４Ｈ−フロ［３，２−ｇｌ　　［１，３’。

ベンゾキサジン−４−オン、 （ｉ）２−　［Ｃ（２Ｓ）　−６，６−シメチルー（ビ
シクＯ［３，３，１］へブタ−２−イル）メチル］アミ
ノ］−５，９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇｌ
　　［１，３］ベンゾキサジン−４オン、および （ｊ）２−　（２，６−シメチルー４−モルポリニル）
−５，９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３゜２−ｇｌ［１
，３］ベンゾキサジン−４−オン、かさなる群から遺ば
れる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン、 （Ｃ）式ｍ： に４ １式中、ＲｆｆおよびＲ４は、同一または異なって、各
々、炭素数１〜４のアルコキシ） で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン、 （Ｄ）４．９−ジメトキシフロ［３，２−ｇ］フタラジ
ン−５（６Ｈ）−オンである抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモン、 である。

各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と最小炭素
原子数で示してあり、「炭素数１〜ｊ−は炭素原子数１
個からｊ個までの全てを含める意図で、例えば、炭素数
１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロピルおよび
インプロピルが包含される。

これに関連して、炭素数１〜４のアルキルにはメチル、
エチル、プロピルまたはブチルと、これらの異性体が包
含される。同様に、炭素数ｌ〜６のアルキルにはメチル
、エチル、プロピ、ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルお
よびこれらの異性形が包含される。

炭ｉ数３〜１０のシクロアルキルの例には、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロブチル、シクロデシル、シクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロブチルメチル、ｌ−または２−
シクロプロピルメチル、１−または２−シクロブチルエ
テルｌ〜または２−シクロペンチルエチル、１−または
２−シクロヘキシルエチル、ｌ−，２−，３−または４
−メチル／クロへ牛シル、（ビシクロ［３，１，１］へ
ブタ−２−イル）メチルおよび６．６−ジメチル（ビシ
クロ［３，１，ｌ］へブタ−２−イル）メチルが包含さ
れる。

アルコキシアミノアルキルの例としては、メチルアミノ
メチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、
ブチルアミ／メチル、イソプロピルアミ／メチル、イン
ブチルアミノメチル、１−ブチルアミノメチル、ペンチ
ルアミノメチルおよびｎ−へキシルアミノメチルが挙げ
られる。

炭素数２〜８のアルコキシアルキルの例としては、メト
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブト
キシメチル、ペントキシメチル、ヘキソキシメチルおよ
びヘプトキシメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルチオアルキルの例としては、メ
チルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、イソ
ブチルチオメチル、【−ブチルチオメチル、ペンチルチ
オメチルおよびｎ−ヘキシルチオメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルスルフィニルアルキルの例とし
ては、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニル
メチル、プロピルスルフィニルメチル、ブチルスルフィ
ニルメチル、プロピルスルフィニルメチル、イソブチル
スルフィニルメチル、（−ブチルスルフィニルメチル、
ペンチルスルフィニルメチルおよびｎ−へキシルスルフ
ィニルメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキルの例として
は、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル
、プロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチル
、イソプロピルスルホニルメチル、インブチルスルホニ
ルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、ペンチルスル
ホニルメチルおよびｎ−へキシルスルホニルメチルが挙
げられる。

所望により置換された炭素数６〜１２のフェノキシアル
キルの例としては、フェノキシメチル、フェノキシエチ
ル、フェノキシプロピル、フェノキシブチル、フェノキ
シペンチル、■−、２−また：よ３−メチルフェノキシ
メチル、！−，２−または３−ヒドロキシフェノキシメ
チル、ｌ−２−または３−メトキシフェノキシメチル、
１−２−または３−トルフルオロメチルフェノキシメチ
ル、１−．２−または３−フルオロフェノキシメチルお
よび１−フルオロ−３−メチルフェノキシメチルが挙げ
られる。

所望により置換された炭素数６〜１２のフェニルチオア
ルキルの例としては、フェニルチオメチル、フェニルチ
オエチル、フェニルチオプロピル、フェニルチオブチル
、フェニルチオペンチル、１−２−または３−メチルフ
ェニルチオメチル、ｌ−１２−または３−ヒドロキシフ
ェニルチオメチル、１−．２−または３−メトキシフェ
ニルチオメチル、ｌ−，２−または３−トリフルオロメ
チルフェニルチオメチル、１−．２−または３フルオロ
フエニルチオメチルおよびｌ−フルオロ−３−メチルフ
ェニルチオメチルが挙げられる。

所望により置換された炭素数６〜１２のフェニルの例と
しては、フェニル、ｌ−１２−または３−メチルフェニ
ル、１−．２−または３−ヒドロキシフェニル、ｌ−，
２−または３−メトキシフェニル、１−．２−または３
−トリフルオロメチルフェニル、ｌ−，２−または３−
フルオロフェニルおよび１−フルオロ−３−メチルフェ
ニルが挙げられる。

炭素数７〜１２のアルキルの例としては、ナフチルメチ
ルおよびナフチルエチルが挙げられる。

複素環アミン環に相当する複素環アミンの例としては、
チアゾリジン、３−ピペリジンメタノール、２−ピペリ
ジンメタノール、ピペリジン酸、３−ピペリジンエタノ
ール、２−ピペリジンエタノール、ｌ−ピペリジンプロ
パノール、ｐ−ピペラジノアセトキシフェノン、４−フ
ェニル−１、２，３，６−チトラヒドロビラジン、４−
フェニルピペリジン、プロリン、３−ピロリジノール、
テトラヒドロフルフリルアミン、ピロリジメタツール、
３−ピロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、チオモ
ルホリン、ニペクスタミド、モルホリン、２−メチルピ
ペリジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルビペラジンおよび１−メチルホモピペラ
ジンが挙げられる。

本発明による化合物はいずれも抗アテローム性動脈硬化
症剤として有用である。すなわち、これらの化合物はア
テローム性動脈硬化症の治療、予防におけるケソンや関
連フロクロモンの使用について公知の方法に従って用い
ることができる。従って、式■の化合物は約０．１〜５
０ｍｇ／ｋｇ／日経口の用量でヒトおよびヒト以外の哺
乳動物に用いることができる。これらの化合物はカプセ
ル、錠剤および製剤的に許容される液体のような通常の
経口投与用剤形で経口的に用いることができる。

また、他の投与経路も、その経路について通常採用され
る用量、剤形を利用して用いることができる。かかる池
の剤形には、直腸、膣内、皮下、静脈内１２与などに用
いられるものが包含される。

式１〜■の新規抗アテローム性動脈硬化症化合物の製造
を後記のチャートＡ−Ｃに示す。これらのチャートにお
いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ，は前記
と同じ、Ｒ６は炭素数１〜４のアルキルを意味する。

式■、■または■の化合物は、各々、含窒素三環式環構
造を示す。この環構造から、式Ｉの化合物はいずれも、
５−アルコキシ−１９−アルコキシ−または５．９−ジ
アルコキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇコ　［１，３］ベ
ンゾキサジン−４オンと命名される。同様に、式Ｈの化
合物はいずれも、５，９−ジアルコキシ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］　　［１，３］ベンゾ
キサジン−４−オンと命名される。式■におけるＷ基が
オ牛ンの場合これらの化合物は５−アルコキシ−１９−
アルコキシまたは５，９−ジアルコキシ−４Ｈ−フロ［
３，２−ｇ］　　［１，３コベンゾキサジン−２，４−
ジオンとなる。最後に、弐■の化合物は４−アルコキシ
−５５−アルコキシ−または４．９−ジアルコキシ−フ
ロ［３，２−ｇ１フタラジン−５（６Ｈ）−オンと命名
される。

チャートＡは、本発明に従い、式Ｘ＼１の中間体を新規
な式ＸＸＵおよびＸＸ１ｉの抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモンに変える方法を示す。式ＸＸＩの化合物は
公知であるか、公知の方法によって製造される。

好ましくは、式ＸＸ＋の化合物は後記参考説明および参
考例に記載の方法に従って製造される。

式ｘｘＩのシアノエーテルは式ＸＸ＋の化合物を臭化シ
アンで処理して製造される。この反応は触媒量の第３級
アミン塩基、例えば、トリエチルアミンを用い、アセト
ン中で容易に進行する。ついで、アセトニトリル中、式
ＸＸＩＩに対応するアミン（ＮＨＲ，Ｒ，）を用い、式
ｘｘＩノ化合物から式ＸＸＩの化合物を製造する。

式ＸＸｆｆの生成物は、Ｒ８およびＲｏが共に水素の式
ＸＸＩの化合物の加水分解によって製造される。

この加水分解は、酸性条件下、例えば、溶媒（例えば、
メタノール）中、水性鉱酸（１列えば、塩酸）を用いる
と容易に進行する。

チャートＢは、チャートＡにおいて式ＸＸＩで示したｘ
ｘＭの化合物を弐ＸＸＸｆｆの抗アテローム性動脈硬化
症生成物に変える方法を示す。チャートへの方法に従い
、式ｘｘ℃のエステルをまず、常法により、対応するア
ミドに変える。例えば、好ましくは、式ＸＸ）ｌの化合
物を高温で飽和水性アンモニウムで処理する。ついで、
式ＸＸＸＩの化合物を式ＸＸＸＩのケトンと反応させて
式ＸＸＸｆｆの生成物に変える。

この変換を行なうには、式ｘｘＭおよび式ＸＸＸＩの反
応体を、適当な有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトル
エン）中、触媒量のアミン塩基（例えば、ピロリジン）
と共に、高温で合する。ついで、式ＸＸＸｆｆの生成物
が、数時間〜数日の反応時間の後に一収される。

得られた式ＸＸＸＮの生１戊物は常法、例えば、紹過、
クロマトグラフィーおよび結晶化によって回収される。

チャートＣは式ＸＬＩの反応体からＸＩＪの抗アテロー
ム性動脈硬化症生成物を製造する方法を示す。

式ＸＬＩの反応体は公知であるか、公知の方法により製
造できる。好ましくは、式ＸＬＩの反応体は後記参考説
明および参考例の記載の方法に従って製造される。

チャートＣの方法により、式ＸＬＩの化合物をヒドラジ
ンと反応させて式Ｘ１、幻の生成物を得る。この反応は
水の非存在下、有機溶媒（例えば、エタノール）中、高
温で進行する。

本発明のスルホキシドまたはスルホン新規生成物は対応
する本発明のチオ化合物を、各々、１または２当量の適
当な酸化剤で酸化することにより製造される。このため
の適当な酸化剤にはｍ−クロロ過安息香酸および過ヨウ
素酸ナトリウムが包含される。

本発明の方法によれば、これら種々の新規抗アテローム
性動脈硬化症生成物が得られる。

実施例 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

参考例１ ４．７−ジメトキシ−６−シアノオキシ−５−ベンゾフ
ランカルボン酸メチルエステル（式Ｘ　’、＜　１゜Ｒ
１およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ６はメチル）チで一ト
Ａ参照。

６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル１８．０ｇおよび臭化シア
ン（Ｂ　ｒＣＮ）８．２ｇをアセトン２００ｍ１２に加
え、０℃に冷却する。得られた溶液にア七トン１５ｍＱ
中トリエチルアミン７．８ｇを加える。反応混合液を１
時間撹拌し、ついで、トリエチルアミン臭化水素酸塩を
濾去する。ｉ！＠液を減圧下で濃縮して灰白色の標記生
成物を得る。

２０％ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、濾過
して標記の精製生成物１５．３５ｇを得る。

融点９５〜９６°Ｃ０シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（
トリクロロメタン中１０％酢酸エチル）二０．８゜ＩＲ
吸収（Ｃｍ−’）：　３１６０．３１２０．２２７０．
２２４０％　１７２０．１６５０゜１６２０．１５９５
．１５５５．１５４５．１６８５．１３５５．１２８０
．１１４５、ｔｔｔｏおよび１０６５゜ＮＭＲ吸収（Ｃ
Ｄ　ＣＱ３、δ）ニア、７０．６．９５．４６２５．４
．００および３．９５゜ 参考（η１２ ５．９−ジメトキシ−２−（ｌ−ピロリジニル）−４８
−フロ［３，２−ｇｌ　　［１，３コベンゾキサジン−
４−オン（式ＸＸＬＲ３およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ
８およびＲ，が−緒になって、−（ＣＨｆｆｉ）、−） チャートＡ参照 参考例１の標記化合物４．６６ｇをアセトニトリル５０
ｍＱに加える。得られた溶液にピロリジン１．１９ｇを
一度に加える。５分間の発熱反応後、溶液から固体が分
離し、撹拌を１６時間つづける。固体を濾取し、２．５
４ｇの精製標記生成物を得る。濾液を減圧下で濃縮し、
洗浄し、さらに式ＸＸＩの精製生成物９２０ｍｇを得る
。融点２１１〜２１２℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲ
ｆ（）ジクロロメタン中５％メタノール）：０．２゜Ｉ
Ｒ吸収（ｃｍ−’）：　３１２０．３１００．１６７０
．１６２０．１５９０．１５３０．１４８５．１４２５
．１３８５．１３４０．１３２０．１３００Ｓ　１４２
０，１０７５およゴ１０５０、ＮＭＲ吸収（ＣＤＣ６，
、δ）ニア、６０．７．０．４．１５．４．０３．３，
７および１．９９゜参考例３ ５．９−ジメト牛シー２−（４−モルホリニル）−４８
−フロ［３，２−ｇコ　［１，３］ベンゾキサジン−４
−オン（式ＸＸＩＩ、　Ｒ３およびＲ４は共にメトキシ
、Ｒ１およびＲ，が−緒になって（ＣＨ＝）−０（ＣＨ
ｚ）＊−） チャートＡ参照 参考例２の方法と同様にして、参考例１の標記生成物５
．５４ｇ、アセトニトリル５０ｔｒｌおよびモルホリン
１．７４ｇから標記生成物５．５ｇを得る。融点１２１
〜１２６℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（）ジクロ
ロメタン中５％メタノール）：０．２２゜ＩＲ吸収（ｃ
ｍ−’）　　：　３１４０．３１００．１６７５．１６
２０，１５８５．１５４０．１４９０，１４３０，１３
７５．１３４５．１３１０Ｓ　１２６５．１１１５．１
０７５．１０５０および９０５゜ＮＭＲ吸収（ＣＤＣ（
ｔｚ、δ）ニア、６２．７．０２．４，２９．３．０７
および３．８２ 参考例４ ５．９−ジメトキシ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
−４Ｈ−フロ［３，２−ｇｌ　　［１，３］ベンゾキサ
ジン−４−オン（式ｘｘ記、Ｒ５およびＲ４は共にメト
キシ、Ｒ８およびＲ９は共にメチル）チャートＡ参照 参考例２の方法に従い、参考例１の標記生成物１０ｇ、
アセトニトリル５０ｍ（！および過剰のＮ。

Ｎ−ジメチルアミンを用い、生成物を酢酸エチルから再
結晶させた精製標記生成物５．１４ｇを得る。融点１９
４〜１９６°Ｃ０シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（）ジ
クロロメタン中ｌＯ％メタノール）：０．２２．１Ｒ吸
収（ｃｍ−つ　：３１２０．３１００．１６７０．１６
２０．１５８０．１４８０．１４００．１３４０および
１３１Ｏ０ＮＭＲ吸収（ＣＤ　ＣＱｓ、δ）ニア、６０
．６．９７．４．１４．４．０３および２．２２゜ 参考例５ ２−１２−　（、ヒドロキシメチル）−１−ピＣリジニ
ル＞５．９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ：３゜２−ｇ］［
１，３］ベンゾキサジン−４−オン（式ＸＸ２、Ｒ１お
よびＲ４は共にメトキシ、Ｒ８およびＲｏは一緒になっ
て−ＣＨ（ＣＨ、ＯＨ）−（ＣＨ２）、−）チャートＡ
参照 参考例１の生成物５．６４ｇをアセトニトリル５０ｍ＆
にとり、２−ピロリジン−メタノール２ｍＣを加える。

得られた溶液を少し加温し、ついで、室温で７２時間撹
拌する。生じた懸濁液を濾過し、フィルター・ケーキを
酢酸エチル２００ｍＱに懸濁し、沸騰させ、ついで放冷
する。生じた酢酸エチル懸濁液を濾過して標記生成物４
．８６ｇを得る。融点１７７〜１７８°Ｃ０シリカゲル
ＴＬＣにおけるＲｆＯリクロロメタン中１０％メタノー
ル）：０．５３゜ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３３００
．３１００．１６００，１６１５．１５６０．１５４５
．１４８５．１３６５．１３１５．１２３５．１０６５
．１０００および７７５゜ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＩ２．、
δ）ニア、８８．７．１３．４．１８．４．１０．４．
０３．３，９５〜３．５．３．３および２．３〜１．８
゜参考例６ ５．９−ジメト牛シー２−（４−メチル−１＝ピペラジ
ニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］　　［１゜３］ベン
ゾキサジン−４−オン（式ＸＸＬ　Ｒ，およびＲ４は共
にメトキシ、Ｒ８およびＲ９が一緒になって、　（ＣＨ
＊）−Ｎ　（ＣＨ、）　　（ＣＨ−）＊　　）チャート
Ａ参照 参考例５の方法に従い、参考例１の標記生成物３．５７
ｇ、アセトニトリル３５ｍ（！およびＮ−メチルビペラ
ジン１．５ｍＱを用い、得られた残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、トリクロロメタン中５％メ
タノールで溶出し、さらに、シリカゲル上で高速液体ク
ロマトグラフィーに付し、トリクロロメタン中ｌＯ％メ
タノールで溶出して標記の精製生成物２．８ｇを得る。

融点１４９〜１５１℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ
Ｏリクロロメタン中１０％メタノール）０．１８゜ＩＲ
吸収（ｃｍ−’）：　３１２０．３０８０．２８００，
１６７５．１６７０．１６２０．１５９０，１δ３５．
１４９０．１３４５．１３２０．１３０５．１２７０．
１２１５．１０７０および１０５５゜ＮＭＲ吸収（ＣＤ
ＣＩ２．、　　δ）ニア、６６．７．ｏ３．４．２ｏ、
４．１１．４．０５〜３．８０．２．６６〜２．４０お
よび２．３８゜ 参考例７ ５．９−ジメトキシ−２−（テトラヒドロ−４Ｈ−１，
４−チアジン−４−イル）〜４Ｈ−フロ［３゜２−ｇ］
［１，３］ベンゾキサジン−４〜オン（式ＸＸＬ　Ｒ，
およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ６およびＲ８が一緒にな
って−（ｃ　Ｈｔ）＊　　ｓ　　（ｃ　Ｈり！　　）チ
ャートＡ参照 参考例１の標記生成物３．５５ｇ、アセトニトリル３５
ｍ１２およびチオモルホリン１．３ｍ（２を合する。３
日後、固体を濾取し、メタノールから再結晶させて標記
の精製生成物を得る。融点２２９〜２３１℃。シリカゲ
ルＴＬＣにおけるＲｆ（）リクロロメタン中１０％メタ
ノール）・ｎ５ｎ−ｒＲ吸収（Ｃｍ−’）：　３１２０
．１６７０．１５８５．１５４５．１４８５．１３５０
．１３２５．１３１５．１２６０，１２５０および１０
６５゜ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＩ２３．　δ）：８．Ｏ１７
，２，４，１５，４，１〜４．０．３．９７および３．
０〜２．４゜ 参考例８ ２−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］エチルアミノ
コー５，９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］　
　［ｌ、３］ベンゾキサジン−４オン（式ＸＸＬ　Ｒ，
およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ８はエチル、Ｒ９は２−
（ジエチルアミノ）エチル）チャートＡ参照 参考例１の標記生成物３．５４ｇ、アセトニトリル３５
ｍ（およびトリエチルエチレンジアミン２、．３ｍＣを
合し、生じた溶液を７２時間撹拌する。減圧下で濃縮し
て油状残渣を得、シリカゲル３３０ｇ上で高圧液体クロ
マトグラフィーに付し、トリクロロメタン中５％メタノ
ールで溶出して黄色油状の檜記牛戊物３．　Ｉ　ｃｔｆ
−温るヘシリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（トリクロロメ
タン中１０％メタノール）：　０．１〜０．２゜ｒＲ吸
収（ｃｍ−’）：３１１０．２８１０，１６８０，１６
２０．１５７５．１４９０．１３４５．１３２５．１２
９５．１２００および１０７０．ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＱ
、、　　δ）ニア、６５．７．０４．４．２０゜４．１
２．３．９５〜３，５．２．９〜２．４および１．５〜
０．９ 参考例９ ５．９−ジメトキシ−２−（３−チアゾリジニル）−４
Ｈ−フロ［３，２−ｇ］　　［１，３］ベン共にメトキ
シ、Ｒ１およびＲ，は−緒になってＣＨ＊　　Ｓ　　（
ＣＨ＊）ｔ　　） チャートＡ参照 参考例１の標記生成物３．６５ｇ、アセトニトリル３５
ｍＱおよびチアゾリジン１．１ｍＱを合する。約１５分
後、沈殿が生じる。ついで、３日間撹拌をつづける。固
体を濾取し、ジエチルエーテル、メタノール、酢酸メチ
ルで洗浄し、白色固体の標記の精製生成物３．３５ｇを
得る。融点２１９〜２２１’Ｃ，シリカゲルＴＬＣにお
けるＲｆ（トリクロロメタン中５％メタノール）：０．
３゜ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：　３１２０，３０６０゜１
６７０．１６２５．１６０５．１５８０゜１５５０．１
４８０．１４２５．１３４５．１２８５．１２３０％１
０６０．１０５５および７７０、ＮＭＲ吸収（ＣＤＣ（
、、δ）ニア、８４．７．２０．５．０２．４．８９．
４．３〜４．１および３．５〜３．３゜ 参考例１０ ２−　［［（２３）−６，６−シメチルー（ビシクロ［
３，１，１］へブタ−２−イル〉メチルコアミノ］−５
，９−ジメトキシ−４Ｈ［３，２−ｇ］［１，３］　ヘ
ンゾキサジ７−４−オフ（式ＸＸＩ。

Ｒ１およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ８およびＲ９は一緒
になってビシクロ［３，１，ｌ］ヘプ９−２−イルメチ
ル） チャートＡ参照 参考例１の標記生成物６．５３ｇ、アセトニトリル７０
ｍ１２およびミルチルアミン４．５０ｇｆ−合する。７
２時間撹拌後、得与れた混き液を濾過し、フィルター・
ケーキをヘキサン中２０％ジエチルエーテルで洗浄する
。シリカゲル４５０ｇ上でクロマトグラフィーに付して
トリクロロメタン中２％メタノールで溶出して油状の標
記の精製生成物１．５ｇを得る。ヘキサン中酢酸エチル
６０ｒｌ！から結晶させて白色固体の標記の精製生成物
２．５ｇを得る。融点１９３〜１９５°Ｃ０シリカゲル
ＴＬＣにおけるＲｆ　（トリクロロメタン中１０％メタ
ノール）：０．５０゜ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３０
８０．１６８０．１６５５．１６１５．１５４５．１４
９０，１４２０，１３８５．１２９５．１２２０，１１
３０．１０７０．７６５および７２０ＯＮＭＲ吸収（Ｃ
ＤＣ（！４．δ）ニア、６５．７．０．４，１５．３，
８〜３．４．２．６〜１．７および１．７〜０．９５゜ 参考例１１ ２−　（２，６−シメチルー４−モルホリニル）−５，
９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１，３］
ベンゾ牛サジン−４−オン（式ＸＸ＝、Ｒ１およびＲ４
は共にメトキシ、Ｒ１１およびＲ８が一緒になって−Ｃ
Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）−０−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ，−
） チャートＡ参照 参考例１の標記生成物２．５６　ｇ、アセトニトリル２
５ｒｒ＋＋２および２，６−ジメチルモルホリン１．２
ｍＣを合する。室温で１４４時間撹拌後、固体を濾取し
、ジエチルエーテル５０ｒｒｌで洗浄する。乾燥して白
色固体の標記の精製生成物１゜１ｇを得る。融点１９９
．５〜２００．９°Ｃ０シリカゲル’ｒＬＣにおけるＲ
ｆ　（トリクロロメタン中５％メタノール）：０．３０
゜ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３１４０．３１００，３
０６０．１６７０．１６１５．１５６５．１５４０．１
４８５．１３５０．１３３０，１２９５．１２７０およ
び１０７０、ＮＭＲ吸収（ＣＤ　ＣＱ３．　　δ）ニア
、６２．７．０３．４．１８．４，０８．３．９〜３．
５．３．０〜２．６および１．２８゜ 実施例１ ５．９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ［１，３
Ｅヘンゾキサジン−２，４−ジオン（式ＸＸ１Ｙ、　Ｒ
３およびＲ４は共にメトキシ）チで一トＡ参照。

参考ＶＡＩ４の生成物３．５ｇを乾燥メタール１５０ｍ
（７にとり、撹拌する。乾燥塩酸をこの溶液中に６０秒
間激しく通じ、ついで、生じた溶液を窒素雰囲気下、６
時間加熱還流する。混合液を室温まで戻し、３６時間放
置する。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテル１０
０ｍＱで洗浄し、白色固体の標記の精製生成物１．５９
ｇを得る。融点２４０〜２４２°Ｃ０濾液を濃縮乾固し
てさらにｉ票記の精製生成物０．２２ｇを得る。シリカ
ゲルＴＬＣにおけるＲｆ（１−ジクロロメタン中１０％
メタノール）：０．５１．ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３１
６０．３１４０．３０６０．１７６５．１７０５．１６
００．１５５５．１４８５．１３４５．１２１５．１１
４５．１０８５．１０４０．７６０および７４５゜ＮＭ
Ｒ吸収（ＣＤＣｉ！３．　　δ）ニア、６４．７．０４
．４．１６および４．１８゜ 実施例２ ６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラ
ンカルボキシアミド（式ＸＸＸＬ　Ｒ，およびＲ４は共
にメトキシ） チャートＢ参照 ６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル４．０ｇをメタノールの飽
和水溶液１００ｍＱに加える。得られた混合液を２．５
時間加熱還流してクリーム色の固体沈殿を得る。水浴中
で冷却し、濾過し、表記の精製生成物３．１ｇを得る。

融点１８６〜１８７℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ
Ｏリクロロメタン中ｌＯ％メタノール）：０．６゜ＩＲ
吸収（ｃｍ−’）：３４４０，３３２０゜３２４０．３
２００，２７００，２６６０．２５８０．２３４０，１
６５０，１６１０゜１５８０．１５５０．１４４０．１
４２０．１４１０．１２８５．１１５０および１０７５
゜ＮＭＲ吸収（ＣＤＣ（２，、δ）ニア、９．７．１８
．４．１５および３．８９゜ 実施例３ ２′、３°、　５′、　６′−テトラヒドロ−５，９−
ジメトキシ−スピロ［２Ｈ−フロ［３，２−ｇコＩ：ｌ
、３］ベンゾキサジン−２，４’　　−［４Ｈコｆオビ
−７７］　−４（３Ｈ）−オン（式ｘｎ■、Ｒ５および
Ｒ４は共にメトキシ、Ｒ３およびＲ１が一緒になって−
（ＣＨ、）！　　Ｓ　　（ＣＨｔ）＊　　）チャートＢ
参照。

実施例２の生成物４ｇのトルエン５０ｍ＆中溶液を窒素
雰囲気下、テトラヒドロチオビラン−４−オン３．４ｇ
およびピロリジン１．Ｏｍ＆で処理する。１７時間加熱
還流後、得られた溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル５
０ｍ１２で希釈し、２Ｎ水性塩酸および食塩水で洗浄す
る。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
して黄褐色の固体を得る。これをジエチルエーテルでよ
く洗浄して白色固体の標記の精製生成物４．３ｇを得る
。融点１５４〜１５５°Ｃｏ’ｙリカゲル３３０ｇ上で
高圧液体クマトグラフィーに付し、トリクロロメタン中
１０％酢酸エチルで溶出して分析試料を得る。融点１６
３〜１６５°Ｃ０シリカゲルＴ　ＬＣにおけるＲｆ（酢
酸エチル）：０．３２゜ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：　３１
６０．３０６０．３１２０．１６７０．１６２０．１６
０５．１５４５．１４９５．１４８５．１３６５および
１０７５゜ＮＭＲ吸収（ＣＤＣ（、、δ）ニア、６０．
６．９７．４．１１および３．１〜２，１゜ 実施例４ ５°、９°−ジメトキシ−スピロ［シクロへ牛サン−１
，２°−［２Ｈ］フロ［３，２−ｇ］　　［１゜３］ベ
ンゾキサジン−４°（３’Ｈ）−オン（式ＸＸＸｌ１．
　Ｒ，およびＲ，（ｉ共ニメトキシ、Ｒ、ｔ６ヨびＲ１
は一緒になって−（ＣＨ＝）ｓ　　）チャートＢ参照。

実施例３の方法に従い、実施例２の標記精製物０．９０
ｇ、シクロへキサノン３ｍ１２およびピロリジンｏ、　
ａ　ｍ＋；ｌを用い、標記式ＸＸＸｆｆの精製生成物１
．１２ｇを得る。融点１６９〜１７１’Ｃ，シリカゲル
ＴＬＣにおけるＲｆ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）：
０．３゜ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３１８０，３０６０，
１６７０，１６２０゜１５６０．１５４０，１４８５．
１４４０゜１３７０１１０７５、および９８０．ＮＭＲ
吸収ＣＤ　Ｃ１７，、δ）ニア、５０．６，９５．４，
０８．４．０５および２．２〜１．２゜ 実施例５ ２．２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，９−ジメト
キシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］　　［１゜３］ベンゾ
キサジン−４−オン（式ＸＸＸｆｆ、Ｒ３およびＲ４は
共にメトキシ、Ｒ，およびＲ７は共にエチル） チャートＢ参照。

実施例３の方法に従い、実施例２の標記生成物１．５３
ｇ、３−ペンタノンおよびピロリジン０．５ｍ１２を用
い、白色固体の標記の精製生成物１．０ｇを得る。融点
１４８．５〜１５１．８°Ｃ０シリカゲルＴＬＣにおけ
るＲｆ（酢酸エチル）：０．２９゜ｒＲ吸収（ｃｍ−’
）：　３　Ｉ６０．３１２０．３０６０，１６６５．１
６１５．１５４０．１４９０．１３８０．１３５０．１
２４０．１１３０，１０８０、および１０６５゜ＮＭＲ
吸収（ＣＤ　ＣＣ＊、δ）ニア、３１．６．９０．６．
５．４．０８．１．８７および！、００゜実施例６ ２．３−ジヒドロ−５，９−ジメトキシ−２−メチル−
２−Ｃ（メチルチオ）メチル］、−４８−フロ［３，２
−ｇ］　　［１，３］ベンゾキサジン−４−オン（式Ｘ
ＸＸＭ） チャートＢ参照。

実施例３の方法に従い、実施例２の生成物３．９ｇ、チ
オメチルアセトン５．５ｍＱおよびピロリジン１ｍＱを
用い、標記の精製生成物１．２４ｇを得る。シリカゲル
ＴＬＣにおけるＲｆ（ヘキサン５０％酢酸エチル）：０
．２６゜ＩＲ吸収（ｃｍ−’）＋　３１８０．３１２０
．３０６０．１７６７．１６２５．１５４５．１４９０
．１３８５．１３７０．１１２５．１０８０および１０
７０．ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＩ２３゜δ）：８．３８．７
．５６．６，９３．４．１０．４．０５．３．０４．２
，１８および１．８０゜実施列７ ５．９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−２゜３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｇコ　［１゜３］ベンゾキ
サシアー４−オン（式ＸＸＸＩＩ、　Ｒ。

およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ１およびＲ２は共にメチ
ル） チャートＢ参照。

前記実施例３〜６の方法に従い、実施例２の生成物を標
記の生成物に変える。ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３１６０
．３０６０，３１２０，１６８０．１６２０．１５４０
．１４８５．１３７ｏ、１２４５．１１２５．１０７５
および１ｏ６５゜ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＩ２．、　　δ）
ニア、６３．６．９５．４．１５．４．０５および１．
７２゜ 参考（＠Ｉ　１２ ４．９−ジメトキンフｃ　［３，２−ｇ］フタラジン−
５（６Ｈ）　−オフ　（式ＸＬＵ、Ｒ１およびＲ４は共
にメトキシ） チャートＣ参照。

６−ホルミル−４，７−ジメト牛シー５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステル１．０５ｇを無水エタノール
２０ｍ＆に加える。得られた溶、戊にヒドラジン１．５
ｍ＆を加える。混合酸を１６時間加熱還流した後、０°
Ｃに冷却し、反応混合物から分離した固体を濾取して標
記生成物４８０ｍｇを得る。濾液を減圧下で蒸発させ、
生じた固体を濾取し、さらに生成物２２０ｍｇを得る。

アセトニトリルから再結晶させて分析用の標記の精製生
成物を得る。融点２３９．５〜２４１’Ｃ，シリカゲル
ＴＬＣにおけるＲｆ（）リクロロメタン中５％メタノー
ル）：０．２６゜ＩＲ吸収（ｃｍ−→：３１６０．３０
２０．３１２０．１６５５．１６１０％　１６００，１
５７０．１５５０．１５４０．１４８５．１３５０，１
２３０および１０１０８０ＯＮ吸収（ＣＤ＋Ｊ３．δ）
：８．４．８．３．７．３５．４．２５および３．９５
゜このように、前記の実施列および参考閂の方法に従っ
て、式Ｉ、■またｊマ■の種々の化合物が得られる、 構造式−覧表（１） チャート チ ャート ↓ Ｒ，″Ｃ−Ｒ。

ｘｘｍ チャ− ト 参考説明および参考例 以下、本発明の新規化合物の製造に用いる出発物質につ
いて説明する。とくに、 （ａ）（１）式Ｘ°（後記の構造式−覧表（２）参照、
以下同じ）の化合物のリチウム・ジアニオンをコハク酸
無水物と反応させ、 （２）工程（１）で得られた式■′のケトニ酸を炭素数
ｌ〜４のアルキルでエステル化し、（３）工程（２）で
得られた式ＸＩ’のケトジエステル［式中、Ｒ，、’は
炭素数１〜４のアルキルを意味する］を、式Ｘｌｌのア
ミドアセタール［式中、Ｒ１゛およびＲ４゛は同一また
は異なって、炭素数ｌ〜４のアルキルを意味する］と反
応させ、（４）工程（３）で得られた式ｘ■°の化合物
［式中、Ｒ，＋、Ｒ，１およびＲ１，゛は前記と同じ］
を環化させ、 （５）工程（４）で得られた式ｘ賃°のベンゾフラン［
Ｒｏｏは前記と同じ］をジアルキル化し、（６）工程（
５）で得られた式ＸＷ’のジアルコキシベンゾフラン［
式中、ＲＩｏは炭素数１〜４のアルキルおよびＲ１１′
は前記と同じ］を酸化し、ついで （７）工程（６）で得られた式Ｘ■′の化合物［式中、
Ｒ３゛およびＲ１１’は前記と同じ］を弐Ｍ゛の化合物
に還元することからなる式Ｍ°で示される化合物の製法
、 （ｂ）式ビまたは式■゛で示されるフロクロモン中間体
［式中、Ｒ８゛は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ７”は水
素または炭素数１〜４のアルキル、Ｗｏはα−Ｈ：β−
Ｈまたは＝ＮＲ，°Ｒ４“（Ｒ１゛およびＲ４“は、同
一または異なって、前記と同じを意味する）を意味する
］、 （Ｃ）式■′で示されるフロクロモン中間体、（ｄ）式
■°で示されるフロクロモン中間体［式中、ＲＩ＋’は
前記と同ヒ］、 （ｅ）式Ｖ°で示されるフロクロモン中間体ｃ式中、Ｒ
，Ｉ、Ｒ４゛およびＲ１，′は前記と同じ］、（ｆ）式
■”で示されるフロクロモン中間体［式中、Ｒ８１′は
前記と同じ］、 （ｇ）式■′で示されるフロクロモン中間体［式中、Ｒ
１１′は前記と同じ３、 （ｈ）弐ド　または式ｎ′で示されるフロクロモン中間
体〔式中、Ｒ１、Ｒ、ｌ、Ｒ，１およびＲ。

は全てメチルを意味する〕、および （ｆ）式■°で示される抗アテローム性動脈硬化症フロ
クロモン［式中、Ｒ１Ｇ’は、炭素数２〜４のアルキル
、 Ｒ＋ｔ’は、 （１）水素、 （２）炭素数１〜８のアルキル （３）　炭素１２〜８のアルコキシメチル、（４）ｌ数
２〜８のアルキルチオアルキル（５）トルフルオロメチ
ル、 （６）所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェノキシメチル、 （７）所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数ｌ〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェニルチオメチル、 （８）−Ｃｔ−ｔｔ−ｓ（０）ｎ’−Ｒｔｏ’　（ｎ’
ｌｏ。

ｌまたは２、Ｒ２゜゛は炭素数１〜５のアルキルを意味
する）、または、 （９）−ＣＨ，ＮＲ，’Ｒ，”（式中、Ｒ８゛およびＲ
，ｌは、水素または炭素数１〜１２のアルキル、あるい
はＲ８゛およびＲ、ｌは窒素原子と一緒になって、２〜
７個の炭素原子と、さらに、０．　１または２個のへテ
ロ原子からなる飽和または不飽和の複素環式アミン環を
形成し、ただし、該複素環式アミン環は、環中に４〜８
個の原子を含み、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫
黄からなる群から選ばれ、該複素環式アミン環は、所望
により、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアル
キルチオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数１〜４
のヒドロキシアルキルまたはフェニルで置換されていて
もよい）、 Ｒ１３°は、 （１）水素、 （２）塩素、ヨウ素または臭素、または（３）−ｃＨ，
−３（０）ｎ’−Ｒ，。’ｒ式中１、およびＲ２゜′は
前記と同じ、ただし、Ｒ１，゛がメチルの場合のみ、Ｒ
Ｉ３’は式−ＣＨ，−３（０）。−Ｒ１゜を意味する］ について説明する。

前記の方法に従って、Ｒ１’がメチルである式Ｍ゛のベ
ンゾフランが製造される。この式■°のベンゾフランは
、ケソンおよびその種々の類似体を含む広範な種々の抗
アテローム性動脈硬化症物質の製造に有用であることが
知られている（米国特許第４２８４５６９号参照）。

同様に、Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルである新規な式
Ｍ°のベンゾフランが製造される。これらの中間体は、
対応する４、９−ジメトキシフロクロモンについて米国
特許第４２８４５６９号に記載されている方法により、
式■°で示される新規抗アテローム性動脈硬化症４．９
−ジ（炭素数２〜４〉アルコキシフロクロモンを製造す
るにおいて有用である。さらに、これらの式■°で示さ
れる新規４．９−ジ（炭素数２〜４）アルコキシ７０ク
ロモンのアテローム性動脈硬化症の治療および予防にお
ける使用法は、米国特許第４２８４５６９号において対
応する４、９−ジメトキシ化合物について記載されたと
同じである。従って、これらの新規な式■゛の化合物の
製法および用途については米国特許第４２８４５６９号
における抗アテローム性動脈硬化症４．９−ジメトキシ
フロクロモンの製造および用途の記載を取り入れること
ができ、参考にすることができる。これらの新規な式■
°の化合物のうち、４，９−シェド牛シフロクロモンが
好ましい。

これらの方法は後記のチャー）Ｄ−Ｆを参照することに
よりさらによく理解できる。これらのチャート中、Ｒ，
１、Ｒ，ｌ、Ｒ４°、Ｒ１１’、ＲｏｏおよびＲＩ３°
は、前記と同じである。ＲＪは、（ａ）水素、 （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）炭素数２〜８のアルコキシメチル、（ｄ）炭素数
２〜８のアルキルチオアルキル、（ｅ）トルフルオロメ
チル、 （ｆ）フェノキシメチル、 （ｇ）フェニルチオメチル、 （ｈ）フェノキシメチルまたはフェニルチオメチルで、
各々、所望により、１個の塩素、フッ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３の
アルコキシによって置換されていてもよい、または （ｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキルを意味する。

式■における置換基Ｗについて、この置換基は、＝ＣＨ
−ＮＲ，’Ｒ，’またはα−Ｈ：β−Ｈのどちらかを意
味する。後者の場合は置換基Ｗが２つの水素原子でその
１つが環に対してα配位で結合し、他方が環に対してβ
配位で結合することを示す。

各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と最小炭素
原子数で示してあり、「炭素数１−ｊＪは炭素原子数１
個からｊ個までの全てを含める意味で、例えば、炭素数
１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロピルおよび
イソプロピルが包含される。

チャートに関し、チャートＤは式）Ｑｌ’で示される公
知の化合物である３−フラン酸をケリンおよびケリン類
似体の合成において有用な式＼＼囁゛の高度に官能化さ
れた中間体に変える方法を示す。

さらに、チャートＤに関し、式ｘｘ１の化合物は、まず
、式ＸＸ［’の化合物のジアニオンを製造することによ
り、式ｘｘ１の化合物から製造される［ナイト、デイ・
ダブリユウら（Ｋｎｉｇｈｔ、　Ｄ、　Ｌ　ｅｔ　ａｌ
。

Ｊ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎｓ、　　
ｌ　１２５（１９８１））およびその参考文献参照］。

このジアニオンは、低温度、例えば、−７８℃でリチウ
ム・ジイソプロピルアミド２当量で式ｘｘ１の化合物を
処理することによって生じさせる。

この温度において、生じたジアニオンは数時間安定であ
る。

ついで、ジアニオンをコハク酸無水物で処理して式Ｘｘ
ｒの化合物に変える。

得られた式ｘｘｒの化合物を、ついで、通常の方法によ
ってエステル化し、弐ＸＸＨ’の化合物を得る。

例えば、エーテル性ジアゾアルカンを用いるか、大規模
な合成には、塩酸中のアルカノールが有用である。

式ＸＸＩ’の化合物を、ついで、高温でＮ、　Ｎ−ジア
ルキルホルムアミドジメチルアセタールト反応させて式
ＸＸｆｆ’の化合物に変える。好ましくは、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは８０°
Ｃ以上の温度で使用する。例えば、１００″Ｃで２時間
反応させて式ＸＸＩＩ’の化合物を得る。　この反応は
、高温度で比較的高収率で進行するが、式ＸＸＩ’の化
合物を所望のホルムアミドと長期間、すなわち、１週間
まで反応させることによって、生成物の少々複雑な混合
物が得られる。この方法による式ＸＸｆｆ’の化合物の
製造の最適条件は、痕跡量のｐ−）ルエンスルホン酸を
使用して、正味のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール中で式ＸＸＩ’の反応体を撹拌することで
ある。あるいはまた、アルコキシド、閂えば、有機溶媒
中のカリウム【−ブトキシドを用いる塩基性触媒作用が
採用される。

ついで、式ｘｘｖ’の化合物がディークマン環化によっ
て、式ＸＸｆｆ’の化合物から製造される。好ましくは
、環化は塩基条件下で生じ、例えば、好ましくは、有機
溶媒中でカリウム【−ブトキシドを用い、ついで、酸で
反応を停止させる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよ
びｔ−ブタノールが包含されるが、より好ましい溶媒は
テトラヒドロフランである。

最後に、式ＸＸＶ’の化合物のアルキル化によってチャ
ー）Ｄの式ＸＢ’の化合物が製造される。アルキル化は
、式ＸＸＶ’の反応体を炭酸カリウム中、アルキルヨウ
化で処理して定量的に行なうことができる。

チャートＥは、チャートＤの式ＸＸＷ’の化合物として
製造された式ＸＸＸ［’の化合物をケソンおよびその類
似体両方の製造に有用であることが知られている式ＸＸ
ＸＩ’の中間体に変える方法を示す。チャートＥの方法
に従って、式ＸＸＸＩ’の化合物をバイヤービリガー酸
化によって、弐ＸＸ’ｆｌ’　の化合物に変える。この
酸化には、ｍ−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中室温で
使用される。テトラヒドロフランまたはインプロパツー
ルが、この酸化を行う好ましい溶媒として挙げられる。

最後ニ、式ｘｘＸＩＩ“の化６物は、エステル基のメチ
ルケトンへの変換によって、式ｎｏ’の化合物に変換さ
れる。この目的のために、第３級アミンの存在下、グリ
ニア試薬がキンカワ。アイら［Ｋｉｋｋａｗａ、　　１
．　ａｎｄ　Ｙｏｒｉｔｕｊｉ、　Ｔ、、　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ。

８８７（１９８１）］の方法に従って使用される。

チャー）Ｆは、チャートＥの式ＸＸＩ’の化合物として
製造された式ＸＬＩ’　の化合物を、ケソンまたはその
類似体に変換させる方法の概要を示す。

チャー）Ｆの方法は、例えば、米国特許４２８４５６９
号に開示されており、該特許のチャートＡ−Ｄは、式Ｘ
ＬＩ’の出発物質からの式ＸＬＩ’および式ＸＬＩ’の
種々の化合物の合成を記載している。

従って、本明細書中のチャートＤ〜Ｆは、本発明の出発
物質の新規製造方法および化合物の調整および用途を記
載するものである。

参考例１３ ３−カルボキシ−γ−オキソー２−フランブタン酸（式
Ｘ■゛） チャートＤを参照。

ジイソプロピルアミン２０２ｇを、機械的撹拌機、滴下
漏斗および窒素入口を備えた炎で乾燥した三ロフラスコ
に加える。このアミンにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
６００ｍＱを加える。ついで、この溶液を一７８°Ｃに
冷却し、２０分を要して、ｎ−ブチルリチウム１２８ｇ
　（１，６モル、ヘキサン中）を加える。ｎ−ブチルリ
チウムの添加を完了したのち、反応混合液を２．５時間
撹拌し、その最後の１時間、反応容器をドライアイス浴
に２５％だけ浸す。この時点で、リチウムジイソプロピ
ルアミン（ＬＤＨ）が溶液から分離する。

ＴＨＦ２１２を加え、均一な溶液とする。反応溶液をド
ライアイス浴に完全に浸し、ＴＨＦ６００ｍ（！中、式
ＸＸＩ’　の３−フラン酸１００ｇを３０分間を要して
加える。３−フラン酸の添加を完了したのち、反応混合
液をさらに２時間撹拌する。この時点で、ＴＨＦ８００
ｍｆ！中、コハク酸無水物１００ｇを滴下漏斗にか５速
やかに加える。固形物が、直ちに溶液から分離し始める
８反応混合液を室温に暖めたのち、２Ｎ塩酸３ｇで急冷
する。

全反応混合液を、小型の分液漏斗に注ぐ。有機層を分離
させ、水層をトリクロロメタン３Ｑで逆抽出する。有機
抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を真空下で除去し
て灰白色の固体を得、それをエーテで洗浄ののち、精製
された白色の表記化合物１２０ｇを得る。融点１８１〜
２００’Ｃ，ＩＲ吸収（ｃｍ−１）：　３１４０．３１
２０，２７４０゜２６４０．１７４０．１７０５、ｌ　
６３０゜１６１５．１５７０．１３３０．１２７０゜１
２１５．１１６５．８９０および７７５゜ｌ　）（−Ｎ
ＭＲ吸収（δ、　ＣＤＣｌ２．）ニア、７３．７，０５
．３．３８および２．７１゜マススペクトルのピーク＝
２１２．１９４．１７６．１６７．１５０．１４９．１
４０．１３９．９５．５５および３９゜参考例１４ ３−カルボキシ−γ−オキソー２−フランブタン酸ビス
（メチルエステル）（式ＸＸＩ’　：　Ｒ，、’はメチ
ル） チャートＤを参照。

参考例１３の式ＸＸ「の生成物１７０ｍｇをトリクロロ
メタン１０ｍ＆中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで処
理する。ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡＣ／ＣＨＣｆ２．）がビ
スメチルエステルへ完全に変換したことを示したら、ト
リクロロメタンを真空中で除去して粗生成物２１１ｍｇ
を得、それをクマトグラフィーに付して（ＭｅｒｃｋＢ
、　　５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣＱ、）、無色油状物の精
製した表記生成物２１１ｍｇを得る。

シリカゲルＴＬＣのＲｆ（１−リクロロメタン中５％酢
酸エチル）：０．３９゜ｒＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３
０５０．１７３５．１６９５．１５９０゜１４８０．１
４４０．１４００，１３６０．１３０５．１２８０およ
び１１６０゜’Ｈ−ＮＭＲ吸収（δ、ｃｏｃＱ、）ニア
、５．６．８３．３．９０．３．７１．３．３０および
２．７５゜マススペクトルのピーク：２４０．２０８．
１８１．１７６．１５３．１４９．１２３．９５．５５
および３８゜参考Ｍ　ｌ　５ β−［ジメチルアミノ）メチレン］−３−メトキシカル
ボニル−γ−オキソー２−フランブタン酸ビス（メチル
エステル）（式ＸＸｆｆ’　：　Ｒ，’、Ｒ４′および
Ｒ１，°は全でメチル） チャートＤを参照。

参考例１４の式ＸＸＩ’の生成物５００ｍｇおよびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール２３０ｍ
ｇを正確にｌｏｏ’ｃで１時間加熱する。

ついで、反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタール
およびメタノールを真空下で除去する。得られた褐色の
油をクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中５％メタ
ノールで溶出して、黄色の油状の表記生成物２８０ｍｇ
を得る。

シリカゲルＴＬＣのＲｆ（酢酸エチル中５％メタノール
）：０．４゜ＩＲ吸収（ｃｍ−リ：３１２０．２９５０
．１７２５．１６４０．１５６０．１４３０．１４０５
．１３９０．１３２０および１１６０、ＮＭＲ吸収（δ
、ＣＤＣ＆、）：　７．４５．６．９５．６．７３．３
．８２．３．６８および３．０７゜マススペクトルのピ
ーク：２９５．２６３．２６４．２３７．２３６．２１
８．１８２．１５３．１４２および１３９゜参考例１６ ローホルミルー４．７−シヒドロキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶ’　：ＲＩ＋’
はメチル） チャートＤを参照。

Ａ（製造例１） 窒素雰囲気下、金属カリウム５０ｍｇ（１，２８ミリモ
ル）を撹拌しながら、ｔ−ブタノール５ｍＱに加える。

金属カリウムが溶解したのち、ｔ−ブタノール５ｍ１２
中、式ＸＸｆｆ’の化合物１９０Ｂを室温で加える。ジ
エステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色が現れる。こ
の色は、時間の経過とともにゆっくりと黄色に退色する
。参考例１５の式ＸＸＩＶ’の生成物の添加を完了した
のち、さらに、反応混合液を１時間撹拌し、ついで水で
希釈する。反応混合液を２Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチル
エーテル、ついでトリクロロメタンで抽出スル。

有機抽出液を合し、乾燥しくＭｇ５ｏ４）、溶媒を真空
下で除去して褐色固体を得、それをクロマトグラフィー
に付して、表記生成物４０ｍｇを得る。シリカゲルＴＬ
ｃ１７）Ｒｆ　（５％Ｅ　ｔＯＡｃ／ＣＨＣ（２ｓ）：
　０．５００１　Ｒ吸収（ｃｍ−→　：３５００．２６
００，１６７０．１６４０、ｔｓｓｏ、１４３０，１３
６０．１３００およびＩ２５０゜ＮＭＲ吸収（６，ＣＤ
Ｃｆｆ、）：　１０．５．７．８１，７．０および４，
０゜マススペクトルのビーク：２３６．２０５．２０４
．２０３．１７６．１４９．１４８．１４７．１１９お
よび６３゜ Ｂ（製造例２） カリウムｔ−ブトキシド３１９ｇを窒素雰囲気下、乾燥
ＴＨＦ２０ｍｌＪに加える。この混合物を一７８°Ｃに
冷却し、ＴＨＦ１５ｍＱ中、弐ＸＸＮ’の出発物質４２
０ｍｇを０．２３ｍ１２／分の速度にてシリンジポンプ
で加える。深紅色が現れる。添加完了後、反応混合液を
さらに３０分間撹拌し、ついで反応を２Ｎ塩酸の添加に
よって一７８°Ｃで停止させる。ついで、反応混合液を
室温に暖め、分液漏斗に注ぐ。２Ｎ塩酸５０１’Ｍを加
え、反応混合液を酢酸エチＩしで抽出する（３ｘ７５ｍ
（り。

ついで、水層をトリクロロメタンで抽出する。有機抽出
液を合し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を真空
下で除去して褐色の固体３４０ｍｇを得る。

この固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出して、表記生
成物２００ｍｇを得る。

参考例１７ ローホルミルー４，７−シメトキシー５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステル（式ＸＸＭ“：Ｒ，１および
Ｒ１１”はメチル） チャートＤを参照。

６−ホルミル−４，７−シヒドロキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル４．７０ｇ（参考例１６）
をアセトン１００ｍＱに加え、ついで、ヨウ化メチル５
．６５ｇおよび炭酸カリウム５．０ｇを加える。得られ
た混合物を２４時間加熱還流する。反応混合液を室温に
冷却し、トリクロメタン１ｏｏｒｒｌを加える。水２０
０ｍＱ’ｒ加える。有機層を分離し、水層をトリクロロ
メタンで逆抽出する（２ｘ７３ｍ＆）。有機層を合し、
乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、溶媒を真空下で除去して黄色の
油を得る。シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィー
に付し、トリクロロメタン中５％の酢酸エチルで溶出し
、淡黄色油状の表記化合物５．６ｇを得る。これは放置
によりゆっくりと結晶化する。メタノールかう再結晶さ
せて精製生成物を得る。融点８９．９〜９０．８°Ｃ０
シリカゲルＴＬＣのＲｆ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ２
．）　　：０．４４゜ＪＲ吸収（ｃｍ−’）：１７３０
．１６８０．１６００，１４７０．１４４０．１３９０
．１３４０Ｓ　１３０５．１２９０．１０６０，９８０
および９３０゜ＮＭＲ吸収（δ、ＣＤＣｌ２３）：　１
０．４．７，８３．６．９７．４．３８および３．９８
゜マススペクトルのビーク：２６４．２４９．２３６．
２３３．２２１．２０５．２０３．１８９および１４７
゜参考例１８ ６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸ’ｌｌ’　：ＲＪ
およびＲｏはメチル） チャートＥを参照。

Ａ（方法Ｉ） インプロパツール８．０ｍｆ２　中、６−ホルミル−４
，７−シメトキシー５−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステル１０４．ｏｍｇ　（参１１１１７）を室温で８
５％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）１８８ｍｇで
処理し、−夜撹拌する。溶媒をロータリー・エバポレー
タで除去し、残渣をｌＯ％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍ
１およびジエチルエーテル１０ｍ１ｌ！にとる。３０分
間撹拌後、層を分離させ、水層をさらにジメチルエーテ
ルで抽出する（１ｘ２０ｍ（り、エーテル抽出液を合し
乾燥する（ＭｇＳＯ，）。残渣を、シリカゲル２０ｇ上
でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン異性体（Ｓｋｅ
ｌｌｙｓｏｌｖｅＢ　）中２０％酢酸エチルで溶出して
表記生成物の白色固体６３．２ｍｇを得る。

融点８２〜８４°Ｃ（収率６３％）。

Ｂ（方法■） 溶媒としてＴＨＦを代わりに用い、出発物質１０１．５
ｍｇおよびＭＣＰＢＡ１８４ｍｇを用いて前記の反応を
くり返して精製生成物３０．Ｏｍｇを得る。融点８２〜
８４°Ｃ０ 参考例１９ １−（６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベン
ゾフラニル）エタノン（式）；ＸＸＩ’　：　Ｒ、’は
メチル） Ａ、１００ｍ４の三ロフラスコをオーブン中で乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１０ｍＱをフラスコ
に入れ、ついで、ジエチルエーテル中、２．９Ｍメチル
マグネシウム臭化物２．０ｍｆｆを入れる。この溶液に
乾燥トリエチルアミン２゜４５ｍＱを加え、得られた混
合液を８〜１０’Ｃに冷却する。ついで、乾燥ベンゼン
１５ｍ１２中、６ヒドロキシー４．７−シメトキシー５
−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル２５０ｇ（参
考例１８）を１５分間を要してこの冷反応混合液に滴下
する。得られた混合液は黄色である。水浴をはずし、室
温で６．５時間撹拌を続ける。

Ｂ、前記の反応混合液を水で冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム１Ｏｔ（！を添加して反応を停止させる。

つぎにジエチルエーテル４０ｍｆ！を、２Ｎ　ＨＣｌ２
（３０ｍ１２）と共に加える。層を分離し、エーテル層
を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、油状に濃縮する。

この粗混合物を２時間５％水酸化カリウム水溶液１０ｍ
Ｑと共に加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性にし
、（６ＮＨＣＱ）　、酢酸エチルで抽出する（３ｘ２５
ｍ＋２）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄しく２ｘ２０ｍ＆）、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶
媒を蒸発させて黄色の固体０．１３ｇを得、シリカゲル
上でクロマトグラフィーに付し、スケリソルブ（Ｓｋｅ
ｌ　１ｙｓｏｌｖｅ）Ｂ　　ＳＳＢ中２０％酢酸エチル
で溶出して、表記の生成物０．１２８ｇを得る。これを
ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）から再結晶させて、
精製した明黄色の表記の固体精製物８５ｍｇを得る。

参考例１９の生成物は、米国特許第４２８４５６号の実
施例１の生成物と同一であり、従って、ケリンおよびそ
の類似体の製造に有用である。例えば、米国特許第４２
８４５６９号の実施例２〜２１参照。

参考例２０ ７−メチルチオメチル−４，９−ジェトキシフロクロモ
ン（式ＸＬＩ’　：　Ｒ、’はエチル、Ｒ＋！’ｌｉメ
チルチオメチルおよびＲ１３’はメチル）チャートＦを
参照 Ａ、６−ホルミル−４，７−シヒドロキンー５−ベンゾ
フランカルボン酸メチルエステル４．７０ｇ（参考例（
４））をアセトン１００ｍｇに加え、ついで、ヨウ化エ
チル５．８０ｇおよび炭酸カリウム５．０ｇを加える。

得られた混合液を２４時間加熱還流する。反応混合液を
室温に冷却し、トリクロロメタン１００ｍ１２を加える
。水２００ｒａＱを加える。有機層を分離し、水層をト
リクロロメタンで逆抽出する（２ｘ７５ｍＱ）。有機層
を合し、乾燥しくＭＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して
残渣を得る。シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィ
ーに付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出し
、生成物を得る。

Ｂ、インプロパツール８．０　ｍ（２中、前記Ａで得ら
れた６−ホルミル−４，７−ジェトキシ−５−ベンゾフ
ランカルボン酸メチルエステル１０５．０ｍｇを、室温
で８５％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）１．８８
ｍｇで処理し、夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレ
ータで除−去し、残渣を１０％炭酸すｌ−’Ｊウム水溶
液１０ｍＱおよびジエチルエーテル１０ｍＱに取る。

３０分間の撹拌後、層を分離し、水層をさらにジエチル
エーテル（１ｘ２０ｍ（）で抽出スル。エーテル抽出液
を合し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。残渣をシリカゲル２
０ｇ上でクロマトグラフィーに付し、（Ｓｋｅｌｌｙｓ
ｏｌｖｅ　Ｂ）中２０％酢酸エチルテ溶出して生成物を
得る。

Ｃ，１ｏｏｒｒｌの三ロフラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼンｌＯｍ＆をフラスコ
に入れ、ついで、ジエチルエーテル中、２．９Ｍヨウ化
メチルマグネシウム２．０ｍ（ｌを入れる。この溶液に
乾燥トリエチルアミン２．４５ｍＱを加え、得られた混
合液を８〜ｌＯ°Ｃに冷却する。ついで乾燥ベンゼン１
５ｍ１２中、前記Ｂて得られた６−ヒドロキシ−４，７
−シメトキシー５−ベンゾフランカルボン酸メチルエス
テル２５０ｇの溶液を１５分間を要してこの冷却反応混
合液に滴下する。水浴をとりはずし、室温で６．５時間
撹拌を続ける。

Ｄ９前記Ｃの反応混合液を水中で冷却し、飽和塩化アン
モニウムｌＯｍ（Ｊを添加して反応を停止させる。つぎ
に、２Ｎ　　ＨＣ９３０ｍ（！と共にジエチルエーテル
４０ｍＱを加える。層を分離し、エーテル層を乾燥しく
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、油状に濃縮する。この粗混合物
を、５％水酸化カリウム水溶液１０ｍ１２と共に２時間
加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性にしく６Ｎ　
　ＨＣｌ２）、酢酸エチルで抽出する（３ｘ２５ｍ１２
）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
く２Ｘ２０ｍ１２）、乾燥する（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋）。

溶媒を蒸発させて残渣を得、シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、スケリソルブ（Ｓｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）
　Ｂ中２０％酢酸エチルで溶出して生成物を得る。

Ｅ、水素化ナトリウム（油中５０％懸濁２０．１ｇ）お
よびテトラヒドロフラン２０ｍ１！　　（水素化アルミ
ニウムリチウムで新たに蒸留）を窒素雰囲気下で合して
スラリーを形成させ、これに前記りの生成物５６ｇ、２
−（メチルチオ）酢酸エチル２６．４ｇおよび乾燥テト
ラヒドロフラン５０ｍ（の混合液を滴下する。滴下完了
後（１，５時間）、反応混合液を１５分間蒸気浴上で加
熱し、室温に冷却する。氷水３００ｍ１ｌ！を注意深く
加えて過剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエ
ーテル６００ｍ１２で洗浄して水層を得、それをメタノ
ールｌｏｏｍ１２および濃塩酸７５ｍ（！で希釈する。

ついで、この混合液を４５分間還流し、室温まで冷却す
る。塩化メチレン６００ｍ＆で抽出し、有機抽出液を乾
燥し、減圧下で濃縮して精製した表記の生成物を得る。

構造式−覧表（２） Ｕ式１０ Ｎ 　００Ｈ３ Ｈ ｆｆ チャート 上 り［ チャー ト （つづき） チャート チャー ト 入 ／１ｔ１ ＼Ｒ。

ＸＬＩ ＸＬＩ［Ｉ ２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物。 ｛式中、Ｗはオキソ（＝Ｏ）またはα−Ｒ＿１：β−Ｒ
   ＿２〔Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なって、各
   々、 （ａ）炭素数１〜６のアルキル、 （ｂ）トリフルオロメチル、 （ｃ）炭素数５〜１０のシクロアルキル、ただし、シク
   ロアルキル環の炭素数は５〜７、（ｄ）炭素数２〜８の
   アルコキシアミノアルキル、 （ｅ）炭素数２〜８のアルコキシアルキル、 （ｆ）炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 （ｇ）炭素数２〜８のアルキルスルフィニルアルキル、 （ｈ）炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキル、 （ｉ）所望により、１，２または３個の （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
   換基で置換された炭素数７〜１２のフェノキシアルキル
   、ただし、２個以下の置換基がアルキル以外のもの、 （ｊ）所望により、１，２または３個の （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
   換基で置換された炭素数７〜１２のフェニルチオアルキ
   ル、ただし、２個以下の置換基はアルキル以外のもの、 （ｋ）所望により、１，２または３個の （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、で置換
   されたフェニル、ただし、２個以下の置換基はアルキル
   以外のもの、 （ｉ）所望により、１，２または３個の （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
   換基で置換されたアラルキル、ただし、２個以下の置換
   基がアルキル以外のもの、 （ｍ）所望により、１，２または３個の （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、で置換
   された２−または３−フラニル、ただし、２個以下の置
   換基がアルキル以外のもの、 （ｎ）所望により、１，２または３個の （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、で置換
   された２−または３−チエニル、ただし、２個以下の置
   換基がアルキル以外のもの、 （ｏ）−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（ｐ
   は１，２または３、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は同一
   または異なって、各々、 （ I ）水素、 （II）炭素数１〜８のアルキル、 （III）炭素数５〜１０のシクロアルキル、 （IV）炭素数７〜１２のアラルキル、または、（Ｖ）所
   望により、１，２または３個の ａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素たまは臭素であるハロゲン、で置換さ
   れたフェニル、ただし、２個以下の置換基がアルキル以
   外のもの、または、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は窒素
   原子と一緒になって、２〜７個の炭素原子と、さらに、
   ０，１または２個のヘテロ原子または原子群からなる飽
   和または不飽和複素環アミン環を形成する。ただし、該
   複素環アミン環は４〜８個の環原子を有し、該ヘテロ原
   子または原子群は酸素、窒素、硫黄、−ＳＯ−および−
   ＳＯ＿２−からなる群から選ばれ、該複素環アミンは、
   所望により、１または２個の炭素数１〜４のアルキル、
   炭素数２〜８のアルキルチオメチルまたは炭素数２〜８
   のアルコキシメチル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキ
   ルまたはフェニルで置換されていてもよい）あるいは、
   Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、 （ａ）−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＣＨ＿２−（ａ
   は０〜５の整数）、 または （ｂ）−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｂ−Ｘ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｃ−ＣＨ＿２− （ｂが０で、ｃが０，１，２または３またはｂが１で、
   ｃが０，１または２、Ｘがオキサ（−Ｏ−）、チア（−
   Ｓ−）または−Ｎ（Ｒ＿１＿０）−、Ｒ＿１＿０は、（
   I ）水素、 （II）炭素数１〜８のアルキル、 （III）炭素数７〜１０のシクロアルキル、 （IV）炭素数７〜１２のアラルキシ、または（Ｖ）所望
   により、１，２または３個の ａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の置換基
   で置換されたフェニル、ただし、２個以下の置換基がア
   ルキル以外のもの） で示される２価の基を形成してもよい〕、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一または異なって、各々、炭
   素数１〜４のアルコキシ）
2. （２）（ａ）５，９−ジメシキシ−４Ｈ−フロ［３，２
   −ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−２，４−ジオン、 （ｂ）２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−５，９
   −ジメトキシ−スピロ［２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１
   ，３］ベンゾキサジン−２，４′−［４Ｈ］チオピラン
   ］−４（３Ｈ）−オン （ｃ）５′，９′−ジメトキシ−スピロ［シクロヘキサ
   ン−１，２′−［２Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１，３］
   ベンゾキサジン−４′（３′Ｈ）−オン、（ｄ）２，２
   −ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，９−ジメトキシ−
   ４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−
   ４−オン、および（ｅ）２，３−ジヒドロ−５，９−ジ
   メトキシ−２−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］
   −４Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン
   −４−オン、 からなる群から選ばれる前記第（１）項の化合物。