JPH0515715B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な化合物およびその新規な製法を
提供するものである。

ことに、本発明は「ビサミン（visamin）」と
しても知られる公知の医薬であるケリン
（khellin）の新規類似体で、構造的に抗じゆく腫
形成性フロクロモンおよび他のベンゾピランに関
連する化合物に関する。化学的にはケリンはフロ
クロモンである。フロクロモンは、一般に、式
の構造（後記の構造式一覧表(1)参照。以下同じ）
によつて特徴づけられる。具体的には、ケリンは
式のフロクロモンであり、通常、７−メチル−
４，９−ジメトキシフロクロモンと称されてい
る。ケリンおよび関連のフロクロモンは天然に生
じる物質で粗製の形で何世紀もの間、種々の医薬
として用いられている。ケリンは植物、アミ・ビ
スナガ（Ammi visnaga）から抽出されている。
この植物は東地中海地方の国々で野生している。
ケリンとは別に、アミ・ビスナガはまた、少なく
とも、３つの他の公知の特徴的フロクロモン、具
体的には、ビスナギン（visnagin）、ケリニン
（khellinin）およびアミオール（ammiol）の原
料でもある。

前記のごとく、ケリンは広範な薬理作用を示
し、種々の薬理目的に有用な化合物である。いく
分古いが、ケリン関連物質の化学的および生理的
作用の包括的評論はシイ・ピイ・ヒユトラーら
〔C.P.Huttrer，et al，Chem.Revs.，48：534〜
579（1951）〕およびイー・ジエイ・オウバーチン
〔E.J.Aubertin，Med.Bordeaux，127：821〜823
（1950）〕によつて報告されている。

ケリンの１つの主要な作用はその平滑筋組織の
弛緩を誘発する能力である。ことに、ケリンは冠
状血管の有力な拡張剤として知られている。ケリ
ンのこの有力な冠状血管拡張作用により、該化合
物は狭心症および冠状動脈不全によつて特徴づけ
られる他の病気の治療に有用である。これらの病
気の治療におけるケリンの使用はエイチ・エル・
オシヤーら〔H.L.Osher，et al.，“Khellin in
the Treatment of Angina Pectoris”，The
New England Journal of Medicine 244：315
（1951）〕に記載されている。また、冠状動脈不全
に対する腸溶皮ケリンの効果もエム・エム・ベス
トら〔M.M.Best，et al.，J.Med.Sci，222：35
〜39（1951）〕によつて報告されている。また、ケ
リンの平滑筋弛緩に対する能力は胃腸管平滑筋ま
で及び、そこでケリンは蠕動の抑制を示し、すな
わち、抗下痢能力を示す〔M.Raymond Hamet，
Compt.Rend.，238：1624〜1626（1954）参照〕。
また、ケリンはジイ・ブイ・アンレツプら〔G.
V.Anrep，et al.，Amer.Heart J.，37：531〜
542（1949）〕によつて示唆されているように、痙
攣性要素を示す胃腸管失調の治療にも有用であり
うる。さらに、尿道に対するケリンの抗痙攣効果
がジイ・コロンボら〔G.Colombo，et al.，
Arch.Sci.Med.，97：71（1954）〕およびダブリユ
ウ・モントルシイら〔W.Montorsi，et al.，
Press Med.，63：81（1955）〕によつて報告され
ている。

ケリンの抗痙攣性作用はまた、気管支平滑筋に
も及び、ケリンは喘息および他の低酸素肺病の治
療にも有用である〔E.N.Silber，et al.，“The
Effect of Khellin on Cardio−Pulmonary
Function in Chronic Pulmonary Disease”
（1951年発行）およびG.V.Anrep，et al.，
“Therapeutic Uses of Khellin”，The Lancet，
557〜558（1947年４月26日）参照〕。

ケリンはまた、エイチ・ジヨルダン〔H.
Jordan，Arzneimittel−Frorsh ８：141〜143
（1958）および７：82〜85（1957）〕により、ヒト
において血圧降下作用を示すことが報告されてい
る。ケリンの降圧作用はさらにシイ・リアンら
〔C.Lian，et al.，Acta.Cardiol.（Brussels），
５：373〜388（1950）〕によつて説明されている。
しかし、全体的な心臓作用に関して、ケリンは心
臓抑制作用を示すことが報告されている〔K.
Samaan，et al.，J.Roy.Egypt Med.Assoc.，
33：953（1950）およびJ.Pharm.Pharmacol.，
１：538〜544（1949）参照〕。

前記した胃腸管平滑筋に対する効果に加えて、
ケリンはまた抗胃酸分泌および抗潰瘍剤としても
知られている。これに関連して、ケリンの抗胃酸
分泌作用がジエイ・ラバールらにより報告されて
いる〔J.LaBarre，et al.，Compt.Rend.Soc.
Biol.，150：1806〜1807（1956）および150：598
〜599（1956）〕。

ケリンの他の種々の性質も報告されている。そ
の駆虫作用の説明がオー・テイ・ベイトツプ
〔O.T.Baytop，Folia，Pharm.（Turkey）１：48
〜49（1949）により、その中枢神経系（CNS）抑
制作用の説明がジイ・チエン〔G.Chen，Proc.
Soc.Expetl.Biol.Med.，78：305〜307（1951）に
より、その細胞増殖抑制作用の説明がシイ・エ
イ・アプフエル〔G.A.Apffel，Deut.Med.
Wochscher.，80：414〜416（1955）〕により、ま
た、その殺精子作用の説明がブイ・アール・スエ
インら〔V.R.Swayne，et al.，Amer.J.Pharm.，
125：295〜298（1953）〕によりなされている。

ケリンおよび多くの化学的に関連したフロクロ
モン（およびその誘導体）はまた、米国特許第
4284569号に記載されている方法によるアテロー
ム性動脈硬化症の治療および予防にも有用であ
る。

哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症は動脈
壁にじゆく性硬化斑が沈着することにより特徴づ
けられる病気である。アテローム性動脈硬化症は
幾多の形および結果を示すが、アテローム性動脈
硬化疾患の典型的な結果には狭心症、心筋梗塞
症、卒中および一時的大脳虚血発作が包含され
る。アテローム性動脈硬化疾患の他の形にはある
種の抹消血管疾患および他の虚血（例えば、腸お
よび腎虚血）が包含される。

現在、医学はアテローム性動脈硬化症のある種
の形が防止または逆転可能であることを認めてい
る。アテローム性動脈硬化症を防止または逆転で
きる薬剤は抗アテローム性動脈硬化症作用を示す
ものとして特徴づけられる。血清脂質がじゆく腫
形成に関与することが認められているので、抗ア
テローム性動脈硬化症剤の重要な１群は血清脂質
変性効果を伴なうものである。じゆく腫形成に関
係する血清脂質には血清コレステロール、血清ト
リグリセライドおよび血清リポ蛋白が包含され
る。

血清リポ蛋白に関して、少なくとも３つの異な
つた群が特徴づけられている。すなわち、高密度
リポ蛋白（HDL）、低密度リポ蛋白（LDL）およ
び非常に低密度のリポ蛋白（VLDL）である。
HDLは、しばしば、α−リポ蛋白と称され、一
方、LDLおよびVLDLはβ−リポ蛋白と称され
る。HDLレベルに対する増強（高α−リポ蛋白
血症作用）は直接的抗アテローム性動脈硬化効果
を有するとされている〔P.R.Eaton，J.Chron.
Dis.，31：131〜135（1978）参照〕。これに対し
て、血清LDLおよび血清VLDLを減じる（低β
−リポ蛋白血症作用）薬剤も抗じゆく腫形成効果
をともなうもので〔M.D.Haust，“Reaction
Patterns of International Mesenchyme to
Injury and Repair in Atherosclerosis：Adv.
Exp.Med.Biol.，43：35〜57（1974）参照〕、血清
LDLがアテローム性動脈硬化症病変形成におけ
る１つの因子とされている。

抗じゆく腫形成活性を評価するために種々のモ
デルが開発されている。これらのうち主なものは
ラツトにおける低β−リポ蛋白血症活性評価用、
日本ウズラにおける抗アテローム性動脈硬化症活
性評価用およびサルにおけるリポ蛋白変性活性評
価モデルである。低β−リポ蛋白血症ラツトモデ
ルの操作はピイ・イー・サールら〔P.E.Schurr，
et al.，“High Volume Screening Procedure
for Hypobetalipoproteinemia Activity in
Rats，”Adv.Exp.Med.Biol.，67：
Atherosclerotic Drug Discovery，pp 215〜
229，Plenum Press（1975）〕に記載されている。
日本ウズラモデルについてはシイ・イー・デイら
〔C.E.Day，et al.，“Utility of ａ Selected
Line（SEA）of the Japanese Quail（Coturnic
Coturnix japonica）for the Discovery of
New Anti−Atherosclerosis Drugs”，
Laboratory Animal Science，27：817：821
（1977）〕に記載されている。

化合物の抗アテローム性動脈硬化症活性を評価
するための適当な霊長類モデルがカニクイザル
（cynomolgus monkey）中に見出された。これ
らの動物において、VLDL、LDLおよびHDLに
ついてのベース・ライン値は数週間にわたる摂飼
の調節および毎日の血漿採取により決定すること
ができる。対照値を確立した後、同様な期間（例
えば、２週間）、予め定めた一連の用量のテスト
化合物を摂飼と共に投与して薬剤処理の効果を評
価する。

ケリン、アミ・ビスナガのケリン関連生成物お
よび米国特許第4284569号に記載される関連フロ
クロモン（および誘導体）は全て著しい抗じゆく
腫形成活性によつて特徴づけられ、これらの化合
物はアテローム性動脈硬化症、じゆく腫形成性高
リポ蛋白血症（すなわち、高β−リポ蛋白血症）
およびじゆく腫形成性低リポ蛋白血症（すなわ
ち、低α−リポ蛋白血症）ならびにそのやつかい
な結末の治療および予防に有用である。これらの
化合物はヒトを含め、哺乳類および非哺乳類にお
いてこの有用な薬理活性を発揮する。

アテローム性動脈硬化症およびそのやつかいな
結末が進行しやすい患者は、ことに、病気の進行
の素因を作りやすいとして知られる１つまたはそ
れ以上の危険な因子を生じやすい身体的に無症候
性の患者である。かかる危険な因子は高コレステ
ロールおよび血清トリグリセライド、高血圧、肥
満症、糖尿病および遺伝的体質である。２つまた
はそれ以上の危険因子を生じる患者はことにアテ
ローム性動脈硬化症にかかりやすいものと考えら
れる。これらのケリン関連物質は全て著しい経口
薬理活性を示す。したがつて、これらの化合物の
アテローム性動脈硬化症治療のための使用におい
ては、通常の経口投与形または食物との混合によ
る経口経路の投与がそれらの全身的投与の好まし
い方法である。しかし、別法として、これらの化
合物は全身的活性が得られる他の通常の経路によ
つても投与できる。かくして、これらの他の投与
経路には、直腸内、膣内、皮下、静脈内などの経
路が包含される。

ヒトにおいては該薬剤を含有するカプセルまた
は錠剤の形態での経口投与が好ましい投与経路で
ある。

治療すべき患者または動物には、じゆく腫形成
性血清リポ蛋白（例えば、β−リポ蛋白）を減ず
るに有効な量あるいは抗じゆく腫形成性血清リポ
蛋白レベルを増強する（例えば、α−リポ蛋白レ
ベルを増強するが、β−リポ蛋白レベルを抑制す
るか、少なくとも、それに影響を与えない）に有
効な量で定期的に薬剤を投与する必要がある。か
かる有効用量は公知の方法で容易に決定できる。
例えば、まず少量の１日投与量（例えば、50〜
100mg）を投与し、ついで、じゆく腫形成または
抗じゆく腫形成血清リポ蛋白のレベルに望ましい
影響が生じるまでより高用量の投与を行う。この
投与法によると、化合物はまず、約50mg／患者／
日のような低用量で投与され、ついで、約200
mg／患者／日まで用量を増加させる。治療すべき
患者における抗じゆく腫形成応答が200mg／日の
用量で不充分な場合には、患者がさらに用量を増
加することに対して許容できる範囲で、より高い
用量を用いる。

１日１回の投与が好ましいが、より均一な薬剤
の血清レベルを得るために、１日複数回（例え
ば、４〜６回／日まで）投与することも好まし
い。したがつて、１日４回薬剤を投与する場合、
各回の用量は約50mg／患者／投与（200〜300mg／
患者／投与）あるいは、許容できる範囲でさらに
高用量とすることができる。

ヒト以外の哺乳類においても、同様な用量、例
えば、１〜５mg／Kg／日が採用される。

４，９−ジメトキシフロクロモンは公知であ
る。かかる公知の化合物にはエイ・シヨンベルグ
ら〔A.Schonberg，et al.，JACS，72：1611〜
1617（1950）〕によつて記載される７−エチル、７
−フエニル、７−プロピルおよび７−エトキシカ
ルボニル類似体、エイ・シヨンベルグ〔A.
Schonberg，JACS，77：5439（1955）〕によつて
記載される７−γ−ピリジル類似体、シイ・ムサ
ンテら〔C.Musante，et al，Pharmaco.（Pavie）
Ed.Sci.，15：81〜94（1960）〕によつて記載され
る７−フラニル類似体、エイ・ムスタフアら
〔A.Mustafa，et al.，J.Org.Chem.，26：886
（1961）〕によつて記載される７−カルボキシアル
デヒド類似体が包含される。また、６−置換−
４，９−ジメトキシフロクロモンも公知である。
例えば、エイチ・アブ−シヤデイ〔H.Abu−
Shady，UAR J.Pharm.Sci.，11：283（1970）〕
によつて記載される化合物が挙げられる。

４−メトキシ−７−アミノメチレンフロクロモ
ンも公知である〔H.Abu−Shady，et al.，J.
Pharm.Belg.，33：397（1978）参照〕。

広範な種々の抗アテローム性動脈硬化症フロク
ロモンが米国特許第4284569号に記載されている。

先行技術 前記のごとく、ケリンおよび関連物質の広範な
薬理用途が公知である。また、ケリン類似体も公
知である。特に、米国特許第4284569号およびエ
イ・ムスタフアらの報文〔A.Mustafa，
“Furopyrans and Furopyrones，“John Wiley
and Sons，Inc.，N.Y.，N.Y.（1967），pp.102〜
159（Chapter：Furochromones）〕参照。また、
米国特許第2680119号には６−および／または７
−置換フロクロモン、すなわち、アルキル、アル
コキシアルキルおよびフエニルアルキル置換化合
物が記載されている。

発明の概要 本発明は、ことに、 (1) 式で示される抗アテローム性動脈硬化症フ
ロクロモン ｛式中、R₃およびR₄は、同一または異なつ
て、各々、炭素数１〜４のアルコキシ｝ (2) ４，９−ジメトキシフロ［３，２−ｇ］フタ
ラジン−５（6H）−オンである抗アテローム性
動脈硬化症フロクロモン、 を提供するものである。

なお、本発明の化合物と同様の製造方法によ
り、本発明の化合物と類縁の抗アテローム性動脈
硬化症フロクロモン化合物が得られる。

すなわち、(A)式： ｛式中、R₃およびR₄は、同一または異なつて、
各々、炭素数１〜４のアルコキシ、 R₈およびR₉は、同一または異なつて、各々、 （） 水素、 （） 炭素数１〜８のアルキル、 （） 炭素数５〜10のシクロアルキル、 （） 炭素数７〜12のアラルキル、または （） 所望により、１，２または３個の ａ ヒドロキシ、 ｂ 炭素数１〜３のアルコキシ、 ｃ 炭素数１〜３のアルキル、 ｄ トリフルオロメチル、 ｅ フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 で置換されたフエニル、ただし、２個以下の置換
基がアルキル以外のもの、または、 R₈およびR₉は窒素原子と一緒になつて、２〜
７個の炭素原子と、０，１または２個のヘテロ原
子または原子群からなる飽和または不飽和複素環
アミン環を形成してもよく、ただし、該複素環ア
ミン環は４〜８個の環原子を有し、該ヘテロ原子
または原子群は酸素、窒素、硫黄、−SO−および
−SO₂−からなる群から選ばれ、所望により、該
複素環アミン環は１または２個の炭素数１〜４の
アルキル、炭素数２〜８のアルキルチオメチル、
炭素数２〜８のアルコキシメチル、炭素数１〜４
のヒドロキシアルキルまたはフエニルで置換され
ていてもよい｝ で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロモ
ン、 (B) (a) ５，９−ジメトキシ−２−（１−ピロリ
ジニル）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］
ベンゾキサジン−４−オン、 (b) ５，９−ジメトキシ−２−（４−モルホリニ
ル）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベン
ゾキサジン−４−オン、 (c) ５，９−ジメトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］
ベンゾキサジン−４−オン、 (d) ２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリ
ジニル］−５，９−ジメシキシ−4H−フロ
［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−
オン、 (e) ５，９−ジメトキシ−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−4H−フロ［３，２−ｇ］
［１，３］ベンゾキサジン−４−オン、 (f) ５，９−ジメトキシ−２−（テトラヒドロ−
4H−１，４−チアジン−４−イル）−4H−フ
ロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−
４−オン、 (g) ２−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］エチ
ルアミノ］−５，９−ジメトキシ−4H−フロ
［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−
オン、 (h) ５，９−ジメトキシ−２−（３−チアゾリジ
ニル）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベ
ンゾキサジン−４−オン、 (i) ２−［［（2S）−６，６−ジメチル−（ビシクロ
［3.3.1］ヘプタ−２−イル）メチル］アミノ］
−５，９−ジメトキシ−4H−フロ［３，２−
ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オン、お
よび (j) ２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）
−５，９−ジメトキシ−4H−フロ［３，２−
ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オン、 からなる群から選ばれる抗アテローム性動脈硬化
症フロクロモン (C) 式： ｛式中、Ｗはオキソ（＝Ｏ）またはα−R₁：
β−R₂〔R₁およびR₂は、同一または異なつて、
各々、 (a) 炭素数１〜６のアルキル、 (b) トリフルオロメチル、 (c) 炭素数５〜10のシクロアルキル、ただし、シ
クロアルキル環の炭素数は５〜７、 (d) 炭素数２〜８のアルコキシアミノアルキル、 (e) 炭素数２〜８のアルコキシアルキル、 (f) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (g) 炭素数２〜８のアルキルスルフイニルアルキ
ル、 (h) 炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキ
ル、 (i) 所望により、１，２または３個の (i) ヒドロキシ、 (ii) 炭素数１〜３のアルコキシ、 (iii) 炭素数１〜３のアルキル、 (iv) トリフルオロメチル、 (v) フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 の環置換基で置換された炭素数７〜12のフエノキ
シアルキル、ただし、２個以下の置換基がアルキ
ル以外のもの、 (j) 所望により、１，２または３個の (i) ヒドロキシ、 (ii) 炭素数１〜３のアルコキシ、 (iii) 炭素数１〜３のアルキル、 (iv) トリフルオロメチル、 (v) フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 の環置換基で置換された炭素数７〜12のフエニル
チオアルキル、ただし、２個以下の置換基はアル
キル以外のもの、 (k) 所望により、１，２または３個の (i) ヒドロキシ、 (ii) 炭素数１〜３のアルコキシ、 (iii) 炭素数１〜３のアルキル、 (iv) トリフルオロメチル、 (v) フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 で置換されたフエニル、ただし、２個以下の置換
基はアルキル以外のもの、 (l) 所望により、１，２または３個の (i) ヒドロキシ、 (ii) 炭素数１〜３のアルコキシ、 (iii) 炭素数１〜３のアルキル、 (iv) トリフルオロメチル、 (v) フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 の環置換基で置換されたアラルキル、ただし、２
個以下の置換基はアルキル以外のもの、 (m) 所望により、１，２または３個の (i) ヒドロキシ、 (ii) 炭素数１〜３のアルコキシ、 (iii) 炭素数１〜３のアルキル、 (iv) トリフルオロメチル、 (v) フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 で置換された２−または３−フラニル、ただし、
２個以下の置換基がアルキル以外のもの、 (n) 所望により、１，２または３個の (i) ヒドロキシ、 (ii) 炭素数１〜３のアルコキシ、 (iii) 炭素数１〜３のアルキル、 (iv) トリフルオロメチル、 (v) フツ素、塩素または臭素であるハロゲン、 で置換された２−または３−チエニル、ただし、
２個以下の置換基がアルキル以外のもの、 (o) −（CH₂）_pNR₁₀R₁₁（ｐは１，２または３、
R₁₀およびR₁₁は同一または異なつて、各々、 （） 水素、 （） 炭素数１〜８のアルキル、 （） 炭素数５〜10のシクロアルキル、 （） 炭素数７〜12のアラルキル、または、 （） 所望により、１，２または３個の ａ ヒドロキシ、 ｂ 炭素数１〜３のアルコキシ、 ｃ 炭素数１〜３のアルキル、 ｄ トリフルオロメチル、 ｅ フツ素、塩素または臭素であるハロゲ
ン、 で置換されたフエニル、ただし、２個以下の置換
基がアルキル以外のもの、または、R₁₀および
R₁₁は窒素原子と一緒になつて、２〜７個の炭素
原子と、さらに、０，１または２個のヘテロ原子
または原子群からなる飽和または不飽和複素環ア
ミン環を形成する。ただし、該複素環アミン環は
４〜８個の環原子を有し、該ヘテロ原子または原
子群は酸素、窒素、硫黄、−SO−および−SO₂−
からなる群から選ばれ、該複素環アミンは、所望
により、１または２個の炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数２〜８のアルキルチオメチルまたは炭
素数２〜８のアルコキシメチル、炭素数１〜４の
ヒドロキシアルキルまたはフエニルで置換されて
いてもよい）あるいは、R₁およびR₂が一緒にな
つて、 (a) −CH₂−（CH₂）_a−CH₂−（ａは０〜５の整
数）、または (b) −CH₂−（CH₂）_b−Ｘ−（CH₂）_c−CH₂− （ｂが０で、ｃが０，１，２または３または
ｂが１で、ｃが０，１または２、Ｘがオキサ
（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）または−Ｎ（R₁₀）
−、R₁₀は、 （） 水素 （） 炭素数１〜８のアルキル、 （） 炭素数７〜10のシクロアルキル、 （） 炭素数７〜12のアラルキシ、または、 （） 所望により、１，２または３個の ａ ヒドロキシ、 ｂ 炭素数１〜３のアルコキシ、 ｃ 炭素数１〜３のアルキル、 ｄ トリフルオロメチル、 ｅ フツ素、塩素または臭素であるハロゲ
ン、 の置換基で置換されたフエニル、ただし、２個以
下の置換基がアルキル以外のもの） で示される２価の基を形成してもよい〕、 R₃およびR₄は、同一または異なつて、各々、
炭素数１〜４のアルコキシ｝ で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロモ
ン (D) (a) ５，９−ジメシキシ−4H−フロ［３，
２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−２，４−
ジオン、 (b) 2′，3′，5′，6′−テトラヒドロ−５，９−ジ
メトキシ−スピロ［2H−フロ［３，２−ｇ］
［１，３］ベンゾキサジン−２，4′−［4H］チ
オピラン］−４（3H）−オン (c) 5′，9′−ジメトキシ−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，2′−［2H］フロ［３，２−ｇ］［１，
３］ベンゾキサジン−4′（3′H）−オン、 (d) 2′2−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，９
−ジメトキシ−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，
３］ベンゾキサジン−４−オン、および (e) ２，３−ジヒドロ−５，９−ジメトキシ−２
−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−4H−
フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン
−４−オン、 からなる群から選ばれる抗アテローム性動脈硬化
症フロクロモンである。

各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と
最小炭素原子数で示してあり、「炭素数ｉ〜ｊ」
は炭素原子数ｉ個からｊ個までの全てを含める意
図で、例えば、炭素数１〜３のアルキルにはメチ
ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが包含
される。

これに関連して、炭素数１〜４のアルキルには
メチル、エチル、プロピルまたはブチルと、これ
らの異性体が包含される。同様に、炭素数１〜６
のアルキルにはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性形が
包含される。

炭素数３〜10のシクロアルキルの例には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロブチル、シクロデシル、シ
クロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シク
ロブチルメチル、１−または２−シクロプロピル
メチル、１−または２−シクロブチルエチル、１
−または２−シクロペンチルエチル、１−または
２−シクロヘキシルエチル、１−，２−，３−ま
たは４−メチルシクロヘキシル、（ビシクロ
［3.1.1］ヘプタ−２−イル）メチルおよび６，６
−ジメチル（ビシクロ［3.1.1］ヘプタ−２−イ
ル）メチルが包含される。

アルコキシアミノアルキルの例としては、メチ
ルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピル
アミノメチル、ブチルアミノメチル、イソプロピ
ルアミノメチル、イソブチルアミノメチル、ｔ−
ブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチルおよ
びｎ−ヘキシルアミノメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルコキシアルキルの例として
は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ペントキシメチル、
ヘキソキシメチルおよびヘプトキシメチルが挙げ
られる。

炭素数２〜８のアルキルチオアルキルの例とし
ては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プ
ロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｔ−ブ
チルチオメチル、ペンチルチオメチルおよびｎ−
ヘキシルチオメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルスルフイニルアルキル
の例としては、メチルスルフイニルメチル、エチ
ルスルフイニルメチル、プロピルスルフイニルメ
チル、ブチルスルフイニルメチル、プロピルスル
フイニルメチル、イソブチルスルフイニルメチ
ル、ｔ−ブチルスルフイニルメチル、ペンチルス
ルフイニルメチルおよびｎ−ヘキシルスルフイニ
ルメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキルの
例としては、メチルスルホニルメチル、エチルス
ルホニルメチル、プロピルスルホニルメチル、ブ
チルスルスルホニルメチル、イソプロピルスルホ
ニルメチル、イソブチルスルホニルメチル、ｔ−
ブチルスルホニルメチル、ペンチルスルホニルメ
チルおよびｎ−ヘキシルスルホニルメチルが挙げ
られる。

所望により置換された炭素数６〜12のフエノキ
シアルキルの例としては、フエノキシメチル、フ
エノキシエチル、フエノキシプロピル、フエノキ
シブチル、フエノキシペンチル、１−，２−また
は３−メチルフエノキシメチル、１−，２−また
は３−ヒドロキシフエノキシメチル、１−，２−
または３−メトキシフエノキシメチル、１−，２
−または３−トルフルオロメチルフエノキシメチ
ル、１−，２−または３−フルオロフエノキシメ
チルおよび１−フルオロ−３−メチルフエノキシ
メチルが挙げられる。

所望により置換された炭素数６〜12のフエニル
チオアルキルの例としては、フエニルチオメチ
ル、フエニルチオエチル、フエニルチオプロピ
ル、フエニルチオブチル、フエニルチオペンチ
ル、１−２−または３−メチルフエニルチオメチ
ル、１−，２−または３−ヒドロキシフエニルチ
オメチル、１−，２−または３−メトキシフエニ
ルチオメチル、１−，２−または３−トルフルオ
ロメチルフエニルチオメチル、１−，２−または
３−フルオロフエニルチオメチルおよび１−フル
オロ−３−メチルフエニルチオメチルが挙げられ
る。

所望により置換された炭素数６〜12のフエニル
の例としては、フエニル、１−，２−または３−
メチルフエニル、１−，２−または３−ヒドロキ
シフエニル、１−，２−または３−メトキシフエ
ニル、１−，２−または３−トルフルオロメチル
フエニル、１−，２−または３−フルオロフエニ
ルおよび１−フルオロ−３−メチルフエニルが挙
げられる。

炭素数７〜12のアルキルの例としては、ナフチ
ルメチルおよびナフチルエチルが挙げられる。

複素環アミン環に相当する複素環アミンの例と
しては、チアゾリジン、３−ピペリジンメタノー
ル、２−ピペリジンメタノール、ピペリジン酸、
３−ピペリジンエタノール、２−ピペリジンエタ
ノール、１−ピペリジンプロパノール、ｐ−ピペ
ラジノアセトキシフエノン、４−フエニル−１，
２，３，６−テトラヒドロピラジン、４−フエニ
ルピペリジン、プロリン、３−ピロリジノール、
テトラヒドロフルフリルアミン、ピロリジメタノ
ール、３−ピロリン、チアゾリジン−４−カルボ
ン酸、チオモルホリン、ニペクスタミド、モルホ
リン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリ
ジン、４−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペラ
ジンおよび１−メチルホモピペラジンが挙げられ
る。

本発明による化合物はいずれも抗アテローム性
動脈硬化症剤として有用である。すなわち、これ
らの化合物はアテローム性動脈硬化症の治療、予
防におけるケリンや関連フロクロモンの使用につ
いて公知の方法に従つて用いることができる。従
つて、式の化合物は約0.1〜50mg／Kg／日経口
の用量でヒトおよびヒト以外の哺乳動物に用いる
ことができる。これらの化合物はカプセル、錠剤
および製剤的に許容される液体のような通常の経
口投与用剤形で経口的に用いることができる。ま
た、他の投与経路も、その経路について通常採用
される用量、剤形を利用して用いることができ
る。かかる他の剤形には、直腸、膣内、皮下、静
脈内投与などに用いられるものが包含される。

式〜の新規抗アテローム性動脈硬化症化合
物の製造を後記のチヤートＡ〜Ｃに示す。これら
のチヤートにおいて、R₁，R₂，R₃，R₄，R₈およ
びR₉は前記と同じ、R₅は炭素数１〜４のアルキ
ルを意味する。

式，またはの化合物は、各々、含窒素三
環式環構造を示す。この環構造から、式の化合
物はいずれも、５−アルコキシ−、９−アルコキ
シ−または５，９−ジアルコキシ−4H−フロ
［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オ
ンと命名される。同様に、式の化合物はいずれ
も、５，９−ジアルコキシ−２，３−ジヒドロ−
4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジ
ン−４−オンと命名される。式におけるＷ基が
オキソの場合これらの化合物は５−アルコキシ
−、９−アルコキシまたは５，９−ジアルコキシ
−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサ
ジン−２，４−ジオンとなる。最後に、式の化
合物は４−アルコキシ−、５−アルコキシ−また
は４，９−ジアルコキシ−フロ［３，２−ｇ］フ
タラジン−５（6H）−オンと命名される。

チヤートＡは、本発明に従い、式XXの中間
体を新規な式XXおよびXXの抗アテローム
性動脈硬化症フロクロモンに変える方法を示す。
式XXの化合物は公知であるか、公知の方法に
よつて製造される。

好ましくは、式XXの化合物は後記参考説明
および参考例に記載の方法に従つて製造される。

式XXのシアノエーテルは式XXの化合物
を臭化シアンで処理して製造される。この反応は
触媒量の第３級アミン塩基、例えば、トリエチル
アミンを用い、アセトン中で容易に進行する。つ
いで、アセトニトリル中、式XXに対応するア
ミン（NHR₈R₉）を用い、式XXの化合物から
式XXの化合物を製造する。

式XXの生成物は、R₈およびR₉が共に水素の
式XXの化合物の加水分解によつて製造され
る。この加水分解は、酸性条件下、例えば、溶媒
（例えば、メタノール）中、水性鉱酸（例えば、
塩酸）を用いると容易に進行する。

チヤートＢは、チヤートＡにおいて式XXで
示したXXの化合物を式XXXの抗アテロ
ーム性動脈硬化症生成物に変える方法を示す。チ
ヤートＡの方法に従い、式XXのエステルを
まず、常法により、対応するアミドに変える。例
えば、好ましくは、式XXの化合物を高温で
飽和水性アンモニウムで処理する。ついで、式
XXの化合物を式XXXのケトンと反応さ
せて式XXXの生成物に変える。この変換を行
なうには、式XXおよび式XXXの反応体
を、適当な有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはト
ルエン）中、触媒量のアミン塩基（例えば、ピロ
リジン）と共に、高温で合する。ついで、式
XXXの生成物が、数時間〜数日の反応時間の
後に回収される。

得られた式XXXの生成物は常法、例えば、
濾過、クロマトグラフイーおよび結晶化によつて
回収される。

チヤートＣは式XLの反応体からXLの抗ア
テローム性動脈硬化症生成物を製造する方法を示
す。式XLの反応体は公知であるか、公知の方
法により製造できる。好ましくは、式XLの反
応体は後記参考説明および参考例の記載の方法に
従つて製造される。

チヤートＣの方法により、式XLの化合物を
ヒドラジンと反応させて式XLの生成物を得る。
この反応は水の非存在下、有機溶媒（例えば、エ
タノール）中、高温で進行する。

スルホキシドまたはスルホン新規生成物は対応
するチオ化合物を、各々、１または２当量の適当
な酸化剤で酸化することにより製造される。この
ための適当な酸化剤にはｍ−クロロ過安息香酸お
よび過ヨウ素酸ナトリウムが包含される。

本発明の方法によれば、これら種々の新規抗ア
テローム性動脈硬化症生成物が得られる。

実施例 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。

参考例 １ ４，７−ジメトキシ−６−シアノオキシ−５−
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（式XX
、R₃およびR₄は共にメトキシ、R₅はメチル） チヤートＡ参照。

６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステルｇ18.0およ
び臭化シアン（BrCN）8.2ｇをアセトン200mlに
加え、０℃に冷却する。得られた溶液にアセトン
15ml中トリエチルアミン7.8ｇを加える。反応混
合液を１時間撹拌し、ついで、トリエチルアミン
臭化水素酸塩を濾去する。濾液を減圧下で濃縮し
て灰白色の標記生成物を得る。20％ジエチルエー
テルおよびヘキサンで洗浄し、濾過して標記の精
製生成物15.35ｇを得る。融点95〜96℃。シリカ
ゲルTLCにおけるRf（トリクロロメタン中10％酢
酸エチル）：0.8。IR吸収（cm^-1）：3160，3120，
2270，2240，1720，1650，1620，1595，1555，
1545，1685，1355，1280，1145，1110および
1065。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.70，6.95，
4.25，4.00および3.95。

参考例 ２ ５，９−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサ
ジン−４−オン（式XX、R₃およびR₄は共にメ
トキシ、R₈およびR₉が一緒になつて、−（CH₂）₄
−） チヤートＡ参照 参考例１の標記化合物4.66ｇをアセトニトリル
50mlに加える。得られた溶液にピロリジン1.19ｇ
を一度に加える。５分間の発熱反応後、溶液から
固体が分離し、撹拌を16時間つづける。固体を濾
取し、2.54ｇの精製標記生成物を得る。濾液を減
圧下で濃縮し、洗浄し、さらに式XXの精製生
成物920mgを得る。融点211〜212℃。シリカゲル
TLCにおけるRf（トリクロロメタン中５％メタノ
ール）：0.2。IR吸収（cm^-1）：3120，3100，1670，
1620，1590，1530，1485，1425，1385，1340，
1320，1300，1420，1075および1050。NMR吸収
（CDCl₃，δ）：7.60，7.0，4.15，4.03，3.7および
1.99。

参考例 ３ ５，９−ジメトキシ−２−（４−モリホリニル）
−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサ
ジン−４−オン（式XX、R₃およびR₄は共にメ
トキシ、R₈およびR₉が一緒になつて、−（CH₂）₂
−Ｏ−（CH₂）₂−） チヤートＡ参照 参考例２の方法と同様にして、参考例１の標記
生成物5.54ｇ、アセトニトリル50mlおよびモルホ
リン1.74ｇから標記生成物5.5ｇを得る。融点121
〜126℃。シリカゲルTLCにおけるRf（トリクロ
ロメタン中５％メタノール）：0.22。IR吸収（cm^-
１）：3140，3100，1675，1620，1585，1540，
1490，1430，1375，1345，1310，1265，1115，
1075，1050および905。NMR吸収（CDCl₃，
δ）：7.62，7.02，4.29，3.07および3.82 参考例 ４ ５，９−ジメトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベ
ンゾキサジン−４−オン（式XX、R₃およびR₄
は共にメトキシ、R₈およびR₉は共にメチル） チヤートＡ参照 参考例２の方法に従い、参考例１の標記生成物
10ｇ、アセトニトリル50mlおよび過剰のＮ，Ｎ−
ジメチルアミンを用い、生成物を酢酸エチルから
再結晶させた精製標記生成物5.14ｇを得る。融点
194〜196℃。シリカゲルTLCにおけるRf（トリク
ロロメタン中10％メタノール）：0.22。IR吸収
（cm^-1）：3120，3100，1670，1620，1580，1480，
1400，1340および1310。NMR吸収（CDCl₃，
δ）：7.60，6.97，4.14，4.03および2.22。

参考例 ５ ２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジ
ニル］−５，９−ジメトキシ−4H−フロ［３，２
−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オン（式
XX、R₃およびR₄は共にメトキシ、R₈および
R₉は一緒になつて−CH（CH₂OH）−（CH₂）₃−） チヤートＡ参照 参考例１の生成物5.64ｇをアセトニトリル50ml
にとり、２−ピロリジン−メタノール２mlを加え
る。得られた溶液を少し加温し、ついで、室温で
72時間撹拌する。生じた懸濁液を濾過し、フイル
ター・ケーキを酢酸エチル200mlに懸濁し、沸騰
させ、ついで放冷する。生じた酢酸エチル懸濁液
を濾過して標記生成物4.86ｇを得る。融点177〜
178℃。シリカゲルTLCにおけるRf（トリクロロ
メタン中10％メタノール）：0.53。IR吸収（cm^-
１）：3300，3100，1600，1615，1560，1545，
1485，1365，1315，1235，1065，1000および775。
NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.88，7.13，4.18，
4.10，4.03，3.95〜3.5，3.3および2.3〜1.8。

参考例 ６ ５，９−ジメトキシ−２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，
３］ベンゾキサジン−４−オン（式XX、R₃お
よびR₄は共にメトキシ、R₈およびR₉が一緒にな
つて、−（CH₂）₂−Ｎ（CH₃）−（CH₂）₂−） チヤートＡ参照 参考例５の方法に従い、参考例１の標記生成物
3.57ｇ、アセトニトリル35mlおよびＮ−メチルピ
ペラジン1.5mlを用い、得られた残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーに付し、トリクロロメ
タン中５％メタノールで溶出し、さらに、シリカ
ゲル上で高速液体クロマトグラフイーに付し、ト
リクロロメタン中10％メタノールで溶出して標記
の精製生成物2.8ｇを得る。融点149〜151℃。シ
リカゲルTLCにおけるRf（トリクロロメタン中10
％メタノール）：0.18。IR吸収（cm^-1）：3120，
3080，2800，1675，1670，1620，1590，1535，
1490，1345，1320，1305，1270，1215，1070およ
び1055。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.66，7.03，
4.20，4.11，4.05〜3.80，2.66〜2.40および2.38。

参考例 ７ ５，９−ジメトキシ−２−（テトラヒドロ−4H
−１，４−チアジン−４−イル）−4H−フロ
［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オ
ン（式XX、R₃およびR₄は共にメトキシ、R₈
およびR₉が一緒になつて−（CH₂）₂−Ｓ−（CH₂）₂
−） チヤートＡ参照 参考例１の標記生成物3.55ｇ、アセトニトリル
35mlおよびチオモルホリン1.3mlを合する。３日
後、固体を濾取し、メタノールから再結晶させて
標記の精製生成物を得る。融点229〜231℃。シリ
カゲルTLCにおけるRf（トリクロロメタン中10％
メタノール）：0.60。IR吸収（cm^-1）：3120，
1670，1585，1545，1485，1350，1325，1315，
1260，1250および1065。NMR吸収（CDCl₃，
δ）：8.0，7.2，4.15，4.1〜4.0，3.97および3.0〜
2.4。

参考例 ８ ２−［［２−（ジエチルアミノ）エチル）］エチル
アミノ］−５，９−ジメトキシ−4H−フロ［３，
２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オン
（式XX、R₃およびR₄は共にメトキシ、R₈はエ
チル、R₉は２−（ジエチルメアミノ）エチル） チヤートＡ参照 参考例１の標記生成物3.54ｇ、アセトニトリル
35mlおよびトリエチルエチレンジアミン2.3mlを
合し、生じた溶液を72時間撹拌する。減圧下で濃
縮して油状残渣を得、シリカゲル330ｇ上で高圧
液体クロマトグラフイーに付し、トリクロロメタ
ン中５％メタノールで溶出して黄色油状の標記生
成物3.1ｇを得る。シリカゲルTLCにおけるRf
（トリクロロメタン中10％メタノール）：0.1〜
0.2。IR吸収（cm^-1）：3110，2810，1680，1620，
1575，1490，1345，1325，1295，1200および
1070。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.65，7.04，
4.20，4.12，3.95〜3.5，2.9〜2.4および1.5〜0.9 参考例 ９ ５，９−ジメトキシ−２−（３−チアゾリジニ
ル）−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾ
キサジン−４−オン（式XX、R₃およびR₄は共
にメトキシ、R₈およびR₉は一緒になつて−CH₂
−Ｓ−（CH₂）₂−） チヤートＡ参照 参考例１の標記生成物3.65ｇ、アセトニトリル
35mlおよびチアゾリジン1.1mlを合する。約15分
後、沈殿が生じる。ついで、３日間撹拌をつづけ
る。固体を濾取し、ジエチルエーテル、メタノー
ル、酢酸メチルで洗浄し、白色固体の標記の精製
生成物3.35ｇを得る。融点219〜221℃。シリカゲ
ルTLCにおけるRf（トリクロロメタン中５％メタ
ノール）：0.3。IR吸収（cm^-1）：3120，3060，
1670，1625，1605，1580，1550，1480，1425，
1345，1285，1230，1060，1055および770。
NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.84，7.20，5.02，
4.89，4.3〜4.1および3.5〜3.3。

参考例 10 ２−［［（2S）−６，６−ジメチル−（ビシクロ
［3.1.1］ヘプタ−２−イル）メチル］アミノ］−
５，９−ジメトキシ−4H［３，２−ｇ］［１，３］
ベンゾキサジン−４−オン（式XX、R₃および
R₄は共にメトキシ、R₈およびR₉は一緒になつて
ビシクロ［3.1.1］ヘプタ−２−イルメチル） チヤートＡ参照 参考例１の標記生成物6.53ｇ、アセトニトリル
70mlおよびミルチルアミン4.50ｇを合する。72時
間撹拌後、得られた混合液を濾過し、フイルタ
ー・ケーキをヘキサン中20％ジエチルエーテルで
洗浄する。シリカゲル450ｇ上でクロマトグラフ
イーに付してトリクロロメタン中２％メタノール
で溶出して油状の標記の精製生成物1.5ｇを得る。
ヘキサン中酢酸エチル60mlから結晶させて白色固
体の標記の精製生成物2.5ｇを得る。融点193〜
195℃。シリカゲルTLCにおけるRf（トリクロロ
メタン中10％メタノール）：0.50。IR吸収（cm^-
１）：3080，1680，1655，1615，1545，1490，
1420，1385，1295，1220，1130，1070，765およ
び720。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.65，7.0，
4.15，3.8〜3.4，2.6〜1.7および1.7〜0.95。

参考例 11 ２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−
５，９−ジメトキシ−4H−フロ［３，２−ｇ］
［１，３］ベンゾキサジン−４−オン（式XX、
R₃およびR₄は共にメトキシ、R₈およびR₉が一緒
になつて−CH₂−CH（CH₃）−Ｏ−CH（CH₃）−
CH₂−） チヤートＡ参照 参考例１の標記生成物2.56ｇ、アセトニトリル
25mlおよび２，６−ジメチルモルホリン1.2mlを
合する。室温で144時間撹拌後、固体を濾取し、
ジエチルエーテル50mlで洗浄する。乾燥して白色
固体の標記の精製生成物1.1ｇを得る。融点199.5
〜200.9℃。シリカゲルTLCにおけるRf（トリク
ロロメタン中５％メタノール）：0.30。IR吸収
（cm^-1）：3140，3100，3060，1670，1615，1565，
1540，1485，1350，1330，1295，1270および
1070。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.62，7.03，
4.18，4.08，3.9〜3.5、3.0〜2.6および1.28。

参考例 12 ５，９−ジメトキシ−4H−フロ［３，２−ｇ］
［１，３］ベンゾキサジン−２，４−ジオン（式
XX、R₃およびR₄は共にメトキシ） チヤートＡ参照。

参考例４の生成物3.5ｇを乾燥メタール150mlに
とり、撹拌する。乾燥塩酸をこの溶液中に60秒間
激しく通じ、ついで、生じた溶液を窒素雰囲気
下、６時間加熱還流する。混合液を室温まで戻
し、36時間放置する。沈殿した結晶を濾取し、ジ
エチルエーテル100mlで洗浄し、白色固体の標記
の精製生成物1.59ｇを得る。融点240〜242℃。濾
液を濃縮乾固してさらに標記の精製生成物0.22ｇ
を得る。シリカゲルTLCにおけるRf（トリクロロ
メタン中10％メタノール）：0.51。IR吸収（cm^-
１）：3160，3140，3060，1765，1705，1600，
1555，1485，1345，1215，1145，1085，1040，
760および745。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.64，
7.04，4.16および4.18。

参考例 13 ６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボキシアミド（式XXX、R₃お
よびR₄は共にメトキシ） チヤートＢ参照 ６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル4.0ｇをメ
タノールの飽和水溶液100mlに加える。得られた
混合液を2.5時間加熱還流してクリーム色の固体
沈殿を得る。氷浴中で冷却し、濾過し、表記の精
製生成物3.1ｇを得る。融点186〜187℃。シリカ
ゲルTLCにおけるRf（トリクロロメタン中10％メ
タノール）：0.6。IR吸収（cm^-1）：3440，3320，
3240，3200，2700，2660，2580，2340，1650，
1610，1580，1550，1440，1420，1410，1285，
1150および1075。NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.9，
7.18，4.15および3.89。

参考例 14 2′，3′，5′，6′−テトラヒドロ−５，９−ジメ
トキシ−スピロ［2H−フロ［３，２−ｇ］［１，
３］ベンゾキサジン−２，4′−［4H］チオピラ
ン］−４（3H）−オン（式XXX、R₃およびR₄は
共にメトキシ、R₁およびR₂が一緒になつて−
（CH₂）₂−Ｓ−（CH₂）₂−） チヤートＢ参照。

参考例13の生成物４ｇのトルエン50ml中溶液を
窒素雰囲気下、テトラヒドロチオピラン−４−オ
ン3.4ｇおよびピロリジン1.0mlで処理する。17時
間加熱還流後、得られた溶液を室温まで冷却し、
酢酸エチル50mlで希釈し、2N水性塩酸および食
塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得る。こ
れをジエチルエーテルでよく洗浄して白色固体の
標記の精製生成物4.3ｇを得る。融点154〜155℃。
シリカゲル330ｇ上で高圧液体クマトグラフイー
に付し、トリクロロメタン中10％酢酸エチルで溶
出して分析試料を得る。融点163〜165℃。シリカ
ゲルTLCにおけるRf（酢酸エチル）：0.32。IR吸
収（cm^-1）：3160，3060，3120，1670，1620，
1605，1545，1495，1485，1365および1075。
NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.60，6.97，4.11およ
び3.1〜2.1。

参考例 15 5′，9′−ジメトキシ−スピロ［シクロヘキサン
−１，2′−［2H］フロ［３，２−ｇ］［１，３］
ベンゾキサジン−4′（3′H）−オン（式XXX、
R₃およびR₄は共にメトキシ、R₁およびR₂は一緒
になつて−（CH₂）₅−） チヤートＢ参照。

参考例14の方法に従い、参考例13の標記精製物
0.90ｇ、シクロヘキサノン３mlおよびピロリジン
0.8mlを用い、標記式XXXの精製生成物1.12ｇ
を得る。融点169〜171℃。シリカゲルTLCにお
けるRf（ヘキサン中25％酢酸エチル）：0.3。IR吸
収（cm^-1）：3180，3060，1670，1620，1560，
1540，1485，1440，1370，1075、および980。
NMR吸収（CDCl₃，δ）：7.50，6.95，4.08，4.05
および2.2〜1.2。

参考例 16 ２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，９
−ジメトキシ−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，
３］ベンゾキサジン−４−オン（式XXX、R₃
およびR₄は共にメトキシ、R₁およびR₂は共にエ
チル） チヤートＢ参照。

参考例14の方法に従い、参考例13の標記生成物
1.53ｇ、３−ペンタノンおよびピロリジン0.5ml
を用い、白色固体の標記の精製生成物1.0ｇを得
る。融点148.5〜151.8℃。シリカゲルTLCにおけ
るRf（酢酸エチル）：0.29。IR吸収（cm^-1）：3160，
3120，3060，1665，1615，1540，1490，1380，
1350，1240，1130，1080、および1065。NMR吸
収（CDCl₃，δ）：7.51，6.90，6.5，4.08，1.87お
よび1.00。

参考例 17 ２，３−ジヒドロ−５，９−ジメトキシ−２−
メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−4H−フロ
［３，２−ｇ］［１，３］ベンゾキサジン−４−オ
ン（式XXX） チヤートＢ参照。

参考例14の方法に従い、参考例13の生成物3.9
ｇ、チオメチルアセトン5.5mlおよびピロリジン
１mlを用い、標記の精製生成物1.24ｇを得る。シ
リカゲルTLCにおけるRf（ヘキサン50％酢酸エチ
ル）：0.26。IR吸収（cm^-1）：3180，3120，3060，
1767，1625，1545，1490，1385，1370，1125，
1080および1070。NMR吸収（CDCl₃，δ）：
8.38，7.56，6.93，4.10，4.05，3.04，2.18および
1.80。

参考例 18 ５，９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−２，
３−ジヒドロ−4H−フロ［３，２−ｇ］［１，
３］ベンゾキサジン−４−オン（式XXX、R₃
およびR₄は共にメトキシ、R₁およびR₂は共にメ
チル） チヤートＢ参照。

前記参考例14〜17の方法に従い、参考例13の生
成物を標記の生成物に変える。IR吸収（cm^-1）：
3160，3060，3120，1680，1620，1540，1485，
1370，1245，1125，1075および1065。NMR吸収
（CDCl₃，δ）：7.63，6.95，4.15，4.05および
1.72。

実施例 １ ４，９−ジメトキシフロ［３，２−ｇ］フタラ
ジン−５（6H）−オン（式XL、R₃およびR₄は
共にメトキシ） チヤートＣ参照。

６−ホルミル−４，７−ジメトキシ−５−ベン
ゾフランカルボン酸メチルエステル1.05ｇを無水
エタノール20mlに加える。得られた溶液にヒドラ
ジン1.5mlを加える。混合液を16時間加熱還流し
た後、０℃に冷却し、反応混合物から分離した固
体を濾取して標記生成物480mgを得る。濾液を減
圧下で蒸発させ、生じた固体を濾取し、さらに生
成物220mgを得る。アセトニトリルから再結晶さ
せて分析用の標記の精製生成物を得る。融点
239.5〜241℃。シリカゲルTLCにおけるRf（トリ
クロロメタン中５％メタノール）：0.26。IR吸収
（cm^-1）：3160，3020，3120，1655，1610，1600，
1570，1550，1540，1485，1350，1230および
1080。NMR吸収（CDCl₃，δ）：8.4，8.3，7.35，
4.25および3.95。

このように、前記の実施例および参考例の方法
に従つて、式，またはの種々の化合物が得
られる。

参考説明および参考例 以下、本発明の新規化合物の製造に用いる出発
物質について説明する。とくに、 (a) (1) 式X′（後記の構造式一覧表(2)参照、以下
同じ）の化合物のリチウム・ジアニオンをコ
ハク酸無水物と反応させ、 (2) 工程(1)で得られた式Ｘ′のケト二酸を炭
素数１〜４のアルキルでエステル化し、 (3) 工程(2)で得られた式Ｘ′のケトジエステ
ル［式中、R₁₁′は炭素数１〜４のアルキル
を意味する］を、式Ｘのアミドアセタール
［式中、R₃′およびR₄′は同一または異なつ
て、炭素数１〜４のアルキルを意味する］と
反応させ、 (4) 工程(3)で得られた式Ｘ′の化合物［式中、
R₃′，R₄′およびR₁₁′は前記と同じ］を環化
させ、 (5) 工程(4)で得られた式Ｘ′のベンゾフラン
［R₁₁′は前記と同じ］をジアルキル化し、 (6) 工程(5)で得られた式Ｘのジアルコキシベ
ンゾフラン［式中、R₁′は炭素数１〜４のア
ルキルおよびR₁₁′は前記と同じ］を酸化し、
ついで (7) 工程(6)で得られた式Ｘの化合物［式中、
R₁′およびR₁₁′は前記と同じ］を式′の
化合物に還元することからなる式′で示
される化合物の製法、 (b) 式′または式′で示されるフロクロモン中
間体［式中、R₁₁′は炭素数１〜４のアルキル、
R₂′は水素または炭素数１〜４のアルキル、
W′はα−Ｈ：β−Ｈまたは＝NR₃′R₄′（R₃′
およびR₄′は、同一または異なつて、前記と同
じを意味する）を意味する］、 (c) 式′で示されるフロクロモン中間体、 (d) 式′で示されるフロクロモン中間体［式中、
R₁₁′は前記と同じ］、 (e) 式′で示されるフロクロモン中間体［式中、
R₃′，R₄′およびR₁₁′は前記と同じ］、 (f) 式′で示されるフロクロモン中間体［式中、
R₁₁′は前記と同じ］、 (g) 式′で示されるフロクロモン中間体［式中、
R₁₁′は前記と同じ］、 (h) 式′または式′で示されるフロクロモン中
間体［式中、R₂′，R₃′，R₄′およびR₁₁′は全て
メチルを意味する］、および (f) 式′で示される抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモン［式中、R₁₀′は、炭素数２〜４
のアルキル、 R₁₂′は、 (1) 水素、 (2) 炭素数１〜８のアルキル、 (3) 炭素数２〜８のアルコキシメチル、 (4) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (5) トルフルオロメチル、 (6) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素
数１〜３のアルコキシによつて置換されたフ
エノキシメチル、 (7) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素
数１〜３のアルコキシによつて置換されたフ
エニルチオメチル、 (8) −CH₂−Ｓ(O)_o′−R₂₀′（n′は０、１または
２、R₂₀′は炭素数１〜５のアルキルを意味
する）、または、 (9) −CH₂NR₃′R₉′（式中、R₈′およびR₉′は、
水素または炭素数１〜12のアルキル、あるい
はR₃′およびR₉′は窒素原子と一緒になつて、
２〜７個の炭素原子と、さらに、０，１また
は２個のヘテロ原子からなる飽和または不飽
和の複素環式アミン環を形成し、ただし、該
複素環式アミン環は、環中に４〜８個の原子
を含み、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および
硫黄からなる群から選ばれ、該複素環式アミ
ン環は、所望により、炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数２〜８のアルキルチオメチルまた
はアルコキシメチル、炭素数１〜４のヒドロ
キシアルキルまたはフエニルで置換されてい
てもよい）、 R₁₃′は、 (1) 水素、 (2) 塩素、ヨウ素または臭素、または (3) −CH₂−Ｓ(O)_o′−R₂₀′［式中、n′および
R₂₀′は前記と同じ、ただし、R₁₂′がメチル
の場合のみ、R₁₃′は式−CH₂−Ｓ(O)_o−R₂₀を
意味する］ について説明する。

前記の方法に従つて、R₁′がメチルである式
′のベンゾフランが製造される。この′のベ
ンゾフランは、ケリンおよびその種々の類似体を
含む広範な種々の抗アテローム性動脈硬化症物質
の製造に有用であることが知られている（米国特
許第4284569号参照）。

同様に、R₁′が炭素数２〜４のアルキルである
新規な式′のベンゾフランが製造される。こ
れらの中間体は、対応する４，９−ジメトキシフ
ロクロモンについて米国特許第4284569号に記載
されている方法により、式′で示される新規抗
アテローム性動脈硬化症４，９−ジ（炭素数２〜
４）アルコキシフロクロモンを製造するにおいて
有用である。さらに、これらの式′で示される
新規４，９−ジ（炭素数２〜４）アルコキシフロ
クロモンのアテローム性動脈硬化症の治療および
予防における使用法は、米国特許第4284569号に
おいて対応する４，９−ジメトキシ化合物につい
て記載されたと同じである。従つて、これらの新
規な式′の化合物の製法および用途については
米国特許第4284569号における抗アテローム性動
脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロモンの製造
および用途の記載を取り入れることができ、参考
にすることができる。これらの新規な式′の化
合物のうち、４，９−ジメトキシフロクロモンが
好ましい。

これらの方法は後記のチヤートＤ〜Ｆを参照す
ることによりさらによく理解できる。これらのチ
ヤート中、R₁′，R₃′，R₄′，R₁₁′，R₁₂′および
R₁₃′は、前記と同じである。R₅′は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜８のアルキル、 (c) 炭素数２〜８のアルコキシメチル、 (d) 炭素数２〜８のアルキルチオアルキル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) フエノキシメチル、 (g) フエニルチオメチル、 (h) フエノキシメチルまたはフエニルチオメチル
で、各々、所望により、１個の塩素、フツ素、
トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル
または炭素数１〜３のアルコキシによつて置換
されていてもよい、または (i) 炭素数３〜10のシクロアルキルを意味する。

式における置換基Ｗについて、この置換基
は、＝CH−NR₃′R₄′またはα−Ｈ：β−Ｈのど
ちらかを意味する。後者の場合は置換基Ｗが２つ
の水素原子でその１つが環に対してα配位で結合
し、他方が環に対してβ配位で結合することを示
す。

各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と
最小炭素原子数で示してあり、「炭素数ｉ〜ｊ」
は炭素原子数ｉ個からｊ個までの全てを含める意
味で、例えば、炭素数１〜３のアルキルにはメチ
ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが包含
される。

チヤートに関し、チヤートＤは式Ｘ′で示
される公知の化合物である３−フラン酸をケリン
およびケリン類似体の合成において有用な式XX
′の高度に官能化された中間体に変える方法を
示す。

さらに、チヤートＤに関し、式XX′の化合
物は、まず、式XX′の化合物のジアニオンを
製造することにより、式XX′の化合物から製
造される［ナイト，デイ・ダブリユウら
（Knight，D.W.et al，J.Chem.Soc.Perkins，
1125（1981））およびその参考文献参照］。

このジアニオンは、低温度、例えば、−78℃で
リチウム・ジイソプロピルアミド２当量で式XX
′の化合物を処理することによつて生じさせる。
この温度において、生じたジアニオンは数時間安
定である。

ついで、ジアニオンをコハク酸無水物で処理し
て式XX′の化合物に変える。

得られた式XX′の化合物を、ついで、通常
の方法によつてエステル化し、式XX′の化合
物を得る。例えば、エーテル性ジアゾアルカンを
用いるか、大規模な合成には、塩酸中のアルカノ
ールが有用である。

式XX′の化合物を、ついで、高温でＮ，Ｎ
−ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールと
反応させて式XX′の化合物に変える。好まし
くは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールは80℃以上の温度で使用する。例えば、
100℃で２時間反応させて式XX′の化合物を得
る。

この反応は、高温度で比較的高収率で進行する
が、式XX′の化合物を所望のホルムアミドと
長期間、すなわち、１週間まで反応させることに
よつて、生成物の少々複雑な混合物が得られる。
この方法による式XX′の化合物の製造の最適
条件は、痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸を使用
して、正味のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール中で式XX′の反応体を撹拌す
ることである。あるいはまた、アルコキシド、例
えば、有機溶媒中のカリウムｔ−ブトキシドを用
いる塩基性触媒作用が採用される。

ついで、式XX′の化合物がデイークマン環
化によつて、式XX′の化合物から製造される。
好ましくは、環化は塩基条件下で生じ、例えば、
好ましくは、有機溶媒中でカリウムｔ−ブトキシ
ドを用い、ついで、酸で反応を停止させる。適当
な有機溶媒には、ベンゼンおよびｔ−ブタノール
が包含されるが、より好ましい溶媒はテトラヒド
ロフランである。

最後に、式XX′の化合物のアルキル化によ
つてチヤートＤの式XX′の化合物が製造され
る。アルキル化は、式XX′の反応体を炭酸カ
リウム中、アルキルヨウ化で処理して定量的に行
なうことができる。

チヤートＥは、チヤートＤの式XX′の化合
物として製造された式XX′の化合物をケリ
ンおよびその類似体両方の製造に有用であること
が知られている式XXX′の中間体に変える方法
を示す。チヤートＥの方法に従つて、式XX
′の化合物をバイヤービリガー酸化によつて、
式XX′の化合物に変える。この酸化には、
ｍ−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中室温で使用
される。テトラヒドロフランまたはイソプロパノ
ールが、この酸化を行う好ましい溶媒として挙げ
られる。

最後に、式XX′の化合物は、エステル基
のメチルケトンへの変換によつて、式XXX′の
化合物に変換される。この目的のために、第３級
アミンの存在下、グリニア試薬がキツカワ、アイ
ら［Kikkawa，I.and Yorituji，T.，Synthesis，
887（1981）］の方法に従つて使用される。

チヤートＦは、チヤートＥの式XX′の化合
物として製造された式XL′の化合物を、ケリン
またはその類似体に変換させる方法の概要を示
す。

チヤートＦの方法は、例えば、米国特許
4284569号に開示されており、該特許のチヤート
Ａ〜Ｄは、式XL′の出発物質からの式XL′お
よび式XL′の種々の化合物の合成を記載してい
る。

従つて、本明細書中のチヤートＤ〜Ｆは、本発
明の出発物質の新規製造方法および化合物の調整
および用途を記載するものである。

参考例 19 ３−カルボキシ−γ−オキソ−２−フランブタ
ン酸（式Ｘ′） チヤートＤを参照。

ジイソプロピルアミン202ｇを、機械的撹拌機、
滴下漏斗および窒素入口を備えた炎で乾燥した三
口フラスコに加える。このアミンにテトラヒドロ
フラン（THF）600mlを加える。ついで、この溶
液を−78℃に冷却し、20分を要して、ｎ−ブチル
リチウム128ｇ（1.6モル、ヘキサン中）を加え
る。ｎ−ブチルリチウムの添加を完了したのち、
反応混合液を2.5時間撹拌し、その最後の１時間、
反応容器をドライアイス浴に25％だけ浸す。この
時点で、リチウムジイソプロピルアミン（LDH）
が溶液から分離する。THF2を加え、均一な溶
液とする。反応溶液をドライアイス浴に完全に浸
し、THF600ml中、式Ｘ′の３−フラン酸100
ｇを30分間を要して加える。３−フラン酸の添加
を完了したのち、反応混合液をさらに２時間撹拌
する。この時点で、THF800ml中、コハク酸無水
物100ｇを滴下漏斗にから速やかに加える。固形
物が、直ちに溶液から分離し始める。反応混合液
を室温に暖めたのち、2N塩酸３で急冷する。
全反応混合液を、小型の分液漏斗に注ぐ。有機層
を分離させ、水層をトリクロロメタン３で逆抽
出する。有機抽出液を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を
真空下で除去して灰白色の固体を得、それをエー
テで洗浄ののち、精製された白色の表記化合物
120ｇを得る。融点181〜200℃。IR吸収（cm^-
１）：3140，3120，2740，2640，1740，1705，
1630，1615，1570，1330，1270，1215，1165，
890および775。¹H−NMR吸収（δ，CDCl₃）：
7.73，7.05，3.38および2.71。マススペクトルの
ピーク：212，194，176，167，150，149，140，
139，95，55および39。

参考例 20 ３−カルボキシ−γ−オキソ−２−フランブタ
ン酸ビス（メチルエステル）（式XX′：R₁₁′は
メチル） チヤートＤを参照。

参考例19の式XX′の生成物170mgをトリクロ
ロメタン10ml中に懸濁させ、過剰のジアゾメタン
で処理する。TLC（５％EtOAc／CHCl₃）がビス
メチルエステルへ完全に変換したことを示した
ら、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生成
物211mgを得、それをクマトグラフイーに付して
（MerckB，５％EtOAc／CHCl₃）、無色油状物の
精製した表記生成物211mgを得る。

シリカゲルTLCのRf（トリクロロメタン中５％
酢酸エチル）：0.39。IR吸収（cm^-1）：3050，
1735，1695，1590，1480，1440，1400，1360，
1305，1280および1160。¹H−NMR吸収（δ，
CDCl₃）：7.5，6.83，3.90，3.71，3.30および2.75。
マススペクトルのピーク：240，208，181，176，
153，149，123，95，55および38。

参考例 21 β−［ジメチルアミノ）メチレン］−３−メトキ
シカルボニル−γ−オキソ−２−フランブタン酸
ビス（メチルエステル）（式XX′：R₃′，R₄′お
よびR₁₁′は全てメチル） チヤートＤを参照。

参考例20の式XX′の生成物500mgおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
230mgを正確に100℃で１時間加熱する。ついで、
反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタールお
よびメタノールを真空下で除去する。得られた褐
色の油をクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
中５％メタノールで溶出して、黄色の油状の表記
生成物280mgを得る。

シリカゲルTLCのRf（酢酸エチル中５％メタノ
ール）：0.4。IR吸収（cm^-1）：3120，2950，1725，
1640，1560，1430，1405，1390，1320および
1160。NMR吸収（δ，CDCl₃）：7.45，6.95，
6.73，3.82，3.68および3.07。マススペクトルの
ピーク：295，263，264，237，236，218，182，
153，142および139。

参考例 22 ６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル（式XX
′：R₁₁′はメチル） チヤートＤを参照。

Ａ （製造例１） 窒素雰囲気下、金属カリウム50mg（1.28ミリモ
ル）を撹拌しながら、ｔ−ブタノール５mlに加え
る。金属カリウムが溶解したのち、ｔ−ブタノー
ル５ml中、式XX′の化合物190mgを室温で加え
る。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色
が現れる。この色は、時間の経過とともにゆつく
りと黄色に退色する。参考例21の式XX′の生
成物の添加を完了したのち、さらに、反応混合液
を１時間撹拌し、ついで水で希釈する。反応混合
液を2N塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル、つ
いでトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を
合し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を真空下で除去し
て褐色固体を得、それをクロマトグラフイーに付
して、表記生成物40mgを得る。シリカゲルTLC
のRf（５％EtOAc／CHCl₃）：0.50。IR吸収（cm^-
１）：3500，2600，1670，1640，1580，1430，
1360，1300および1250。NMR吸収（δ，
CDCl₃）：10.5，7.81，7.0および4.0。マススペク
トルのピーク：236，205，204，203，176，149，
148，147，119および63。

Ｂ （製造例２） カリウムｔ−ブトキシド319ｇを窒素雰囲気下、
乾燥THF20mlに加える。この混合物を−78℃に
冷却し、THF15ml中、式XX′の出発物質420
mgを0.23ml／分の速度にてシリンジポンプで加え
る。深紅色が現れる。添加完了後、反応混合液を
さらに30分間撹拌し、ついで反応を2N塩酸の添
加によつて−78℃で停止させる。ついで、反応混
合液を室温に暖め、分液漏斗に注ぐ。2N塩酸50
mlを加え、反応混合液を酢酸エチルで抽出する
（3x75ml）。ついで、水層をトリクロロメタンで
抽出する。有機抽出液を合し、乾燥し
（MgSO₄）、溶媒を真空下で除去して褐色の固体
340mgを得る。この固体をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーに付し、トリクロロメタン中５％酢
酸エチルで溶出して、表記生成物200mgを得る。

参考例 23 ６−ホルミル−４，７−ジメトキシ−５−ベン
ゾフランカルボン酸メチルエステル（式XX
′：R₁′およびR₁₁′はメチル） チヤートＤを参照。

６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル4.70ｇ（参
考例22）をアセトン100mlに加え、ついで、ヨウ
化メチル5.65ｇおよび炭酸カリウム5.0ｇを加え
る。得られた混合物を24時間加熱還流する。反応
混合液を室温に冷却し、トリクロメタン100mlを
加える。水200mlを加える。有機層を分離し、水
層をトリクロロメタンで逆抽出する（2x75ml）。
有機層を合し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を真空下
で除去して黄色の油を得る。シリカゲル100ｇ上
でクロマトグラフイーに付し、トリクロロメタン
中５％の酢酸エチルで溶出し、淡黄色油状の表記
化合物5.6ｇを得る。これは放置によりゆつくり
と結晶化する。メタノールから再結晶させて精製
生成物を得る。融点89.9〜90.8℃。

シリカゲルTLCのRf（５％EtOAc／CHCl₃）：
0.44。IR吸収（cm^-1）：1730，1680，1600，1470，
1440，1390，1340，1305，1290，1060，980およ
び930。NMR吸収（δ，CDCl₃）：10.4，7.83，
6.97，4.38および3.98。マススペクトルのピー
ク：264，249，236，233，221，205，203，189お
よび147。

参考例 24 ６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル（式XX
XI′：R₁′およびR₁₁′はメチル） チヤートＥを参照。

Ａ（方法） イソプロパノール8.0ml中、６−ホルミル−４，
７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メ
チルエステル104.0mg（参考例23）を室温で85％
ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）188mgで処理
し、一夜撹拌する。溶媒をロータリー・エバポレ
ータで除去し、残渣を10％炭酸ナトリウム水溶液
10mlおよびジエチルエーテル10mlにとる。30分間
撹拌後、層を分離させ、水層をさらにジメチルエ
ーテルで抽出する（1x20ml）、エーテル抽出液を
合し乾燥する（MgSO₄）。残渣を、シリカゲル20
ｇ上でクロマトグラフイーに付し、ヘキサン異性
体（SkellysolveB）中20％酢酸エチルで溶出し
て表記生成物の白色固体63.2mgを得る。融点82〜
84℃（収率63％）。

Ｂ（方法） 溶媒としてTHFを代わりに用い、出発物質
101.5mgおよびMCPBA184mgを用いて前記の反応
をくり返して精製生成物30.0mgを得る。融点82〜
84℃。

参考例 25 １−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−
５−ベンゾフラニル）エタノン（式XXX′：
R₁′はメチル） Ａ 100mlの三口フラスコをオーブン中で乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン10mlをフラ
スコに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、
2.9Mメチルマグネシウム臭化物2.0mlを入れ
る。この溶液に乾燥トリエチルアミン2.45mlを
加え、得られた混合液を８〜10℃に冷却する。
ついで、乾燥ベンゼン15ml中、６−ヒドロキシ
−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル250ｇ（参考例24）を15
分間を要してこの冷反応混合液に滴下する。得
られた混合液は黄色である。氷浴をはずし、室
温で6.5時間撹拌を続ける。

Ｂ 前記の反応混合液を氷で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム10mlを添加して反応を停止させる。
つぎにジエチルエーテル40mlを、2N HCl（30
ml）と共に加える。層を分離し、エーテル層を
乾燥し（MgSO₄）、油状に濃縮する。この粗混
合物を２時間５％水酸化カリウム水溶液10mlと
共に加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性
にし、（6NHCl）、酢酸エチルで抽出する
（3x25ml）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄し（2x20ml）、乾燥する
（MgSO₄）。溶媒を蒸発させて黄色の固体0.13
ｇを得、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
付し、スケリソルブ（Skellysolve）Ｂ SSB
中20％酢酸エチルで溶出して、表記の生成物
0.128ｇを得る。これをヘキサン−酢酸エチル
（10：１）から再結晶させて、精製した明黄色
の表記の固体精製物85mgを得る。

参考例25の生成物は、米国特許第428456号の実
施例１の生成物と同一であり、従つて、ケリンお
よびその類似体の製造に有用である。例えば、米
国特許第4284569号の実施例２〜21参照。

参考例 26 ７−メチルチオメチル−４，９−ジエトキシフ
ロクロモン（式XL′：R₁′はエチル、R₁₂′はメ
チルチオメチルおよびR₁₃′はメチル） チヤートＦを参照 Ａ ６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル4.70ｇ
（参考例22）をアセトン100mlに加え、ついで、
ヨウ化エチル5.80ｇおよび炭酸カリウム5.0ｇ
加える。得られた混合液を24時間加熱還流す
る。反応混合液を室温に冷却し、トリクロロメ
タン100mlを加える。水200mlを加える。有機層
を分離し、水層をトリクロロメタンで逆抽出す
る（2x75ml）。有機層を合し、乾燥し
（MSO₄）、溶媒を真空下で除去して残渣を得
る。シリカゲル100ｇ上でクロマトグラフイー
に付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
溶出し、生成物を得る。

Ｂ イソプロパノール8.0ml中、前記Ａで得られ
た６−ホルミル−４，７−ジエトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル105.0mg
を、室温で85％ｍ−クロロ過安息香酸
（MCPBA）1.88mgで処理し、一夜撹拌する。
溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣
を10％炭酸ナトリウム水溶液10mlおよびジエチ
ルエーテル10mlに取る。30分間の撹拌後、層を
分離し、水層をさらにジエチルエーテル
（1x20ml）で抽出する。エーテル抽出液を合
し、乾燥する（MgSO₄）。残渣をシリカゲル20
ｇ上でクロマトグラフイーに付し、
（Skellysolve Ｂ）中20％酢酸エチルで溶出し
て生成物を得る。

Ｃ 100mlの三口フラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン10mlをフラ
スコに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、
2.9Mヨウ化メチルマグネシウム2.0mlを入れ
る。この溶液に乾燥トリエチルアミン2.45mlを
加え、得られた混合液を８〜10℃に冷却する。
ついで乾燥ベンゼン15ml中、前記Ｂで得られた
６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフランカルボン酸メチルエステル250ｇの
溶液を15分間を要してこの冷却反応混合液に滴
下する。氷浴をとりはずし、室温で6.5時間撹
拌を続ける。

Ｄ 前記Ｃの反応混合液を氷中で冷却し、飽和塩
化アンモニウム10mlを添加して反応を停止させ
る。つぎに、2N HCl30mlと共にジエチルエー
テル40mlを加える。層を分離し、エーテル層を
乾燥し（MgSO₄）、油状に濃縮する。この粗混
合物を、５％水酸化カリウム水溶液10mlと共に
２時間加熱する。ついで、混合液を注意深く酸
性にし（6N HCl）、酢酸エチルで抽出する
（3x25ml）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄し（2x20ml）、乾燥する
（MgSO₄）。溶媒を蒸発させて残渣を得、シリ
カゲルクロマトグラフイーに付し、スケリソル
ブ（Skellysolve）Ｂ中20％酢酸エチルで溶出
して生成物を得る。

Ｅ 水素化ナトリウム（油中50％懸濁20.1ｇ）お
よびテトラヒドロフラン20ml（水素化アルミニ
ウムリチウムで新たに蒸留）を窒素雰囲気下で
合してスラリーを形成させ、これに前記Ｄの生
成物56ｇ、２−（メチルチオ）酢酸エチル26.4
ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50mlの混合液
を滴下する。滴下完了後（1.5時間）、反応混合
液を15分間蒸気浴上で加熱し、室温に冷却す
る。氷水300mlを注意深く加えて過剰の水素化
ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル600
mlで洗浄して水層を得、それをメタノール100
mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。ついで、この
混合液を45分間還流し、室温まで冷却する。塩
化メチレン600mlで抽出し、有機抽出液を乾燥
し、減圧下で濃縮して精製した表記の生成物を
得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物。 ｛式中、R₃およびR₄は、同一または異なつて、
   各々、炭素数１〜４のアルコキシ｝ ２ ４，９−ジメトキシフロ［３，２−ｇ］フタ
   ラジン−５（6H）−オンである前記第１項の化合
   物。