JPS58210088A - 抗アテロ−ム性動脈硬化症アザフロクロモン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物およびその新規な製法を提供する
ものである。

ことに、本発明ば［ビサミン（　ｖｊ．ｓａｍｉ．ｎ）
　」としても知られる公知の医薬であるケリン（ｋ）＋
ｅｌｌｊｎ）の新規類似体で、構造的に抗しゆく皿形成
１／１フロクロモンおよび他のベンゾビランに関連する
化合物に関する。化学的にケリンはフロクロモンである
。フロクロモンは、一般に、式■の構造（後記の構造式
−賢人（１）参照。以下同じ）によって特徴づけられる
。具体的には、ケリンは式Ｖのフロクロモンであり、通
常、７−メチル−４．９−ジメトキ７ノロクロモンと称
されている。ケソンおよび関連のフロクロモンｄ天然に
生しる物質で粗製の形で何世紀もの間、種々の医薬とし
て用いられている。ケリンに、植物、アミ．ビスナガ（
　ＡｍｍｊＶ　ｌ　６　ｎ　ａ．にａ　）　　から抽出
される。この植物ｆ−ｊ束地中海池方の国々で野生して
いる。ケリンとは別に、アミ　ビスナガはまた、少なく
とも、３つの他の公知の特徴的フロクロモン、具体的に
は、ビスナギン（Ｖｊ　Ｓｎａｇｊｎ　）、　ケリニン
（ｋｈｅ］コｊ　ｎ　ｉ　ｎ　）およびアミオール（ａ
ｍｍｊ　０１　）の原料でもある。

前記のごとく、ケリンは広範な薬理作用を示し、種々の
薬理目的に有用な化合物である。いく分占いが、ケリン
関連物質の化学的ｂ・よび生理的作用の包括的評論（′
：↓／イ　ビイ　ヒュトラ　らしＣ．　Ｉ’。

ｌ１ｕｌ；ｔｒｅｒ，　ｅｔ　ａｌ．、、　Ｃｈｅｍ．
　ｌｌｅｖ６．、　４８：　５４３〜５７９（１９５１
ＬＩおよびイ−・ジエイ〜オウバ　チ／［］Ｅ．　ｌｌ
，　Ａｕｂｅｒｔｊｎ，　Ｍｅｄ，　Ｂｏｒｄｅａｕｙ
．、　１２７：８２１〜８２３（１９５０）Ｊによって
報告されている。

ケリンの１つの主要な作用はその平滑筋組織の弛緩を誘
発する能力である。ことに、ケリン（ｊ．冠状血管の有
力な拡張剤として知られている。ケリンのこの有力な冠
状血管拡張作用により、該化合物は狭心症および冠状動
脈不全によって特徴つけられる他の病気の治療に有用で
ある。これらの病気の治療におけるケリンの使用はエイ
チ　エル・オノヤ−ら（　Ｈ，　Ｌ．　Ｏｓｈｅｒ，　
ｅｔ　ａ」、、　”Ｋｈｅ］］．ｉ−ｎ　ｉｎしｈｅ　
　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　ｏｆ　　Ａｎｇｉｎａ．　　
Ｐｅｃｔｏｒｉｓ”、　　Ｔｈｅ　　ＮｅｗＥｎｇｌａ
ｎｄ　、Ｉｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２
４４：３］５（１９５１）ｌに記載されている。寸だ、
冠状動脈不全に対する腸溶皮ケリンの効果もエム　エム
・ベストら〔八４．　八Ｉ，　　ＩｌｅＳｔ，　　　ｅ
ｔ　　ａＪ．、、　　−Ｊ．　八ｂｌ，Ｓｃｉ，　　　
２２２：　　３５〜３　９（１９５１））によって報告
されている。捷だ、ケリ／の平滑筋弛緩にχ・１する能
力は胃腸管・Ｖ滑筋斗で及び、そこてケリンは螺動の抑
制針示し、すなわち、抗干痢能力を示ずｌ’　Ｍ．Ｉｌ
ａｙｍｏｎｄ　ｌｌａｍｅｔ，　（：ｏｍｐｔ。

ｒ（ｅｎｄ．、２３８：］６２４〜１６２６（１９５４
）参照」。寸だ、ケソンはブイ　ブイ・アルツゾら（　
Ｇ，　Ｖ。

Ａｎｒｅｐ，　　ｅｔ．８Ｌ，Ａｍｅｒ．　Ｉｌｅａｒ
ｔ　　Ｊ．、３　　７　　：　　５３１〜５４２（１９
４９）Ｊによって示唆されているように、痙ｑ性四素を
示す胃腸管失調の治療にも有用でありうる。さらに、尿
道に対するケリンの抗痙￥効果がブイ・コロンボらＩ、
（ｊ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，　ｅｔ　ａ．］、、　、　Ａｒ
ｃｈ。

８ｃｉ，Ｍｅｄ−、９７：７］（１９５４）Ｊおよびダ
ブリュウモ７　トルノイら（：　Ｗ．　Ｍｏｎｔｏｒｓ
ｉ　、ｅｔ　ａ．１．、、　ＰｒｅｓｓｅＭｅｄ．、６
３：８１（１９５５）：］によって報告されている。

ケリンの抗痙撃性作用は寸だ、気管支平滑筋にも及び、
ケリンｄ、喘息および能の低酸素肺病の治療にも有用で
あるＣ　Ｆ．Ｎ．　Ｓｉｌｂｅｒ，　ｅｔ　ａｌ．、　
”ＴｈｅＥｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｋ−ｈｅｌｌｊｎ　ｏｎ
　Ｃａｒｄｉｏ−Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｆｕｎｃｔｌｏ
ｎ　ｉｎ　Ｃｈｒｏｎｉ．ｃ　Ｐｕ］．ｍｏｎａｒｙ　
］）ｉｓｅａｅｅ”（　１　９５　１年発行）およびＱ
　Ｖ．　Ａｎｒｅｐ，　ｅｔ　ａｌ．、”Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｊｌｅｅｓｏｆＫｈｅｌ、］　］ｎ”　、　
ｉ″ｈｅ　Ｌａ、ｎｃｅｔ、　５５７〜５５８　（１９
４７年４月２６日）参照、ｌ。

ゲリンはまだ、エイチ・ジョ・レダン［、”、　ＪＯｒ
ｄ、ａｎ。

Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ　８　：　１
４１〜Ｉ　４３　（１９５８）および７：８２〜８５（
１９５７））により、ヒトにおいて血圧降下作用を示す
ことが報告されている。

ケリンの降圧作用はさらにシイ・リアンら〔Ｃ０Ｌ１ａ
ｎ、　　　ｅｔ　　ａ　１．、、　　Ａｃｔａ、　　Ｃ
ａｒｄｉｏｌ、　　　％ｕ　６ｓｅｌｓ）、５　　　：
３７３〜３８８（１９５０）Ｅによって説明されている
。

しかし、全体的な心臓作用に関して、ケリンは心臓抑制
作用を示すことが報告されているｌバ、Ｓａ、ｍａ、ａ
ｎ　。

ｅし　ａ］、、＋Ｉ、Ｉ＆ｙ、Ｅｇｙｐｔ　　Ｍｅａ、
　　ＡＳｅｏｃ、、３３　　：　　９５３　　（１９５
０）およびＪ、　Ｐｈａｒｍ、　ＰｈａｒｍａｃＯ］、
、　］　：　５３８〜５４４（１９４９）参照〕。

前記した胃腸管平滑筋に対する効果に加えて、ケリンは
−１だ抗胃酸分泌および抗潰瘍剤としても知られている
。これに関連して、ケリンの抗胃酸分泌作用がジエイ・
ラバ　ルらにより報告されているｌ：　−１，ＬａＢａ
、ｒｒｅ、　ｅｔ、　Ｆｉｌ、、　（ｙｏｍｐｔ、　Ｉ
（ｅｎｄ、　８ｏｃ。

Ｂｉｏｌ、、］５０：　１８０６〜１８０７（１９５６
）および１５０５９８〜５９９（１９５６）几 ケリンの他の種々の性質も報告されている。そ−の駆虫
作用の説明がオー・ティ・ベイ（・ラグ〔０゜Ｔ、　Ｂ
ａｙｔｏｐ、　Ｆｏｌｉａ、　Ｐｈａｒｍ、　（Ｔｕｒ
ｋｅｙ）］　：　４８−４９（１９４９）Ｊにより、そ
の中枢神経系（ＣＮ　８）抑制作用の説明がシイ−ｙ−
エンＣＧ、　Ｃｈｅｎ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ。

Ｅｘｐｅｔｌ、　ｒ３ｉｏ１．　Ｍ６（１，、７８：　
３０５〜３０７　（］　９５１　）により、その細胞増
殖抑制作用の説明が／イ　エイ・アブ７　エル［：　Ｃ
０Ａ、Ａｐｆｆｅｌ、　Ｄｅｕｔ、　Ｍｅｄ　。

Ｗｏｃｈｓｃｈｒ、、８０：４１４〜４１６（１９５５
）Ｊにより、また、その殺精子作用の説明がブイ・アー
ル・スエインら（Ｖ、Ｒ，Ｓｗａｙｎｅ、ｅｔ　ａｌ、
、Ａｍｅｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、。

１２５：２９５〜２９８（１９５３）１１によりなされ
ている。

ケソンおよび多くの化学的に関連したフロクロモノ（お
よびその誘導体）はまだ、米国特許第４２８４５６９号
に記載される方法によるアテローム性動脈硬化症の治療
ら・よび予防にも有用である。

哺乳類におけるアテローム性動脈硬ｆヒ症は動脈壁にし
ゆく状硬化斑が沈着することにより特徴づけられる病気
である。アテローム性動脈硬化症は幾多の形ｂ−よび結
果を示すが、アテローム性動脈硬化疾患の典型的な結果
には狭七・症、ノし・筋梗塞症、卒中および一時的夫脳
虚面発作が包含される１、アテローム性動脈硬化疾患の
他の形にはある種の末梢＋ｒｔｔ管疾患および他の虚血
（例えば、腸も・よび腎虚面）が包含される。

現在、医学はアテローム性動脈硬化症のある１重の形が
防止１だは逆転可能であることを認めている。アテロー
ム性動脈硬化症を防止またに逆転できる薬剤は抗アテロ
ーム性動脈硬化症作用を示すものとして特徴づけられる
、血清脂質がしく自）く腫形成に関与することが認めら
れているので、抗アテローム性動脈硬化症剤の重要な１
訂は血清脂質変性効果を伴なうものである。しゆく腫形
成に関係する血清脂質にはげ■清コレステロール、血清
トリグリセライドおよび血清リボ蛋白が包含される。

血清リボ蛋白に関して、少なくとも３つの異なった群が
特徴づけられている。すなわち、高密度リボ蛋白（ＨＩ
）　Ｉ・）、低密度リボ蛋白（Ｌ　Ｄ　Ｌ　）秒よび非
常に低密度のリボ蛋白（Ｖ　Ｌ　Ｉ）　Ｌ　）である。

１１１）　Ｉ・（１、しばしば、θ−リポ蛋白と称され
、一方、Ｉ用Ｊ　ＬおよびＶ　Ｌ　Ｉ）　Ｌはβ−リボ
蛋白と称される。１０月・レベルに対する増強（高α−
リボ蛋白血症作用）は直接的抗アテローム性動脈硬化効
果を有するとされている〔Ｐ、　ＩＬ　Ｆ；ａｔｏｎ、
　Ｊ、Ｃ’ｈｒｏｎ。

１）ｉｓ、、３１：１３１〜１３５（１９７８）参照」
。　これに対して、血清Ｌ　Ｉ）　Ｌおよび血清Ｖ　Ｌ
　１）　Ｌを減じる（低β−リボ蛋白血症作用）薬剤も
抗しゆく腫形成効果をともなうもので［’　Ｍ、　Ｉ）
、Ｉ（ａ、ｕｓｔ、　”Ｒｑａｃｔｊｏｎ１’ａ、ｔｔ
ｅｒｎｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａ］、　Ｍｅｓｅｎｃｈ
ｙｍｅ　ｔｏ　Ｉｎｊｕｒｙａｎｄ　＋（θｐａｉｒ　
ｉｎ　Ａｔｈｅｒｏｓｃ＋ｅｒｏｓｉｓ　：、Ａｄｖ、
　ＦｙｘｐＪＩｅｄｌｌｉｏｌ、、　４３：３５〜５７
（１９７４）参照」、血清■・■）１・がアテローム性
動脈硬化症病変形成における１つの因子とされている。

抗しゆく腫形成活性を評価するだめに種々のモデル動物
が開発されている。これらのうち主なもの（ｄラットに
おける低β−リボ蛋白血症活性評価用、日本ウズラにお
ける抗アテローム性動脈硬ｆヒ症活性評価用およびサル
におけるリボ蛋白変性活性評価のモデルである。低β−
リボ蛋白血症ラノトモデルの操作はビイ・イー　サーノ
らｌ’　Ｐ、Ｅ。

５ｃｈｕｒｒｅｔ　ａｌ、、”Ｉｌｉｇｈ　Ｖｏｌｕｍ
ｅ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｉ’ｒｏｃｅｄｕｒ。

ｆｏｒ　　＋ＩｙｐｏｂｅｔａｌｉｐｏｐｒＯｔｅｉｎ
ｅｍｉａ、　　Ａｃし１ｖｉｔｙ　　ｉｎ　　ルｓ、ｔ
Ｓ。

Ａｃ１Ｖ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、Ｈｉｏｌ、、　６７　
：　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　Ｉ）ｒｕｇＤｉ
　５ＣＯＶｅ＋７＋　ｐｌ’１．２１５ゝ２２９　、　
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ（１９７５）〕に記載されて
いる。日本ウズラモデルについテハシイイ−・ディら（
Ｃ，Ｅ、Ｉ）ａｙ、ｅｔ　ａｌ、。

”Ｕｔｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａ　５ｅｌｅｃｔｅｄ　Ｌｉ
ｎｅ　（ＳＥＡ）　ｏｆ　ｔｈｅＪａｐａｎｅＳｅ　Ｑ
ｕａＮ　（Ｃｏｔｕｒｎｉｃ　Ｃｏｔｕｒｒｒｊｘ　ｊ
ａｐｏｎｊｃａ）ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｊ）ｉｓｃｏｖｅｒ
ｙ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉ−Ａｔｈｅｒｏｓｃｌ、ｅ
ｒｏｓｉＳｌ）ｒｕｇＳ”、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ
ｎｉｍａｌ　８ｃｉｅｎｃθ、２７：８１７：８２１（
１９７７））に記載されている。

化合物の抗アテローム性動脈硬化症活性を評価するだめ
の適当な霊長類モデルがカニクイザル（ｃｙｎＯｍｔ”
Ｉｇｕｅ　ｍｏｎｋｅｙ　）中に見出された。これらの
動物ニオイテ、Ｖ　Ｌ　Ｉ）　Ｌ、Ｌ　１）　Ｉ、オｊ
ヒｌｌ　Ｉ）　Ｌ［ついてのベース　ライン値は数週間
にわだる摂飼の調節および毎日の血漿採取により決定す
ることができる。対照値を確立した後、同様な期間（例
えは、２週間）、予め定めだ一連の用量のテスト化合物
を摂飼と共に投朽して薬剤処理の効果を評価する。

ケリン、アミ　ビスナガのケリン関連生成物１・−よび
米国％許第４２８４５６９号に記載されろ関連フロクロ
モン（および誘導体）は全て著しい抗しゆく皿形成活性
によって特徴づけられ、これらの化合物は′アテローム
性動脈硬化症、しゆく皿形成性高リポ蛋白血症（すなわ
ち、高β−リポ蛋白血症）およびしゆく皿形成性低すポ
蛋白…１症（ずなわち、低σ−リポ蛋白面症）ならびに
そのや”つがいな結末の治療、ｂ−よび予防に有用であ
る。これらの化合物はヒトを含め、呻乳類および弁明乳
類においてこの有用な薬理活性を発揮する。

アテローム性動脈硬化症およびそのやっかいな結末が進
行しやすい患者は、ことに、病気の進行の素因を作りや
すいとして知られる１つまたはそれ以トの危険な因子を
生じやすい身体的に無症候性の患者である。かかる危険
な因子に高血清コレステロールおよび血清トリグリセラ
イド、高血圧、肥満症、糖尿病および遺伝的体質である
。２つまだにそれ以にの危険因子を生じる患者はことに
アテローム性動脈硬化症にかかりやすいものと考えられ
る。これらのケリン関連物質は全て著しい経口薬理活性
を示す。しだかつ−Ｃ１これらの化合物のアテローム性
動脈硬化症治療のだめの使用においては、通′１嘱の経
［」投与形まだは食物との混合１℃よる経口経路の投与
がそれらの全身的投与の好ましい方法である１、シかし
、別法として、これらの化合物は全身的活性が得られる
他の通常の経路によつ−Ｃも投ｒ＝、できる。かくして
、これらの池の投Ｉｊ経路（（は、直腸内、ｌ’ｌｔ内
、皮ト、静脈内などの経路が包含される。

ヒトにおいては、該薬剤を含有するカプセル斗だけ錠剤
の形態での経口投与が好ましい投与経路びある。− 治療すべき患者１だは動物には、しゆく原形成性血清リ
ポ蛋白（例えば、β−リポ蛋白）を減するに有効な欧あ
るいは抗しゆく皿形成性＋（Ｕ清すポ蛋白のレベルを選
択的に増強する（例えば、ａ−リポ蛋白レベルを増強す
るが、β−リポ蛋白レベルを抑制（−るか、少なくとも
、それに影響を与えない）に有効な敏で定期的に薬剤を
投句する必要がある。かかる有効用量は公知の方法で容
易に決定できる。例えば、寸ず少数の１日投与厳（例え
ば、５０〜１００・ηり）を投与し、ついて、しゆく皿
形成まだは抗しゆく皿形成血清リポ蛋白のレベルに望ま
しい影響が生じるまでより高用量の投与を行なう。この
投り法によると、化合物（１まず、約５０ｍｇ、／患者
２／日のような低用量で投与され、ついて、約５０ｍ９
／患者／日まで用量を増加させる。治療すべき患者にお
ける抗しゆく１匝形成応答が２００ｍ９／日の用量で不
充分な場合には、患者がさらに用量を増加することに対
してｎ’ｆ容できる範囲で、より高い用量を用いる。

１日１回の投与が好ましいが、より均一な薬剤の血清レ
ベルを得るために、１日復数ＩＩｊ］（例えば、４〜６
回／日まで）投与することも好ましい。しだがって、１
日４回薬剤を投与する場合、各回の用量は約５０ｍ９／
患者／投与（２００〜３００ｍ９７／患者／投与）ある
いは、許容できる範囲でさらしこ高田川−とすることが
できる。

ヒト以外の咄乳類においても、同様な用敏、例えば、１
〜５ｍ？／に９／日が採用される・４．９−ジメトキ７
ノロクロモンは公知である。

かかる公知の化合物にはエイ・ションベルグらしＡ、Ｓ
ｃｈｏｎｂｅｒｇ、ｅｔ　ａｌ、、ＪＡ（’、Ｓ、　７
２　：　１６１１〜１５　］　７　（１９５０））によ
って記載される７−エチル、７−フェニル、７−プロピ
ルおよび７−ニトキ７カルボニル類似体、エイ　ション
ベルグ［、Ａ、　５ｃｈｏｎｂｅｒＥ！、。

ＪＡＣ８，７７：５４３９（１９５５）Ｊによって記載
される７−ｒ−ピリジル類似体、／イ　ムサノテらＩＣ
９Ｍｕｓａｎｔｅ、ｅｔ　　ａｌ、、、　　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ、　　　（Ｐａｖｊｅ）　　　ｔ＋；ｄ、　　
　Ｓｃｉ、。

１５：８１〜９４＜１９６０）Ｊによって記載されろ７
−フラニル類似体、エイ・ムスタファら［：　ＡＪＬ＋
　ｇ　ｔａ、ｆａ　。

ｅｔ　ａ’１．、　Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２６
　：８８６（１９６１）Ｊによ゛つて記載される７−カ
ルホキ／”アルデヒド類ｆ１．１体が包含される。まだ
、６−置換−４，９−ジメトキ７ノロクロモンも公知で
ある。例えば、エイチ・アブ−ツヤディ（Ｉｔ　Ａｈｌ
ｌ−８ｈａｄｙＪＩＡＲ、Ｊ、Ｉ’ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ
、。

１１：２８３（１９７０））によつ−Ｃ記載される化合
物が４−メトキ／−７−アミノメチレノフロクロモノも
公知である（　Ｎ、　Ａｂｕ−８ｈａ、ｄ、ｙ、　ｅｔ
　ａｌ　、　、　Ｊ、　Ｐｈａ、ｒｍ。

１３０ｇｇ、、３３：３９７（１９７８）参照Ｊ０広範
な種々の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンが米国
！ｉ￥￥［第４２８４５６９号に記載されている。

先行技術 前記のごとく、ケリンおよび関連物質の広範な薬理用途
が公知である１、−１だ、ケリ７類似体も公知である。

特に、米国特許第４２８　／Ｉ　、５６９号およびエイ
・ムスタファのｓ文ＣＡ、　Ｎ１ｕｓｔａｆａ。

”ｌ”ｕｒｏｐｙｒａｎｓ　ａｎｄ　Ｆｕｒｏｐｙｒｏ
ｎｅ６．”　Ｊｏｈｎ〜Ｖｊ］ｅｙ　ａ　ｎｄＳｏｎｅ
、　Ｉｎｃ、、　Ｎ、Ｙ、、　Ｎ、Ｙ、（１９６７）、
ｐｐ、　　１０２〜１５９　（Ｃｈａｐｌ：ｅｒ　ＩＩ
Ｉ　　：　　Ｆｕｒｏｃｈｒｏｍｏｎｅｓ　）Ｊ参照。

寸だ、米国時π［第２６８０１１９号には６−および／
まだば７−置換フロクロモン、すなわち、アルキル、ア
ルコキンアルキルおよびフェニルアルキル置換化合物が
記載されている。

本発明は、ことに、 （１）式ｌ、］１またはＩＩＩで示される抗アテローム
性動脈硬化症フロクロモン （式中、Ｗはオキソ（−〇）まだはσ−■・１ｔノーＩ
Ｌｌ。

〔１（１および１（２は、同一まだは異なって、各々、
（、）炭素数１〜６のアルキル、 （ｂ）トリフルオロメチル、 （Ｃ）炭素数５〜１０のンクロアルキル、ただし、／ク
ロアルキル環の炭素数は５〜７、 （ｄ）炭素数２〜８のアルコキシアミノアルキル、（ｏ
）炭素ａ２〜８のアルコキンアルキル、（ｆ）　炭素数
２〜８のアルキルチオアルキノし、（ｇ）炭素数２〜８
のアルキルスルフィニルアルキル、 （＋１）　炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキル
、（ｉ）所望により、１．２または３個の（１）ヒドロ
キン、 （１１）炭素数１〜３のアルコキ／、 （Ｉｎ）炭素数１〜３のアルキル、 （１ｖ）トリフルオロメチル、 （Ｖ）・・ロゲン（フッ素、塩素斗だｄ臭素）、の環置
換基て置換された炭素数７〜１２のフェノキ／アルキル
、ただし、２個以下の該置換基がアルキル以外のもの、 （ｊ）所望により、１，２まだは３個の（１）ヒドロキ
ン、 （１１）炭素数１〜３のアルコキ／、 （…）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　トリフルオロメチル、 （ｖ）ハロゲン（フッ素、塩素または臭素）、の環置換
基で置換された炭素数７〜１２のフェニルチオアルキル
、ただし、２個以下の該置換基がアルキル以外のもの、 （ｋ）所望により、１，２まだは３個の（１）ヒドロキ
シ、 （ＩＩ）炭素数１〜３のアルコキン、 （ｉＮ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉＶ）　）リフルオロメチル、 （Ｖ）・・ロゲン（フッ素、塩素１だは臭素）、で置換
されたフェニル、ただし、２個以丁の該置換基がアルキ
ルリ、外のもの、 （１）所望により、１，２寸だに、３個の（１）ヒドロ
キソ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキシ、 （１１）炭素数１〜３のアルキル、 （１ｖ）トリフルオロメチル、 （Ｖ）・・ロゲン（フッ素、塩素斗たは臭素）、の環置
換基で置換されたアラルキル 個以下の該置換基がアルキル以外のもの、（ｍ）所望に
より、 （１）ヒドロキ７、 （１１）炭素数１〜３のアルコキ／、 （ＩＰｌ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　ｔ−リフルオロメチノし、 （Ｖ）ハロゲン（フッ素、塩素まだは臭素）で置換され
メこ２−４だに３−フラニル、ただし、２個以下の該置
換基がアルキル以外のもの、（ｎ）所望により、 （１）ヒドロキ／、 （１１）炭素数１〜３のアルコキノ、 （…）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　トリフルオロメチル、 （Ｖ）ハロゲン（フッ素、塩素まだは臭素）で置換され
た２−または３−チェニル、たたし、２個以下の該置換
基がアルキル以夕）のもの、（ｏ）−（（川２’ｐ”（
、＋ｏＲｕ　　（　ｐｕ］　、２まだは３、均０および
Ｉ（１１ば、同−寸だけ異なって、各々、（１）水素、 （ｉｉ）炭素ｅ！Ｉｔ〜８のアルキル、（Ｉｎ）炭素数
５〜１０の７クロアルキル、（１■）炭素ｖ７〜１２の
アラルキル、寸だけ（ｖ）所望により、１．２１だけ３
個のａ）ヒドロキン、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキ／、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）ハロゲン（フッ素、塩素斗だは臭素）で置換された
フェニル、ただし、２個以下の該置換基がアルキル以外
のもの、１だは、Ｒ．、ｏおよびＩ（１１は窒素原子と
一緒になって、２〜７個の炭素原子と、さらに、０，１
寸だは２個のへテロ原ｒまだＱ−１原ｆ一群からなる飽
和まだＱ１不飽和腹素環アミン環を形成する。ただし、
該複素環アミン環は４〜８個の環原子を有し、該へテロ
原子まだは原子群Ｑよ酸素、窒素、硫黄、−Ｓ（）−お
よび−８０２−からなる群から選ばれ、該複素環アミノ
環は、所望により、１まだは２個の炭素数１〜４のアル
キル、炭素数２〜８のアルキルチオメヂル寸だは炭素数
２〜８のアルフキ／メチル、炭素数１〜４のヒドロキン
アルキルまたｄ、フェニルで置換されていてもよい）、
あるいは、ｌ（、１および１＜２は一緒になって、（ａ
）”１２　　（Ｃ’−ｈ）ａ（Ｃ”２）　　（　ａ．Ｕ
Ｏ〜５の整数）、まだは （ｂ）　−Ｃｌｌ　２−（　（川２）１，−Ｘ−（（−
１１□）　（ニー、、（＋１２−　　（　ｂがＯて、Ｃ
が０．１．２４たは３斗たはｂが１でＣＩ−、１：０．
１まだは２、Ｘはオキサ（　　（、、）　　）、チア（
−８−）ま；／ｊｋｌ　−　Ｎ　（　”１ｏ　）　−　
、”１ｎ（ｒＪ、（１）水素、 （４）炭素数１〜８のアルキル、 （１ｎ）炭素数５〜１０の／クロ゛アルキル、（ｉｖ）
炭素数７〜１２のアラルキル、寸だＣ」（Ｖ）所望によ
り、１，２寸だけ３個の（８）ヒトロキ／、 （ｌ〕）炭素数１〜３のアルコキ／、 （Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 （〔リドリフルオロメチル、 （ｅ）ハロゲン（フッ素、塩素またに、臭素）、で置換
されたフェニル、ただし、２個以下の該置換基がアルギ
ル以外のもの） て示される２価の基を形成してもよいーｌ、■（、は水
素まだに炭素数１〜４のアルコキ／、＋１。

は水素まだは炭素数１〜４のアルコキン、ただし、Ｒ３
．１，−よびＩ（４の１つは、もう一方が水素以外の場
合のみ水素、 ■（８およびＲ９ば、同一まだは異なって、各々、（１
）水素、 （１１）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｋ）炭素数５〜１０の７クロアルキル、（ｉｖ）炭素
数７〜１２のアラルキル、寸だに（Ｖ）所望により、１
．２まだは３個のａ）ヒドロギン、 １））炭素数１〜３のアルコキ／、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｃ］、）　）リフルオロメチル、 ｅ）・・ロゲン（フン素、塩素まだは臭素）、で置換さ
れたフェニル、ただし、２個以丁の該置換基がアルキル
以下のもの、まだは、 ｌ（８および１（９は窒素原−ｆ−と一緒になって、２
〜７個の炭素原子と、０，１まだは２個のへテロ原子ま
たは原子群からなる飽和まだは不飽和複素環アミン環を
形成し２てもよく、たたし、該複素環アミン環は４〜８
個の環原ｆを有し、該ヘテロ原子ま〕こは原偵群が酸素
、窒素、硫黄、−８〇−および−８（−）２−から選ば
れ、該複素環アミ／環は、所望により、１１だは２個の
炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキルチオ
メチル、炭素数２〜８のアルフキ／メチル、炭素数１〜
４のヒドロキンアルキル呼／コはフェニルで置換されて
いてもよい）、 （２）式１の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン、 （３）（ｎ、）　５．９−ジメトキ７−２−（＋−ピロ
リジニル）　−４１１−フロ〔３，２−ｇＪ［：１，３
Ｊベンツ゛キザジン−４−オン、 （ｂ）　５．９−ンメトキンー２−（４−モルホリニル
）　−４０−フロｒ’３．２−ｇＪＣ］、３Ｊベンゾキ
サジン−４−オン、 （Ｃ）　５．９−ジメトキシ−２−（Ｎ、Ｎ　−；　）
チルアミン）　−４Ｈ−フロ〔３，２−区Ｊ（１，３，
、ｌベン　　′ゾキサジンー４−オン、 （（１）　２−　Ｃ２−（ヒドロキノメチル）−１−ピ
ロリジニル）−５，９−ジフトキン−４１１−フロ〔３
，２−ｇｌｌ（１，３）ベンゾキサシアー４−オン、（
、−３）　５．９−ジメトキ／−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）　−４Ｈ−７０（３，２−ｇＪ（］。

］３〕ベンゾキザジンー４−オン （ｆ）　５．９−ジメトキシ−２−（テトラヒドロ−４
１−１１，４−チアジン−４−イル）−４１１−フロ１
：３，２−ｇ）ＣＩ、３）ベンゾキサジン−４−オン、
′（ｇ）　２−　（Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕
エチルアミノＪ−５，９−ジメトギ／−４１１−フロｌ
、３．２−ｐ；　）　Ｃ］、３　〕べ−〕／ゾキザジン
ー４−オン（ｈ）　５．９−ジメトキシ−２−（３−チ
アゾリジニル）−４Ｈ−フロ１３．２−ｇＪＣＩ、３　
Ｊペンツ゛キザジン−４−オン、 ＜１）２＝　Ｃ（２８）−６，６−ジメチル（ビンクロ
（：　３．１．　Ｉ　］］ヘプター２−イルメチルコア
ミノ）−５，９−ジフトキン−４日−フロ１．３．２−
ｇＬ〔１，３）ベンゾギザジン−４−オン、および（ｊ
）２−　（２，６−シメチルー４−モルホリニル）−５
，９−−ジメトキ／−４１１−フロＣ３，２ｇ：ＩＩｊ
ｌ、３〕ベンゾキサジン−４−オン、からなる群から選
ばれる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン、 （４）式１１の抗アテローム性動脈硬化症化合物（５）
（ａ）　５．９−−ジメトキノー４１１　ノロ［３，２
−ｇｌ〔１，３Ｊペンゾキザジン−２，４−ジオン、（
ｂ）　２，３．′５７６’−テトラヒドロ−５，９−ジ
メトキ／−スピロｌ）　２　ＩＩ〜７０（３，２−ｇｌ
（］、］３．Ｊベンゾキザジンー２４−　ｔＨ４ＩＩ　
、ＩＩチオビラン〕−４（３ｒｌ）−オン、 （ｃ）　５．９−ジメトキン−スビ口〔／クロヘキサン
ー１．２′−（２１１Ｊ〕吋３．２−ｇ　ＪＣ］、３　
Ｊベンゾキサジン−４（３ｆ（）−オン、 （ｄ）　２．２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，９
−ジメトキ７−４１−１−フロ（３，２−ｇＪＣ１，３
」ベンゾキサジン−４−オン、および （ｅ）　２．３−ジヒドロ−５，９−ジメトキ／−２−
メチル−２−〔（メチルチオ）メチルＪ−４１１−フロ
＋：　３．２−ｇ　）　ＣＩ、３　）ベンゾキサシノー
４−オン、 からなる群から選ばれる抗アテローム性動脈硬化症化合
物、 （６）弐■の抗アテローム性動脈硬化症化合物、および （７）特許請求の範囲第（６）項の抗アテローム性動脈
硬化症化合物である４、９−ジメトキ／り口〔３，２−
ｇ〕フタラジン−５（６Ｉ−１）−オン、を提供するも
のである・ 各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原Ｐ数と最小炭素
原ｒ数で示してあり、１炭素数〕〜Ｊ１は炭素原子数１
個からＪ藺牛での全てを含める意味で、例えば、炭素数
１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロピルおよび
イノプロピルが包含される。

これに関連して、炭素数１〜４のアルキルにはメチル、
エチル、プロピルまだはブチルと、これらの異性形が包
含される１、同様に、炭素数１〜６のアルキルにはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル　ヘキシルお
よびこれらの異性形が包含される。

炭素数３〜ｌＯの７クロアルキルの列には、／クロプロ
ピル、ツクロブチル、シクロ４／チル、ンクロヘキンル
、／クロヘプチル、７クロテ／ル、７クロプロピルメチ
ル、ツク「コブチルメチル、ノクロペノチルメチル、／
クロヘギノルメチル、ンクロー＼プヂルメチル、１−ま
だ？Ｔｉ：　２−７クロプロピルエヂル、１〜−１１’
ｒ　Ｉｒｉ　２−７クロフチルエチル、１−４ＪｃＵ２
−シクロペンチルエチル、］−４；４ｃは２−シクロヘ
キシルエチル、Ｉ−，２−，３−または４−メチル／ク
ロヘキ／ル、（ビンクロ１“３、　Ｊ、　Ｉ　Ｊヘプタ
−２−イル）メチルおよび６，６−ジメチル（ビンクロ
Ｃ３，］、ｌ〕へブタ−２−イル）メチルが包含される
。

アルフキ／アミノアルキルの例としては、メチルアミノ
メチル、エチルアミノメチル　プロピルアミンメチル、
ブチルアミノメチル、イノプロピルアミノメチル、イン
ブチルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、ペンチ
ルアミノメチルおよびｎ−へキノルアミノメチルが挙げ
られる。

炭素数２〜８のアルコキノアルキルの例としては、メト
キノメチル、エトキノメチル、ブロボキ／メチル、ブト
キノメチル、ペントキノメチル、ヘキノキ／メチルおよ
びヘプトキノメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルチオアルキルの例としては、メ
チルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、インブチルチオメチル、インブ
チルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、ペンチルチオ
メチルおよびｎ−ヘキシルチオメチルが挙げられる。

炭！１１２〜８のアルキルスルフィニルアルキルの例と
しては、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニ
ルメチル、フロビルスルフィニルメチル、ブチルスルフ
ィニルメチル、イノプロピルスルフィニルメチル、イン
フチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメ
チル、ペンチルスルフィニルメチルによび［１−ヘキシ
ルスルフィ、＝ルメチルが挙げられる。

炭Ｘｎ２〜８のアルキルスルボニルアルキルの例として
は、メチルスルボニルメチル、エチルスルホールメチル
、プロピルスルボニルメチル、ブチルスルホニルメチル
、イングロビルスルポニルメチル、インプチルスルポニ
ルメ−ｆ−ル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、ペンチル
スルボニルメチルおよびｎ−ヘキ／ルスルポニルメチル
が挙げられろ。

所望によ１１７置換された炭素数６〜１２のフェノキン
アルキルの例としては、フェノキ／メチル、フェノキシ
エチル、フェノキ／プロピル、フェノキ７プチル、フェ
ノキ／メチル、１−，２−４たは３−メチルフェノキ／
メチル、１−．２−４たけ３−ヒドロキンフェノキンメ
チル、１−．２−または３−メトキノフェノキ／メチル
、１−９２−または３−トリフルオロメチルフェノキ／
メチル、１−．２−まだは３−フルオロフェノキシメチ
ルおよび１−フルオロ−３−メチルフェノキ／メチルが
挙げられる。

所望により置換された炭素数６〜１２のフェニルチオア
ルキルの例としては、フェニルチオメチル、フェニルチ
オエチル、フェニルチオエチル、７　Ｎ　、’ｍ　／Ｌ
、　ｆオフチル、フェニルチオエチル、］−，２−４だ
に３−メチルフェニルチオメチル、１−．２−ｉｆｔは
３−ヒドロキノフェニルチオメチル、Ｉ−，２−まだは
３−メトキンフェニルチオメチル、１−９２−まだは３
−トリフルオロメチルフェニルチオメチル、１〜，２−
またけ３−フルオロフェニルチオメチルおよび■〜フル
オロー３−メチルフェニルチオメチルが挙げられる。

所望により置換された炭素数６〜１２のフエニルの例と
しては、フェニル、Ｉ　−、２−ｉｋｕ３−メチルフェ
ニル、Ｉ−，２−４ｋは３−ヒドロギノフェニル、Ｉ−
，２−まだは３−メトキ・／フェニル、１−．２−ｉだ
に３−トリフルオロメチル７エ＝ル、１−　、２−　ｉ
　？ｔＵ３−フルオロフェニルおよび１−フルオロ−３
−メチルフェニルが挙げられる。

炭素数７〜１２のアラルキルの例としては、ナフチルメ
チルおよびナフチルエチルが挙げられる。

複素環アミン環に相当する複素環アミンの例としては、
チアゾリジン、３−ピペリジンメタノール、２−ピペリ
ジンメタノール、ピペリジン酸、３−ピペリジンエタノ
ール、２−ピペリジンエタノール、１−ピペリジンエタ
ノール、ｐ−ピペラジノアセトキンフェノン、４−フェ
ニル−１，２゜３．６−チトラヒドロピラジン、４−フ
ェニルピペリジン、フロリン、３−ピロリジノール、テ
トラヒドロフルフリルアミン、ピロリジメタツール、３
−ピロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、チオモル
ポリン、ニペクスタミド、モルホリン、２−メチルピペ
リジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン
、Ｎ−メチルピペリジンおよび１−メチルホモピペラジ
ンが挙げられる。。

本発明による化合物ｒＬいずれも抗アテローム性動脈硬
化症剤として有用である。すなわち、これらの化合物は
アテローム性動脈硬化症の治療、予防におけるケソンや
関連フロクロモンの使用について公知の方法に従って用
いることができる。従って、式Ｉの化合物ｔユ約０．１
〜５０　ｍ９．／に９／日経］二１の用量でヒトおよび
ヒト以外の咄乳類に用いることができる。これらの化合
物はカプセル、錠＾りも・よび製剤的に許容される液体
のような１市常の経］」投与用剤形で経口的に用いるこ
とができる。まだ、他の投俸経路も、その経路Ｃてつい
て、巾常採用される円滑、剤形を利用して用いることが
できる。

かかる他の剤形には、直腸、線内、皮下、静脈内投与な
どに用いられるものが包含される。

弐■〜■の新規抗アテローム性動脈硬化症化合物の製造
を後記のチャートＡ〜Ｃに示す。これらのチャートにお
いて、■！、Ｉ（２，Ｒ３、Ｉｔ、　、　Ｉｔ８および
８９ｇ−■前記と同ｌ〕、！（３は炭素数１〜４のアル
キルを意味する。

式１、【１または１１１の化合物は、各々、含窒素三環
式環構造を示す。この環構造から、式Ｉの化合物はいず
れも、５−アルコキ／−１９−アルコキ／−１だ＆−，
ｊ　５．９−ジアルコキ／−４１１−フロ〔３゜２−ｇ
）Ｌ：］、３）ペンゾキザジンー４−オンと命名される
。同様に、式１１の化合物はいＶれも、５゜９〜ジアル
コキ７−２．３−ジヒドロ−４０−フロ〔３，２−区Ｉ
ＣＩ、３コベンゾキザジン−４−オンと命名される。式
１１におけるＷ基がオキソの場合これらの化合物は５−
アルコキ／−５９−アルコキノー寸だに５．９−ジアル
コキ／−４Ｈ−フロ〔３，２−ｇ］　Ｃ１，３）ベンゾ
キサジン−２，４−ジオンとなる。最後に、式１１１の
化合物は４−アルコキン−１５−アルコキン−または４
．９−ジアルコキノーフロ１．３．２−Ｅ：］フメタラ
ジノー５６１（）−オンと品名される。

チャートＡば、本発明に従い、式ＸＸＩの中間体を新規
な式ＸＸＩＩＩ臂よび式ＸＸＩＶの抗アテロール性動脈
硬化症フロクロモノに変える方法を示す。式ＸＸＬの化
合物は公知であるか、公知の方法によって製造される。

好ましくは、式ＸＸＩの化合物は後記参考説明」、・よ
び参考圀に記載の方法に従つ−Ｃ製造される。

式ＸＸＩＩの／アノエーテルは式ＸＸ［の化合物を臭ｆ
ヒノアンで処理して製造される。この反応は触媒槽の第
３級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンを用い、ア
セトン中で容易に進行する。ついて、アセトニトリル中
、式ＸＸｎ１に対比、するアミン（Ｎｉｌ　Ｒ，、Ｒ，
、、）　ｆ、　用イ、式ＸＸＩＩノ化合物から式ＸＸＩ
ＩＩの化合物を製造する、 式ＸＸＩＶの生成物は、Ｒ，およびＩ（９が共に水素の
式ＸＸ［ｌＩの化合物の加水分解によって製造されろう
この加水分解は、酸性条件下、例えば、溶媒（例えば、
メタノール）中、水性鉱酸（例えば、塩酸）を用いると
容易に進行する１、 チャー）　Ｂは、チャー）Ａにおいて式λＸ１で示しだ
式ＸＸＸの化合物を弐ＫＸＸＩＶの抗アテローム性動脈
硬化症生成物に変える方法を示す。ヂャ　）Ａのノｊ法
に随い、式ＸＸＸ＋のエステルを１ず、常法により、対
応するアミドに変える。例えば、好まＬ〈は、式ＸＸＸ
＋の化合物を高温で飽和水性アンモニアで処理する。つ
いで、弐ＸＸ■の化合物を式ＸＸＸｆｆのケトンと反応
させて式ＸＸＸＩＶの生成物に変える。。

この変換を行なう（では、式ＸＸＸＩＩおよび式ＸＸＸ
用の反応体を、適当な有機溶媒（例えば、べ／ゼノ寸だ
はトルエン）中、触媒量のアミン塩基（例えば、ピロリ
ジン）と共に、高温−Ｃ合する。ついで、式ＸＸＸＩＶ
の生成物が、数時間〜数日の反応時間の後に回収される
５、 得られだ式■Ｘｌｖの生成、物は常法、例えば、濾過、
クロマトグラフィーおよび結晶化によって回収される。

チャートＣは式ＸＬＩの反応体から弐ＸＩ損の抗アテロ
ーム性動脈硬化症生成物を製造する方法を示す。式ＸＬ
Ｉの反応体に公知であるか、公知の方法により製造でき
る。好゛ましくに、式ＸＬＩの反応体ぐ↓後記参考説明
および参考例の記載の方法に従って製造される。

チャー　ト（］の方法により、式ＸＬＩの化合物をヒド
ラジンと反応させて式Ｘ１朋の生成物を得る。この反応
は水の非存在下、有機溶媒（例えは、エタノール）中、
高温で進行する。

本発明のスルホキノド１だけスルポン新規生成物は対応
する本発明のチオ化合物を、各々、１！。

たは２当敬の適当な酸化剤で酸化することにより製造さ
れるうこのだめの適当な酸化剤にけｍ−クロロ過安息香
酸および過ヨウ素酸ナトリウムが包含される。

本発明の方法によれば、これら種々の新規抗アテローム
性動脈硬化症生成物が得られる。

実施例 つき′に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ ４．７−ジ７ノトキンー６−７アノオキ７−５−ベンゾ
フランカルボン酸メチルエステル（式ＸＸＩＩ、１ｔ３
およびＲ４は共にメトキ／、Ｉｔ５ｉ、ｊメチル）チャ
ートＡ参照、。

６−ヒトロキノー４．７−ジメトキノー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル１８．０ｇおよび臭化／ア
ン（ＢｒＣＮ　）　８．２　ｇをアセトン２００帳に加
え、０°Ｃに冷却する。得られた溶液にアセトン１５ｍ
中トリエチルアミン７８ｇを加える。

反応混合液を１時間攪拌し、ついて　トリエチルアミン
臭化水素酸塩をρ去する。〃ｊ液を減圧「て濃縮して灰
白色の標記生成物を得る。２０係ジエチルエーテルおよ
びヘキサジで洗浄し、〃ｊ過して標記の精製生成物１５
３５．９を得ろ、融点９５〜９６°Ｃｏ７リカゲル′Ｉ
″Ｌ　Ｃにおける１＜ｆ（トリクロロメタン９１０％酎
酸エチル）・Ｑ、３ｏ　Ｉｎ吸収（漂−”）：３１６０
．３１２０．２２７０．２２４０．１７２０．１６５０
．１６２０．１５９５．１５５５．１５４５．１６８５
．１３５５．１２８０．１１４５．１１１０およびｌ０
６５゜ＮＭＲ吸収（ＣＩ）Ｃ１３゜δ）　７７０．６９
５．４２５．４００および３９５゜ 実施例２ ５．９−ジメトキ７−２−（１−ピロリジニル）−４１
１−フｏｌ：３．２−ｇＪ　Ｃ］、：］３−１ベンツ゛
キサジンー４−オン式ＸＸＩＩＩ、１（５３およびＨ，
、ｉ共に！トキ／、１（，８および■（９が一緒になっ
て、−（（じＩｈ）＋　　）チャ　トＡ参照。

実施例１の標記化合物４６６ｇをアセト二）　ｌ）ル５
０ｎｌｌに加える１、得られた溶液にピｒ＋　ＩＪジン
１１９ｇを一度に力１］える。５分間の発熱反応後、溶
液から同体が分離し、攪拌を１６時間つつける。

固体を／戸数し、２．５／Ｌ！７の精製標記生成物を得
る。

１戸液を減圧「て濃縮し、洗浄し、さらに代ＸＸｎ１の
精製生成物９２０ｍｊ７を得る。融点２１１〜２１２”
（］。／リカゲルＴ　Ｌ　Ｃにおける■（ｆ（トリクロ
ロメタン中５係メタノール）　：　０２．　　Ｊ　Ｉ（
吸収（（ｍ−’　）：３］２０．３１００．１６７０，
１６２０．１５９０．１５３０．１４８５．１４２５．
１３８５．１３４０．１３２０．１３００．１２４０．
１０７５および１０１０５０ＯＮ、吸収（ＣＩ）Ｃ１３
，δ）ニア、６０．７ｏ、４１５・４．０３．３７およ
び１．９９゜ 実施例３ ５．９−ジメトキ７−２−（４−モルホリニル）−４１
１−フロ（３，２−ｇ　）ｌ　（１，３）１ベンゾキザ
ジ７−４−オフ（式ＸＸＩＩ　、　Ｒ３オ、１：　ヒｌ
（、＋−，ｉ共にメ）キシ、１（，８および１（９が一
緒になって−（ＣＩ−１２）２−（、）−（ＣＨ２＋２
−） デーヤードＡ参照。

実施例２の方法と同様にして、実施例１の標記生成物５
５４ｇ、アセトニトリル５０−およびモルホリン１７４
ｇから標記生成物、５．５９を得る。

融点１２１〜＋２６’（Ｌ　ンリカゲルＴ　Ｌ　（Ｅに
おける１ｔｆ（トリクロロメタン中５係メタノール）＝
０２２ｏｉ　Ｈ，吸収Ｃｃｍ−’　）　：　３１４０．
３１００．１６７５．１６２０．１５８５．１５４０．
１４９０．１４３０．１３７５．１３４５．１３１０．
１２６５．１１１５．１０７５．１０５０および９０５
゜Ｎ・＼４１（・吸収（ＣＩ）Ｃ］、　１　、δ　）ニ
ア、６２．７０２．４２９．３０７および３８２゜ 実施例／１ ５．９−ジメトキシ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）
−４Ｔｌ−クロ〔３，２−、ｊｃ＋、３〕ベンゾキサジ
ン−４−オン（式ＸＸＩＩＩ　、　”：ｌおよびＩｔ４
は共にメトチャートＡ参照。

実施例２の方法に従い、実施例１の標記生成物１０ｇ、
アセトニトリル５０７ｎｌおよび過剰のＮ、Ｎ−ジメチ
ルアミンを用い、生成物を酢酸エチルから再結晶させた
精製標記生成物５．　Ｉ　４　ｇを得る。

融点１９４〜１９６°Ｃ０／す力ゲルＴ　Ｉ・くじにお
けるｋ（）ジクロロメタン中１０係メタノール）０２２
、ｚ＋吸収（１−’）　：　３　］　２０．３１００、
ｌ６７０．１６２０、ｌ５８０．１４８０．１４００．
１３４０　粋よび１３１Ｏ０ＮＭＲ吸収（ＣＩ）Ｃ１１
゜δ）ニア、６０．６９７．４１４．４０３および２・
２２゜ 実施例５ ２−Ｃ２−（ヒドロキンメチル）−１−ピロリジニル＞
５．９−ジメトキ／−４１１−フロ〔３，２−ｇ）ｒ：
１，３：］］ベンゾキジジン−４−オン式ＸＸｌＴｌ、
Ｒ１３オヨヒＩ（４ハ共ニメトキ／、Ｒｇ　オｊ：　（
Ｊ　Ｒｑ　６１−緒になって−ＣＨ（Ｃ１２０Ｈ）−（
ＣＦ（２）３−）チャートＡ参照３、 実施例１の生成物５６４ｇをアセトニトリルＩＷにとり
、２−ピロリジン−メタノール２ｍｌを加える。得られ
た溶液を少し加温いついて、室温で７２時間［霞拌する
。生じた懸濁液を濾過し、フィルター・ケーキを酢酸エ
チル２　Ｑ　Ｏ＝ｄに懸濁し、沸騰さげ、ついで放冷す
る１、生じた酢酸エチル懸濁液を濾過して標記生成物４
６８ｇを得る１、融点１７７〜１７８°Ｃｏノリ力ゲル
Ｔ　Ｌ　ＣにおけるＲｆ（トリクロロメタン中１０係メ
タノール）、０５３゜Ｉ　Ｒ吸収（Ｃｍ−’）　：　３
３００．３１００．１６００．１６１５．１５６０．１
５４５．１４８５．１３６５．１３１５．１２３５．１
０６５．１０００および７７５ＯＮＭＲ，吸収（ＣＩ）
Ｄｌ３．δ）ニア、８８．７１３．４１８．４．１０．
４０３．３９５〜３５．３３および２３〜１８．。

実施例６ ５．９−ジメトキシ−２−（４−メチル−１−ヒ。

ペラジニル）　−４Ｈ−フロ（３，２−ｇ〕（１，３］
］ベンゾキサジンー４−オン式ＸＸＩＩＩ　、　Ｒ３お
よびＲ４は共にメトキン、Ｒ８および１１．ｑが一緒に
なつ−Ｃ１−（（３１１，、）２−Ｎ（Ｃ１（、）−（
ＣＪ（２）２−）チャー１・Ａ参照。

実施例５の方法に従い、実施例１の標言己生成物３５７
ｇ、アセトニトリル３５１ｎｌおよびＮ−メチルピペラ
ジン１５イを用い、得られた残！沓を７リカゲル上でク
ロマトグラフィーに付し、トリクロロメタン中５係メタ
ノールで溶出し、さらに、ノリ力ゲル上で高速液体クロ
マトグラフィーに付し、トリクロロメタ７９１０％メタ
ノールで溶出して標記の精製生成物２．Ｆｌを得る。融
点１４９〜１５１′（１゜ンリカゲルＴ　Ｌ　Ｃにおけ
るＲｆ（１−ジクロロメタン中１０％メタノール）：０
．１８゜１１（、吸収（傭−’）：３１２０．３０８０
．２８００．１６７５．１６７０．１６２０．１５９０
．１５３５．１４９０．１３４５．１３２０．１３０５
．１２７０，１２１５．１Ｑ７０：Ｌ−よび１０５５゜
　Ｎ　Ｍ　ＩＬ吸収（ＣＤＣｌ３　。

δ）ニア、６６．７０３．４２０．４１１．４．０５〜
３８０．２６６〜２４０および２３８゜実施例７ ５．９−ジメトキシ−２−（テトラヒドロ−４ｆｌ−１
．４−チアシノー４−イル）　−，４Ｉｔ−ノロ１］３
゜２−ｇ’、ｌＬ］、３Ｊベンゾキザジンー、１−オン
（式ＸＸ１１１．１（，３および１（４は共にメトキ／
、１七８および＋（９が一緒になって−（Ｃｏ２）２−
ｓ−（ＣＩＩ２）２−）チャートＡ参照。

実施例１の標記生成物３．５５．９、アセトニトリル３
５ｍ１およびチオモルホリン１．３ｍＪを合する。

３日後、固体を戸数し、メタノールから再結晶させて標
記の精製生成物を得る。融点２２９〜２３１”Ｃｏシリ
カゲルＴ　Ｉ・（］におけるＩ１ｆ（トリクロロメタン
中１０％メタノール）：０６０．、ＩＲ吸収（イ’）：
３］２０．１６７０．１５８５．１５４５．１４８５．
１３５０．１３２５．１３１５．１２６０．１２５０お
よび１０６５゜　ＮＭＲ，吸収（Ｃｆ、）（：］Ｉ３δ
）：８０．７２．４１５．４１〜４０．３９７および３
０〜２４゜ 実施例８ ２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル〕エチルアミノ
＞５．９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ〔３゜２−ｇ）Ｃ］
、３）ベンゾキサジン−４−オン（式ＸＸＩＩＩ、Ｒ，
、オヨヒ１ＬＨｔｄ共Ｋ　メ）　キ／、Ｒ８ｉｒ、ｌ　
エチ／Ｌ、Ｒ７は２−（ジエチルアミノ）エチル）チャ
ートＡ参照。

実施例１の標記生成物３５４ｇ、アセトニトリル３５ｍ
ｅ、およびトリエチルエチレンジアミノ２３Ｗを合し、
生じた溶液を７２時間攪拌する、減圧下で濃縮して油状
残漬を得、ンリカゲル３３０ｇ−」−で高圧液体クロマ
トグラフィーに付し、トリクロロメタン中５チメタノー
ルで溶出して黄色油状の標記の精製生成物３．　Ｉ　、
？　を得る。／リカゲル′■゛１・（：における噸（ト
リクｏロメタン中１０％メタノール）：　０ｉ−０，２
ｏ　ｌ　Ｉｔ吸収（１’）　：　３１１０．２８１０．
１６８０．１６２０．１５７５．１４９０．１３４５．
１３２５．１２９５．１２００および１０７０゜ＮＭＲ
吸収（ＣＤＣ］３．δ）　７６５．７．０４．４２０．
４．１２．３９５〜３５．２９〜２４お・よび１５〜０
９゜ 実施例９ ５．９−ジメトキシ−２−（３−チアゾリジニル）　−
４ｒｔ−フロ（３，２−ｇ、　）　（１，３、Ｊベンゾ
キサジン−４オン（式ＸＸＩＩＩ、Ｈ３オＪ：　＋）　
Ｉ（（ｕ　共ニ、７’　トキノ、■（８およびＲ，９は
一緒になって−（用、、　−８−（ＣＨ２）、−）チャ
ートＡ参照。

実施例１の標記生成物３６５ｇ、アセトニトリル３５ｒ
ｎｌおよびチアゾリジン１１フキを合する。約１５分後
、沈澱が生じる。ついで、３日間攪拌をつづける。固体
を枦取し、ジエチルエーテル、メタノール、酢酸メチル
て洗浄し、白色固体の標記の精製生成物３３５ｇを得る
。融点２１９〜２２１′（コ。ノリカゲル１１１、Ｃに
おける１ｌｆ（）ジクロロメタン中５係メタノール）、
０３゜Ｉル吸収（、Ｃｒｎ　’　）：３１２０．３０６
０．１６７０．１６２５．１６０５．１５８０．１５５
０．１４８０．１４２５．１３４５、Ｉ２８５．１２３
０．１０６０．１０５５および７７０゜ＮＭＲ，吸収（
ＣＤＣｌ３　、δ）ニア、８４．７２０．５０２．４８
９．４３〜４１および３５〜３３゜実施例１０ ２−〔［〜（２８）−６，６−シノチルー（ビンクロＣ
３，Ｉ　１　）へブタ−２−イル）メチル〕アミノＬｌ
−５，９−ジメトキシ−４ＨＦ、３．２−　ｇ〕（１，
３）べ／ゾキザジ／−４−オノ（式ＸＸＩＩ＋、川およ
び膓は共にメトキ／、Ｉｔ８および■（９は一緒になっ
てヒフクロ（３，］、ｌ）ヘプタ−２−イルメチル）チ
ャートＡ参照。

実施例１の標記生成物６５３ｇ、アセトニトリル７０ｔ
ｎｌおよびミルチルアミン４５０ソを合する。

７２時間攪拌後、得られた混合液を濾過し、フィルター
　ケーキをヘキザン中２０％ジエチルエーテルで洗浄す
る。ノリ力ゲル４５０ｇ上でクロマトグラフィーに付し
てトリクロロメタン中２係メタノールで溶出して油状の
標記の精製生成物Ｉ５ｙを得る。ヘキサン中酢酸エチル
６０ｍから結晶させて白色固体の標記の精製生成物２５
ｇを得る。

融点１９３〜１９５℃。ンリカゲルＴ　Ｌ　Ｃにおける
Ｉ（、ｆ（）ジクロロメタン中１０チメタノール）二０
５０゜Ｉ　ｎ、吸収（Ｃ１ｎ’）：３０８帆１６８０．
１６５５．１６１５．１５４５．１４９０．１４２０．
１３８５．１２９５．１２２０．１１３０．１０７０．
７６５および７２０−ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｌ３．δ）ニ
ア、６５．７０．４１５．３８〜３．４．２．６〜１７
および１７〜０９５゜ 実施例１１ ２−（２，６−シメチルー４−モルホリニル）−５，９
−ジメトキン−４ＩＩ−フロ１．３．２−ｇ）（］。

３　］　ヘ’ｙ　７’キｆ　シン−４−オン（式ＸＸＩ
Ｉ＋、夏＜１および＋（、、４−ｊ共にメトキン、■（
，８および１（９が一緒（こなってＪｕ１２−（１１（
Ｃ１ｌ、）−０−ＣＨ（Ｃ１ｌ、）　−ｃｌ１２−）チ
ャー　トＡ参照。

実施例１の標記生成物２５６、ワ、ア十トニトｌ）ル２
５／ｎｌオ上び２，６−ジノブールモルホリン１２イを
合する。室温で１４４時間攪拌後、固体を７ｒｊ取し、
ジエチルエーテル５．０ｍで洗浄する１、、乾燥して白
色固体の標記の精製生成物］、　１　ｇを得る。融点１
．９９．５〜２００．９°Ｃ，シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃに
おける１＜、ｆ（トリクロロメタン中５係メタノール）
：０３Ｑｏ　ｌｉｔ吸収（Ｃｍ’）：３１４０．３１０
０．３０６０．１６７０．１６１５．１５６５．１５４
０．１４８５．１３５０．１３３０．１２９５．１２７
０、および１０７０゜ＮＭＩｔ吸収（ＣＩＪｌｇ　、δ
）ニア６２．７０３．４１８．４．０８．３９〜３５．
３０〜２６および１．２８．。

実施例１２ ５．９−ジメトキ／−４１１−フロ（３，２−ｇｌｒｌ
、３〕ヘンノ゛キサジ／　−２，４−ジオン（式ＸＸＩ
Ｖ、１ちおよびＲ，は共にメトキ／） チャートＡ参照。

実施例４の生成物３．５ｇを乾燥メタノール１５０ｄに
とり、攪拌する。乾燥塩酸をこの溶液中［６０秒間激し
く通じ、ついて、生じた溶液を窒素雰囲気下、６時間加
熱還流する。混合液を室温まで戻し、３６時間放置する
。没殿した結晶を枦取し、ジエチルエーテル１００ｒｎ
ｌで洗浄し、白色固体の標言己の精製生成物１５９ｇを
得る。融点２４０〜２４２°Ｃ，ｐ液を濃縮乾固してさ
らに標記の精製生成物０．２２　ｇを得る。シリカゲル
’Ｉ”　Ｌ　Ｃにおけるｒ＜（（トリクロロメタン中１
０％メタノール）。

０．５ｉ１Ｒ吸収（（ｍ’）：３１６０．３１４０．３
０６０．１７６５．１７０５．１６００．１５５５．１
４８５．１３４５．１２１５．１１４５．１０８５．１
０４０．７６０および７４５゜ＮＭＩ（、吸収（ＣＩ）
Ｃ１］。

δ）ニア６４．７０４．４．　Ｉ　６　Ｘ、・よび４１
８゜実施例１３ ６−ヒトロキンー４．７−ジメトキ／−５−ベンゾフラ
ンカルボキシアミド（式ＸＸＸＩＩ　、　ＨｌおよびＩ
＜１にＬ共にメトキシ） チャートＮ３参照。

６−ヒトロキ７−４．７−ジメ］・キ／−５−ペッツ゛
フランカルボン酸メチルエステル４０ｇをメタノールの
飽和水溶ｉ’ｆｆｌ　１００ｍに加える。得られた混合
液を２５時間加熱還流してクリーム色の固体沈澱を得る
。水浴中で冷却し、濾過し、標記の精製生成物３．　］
　、９を得る。融点１８６〜１８７Ｃ。

シリカゲルＴＬににおけるＲ、ｆ（トリクロロメタノ中
１０％メタノール）　：　０．６．　ｌ　Ｈ吸収（１−
’）：３４４０．３３２０．３２４０．３２００．２７
００．２６６０．２５８０．２３４０．１６．５０，１
６１０．１５８０．１５５０．１４４０．１４２０．１
４１０．１２８５．１１５０および１０７５゜ＮＭＲ吸
収（（−）１）Ｃ１０，δ）ニア９．７１８．４１５お
よび３．８９．。

実施例１４ ２’、　＋３：５：　６′−テトラヒドロ−５，９−ジ
メトキ／−スピロ１２１１−フｏ（３，２−ｇ　Ｊ　〔
１，’３　Ｊベンゾキサジン−２，４′−Ｃ４ＪＩ　Ｊ
チオピラン）−４（３ＩＴ　）　−オン（式ＸｘＸＩＶ
、１（〕およびＩｔ、　（は共にメトキ／、■（１お・
よび１（２が一緒になつ−（（”４２　）　２　５−（
（う”２＋２）チャート１〜参照。

実施例■３の生成物４ｇのトルエン５０ｍｌ！　ｒｔｊ
溶液を窒素雰囲気下、テトラヒドロチオピラノ−４−オ
ン３４ｇおよびビロリン／１０ザで処理する。

１７時間曲熱還流後、得られた溶液を室温まで冷却し、
酢酸エチル５０＝ｍで稀釈し、２Ｎ水性塩酸および食塩
水で洗浄する。有機層を硫酸ナトｌ）ラム］−で乾燥し
、減圧Ｆで濃縮して黄？Ｌ’ｒ色の固体を得る。これを
ジエチルエーテルでよく洗浄して白色固体の標記の精製
生成物４３ｇを得る。融点１５４〜１５５°Ｃ０シリカ
ゲル３３０ｇ上で高圧液体クロマトグラフィーに付し、
トリクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶出して分析試
料を得る。

融点１６３〜１６５’Ｃ，シリカゲル’Ｔ’　Ｌ　Ｃに
訃けるＨ、ｆ　（酢酸エチル）：０．３２゜１旧吸収（
Ｃｍ−１）：３１６０．３０６０．３１２０．１６７０
．１６２０．１６０５．１５４５、」４９５．１４８５
．１３６５および　１０７５゜ＮＭＲ吸収（ＣＩ）Ｃ１
０，δ）、７６０．６９７．４１１および３１〜２１゜
実施例１５ ５．９−ノットキンースピロ〔ノクロヘキサン−１、２
−（２ＩＩ　）フロ〔３，２−ｇ）（１，３〕ベンゾキ
ナシアー４’（３’Ｈ）−−Ａ−ン（式ＸＸＸＩＶ、Ｒ
］オヨヒ１（，４は共にメトキ／、Ｈｌおよび喝は一緒
になって−（（ＥＨ，、）、−） チーＶ−ト１（参照。

実施例１４の方法に従い、実施例１３の標記生成物０．
９１’、　　フクロヘキサノ／３イはよびピロリジン０
８媚を用い、標記式ＸＸ、ＸＩＶの精製生成物１１２．
９を得る。融点１６９〜１７１Ｃｏノリ力ゲルＴ　Ｉ・
ににおけるｆｔｆ　（ヘキザン中２５係酎・酸エチル）
：０．３ｏＩｒ（吸収（１−’）　：　３１８０．３０
６０．１６７０．１６２０，１５６０．１５４０．１４
８５．１４４０．１３７０．１０７５およびｇＢ□ｏＮ
ＭＲ吸収（（３１）Ｃ１３，δ）ニア、５０．６９５．
４０８．４０実施例１６ ２．２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，９−ノノト
キ／−４Ｉｔ−フロＩ：　３．２−　ｇ　Ｊ「１，３　
Ｊベンツ゛キサジン−４−オン（式ＸＸＸＩＶ、ｌ？、
］オよヒＩｔ、　ｉ−、Ｊ、共（（メトキ／、Ｉ（，１
およびＲＺｆｉ、共にエチル）ヂャ−ト１３参照。

実施例１４の方法に従い、実施例１３の標記生成物１５
３ｇ、３−ペンタツノおよびピロリシフ０５祠を用い、
白色同体の標記の精製生成物１０ｇを得る。融点１４８
５〜１５１８°Ｃ。シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃにおける財（
酢酸エチル）：０．２９１Ｒ吸収（ｃｍｌ”）　：　３
１６０．３１２０．３０６０．１６６５．１６１５．１
５４０．１４９０．１３８０．１３５０．１２４０．１
１３０．１０８０、および１０６５゜ＮＡ４Ｒ吸収（Ｃ
Ｉ）Ｃ１３，δ）ニア、５１．６９０．６５．４．０８
．１８７および１００゜ 実施例１７ ２．３−ジヒドロ−５，９−ジメトキ／−２−メチル−
２−〔（メチルチオ）メチル）−４８−フロ１３．２−
ｇ）（１，３，］　〈］ンゾキザジンー４−オン式ＸＸ
ＸＩＶ　） チャート１３参照。

実施例１４の方法に従い、実施例１３の生成物３９ｇ、
チオメチルアセトン５．５７ｎｅおよびピロリジン１７
ｎ（３を用い、標記の精製生成物１２４ｇを得る。シリ
カゲルＴＬＣにおける１Ｌｆ（ヘキサン中５０係酢酸エ
チ７＋、）：０．２６゜１．　Ｒ吸収（Ｃｍ’−’）　
：３１８０．３１２０．３０６０．１７６７．１６２５
．１５４５．１４９０．１３８５．１３７０．１１２５
．１０８０およびｌ０７０゜　ＮＭＲ・吸収（ｃｔ）ｃ
］１．δ）：８．３８．７５６．６９３．４１０．４０
５．３０４．２１８および１８０゜実施例１８ ５．９−２メトキン−２，２−ジメチル−２，３〜ジヒ
ドロ−４Ｈ−フロＣ３，２−ｇｌ［：１，３１］ペンゾ
キザジ７−４−オフ（式ＸＸＸＩＩ’、Ｉｔ１オヨびＩ
ｔ４Ｕ共にメトキ７、Ｒ，およびＩ（２は共にメチル）
チャートＢ参照。

前記実施例１４〜１７の方法に従い、実施例１３の生成
物を標記の生成物に変える。ＩＲ・吸収（ＣｒｒＬ−’
）：３１６０．３０６０，３］２０．１６８０．１６２
０．１５４０．１４８５．１３７０．１２４５．１１２
５．１０７５および１０６５゜ＮＭＲ＋吸収（（−：　
ＩＮ、、：　１．３　。

δ）ニア、６３．６９５．４．１５．４０５卦よび１７
２゜ 実施例１９ ４．９−ジメトキシフロ〔３，２−ｇＪフタラジン−５
（６１１）−オン（式ＸＬＩＪ１．Ｒ３およびＩｔ、ｉ
、ｉ共にメトキ／） チャートＣ参照。

６−ホルミル−４，７−ジメトキ／−５−ベンゾフラン
カルボ／酸メチルエステル１．０５９　ｋ無水エタノー
ル２０飢に加える。得られた溶液にヒドラジン１．５７
ｎｌを加える１、混合液を１６時間ｊＪｕｌ熱還流した
後、０°Ｃに冷却し、反応混合液から分離した固体を戸
取して標記生成物４８０ｍ９を得る。１液を減圧Ｆで蒸
発させ、生じた固体を１戸数し、さらに生成物２２０ｍ
９を得る。アセトニトリルから再結晶させて分析用の標
記の精製生成物を得る。

融点２３９５〜２４１°Ｃ，シリカゲルＴ　Ｌ　ｅにお
けるＨ、ｆ（トリクロロメタン中５係メタノール）０２
６ｏ　１１（、吸収（（］’）：３１６０．３０２０．
３１２０．１６５５．１６１０．１６００．１５７０．
１５５０．１５４０．１４８５．１３５０．１２３０：
ｌ’、−よび１Ｑ３Ｑ、Ｊ　ＮＭＩ（吸収（ＣＩ）Ｃ１
３，δ）＝８４．８３．７３５．４２５および３９５゜ このように、前記の実施例の方法に従って、式１．１．
１１だけＩＩ＋の種ノ？の化合物が得られる。

構造式−賢人（１） りし［１３ チャート　Ａ ブー　ヤ　−−ト　　　　Ｂ ＋１゜ 〔〕 ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸＸ［＋Ｌ　　
　　　Ｒ，−０４２ チャート　Ｃ 以ド、本発明の新規化合物の製造に用いろ出発物質につ
いて説明する。とくに、 （ａ）Ｏ）弐Ｘ’（後記の構造式−賢人（２）参照、以
下同じ）の化合物のリチウム・ジアニオンをコハク酸無
水物と反応させ、 （２）工程（１）で得られだ式ｘ１１′のケトニ酸を炭
素数１〜４のアルキルでエステル化し、 （３）工程（２）で得られた式Ｘ１ｌｌ′のケトジエス
テル〔式中、ｎ、、、ｉｑ炭素数１〜４のアルキルを意
味する〕を、式ＸＩＶのアミドアセタール〔式中、Ｈ，
３’およびＨ，、’は同一呼だけ異なって、炭素数１〜
４のアルキルを意味する〕と反応させ、 （４）工程（３）で得られだ式ｘｖ’の化合物［′式中
、Ｉ（（、ヘミよび”Ｉｌは前記と同じ〕を環化させ、
（５）工程（４）で得られた式ＸＶＩ’のベンゾフラン
Ｃ”＋’＋は前記と同じ〕をジアルキル化し、 （６）工程（５）て得られだ式Ｘ■′のジアルコキ／ベ
ンゾフラン〔式中、Ｉｔ帛炭素数１〜４のアルキルお上
び鳩１は前記と同じ〕を酸化し、ついで（刀工程（６）
で得られだ式Ｘ％ｌｌｌ１′の化合物〔式中、Ｒ。

および１釧は前記と同じ〕を成層′の化合物に還元する
ことからなる弐ηで示される化合物の製法、（ｂ）式ｌ
′１！だは式ＩＩで示されるフロクロモン中間−Ｈ１７
’ＣＢ−ＮＩＬ、’Ｒ，’　（Ｒ，’オヨ（Ｊ　Ｒ；Ｕ
、同−ｉｋｎ異なって、前記と同じを意味する）を意味
する〕、（Ｃ）式１１で示されるフロクロモン中間体、
（ｄ）式■′で示されるフロクロモン中間体〔式中、１
１１１１ｒｊ前記と同じ〕、 （０）式Ｖで示されるフロクロモン中間体〔式中、１（
１′、Ｒ１および１（１；は前記と同じ〕、（ｆ）式■
で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｉ（Ｉｌは前記
と同じ〕、 （ｇ）式■で示されるフロクロモン中間体〔式中、１柘
は前記と同じ〕、 （）１）式１′Ｉｉたは式１１で示されるフロクロモン
中間体〔式中、Ｉｌ２、■（３、Ｒ４およびＲｎＵ全て
メチルを意味する〕、および （ｉ）式彊で示される抗アテローム性動脈硬化症フロク
ロモン１式中、ＲｌｏＵ、炭素数２〜４のアルキル、 （１）水素、 （２）炭素数１〜８のアルキル、 （３）炭素数２〜８のアルコキノメチル、（４）炭素数
２〜８のアルキルチオアルキノペ（５）トリフルオロメ
チル、 （６）所望により、゛塩素、フッ素、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアル
コキンによって置換されたフェノキシメチル、 （７）所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキル捷たは炭素数１〜３のアルコ
キ／によって置換されたフェニルチオメチル、 （３）　−Ｃ８２−８（Ｏ）ｎ、−Ｒ２ｏ’　（ｎ′、
　Ｑ、１まだは２、Ｒ２Ｉ］は炭素数１〜５のアルキル
を意味する）、または、 （９）＝！、！ＩＩ　２　Ｎ　１１．；　＋（賀式中、
１１８′および１（、′ば、水素１だは炭素数１〜１２
のアルキル、あるい１ｊＲ８’およびＩ（９（−、ｉ窒
素原子と一緒になって、２〜７個の炭素原子と、さらに
、０，１寸たは２個のへテロ原子からなる飽和−・ｔた
ｔよ不飽和の複素環式アミン環を形成し、ただし、該複
素環式アミン環は、環中に４〜８個の原子を含み、該へ
テロ原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選は
れ、該複素環式アミン環は、所望により、炭素数１〜４
のアルキル、炭素数２〜８のアルキルチオメチルまだは
アルコキノメチル、炭素数１〜４のヒトロキ／アルキル
オだはフェニルで置換されていてもよい）、■・１３は
・ （１）水素、 （２）塩素、ヨウ素まだは臭素、寸だに、（３）−Ｃ１
１２−８（０）ｎ’−Ｒ，、；　　（式中、ｎ′および
１（２；は前記と同じ、ただし、■＋２がメチルの場合
のみ、Ｒ，３’は式−ＣＩｌ　２　　ｂ　（０）　ｎ　
ｌ’２０を意味スル〕について説明する。

前記の方法に従って、Ｒ，がメチルである式Ｍのランは
、ケリノおよびその種々の類イリ体を含む広範な種々の
抗アテローム性動脈硬化症物質の製造に有用であること
が知られている（米国特許第４２８４５６９号参照）。

同様に、ＩＬ１′が炭素数２〜４のアルキルである新規
な式Ｍ′のベンゾフラノが製造される１、これらの中間
体は、対応する４、９−ジメトキノノロクロ千ンについ
て米国特許第４２８４５６９号に記載されている方法に
より、式■′て示される新規抗アテローム性動脈硬化症
４．９−ジ（炭素数２〜４）アルコキンフロクロモンを
製造するにおいて有用である。さらに、これらの式■で
示される新規４，９−）（炭素数２〜４）アルコキンフ
ロクロモンのアテローム性動脈硬化症の治療および予防
における使用法（１、米国特許第４２８４５６９号にお
いて対応する４、９−ジメトキシ化合物について記載さ
れたと同じである。従って、これらの新規な式■の化合
物の製法および用途については米国特許第４２８４５６
９号における抗アテローム性動脈硬化症４．９−ジメト
　キ７）ロクロモンの製造および用途の記載を取り入れ
ることができ、参考にすることができる。これらの新規
な式■の化合物のうち、４．９−ジエトキ／フロクロモ
ンが好−ましい。

これらの方法は後記のチャート１）〜Ｆを参照すること
によりさらによく理解できる。これらのチャート中、ｌ
（；、Ｉ（１′、Ｉｔ汽１（１１、Ｉｔ、；および＋（
＋　：＋ｌｄ、前記と同じである。　Ｒ５’は、 （ａ）水素、 （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）炭素数２〜８のアルコキノメチル、（ｄ、）　炭
素数２〜８のアルキルチオアルキル、（θ）トリフルオ
ロメチル、 （ｆ）フェノキシメチル、 （ｇ）フェニルチオメチル、 （ｈ）フェノキンメチルまたｔｌｉフェニルチオメチル
で、各々、所望により、１個の塩素、フッ素、トリフル
オロメチル、炭素数１〜３のアルキルまだは炭素数１〜
３のアルコキシによって置換されていてもよい、または
、 （１）炭素数３〜ＩＯのノクロアルキルを意味する。

式Ｉにおける置換基Ｗについて、この置換基は、−〇〇
−ＮＲ，Ｉｔ、マフ’、４Ｈ，−ＩＩ　：　β−１１ノ
トチラカを意味する。後者の場合は置換基Ｗが２つの水
素原子でその１つが環に対してσ配位で結合し、他方が
環に対してβ配位で結合することを示す。

各炭化水素基の炭素原子数Ｕ最大炭素原−ｒ−数と最小
炭素原子数で示してあり、１炭素数］〜ｊ　Ｊは炭素原
信教１個から３個までの全てを含める意味て、例えば、
炭素数１〜３のアルキルにはメチル、エチル、フロビル
およびイソプロピルが包含される・・ チャートに関し、チャート１−）ｉ−１弐ＸＸＩで示さ
れる公知の化合物である３−フラン酸をケリンおよびケ
リン類似体の合成において有用な式ｘ川の高度に官能化
された中間体に変える方法を示す。

さらに、チャートＤに関し、式ＸＸＩＩ’の化合物は、
まず、弐賢の化合物のジアニオンを製造することにより
、式ＸＸＩ’の化合物から製造される〔ナイト。

ディ・ダヴリュウら（ｔ＜ｎｉｇｈｔ、ｌ）、〜へ４．
θしａｔ　、　、　、１．Ｃｈｅｍ。

８０Ｃ，Ｉ’ｅｒｋｉｎ＋ｑ、　１１２５　（１９８１
）　ｌおよびその参考文献参照５１゜ このジアニオンｔＪ、低温度、例えば、−７８“Ｃてリ
チウム・ジインプロピルアミド２当暇で弐ＸＸＩＩの化
合物を処理することによって生じさせる。この温度にお
いて、生じたジアニオンは数時間安定である。

ついで、ジアニオンをコ・・り酸無水物で処理して式Ｘ
イの化合物に変える。

得られだ式ｍ′の化合物を、ついて、通常の方法によっ
てエステル化し、式ＸＸｌ［ｌの化合物を得る。

例えば、エーテル性ジアゾアルカンを用いるか、大規模
な合成には、塩酸中のアルカノールが有用である。

式ＸＸＩＩＩ’の化合物を、ついで、高温でＮ、Ｎ−ジ
アルキルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて
式ＸＸＩＶ’の化合物に変える。好１しくは、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール［８０”Ｃ以
上の温度で使用する。例えば、１００℃で２この反応は
、高確度で比較的高収率て進行史るが、式ｘＸ■の化合
物を所望のポルムアミドと長期間、すなわち、１週間ま
で反応させることによって、生成物の少々複雑な混合物
が得られる３、この方法による式ＸＸＩＶの化合物の製
造の最適条件は、痕跡量のｐ−）ルエンスルホン酸を使
用して、正味のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール中で弐ＸＸ１ｎの反応体を攪拌することであ
る。

あるい１１７ｔ−１だ、アルコキシド、例えば、有機溶
媒中のカリウムｔ−ブトヤントを用いる塩基性触媒作用
が採用される。

ついて、式ｘｘｖの化合物がディークマン環化によって
、式ＸＸＩＶの化合物から製造される。好ましくは、環
化は塩基条件下で生じ、例えば、好捷しくは、有機溶媒
中でカリウムｔ−ブトキ／トを用いついて、酸で反応を
停止させる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよびｔ−
ブタノールが包含されるが、より好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフランである・ 最後に、式ＸＸＶの化合物のアルキル化によってチャー
ト１）の式ＸＸｖｌの化合物が製造される。アルキル化
は、式ＸＸＶの反応体を炭酸カリウム中、アルキルヨウ
化て処理して定駄的に行なうことができる。

チャー　）　Ｅは、チｊ−ト１）の式ＸＸＶＩの化合物
として製造された式ＸＸＸＩの化合物をフランおよびそ
の類似体両方の製造に有用であることが知られている式
ＸＸＸＩＩＩの中間体に変える方法を示す。チャート１
号の方法に従って、式Ｘ別′の化合物をバイヤービリガ
ー酸化によって、弐ＸＸＸＩの化合物に変える。

この酸化には、ｍ−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中室
温で使用される。テトラヒドロフランまたはインプロパ
ツールが、この酸化を行なう好ましい溶媒として挙げら
れる。

最後に、式ＸｘｘＩＩの化合物Ｖユ、エステル基のメチ
ルケトンへの変換によって、式ＸＸＸＩＩ＋の化合物に
変換される。この目的のだめ７こ、第３級アミンの存在
下、グリニヤ試薬がキツカワ、アイら（Ｋｉｋｋａｗａ
ｌ、、　ａｎｄ　ＹＯｒｉｔｕｊｉ、　’Ｉ’、、　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｓｓ　７　（１９８１）］の方法
に悌って使用される。

チーＶ−トＦに、チャートＥの式ＸＸＸＩＩ＋　’の化
合１勿として製造されだ式Ｘ■イの化合物を、フランま
たはその類似体に変換させる方法の概要を示す。

チャートＦの方法は、例えは、米国！Ｉ￥ｆｒ４２８４
５６９号に開示されており、該特許のチーｒ−トＡ〜１
）は、式ＸＬＩ’の出発物質からの弐Ｘ　ＩＡＪ　’お
よび式Ｘ　Ｌｕ１ｌ　’の種々の化合物の合成を記載し
ている。

従って、本明細書中のチｙ　−ト１．）〜ＦＵ、本発明
の出発物質の新規製造方法−および化合物の調整および
用途を記載するものである。

参考例１ ３−カルホキツー１−オキソ−２−ツランフ゛タン酸（
弐ＸＸＩＩ　　） チャートＩ）を参照。

ジインプロピルアミン２０２ｇを、機械的攪拌機、滴下
ｐ斗および窒素入口を備えた炎で乾燥した三ロフラスコ
に加える。このアミンにテトラヒ、　　ドロフラン（Ｔ
Ｉｌ、Ｆ　）　６００ｍｌを加える。ついでこの溶液を
一７８°Ｃに冷却し、２０分を要して、［］−フチルリ
チウム１２８ｇ（］６６モルヘキサン中）を加える。ｎ
−ブチルリチウムの添加を完了したのち、反応混合液を
２５時間攪拌し、その最後の１時間、反応容器をトライ
アイス浴に２５係だけ浸す。この時点で、リチウムジイ
ソプロピルアミン（Ｌ　Ｉ）　Ｉ（）が溶液から分離す
る。Ｔ　ＨＦ２ｅを加え、均一な溶液とする。反応溶液
をドライアイス浴に完全に浸し、Ｔ　ｔｌ　Ｆ　５　Ｑ
　０ｔｎｌ中、式ＸＭ　　の３−フラン酸１０（ｌを３
０分間を要して加える。３−フラン酸の添加を完了した
のち、反応混合液をさらに２時間隔拌する。この時点て
、’Ｉ’　ＩＴ　Ｆ　８００イ中、コハク酸無水物１０
０ｇを滴下ｐ斗から速かに加える。固形物が、直ちに溶
液から分離し始める。反応混合液を室温に暖めたのち、
２Ｎ塩酸３ｅで急冷する。全反応混合液を、小型の分散
ｒ」−に注ぐ。有機層を分離さ？、水層をトリクロロメ
タン３１て逆抽出する１、有機抽出液を乾燥しくＭｇ５
０４）、溶媒を真空下で除去して灰白色の固体を得、そ
れをエーテルで洗浄ののち、精製された白色の表記化合
物］　２０．！７を得る。融点１８１〜２００’Ｃ，Ｉ
　ｒＬ吸収（Ｃｍ　）　３１４０．３１２０．２７４０
．２６４０、ｌ７４０．１７０５．１６３帆１６１５．
１５７０．１３３０．１２７０．１２１５、ｌｌ６５．
８９０および７７５ｏ　ｊｌｌ−、ＮＭＩＬ吸収（δ、
　ＣＩ）Ｃ１３）　：　７７３．７０５．３３８および
２７１゜マススペクトルのピーク　２１２．１９４．１
７６．１６７．１５０．１４９．１４０．１３９．９５
．５５および３９゜ 参考例２ ３−カルボキ／−γ−オキソー２−フランブタン酸ビス
（メチルエステル）（式ＸＸｌＴｌ’　：　Ｒ＋１ｉ’
ｊ、メチル） チャートＤを参照。

参考例１の式ＸＸＩＩ’の生成物１７０ｍ９をトリクロ
ロメタン１０ｍ中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで処
理する。ＴＬＣ（５係　ＥＬＯ，〜Ｃ匹）ＩＣＩ　３）
がビスメチルエステルへ完全に変換したことを示したら
、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生成物２１１
ｍ９を得、それをクロマトグラフィーに付して（Ｍｅｒ
ｃｋ　Ｂ、　５％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）、無色油
状物の精製した表記生成物２１１ｍりを得る。

ノリカゲルｉ’　Ｌ　ＤのＩ（、ｆ（トリクロロメタン
９５％酢酸エチル）：０．３９゜１１（、吸収（１−’
　）　：　３０５０．１７３５．１６９５．１５９０．
１４８０．１４４０．１４００．１３６０．１３０５．
１２８０および１１６０゜ｌｔｌ−ＮＭＲ吸収（δ、　
ＣＩ）Ｃ１１）　　：　７５．６８３．３．９０　、３
．７１．３３０および２７５゜マススペクトルのピーク
＝２４０．２０８．１８１．１７６．１５３．１４９．
１２３．９５．５５および３８゜参考例３ β−〔ジメチルアミノ〕メチレン〕−３−メトキノカル
ボニル− 酸ビス（メチルエステル）（式ＸＸＩＶ’　：　Ｒ：：
、■：およびＩｔ，、は全てメチル） チャートＩ）を参照。

参考例２の式Ｘ■１′の生成物５００ｍ９およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２３０ｍｇ
を正確に１００″Ｃで１時間加熱する。ついで、反応混
合液を室温に冷却し、過剰のアセタールおよびメタノー
ルを真空下で除去する。得られた褐色の油をクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル中５％メタノールで溶出し
て、黄色の油状の表記生成物２８０ｍ９を得る。

／す力ゲルｌ’　Ｌ　ＣのＲ．ｆ　（酢酸エチル中５％
メタノール）　０４。１１（、吸収（１＝）　：　３　
１　２０、２９５０、ｌ７２５、１６４０、１５６０、
１４３０、１４０５、１３９帆１３２０および１１６０
。ＮＭＲ吸収（δ，ＣＩ）Ｃ１０　）　：　７．　４　
５、６９５、６７３、３８２、３６８および３０７。マ
ススペクトルのピーク＝２９５、２６３、２６４、２３
７、２３６、２１８、１８２、１５３、１４２および１
３９。

参考例４ ６−ホルミル−４．７−シヒドロキンー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ｘｘｖ　：Ｒ１１はメ
チル） チャー）　１）を参照。

Ａ（製造例１） 窒素雰囲気下、金属カリウム５　０ｍ９Ｃ　１．２　８
　ミリモル）を攪拌しながら、ｔ−ブタノール５ｆ′ｎ
ｌに加える。金属カリウムが溶解したのち、ｔ−ブタノ
ール５ｎ４中、式ＸＸＩＶの化合物１９０ｍ９を室温で
加える。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深ｉ１：
＋−色が現われる。この色ｔま、時間の経過とともにゆ
っくりと黄色に退色する。実施例３０式ｘＸＩＶの生成
物の添加を完了したのち、さらに、反応混合液を１時間
攪拌し、ついで水で希釈する。反応混合液を２Ｎ塩酸で
酸性にし、ジエチルエーテル、ついてトリクロロメタン
で抽出する。有機抽出液を合し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，
）、溶媒を真空下で除去して褐色同体を得、それをクロ
マトグラフィ〜に付して、表記生成物４０ｍ７を得る。

シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃ（７）　Ｈ，ｆ（ｓ％ＥｔｏＡ　
ｃ／ＣｌＩＣ１３）　：０５０゜Ｉ　Ｉｔ吸収（１−’
）’３５００．２６００．１６７０．１６４０．１５８
０．１４３０．１３６０、ｌ３００および１２５０゜Ｎ
ＭＩｔ吸収（δ、　ＣＭ）（”、Ｅ　、）＝１０５．７
．８＋、７．０および４０ｏマススペクトルのピーり°
２３６．２０５．２０４．２０３．１７６．１４９．１
４８．１４７．１１９および６３゜ Ｂ　（製造例２） カリウムｔ−ブトキノド３１９ｇを窒素′程囲気下、乾
燥Ｔ　ＩＩ　Ｆ　２０ｍ１Ｊに加える。この混合物を一
７８°Ｃに冷却し、Ｔ　Ｉ−（Ｆ　］　５祠中、式ＸＸ
ＩＶ　ｔｙ）出発物質４２０ｍ９を０．２３ｍ１／分の
速度にてンリンノポンプで加える。深紅色が現われる。

添加完了後、ルで抽出する（　３×７５ｍ　）。ついで
、水層をトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を合
し、乾燥しく　Ｍｇ５（ハ）、溶媒を真空下で除去して
褐色の固体３４０ｍ９を得る。この同体を７リカゲルー
１−てクロマトグラフィーに付し、トリクロロメタン中
５係酢酸エチルで溶出して、表記生成物２００ｍ９を得
る。

参考例５ ６−ホルミル−４，７−ジメトキ／−５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶＩ　：Ｉ（、’お
よびＩ（、’、は、′チル） チャート１）を参照。

６−ホルミル−４７−シヒドロキンー５−ペンジノラン
カルボン酸メチルエステル４．７０ｇ（参考例４）をア
セトンＩ　Ｏｏｚに加、え、ついて、ヨウ化メチル５６
５Ｉおよび炭酸カリウム５．０．９　ｉ加える。得られ
た混合物を２４時間加熱還流する。

反応混合液を室温に冷却し、トリクロロメタン１ｏｏｍ
ｅを加える。水２００ｎ１１を加える。有機層を分１ζ
ｆｔｌ　Ｌ、水層をトリクロロメタンで逆抽出する（２
×７５祠）。有機層を合し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，）溶
媒を真空下で除去して黄色の油を得る。ノリヵゲルＪＯ
ＯＬＪ二でクロマトグラフィーに付し、トリクロロメタ
ン中５％の耐酸エチルで溶出し、淡黄色油伏の表記化合
物５．６．９を得る。これは放置によりゆっくりと結晶
化する。メタノールから再結晶させて精製生成物を得る
。融点８９９〜９０８°００ ７１Ｊ　カケルＴ　Ｌ　ＣノＲ，ｆ（５％　ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ（：ｇ）Ｑ、４４　、　　ｆ　Ｒ，吸収（１−’
）：　Ｉ　７３０．１６８ｏ、１６００．１４７０，１
４４０．１３９ｏ、１３４０゜ｌ３０５．１２９０．１
０６０．９８０および９３０ＯＮ　Ｍ　Ｉ（、吸収（δ
、　ＣＤＣ］１）　：　　１０．４．７．８３．６９７
．４３８および３９８゜マススペクトルのピーク＝２６
４．２４９．２３６．２３３．２２１．２０５．２０３
．１８９および１４７つ 参考例６ ローヒドロキ／−４，７−ジメトキンー５−べ／シフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸ■’：＋＋、’お
よびＲ，’、はメチル） チャートＥを参與。

Ａ（方法１） イソプロパツール８．０ｍ中、６−ホルミル−４゜７−
ジフトキノ−５−ベンゾフランカツＪボン酸メ−ｙ−ル
ｘ、ｘ、フルＩ　Ｏ４，０ｍ？　（実施例５）砺室温で
８５％ｍ−りｏｏ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）１８８ｍ！
？で処理し、−夜攪拌する。溶媒をロータリー・エバポ
レータで除去し、残渣を１０係炭酸ナトリウム水溶１１
０ｍおよびジエチルエーテル１０−１’にとる。３０分
間攪Ｉ″ｒ後、層を分離させ、水層をさらにジエチルエ
ーテルで抽出する（ｌＸ２０ｆｆｆ）。

エーテル抽出液を合し乾燥する（　Ｍｇ８０４）。残渣
を、シリカゲル２０ｇ上でクロマトグラフィーにイ」し
、ヘキサン異性体（Ｓｋｅ」、］ｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　）
　　中２０チ西１酸エチルで溶出して表記生成物の白色
固体６３２ｒｎｑを得る。融点８２〜８４’Ｃ（収率６
３チ）。

１３（方法１１） 溶媒としてｌ’　ＨＦを代りに用い、出発物質１０１５
　ｍ９　オよびＭ　ＣＩ’　Ｂ　Ａ　１８４　ｍ９を用
いて前記の反応をくり返して精製生成物３０．０　ｍ９
を得る。融へ８２〜８４　’Ｃ。

参考例７ ■−（６−ヒドロキン−４，７−ジメトキ／−５−ベン
ツ゛フラニル）エタノン（式ＸＸＸｌ１１’　：　Ｉｔ
；はメチル） Ａ、１ＯＯ−の三Ｉ」フラスコをオーブンで乾燥し、窒
素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１０イをフラスコに入
れ、ついて、ジエチルエーテル中、２９八４メチルマグ
ネンウム臭化物２．０ｆｆＪを入れる。この溶液に乾燥
トリエチルアミン２４５ｍｅを加え、得られた混合液を
８〜１０°Ｃに冷却する。ついて、乾燥ベンゼン１５ｍ
　中、６−ヒトロギシー４．７−シメトキシー５−ベン
ゾフランカルボン酸メチルエステル２５（１（参考例（
５）を１５分間を要してこの冷反応混合液に滴下する。

得られた混合液は黄色である。水浴をはずし、室温で６
５時間攪拌を続ける。

Ｂ、前記の反応混合液を氷で冷却し、飽和塩化アンモニ
ウムＩｏｒｎｌを添加して反応を停市させる。

つきにジエチルエーテル４０イを、２　Ｎ　ＩＩＧ］、
（３０ｒｎｌ）と共にｊノ１］える。層を分離し、エー
テル層を乾燥しく　ＭｇＲＯ，）、油状に濃縮Ｊ−る１
、この粗混合物を２時間５％水酸化カリウム水溶０．１
０−と共に加熱する。ついて、混合液を注意深く酸性に
し、（６Ｎ　ＩＩ（：］）、酢酸エチルで抽出する（３
Ｘ２５−）。

有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄しく　
２Ｍ２０ザ）、乾燥する（ＭｇＳＯ＋）。溶媒を蒸発さ
せて蹟色の固体０．１３　、！ｉ’を得、ノリ力ゲル」
二でクロマトグラフィーに付し、スケリソルフ゛（ｆ’
ｆｋｅｌ　１　ｙｓｏｉｖｅ　）Ｂ　Ｓ８Ｂ中２０チ酢
酸ｘ　ｆ　／ｌ／　ｆ溶出して、表記の生成物０．１２
８ｇを得る　これをヘキサン−酢酸エチル（１０：１）
から再結晶させて、精製した明黄色の表記の固体生成物
８５ｍｇを得る。

参考例７の生成物は、米国特ｔ′１第４２８４５６９号
の実施例１の生成物と同一であり、従って、ケリンおよ
びその類似体の製潰に有用である。例えば、米国特許第
４２８４５６９号の実施例２〜２１参照３、 参考例８ ７−メチルチオメチル−４，９−ジエトキフノロメヂル
および１（１３はメチル） チャートＦを参照。

Ａ、６−ホルミル−４，７−ジヒトロキ／−５−ベノゾ
フラジカルボン酸メチルエステ゛し４．７０．４７（参
考例４）をアセトン１００Ｗに加え、ついて、ヨウ化エ
チル５８０ｇおよび炭酸カリウｌ、５．（１を加える。

得られ／こ混合液を２４時間加熱還流する。反応混合液
を室温に冷却し、トリクロロメタン１００−を加える。

水２０　ｏｐｓを加える。有機層を分離し、水層をトリ
クロロメタンて通油１．Ｊｉ　−４−る（２Ｘ７５イ）
。有機層を合し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、溶媒を真空下
で除去して残ｌ査を得る。ノリ力ゲル１００．５’上で
クロマトグラフィーに付し、ｌ・リクロロメタン中５係
酎酸エチルで溶出し、生成物を得る。

Ｂ、イソプロパツール８．０−ｙｆ中、前記Ａで得うれ
だ６−ホルミル−ｊ、７−ジエトキノー５−ベンゾフラ
ンカルボ７酸メチルエステル１０５．０ｍｇを、室温で
８５％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＩ’１（Ａ）１．８
８ｍ９て処理し、−夜攪拌する１、溶媒をロータリーエ
バポレータで除去し、残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶
液］　Ｍおよびジエチルニー７−／ＬＩＯＷに取る、３
０分間の攪拌後、層を分離１１、水層をさらにジエチル
エーテル（ＩＸ２０ｍ）で抽出する。エーテル抽出液を
合し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。

残渣をンリカゲル２０ｇ上でクロマトグラフィーにイボ
し、（Ｓ　ｋｅｌｌｙｓｏｌ、ｖｅ　Ｂ　）中２０％酢
酸エチルで溶出して生成物を得る。

（：、１００ｍの三［」フラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１０ｍをフラスコに
入れ、ついて、ジエチルエーテル中、２９Ｍヨウ化メチ
ルマグネシウム２０−）を入れる。

この溶液に乾燥トリエチルアミン２４５ｍ１を加え、得
られた混合液を８〜］　０　’Ｃに冷却４−る。ついて
乾燥ベンセフ１５祠中、Ａ１１４２　Ｂでイ（Ｉられだ
６−ヒドロキン−４，７−ジメトキ／−５−ベンツ゛フ
ランツノルボッ酸メチルエステル２５０〃の溶液を１５
分間を要してこの冷反応混合液に滴下する。氷浴をはず
し、室温て６５時間攪拌を続ける。

Ｄ、前？Ｑ　Ｃの反応混合液を水中で冷却し、飽和塩化
アンモニウム１０−を添加して反応を停市させる。つぎ
に、２　Ｎ　ｉｌＣ＋−３０ｍｌ！と共にジエチルエー
テル４０ｍ１を加える。層を分離し、エ　チル層を乾燥
しく　Ｍｇ８（’）、　）、油状に濃縮１−る。この粗
混合物を、５係水酸化カリウム水溶液１０ｙｙｌと共に
２時間加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性にしく
　６　Ｎ　ＩＮ：］−）、酢酸エチルで抽出する（　３
Ｘ２５１ｍｌ）、　　有機抽出物液を合し、飽和重炭酸
ナトリウムで洗浄しく２×２０１ｎｌ）、乾燥する（Ｍ
ｇ８０．　）。

溶媒を蒸発させて残渣を得、ンリカゲルクロマトグラフ
イ−に付し、スケリソルブ（Ｓｌ（ｅｌｌ、ｙｓｏｌ、
ｖｅ）■を中２０係酢酸エチルで溶出して生成物を得る
。

■′〕、水素化す）　ｌ）ラム（油中５０係懸濁２０１
．ワ）およびテトラヒドロフラン２０−（水素化アルミ
ニウムリヂウムで新だに蒸留）を窒素′））゛囲気Ｆて
合してスラリーを形成させ、これに前記１）の生成物５
６．９．２−（メチルチオ）酢酸エチル２６４ｇおよび
乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１の混合液を滴下する９
滴下完了後（１５時間）、反応混合液を１５分間蒸気浴
上て加熱し、室温に冷却する。氷水３００ｍを注意深く
加えて過剰の水素化を ナトリウム分解する。ジエチルエーテル６００７ｎｌ△ で洗浄して水層を得、それをメタノールＩ　ＯＯｍおよ
び濃塩酸７５ｍ１３で希釈する。ついて、この混合液を
４５分間置流し、室温４て冷却する。塩化メチレフ　６
００ｍｅで抽出し、有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮
して精製した表記の生成物を得る。

構潰式−賢人（２） Ｏ（川。

（月１１０ （） ！＜１＼　　　／（）ｅｌｌ。

Ｎ　−ｆａｌｌ　　　　　　　　　　　　χＩＶ’（月
１１ チャート１） （） ↓ ＸＩＶ チャー　）ｌ）（つつき） す１１．１ チｒ−＋−Ｅ ヂャ−トＦ （刀ｔ１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ４ まだは で示される抗アテローム性動脈硬化症化合物。 （式中、Ｗはオキソ（＝　（１，）　）捷たはσ−Ｒ１
   ：β−■５２］、■（，１およびＩ（，２は、同一まだ
   は異なって、各々、（ａ）炭素数１〜６のアルキル、 （ｂ）トリフルオロメチル、 （Ｃ）炭素数５〜１０の７クロアルキル、ただし、／ク
   ロアルキル環の炭素数は５〜７、 （ｄ）炭素数２〜８のアルフキ／アミノアルキル、（θ
   ）炭素数２〜８のアルフキ／アルキル、（ｆ）炭素数２
   〜８の一アルキルチオアルキル、（ｇ）炭素数２〜８の
   アルキルスルフィニルアルキノし、 （ｈ）炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキル、（
   １）所望により、１，２１だは３個の（Ｉ）ヒドロキン （１１）炭素数１〜３のアルコキ／、 （Ｉｌ）炭素数１〜３のアルキル、 （ＩＶ）　）リフルオロメチル、 （Ｖ）フッ素、塩素まだは臭素であるハロゲン、の環置
   換基で置換された炭素数７〜１２のフェノキシアルキル
   、ただし、２個以下の置換基がアルキル以外のもの、 （ｊ）所望により、１，２寸たり」３個の（１）ヒドロ
   キ７、 （４）炭素数１〜３のアルコキン、 （１０）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　トリフルオロメチル、 （Ｖ）フッ素、塩素まだは臭素であるノ・ロゲン、の環
   置換基で置換された炭素数７〜１２のフェニルチオアル
   キル、ただし、２個以Ｆの置換基はアルキル以外のもの
   、 （ｋ）所望により、１，２または３個の（１）ヒドロキ
   シ、 （４）炭素数１〜３のアルコキン、 （１１）炭素数１〜３のアルキル、 （＋Ｖ）　）リフルオロメチル、 （Ｖ）フッ素、塩素捷だは臭素である・・ロゲン、で置
   換されたフェニル、ただし、２個以下の置換基はアルキ
   ル以外のもの、 （１）所望により、１，２または３個の（１）ヒドロキ
   シ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキン、 （Ｊ炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　トリフルオロメチル、 （■）フッ素、塩素呼だ汀臭素であるハロゲン、の環置
   換基で置換されたアラルキル、ただし、２個以下の置換
   基がアルキル以外のもの、（ｍ）所望により、 （１）ヒドロキ／、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキ／、 （ｉｎ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　）リフルオロメチル、 （Ｖ）フッ素、塩素１だは臭素であるハロゲン、で置換
   された２−または３−フラニル、ただし、２個以下の置
   換基がアルキル以外のもの、（ｎ）所望により、 （１）ヒドロキシ、 （ＩＩ）炭素数１〜３のアルコキ／、 （Ｉ炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）　）リフルオロメチル、 （Ｖ）フッ素、塩素捷たは臭素である・・ロゲン、で置
   換された２−捷たは３−チェニル、ただし、２個以外の
   置換基がアルキル以外のもの、（ｏ）−（Ｃ１ｈ　）ｐ
   ＮＲ＋ｏ”ｑ＋（ｐは１，２まだは３、■（１゜および
   ｉｔ、　、は同−寸だは異なって、各々、（１）水素、 （１１）炭素数１〜８のアルキル、 （ｉｎ）　炭素数５〜１０のシクロアルキル、（１ｖ）
   炭素数７〜１２のアラルキル、まだは、（Ｖ）所望によ
   り、Ｉ、　　２捷だに３個のａ）ヒドロキ／、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキノペ ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素まだは臭素である・・ロゲン、で置換
   されたフェニル、ただし、２個以下の置換基がアルキル
   以外のもの、まだは、１（１ｏおよび１箱は窒素原子と
   一緒になって、２〜７個の炭素原子と、さらに、０，１
   まだは２個のへテロ原子まだは原子群からなる飽和まだ
   は不飽和複素環アミン環を形成する。ただし、該複素環
   アミン環は４〜８個の環原子を有し、該へテロ原子まだ
   は原子群は酸素、窒素、硫黄、−８Ｏ−および−８０２
   −からなる群から選ばれ、該複素環アミン環は、所望に
   より、１まだは２個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数
   ２〜８のアルキルチオメチルまだは炭素数２〜８のアル
   コキンメチル、炭素数１〜４のヒトフキ／アルキルまだ
   はフェニルで置換されていてもよい）あるいは、Ｒ１お
   よびＲ２が一緒になって、（ａ）　　ＣＨ２（ＣＨ２）
   ２１−ＣＨ２，−（ａＵＯ〜５ｔ７）ｕ数）、または （ｂ）−（川２　　（（ｆｌｌ　２１ｂ−Ｘ　−（ＣＩ
   −１２１゜−（川、−（ｂが０て、ＣがＯ，］、２まだ
   け３またばｂが１て、Ｃが０．　　］まだは２、Ｘはオ
   キサ（−□−）、チア（−８−）−ｔたけ−Ｎ（Ｒ＋ｎ
   　）　−、ＲｌｏＨ，、（１）水素、 （４）炭素数１〜８のアルキル、 （１１）炭素数５〜１０の７クロアルキル（１■）炭素
   数７〜１２のアラルキル、斗だに（Ｖ）所望により、１
   ，２１だに３個のａ）ヒドロキ７ ｂ）炭素数１〜３のアルコキン、 （・）炭素数１〜３のアルギル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ｅ）フッ素、塩素まだは臭素である・・ロゲノ、の置換
   基で置換されたフェニル、たたし、２個以トの置換基が
   アルギル以外のもの） で示される２価の基を形成してもよい１．１（〕は水素
   寸だＯ′ま炭素数１〜４のアルコキ／、■−は水素また
   は炭素数１〜４のアルコキ／　だだし、１（３およびＩ
   （、の１つは、もう一方が水素以外の場合のみ水素、 Ｒ８およびＩ（９ば、同一１だは異なって　各々、（１
   ）水素、 （１１）炭素数１〜８のアルキノペ （ｉｎ）炭素数５〜１０のンクロアルキル、（ｉｖ）炭
   素数７〜１２のアラルキル、まだは（Ｖ）所望により、
   １，２または３個のａ）ヒドロキン、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオロメチル、 ０）フッ素、塩素斗だ（ハ）臭素である・・ｒ］ゲ７、
   で置換されたフェニル、ただし、２個以下の置換基がア
   ルギル以外のもの、斗だｉｔ、 ■（８および１（りは窒素原子と一緒になって、２〜７
   個の炭素原子と、０，１またけ２個のへテロ原子−また
   は原子群からなる飽和まだは不飽和複素Ｆ草アミ／環を
   形成してもよく、たたし、該複素環アミノ環に４〜８個
   の環原子を有し、該ベテロ原子斗だに原子群は酸素、窒
   素、硫黄、−８０−および−８０２−からなる群から選
   ばれ、所望により、該複素環アミ／環は１１だに２個の
   炭素ｖ１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキルチオ
   メチル、炭素数２〜８のアルフキ／メチル、炭素数１〜
   ４のヒドロキノアルキルまだはフェニルで置換されてい
   てもよい） （２）式ｌて示される前記第（１）項の抗アテローム性
   動脈硬化症化合物。 （３）（ａ）　５．９−ジメトキ：／−２−（］−ピロ
   リジニル）　−４ｆｌ−フロＣ３，２−ｇ　）　Ｃ１，
   ３１１ペンゾキザジンー４−オン、 （ｂ）　５．９−ジメトキシ−２（４−モルホリニル）
   　−４ｔｌ−フロ［３，２−ｇ）ＣＩ、３．１ペンゾキ
   ザジン−４−オン、 （ｃ）　５．９−ジメトキシ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
   アミノ）−４■−フロ（３，２−ｇ）（１，３Ｊベンゾ
   キサジン−４−オン、 （ｄ）　２−　Ｃ２−（ヒドロキノメチル）−１−ピロ
   リリニルｊ−５，９−ジメトキ７−４Ｈ−フロ〔３，２
   −ｇ’ｌ（１，３’：］］ベンゾキジジン−４−オン（
   ｅ）　５．９−ジメトキ７−２−（４−メチル−１−ピ
   ペラジニル）−４Ｈ−フロ（３，２−ｇ　Ｊ　（１゜３
   〕ベンゾキサジン−４−オン、 （ｆ）　５．９−ジメトキ７−２−（テトラヒドロ−４
   Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）　−４Ｈ−フロ（３
   ，２−ｇ、）　（１，３）ペンゾキザジンー４−オン、
   （ｇ）　２−　（（２−（ジエチルアミノ）エチル〕エ
   チルアミノ）−５，９−ジメトキ７−４　Ｈ−フロ（３
   ，２−ｇ）（１，３，：ｌベンゾキサジン−４−オン、
   （ｈ）　５．９−ジメトキシ−２−（３−チアゾリジニ
   ル）　−４ｌ−１−フロＣ３，２−ｇ　）　Ｃ１，３）
   ベンゾキサジン−４−オン、 （ｉ）２−（ｔ”　（２８）−６，６−シメチルー（ビ
   ンクロ（３，３，］　」］ヘンリー２−イルメチルコア
   ミノ）−５，９−ジメトキシ−４ｌ−１−フロ１３．２
   −ｇ）（１，３Ｊベンゾキサジン−４−オン、および（
   ｊ）２−　（２，６−シメチルー４−モルホリニル）　
   −　５．　９−ジメトキ／−４１１−フロｌ：３．２−
   ｇＪ（１．３）ペンゾキザジンー４ーオン、からなる群
   から選ばれる前記第（２）項の抗アテロー性動脈硬化症
   化合物。 （４）式１１て示される前記第（１）項の抗アテローム
   性動脈硬化症化合物。 （５）′ａ）　５．　９−ジメトキ／−４Ｈ−７０Ｃ　
   ３，２−ｇ）ＣＩ，３）ベンゾキサジン−２，４−ンオ
   ン、（ｂ）　２：　３：　５：　６’−テトラヒドロ−
   ５，９−ジメトキシ−スピロ〔２Ｉ］−フロＣ　３，２
   −ｇ　３　ｔ：　１，３　３ベンゾキサジン−２．４’
   　Ｃ　４　Ｈ　）チオピラン〕−４（３Ｈ）−オン、 （Ｃ）　５’，　９’−ジメトキシ−スピロ〔ンクロヘ
   キサン−１．２′−〔２Ｈ〕フロ（：３．２−ｇ）ＣＩ
   ，３．１べンゾギザジン−４’（３′１ｌ）−オン、（
   ，３，）　２．２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，
   ９−ジメトキ／−４■１−フロ（３，２−ｇ）　ＣＩ、
   ３　Ｊベンゾキザジン−４−オン、および （ｅ）　２．３−ジヒドロ−５，９−ジメトキ／−２−
   メチル−２−〔（メチルチオ）メチル）　−４ＩＴ　−
   フロし３．２−ｇ　）　ｔ：　１．３　）ペンゾキザジ
   ンー４−オン、 かもなる群から選ばれる前記第（４）項の抗アテローノ
   、性動脈硬化症化合物。 （６）式１■で示される前記第（１）項の抗アテローム
   性動脈硬化症化合物。 （７）　４．９−ジメトキ／ノロＣｊ、２−ｇ１フタラ
   ジン−５（６Ｈ）−オンである前記第（６）項の抗アテ
   ローム性動脈硬化症化合物。