JPH0356488A - 抗アテローム性動脈硬化症アザフロクロモン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及唄凶臂量 本発明は新規な化合物およびその新規な製法を提供する
ものである。

ことに、本発明は「ビサミン（ｖｉｓａＩＩｌｉｎ）　
ｊとしても知られる公知の医薬であるケリン（ｋｈｅｌ
　ｌｉｎ）の新規類似体で、構造的に抗しゆく腫形成性
フ口クロモンおよび池のペンゾピランに関連する化含物
に関する。化学的にはケリンはフロクロモンである。フ
ロクロモンは、一般に、弐■の構造（後記の構造式一覧
表（１）参照。以下同じ）によって特徴づけられる。具
体的には、ケリンは式■のフロクロモンであり、通常、
７一メチ””４＋９−ジメトキシフロクロモンと称され
ている。ケリンおよび関連のフロクロモンは天然に生じ
る物質で粗製の形で何世紀もの間、種々の医薬として用
いられている。ケソンは植物、アミ・ビスナガ（Ａｍａ
ｉ　ｖｉｓｎａｇａ）から抽出されている。．：の植物
は東地中海地方の国々で野生している。ケリンとは別に
、アミ・ビスナガはまた、少なくとも、３つの他の公知
の特徴的フロクロモン、具体的には、ピスナギン（ｖｉ
ｓｎａｇｉｎ）、ケリニン（ｋｈｅｌｌｉｎｉｎ）およ
びアミオール（ａ＋ｎｎ＋ｉｏｌ）の原料でもある。

前記のごとく、ケリンは広範な薬理作用を示し、種々の
薬理目的に有用なｆヒ合物てあＳ０いく分古いか、ケリ
ン関連物質の（ヒ学的およシ生理的作田の包′括的評論
はシイ・ビイ・ヒュトラーら［Ｃ．　Ｐ．Ｈｕｔｔｒｅ
ｒ，　ｅｔ　ａｌ，　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖｓ．，　　４
　８゜５３４′５７９（１９５１）］およブイー・ジェ
イ・オウバーチン［Ｅ．　　Ｊ．　Ａｕｂｅｒｔｉｎ，
　Ｍｅｄ．　Ｂｏｒｄｅａｕｘ，　１　２　７８２１〜
８２３（１９５０））によって報告されている。

ケリンの１つの主要な作用はその平滑筋組織の弛緩を誘
発する能力である。ことに、ケリンは冠状血管の有力な
拡張剤として知られている。ケリンのこの有力な冠状血
管拡張作用により、該化合物は狭心症および冠状勤脈不
全によって特徴づけられる他の病気の治療に有用である
。これらの病気の治療におけるケリンの使用はエイチ・
エル・オシャーら［Ｈ．　Ｌ．　Ｏｓｈｅｒ，　ｅｔ　
ａｌ．，　”Ｋｈｅｌｌｉｎ　ｉｎｔｈｅ　Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｎｇｉｎａ　Ｐｅｃｔｏｒｉｓ”，
　Ｔｈｅ　ＮｅｖＥｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　
　ｏｒ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　　２　４　　４　　二　
３　　１　　５（＋９５１）’ｌに記載されている。ま
ｌ二、冠状動脈不全に対する腸溶皮ケリンの効果もエム
・エム・ヘスト；ｌＩ’，Ｍ．　Ｍ．　　Ｂｅｓｔ，　
ｅｔ　ａｌ．，　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｓｃｉ２２２　：
　３５〜３９　（１９５１））によって報告されている
。また、ケリンの平滑筋弛緩１こ対する能力は胃腸管平
滑筋まで及び、そこでケソンは嬬動の抑制を示し、すな
わち、抗下痢能力を示すＣＭ．　Ｒａｙｍｏｎｄ　Ｈａ
ｍｅｔ，　Ｃｏｍｐｔ．　Ｒｅｎｄ．，　　２３　８：
■６２４〜１６２６　（１９５４）参照〕。また、ケリ
ンはジイ・ブイ・アンレップら（Ｇ．　Ｖ．　Ａｎｒｅ
ｐ，ｅｔ　ａｌ．＋　Ａｍｅｒ．　Ｈｅａｒｔ　Ｊ．，
　　３　７　：　５　３　１〜５４２（１９４９））に
よって示唆されているように、痙彎性要素を示す胃腸管
失調の治療にも有用でありうる。さらに、尿道に対する
ケリンの抗痙彎効果がジイ・コロンボら（Ｇ．　Ｃｏｌ
ｏｍｂｏ．　ｅｔ　ａｌ．＋　＾ｒｃｈ．Ｓｃｉ．　Ｍ
ｅｄ．，　　９７　：　７　１　（１９５４）　）およ
びダブりユウ・モントルシイ９［Ｗ．　Ｍｏｎｔｏｒｓ
ｉ，　ｅｔ　ａｔ．，Ｐｒｅｓｓ　Ｍｅｄ．，　　６３
　：　８　１　（１９５５）　）によって報告されてい
る。

ケリンの抗痙彎性作用はまた、気管支平滑筋にも及び、
ケリンは喘息および他の低酸素肺病の治療にも有用であ
る［Ｅ．　Ｎ．　Ｓｉｌｂｅｒ，　ｅｔ　ａｔ．，　”
ＴｈｅＩＪｆｅｃｔ　ｏｒ　Ｋｈｅｌｌｉｎ　ｏｎ　Ｃ
ａｒｄｉｏ−Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｆｕｎｃ−ｔｉｏｎ
　ｉｎ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｄｉｓ
ｅａｓｅ”（１９δｌ年発行〉およびＧ．　Ｖ．　Ａｎ
ｒｅｐ，　ｅｔ　ａｌ．，　”Ｔ’ｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ　Ｕｓｅｓ　ｏｒ　Ｋｈｅｌｌｉｎ”，　Ｔｈｅ　Ｌ
ａｎｃｅｔ，　　５　５　７　〜５５８（１９４７竿４
月２６日）参照〕。

ケリンはまた、エイチ・ジヨルダン（Ｈ，　Ｊｏｒｄａ
ｎ，Ａｒｚｎｅｉａ＋ｉｔｔｅｌ−Ｆｒｏｒｓｈ　８　
：　１　４　１〜ｌ　４　３（１　９５８）および７：
８２〜８５（１９５７））により、ヒトにおいて血圧降
下作用を示すことが報告されている。ケリンの降圧作用
はさらにシイ・リアンらＣＣ．　Ｌｉａｎ＋　ｅｔ　ａ
ｌ．，＾ｃｔａ．　Ｃａｒｄｉｏ！．（Ｂｒｕｓｓｅｌ
ｓ），５　：　３７３〜３８８　（１９５０）］によっ
て説明されている。しかし、全体的な心臓作用に関して
、ケソンは心臓抑制作用を示すことが報告されているＣ
Ｋ．　Ｓａｍａａｎ，　ｅｔ　ａｔ．，　Ｊ．　Ｒｏｙ
．　Ｅｇｙｐｔ　Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，　　３３　：
　９５３（１　９５０）およびＪ．　Ｐｈａｒｍ．Ｐｈ
ａｒａ＋ａｃｏｌ．，　ｌ　：　５３８〜５４４　（１
９４９）参ｐｒ３，３。

前記した胃腸管平滑筋に対する効果に加えて、ケリンは
また抗胃酸分ｌ必および抗潰瘍剤としても知られている
。これに関連して、ケリンの抗胃酸分泌作用がジェイ・
ラバールらにより報告されているＣＪ．　ＬａＢａｒｒ
ｅ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｔ．　Ｒｅｎｄ．　Ｓ
ｏｃ．Ｂｉｏｌ．．１　５０　：　１８０６〜１８０７
　（１９５６）および１５０　：　５９８〜５９９　（
１９５６）　〕。

ケリンの他の種々の性質も報告されている。その駆虫作
用の説明がオー・テイ・ベイトノブ〔ＯＴ．　Ｂａｙｔ
ｏｐ＋　Ｆｏｌｉａ．　Ｐｈａｒａ．　（Ｔｕｒｋｅｙ
）　ｌ　：　４　８〜４９　（１９４９）により、その
中枢神経系（ＣＮＳ）抑制作用の説明がジイ・チェン（
ｌ　Ｃｈｅｎ．Ｐｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐｅｔｌ．
　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．＋　７　８　：　３　０　５〜
３０７．（１９５１）により、その細胞増殖抑制作用の
説明がシイ・エイ・アプフェル（Ｇ．　Ａ．＾ｐ！Ｔｅ
ｌ，　Ｄａｕｂ．　Ｍｅｄ．　ｌｌｏｃｈｓｃｈｅｒ．
，　　８　０　：　４　１　４〜４　１６　（１９５５
））により、また、その殺精子作用の説明がブイ・アー
ル・スエインらＣＭ．　Ｒ．Ｓｗａｙｎｅ，　ｅｔ　ａ
ｌ．，　ＡＩｌｅｒ．　Ｊ．　，Ｐｈａｒｍ．，　　ｌ
　２　５　：２９５〜２９８　（２９５３）’Ｊ　（こ
よりなされている。

ケリンおよび多くの化学的に関連したフロクロモン（お
よびその誘導体）はまた、米国特許第４２８４５６９号
に記載されている方法によるアテローム性動脈硬化症の
治療および予防にも有用である。

噛乳類におけるアテローム性動脈硬化症は動脈壁にじゆ
く状硬化斑が沈着することにより特徴づけられる病気で
ある。アテローム性動脈硬化症は幾多の形および結果を
示すが、アテローム性動脈硬化疾患の典型的な結果には
狭心症、心筋梗塞症、卒中および一時的大脳虚血発作が
包含される。アテローム性動脈硬化疾患の他の形にはあ
る種の抹消血管疾患および他の虚血（例えば、腸および
腎虚血）が包含される。

現在、医学はアテローム性動脈硬化症のある種の形が防
止または逆転可能であることを認めている。アテローム
性動脈硬化症を防止または逆転できる薬剤は抗アテロー
ム性動脈硬化症作用を示すものとして特徴づけられる。

血清脂質がじゆく睡形成に関与することが認められてい
るので、抗アテローム性動脈硬化症剤の重要な１群は血
清脂質変性効果を伴なうちのである。じゆく呼形代に関
係する血清脂質には血清コレステ口ール、血清トリグリ
セライドおよび血清リボ蛋白が包含される。

血清リポ蛋白に関して、少なくとも３つの異なった群が
特徴づけられている。すなわち、高密度リポ蛋白（ＨＤ
Ｌ）、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および非常に低密度の
リボ蛋白（ＶＬＤＬ）である。

ＨＤＬは、しばしば、α−リポ蛋白と称され、方、ＬＤ
ＬおよびＶＬＤＬはβ−リボ蛋白と弥される。ＨＤＬレ
ベルに対する増強（高α−リボ蛋白血症作用）は直接的
抗アテローム性動脈硬化効果を有するとされているＣＰ
．　Ｒ．　Ｅａｔｏｎ，　Ｊ．　Ｃｈｒｏｎ．Ｄｉｓ．
．３１：　１３１＝１３５　（１９７８）参照〕。

これに対して、血ｉｌｌ　Ｌ　Ｄ　Ｌおよび血清ＶＬＤ
Ｌを減じる（低β−リポ蛋白血症作用）薬剤も抗しゆく
腫形戊効果をともなうものでＣＭ．　Ｄ．　Ｈａｕｓｔ
“Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ　Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｓｅｎｃｈｙａ＋ｅ　ｔｏ
　Ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　Ｒｅｐａｉｒ　ｉｎ　Ａｔｈ
ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：　Ａｄｖ．εｘｐ．　Ｍｅ
ｄ．　Ｂｉｏｌ．．　　４　３　：　３　５〜５　７（
１９７４）参照〕、血清ＬＤ−Ｌがアテローム性動脈硬
化症病変形或における１つの因子とされている。

抗しゆく腫形成活性を評価するために種々のモデルが開
発されている。これらのうち主なものはラ，トにおける
低β−リポ蛋白血症活性評価用、日本ウズラにおける抗
アテローム性動脈硬化症活性評価用およびサルにおける
リポ蛋白変性活性評価モデルである。低β−リボ蛋白血
症ラットモデルの操作はピイ・イー・サールらＣＰ．　
Ｅ．　Ｓｃｈｕｒｒ．ｅｔａｌ．＋　“Ｈｉｇｈ　Ｖｏ
ｌｕｍｅ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　
ｆｏｒＨｙｐｏｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅａｉ
ａ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｒａｔｓ，Ａｄｖ．　Ｅ
ｘｐ．　Ｍｅｄ．　Ｂｉｏｌ．　　６　７　：　Ａｔｈ
ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＤｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
ｙ．　Ｉ）Ｉ）　２　１　５′２　２　’ｌ　Ｐｌｅｎ
ｕｓＰｒｅｓｓ（１９７５））に記載されている。日本
ウズラモデルについてはシイ・イー・デイら（Ｃ．　Ｅ
．Ｄａｙ，　ｅＬ　ａｌ．．″Ｕｔｉｌｉｔｙ　ｏｆ　
ａ　Ｓｅｌｅｃｔｅｄ　Ｌｉｎｅ　（ＳＥＡ）ｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｑｕａｉｌ　（Ｃｏｔｕｒｎ
ｉｃ　Ｃｏｔｕｒｎｉｘ　ｊａ−ｐｏｎｉｃａ）　ｆｏ
ｒ　ｔｈｅ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　）ｉｅｗ　Ａ
ｎｔｉ−Ａｔｈｅｒ−ｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｄｒｕｇ
ｓ”．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａｎｉｍａｌ　Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２７　：　８　１７　：　８２　１　（１９７
７））に記載されている。

化合物の抗アテローム性動脈硬化症活性を評価するため
の適当な霊長類モデルがカニクイザル（ｃｙｎｏｓｏｌ
ｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ）中に見出された。これらの動物
において、ＶＬＤＬ，ＬＤＬおよびＨＤＬについてのベ
ース・ライン値は数週間にわたる摂飼の調節および毎日
の血漿採取により決定することができる。対照値を確立
した後、同様な期間（例えば、２週間）、予め定めた一
連の用量のテスト化合物を摂飼と共に投与して薬剤処理
の効果を評価する。

ケリン、アミ・ビスナガのケリン関連生戊物および米国
特許第４２８４５６９号に記載される関連フロクロモン
（および誘導体）は全て著しい抗しゆく腫形戊活性によ
って特徴づけられ、これらの化合物はアテローム性動脈
硬化症、じゆく呼形成性高リボ蛋白血症（すなわち、高
β−リポ蛋白血症）およびじゆく腫形威性低リポ蛋白血
症（すなわち、低α−リポ蛋白血症）ならびにそのやっ
かいな結末の治療および予防に有用である。これらの化
合物はヒトを含め、噛乳類および非噛乳類においてこの
有用な薬理活性を発揮する。

アテ口ーム性動脈硬化症およびそのやっかいな結末が進
行しやすい患者は、ことに、病気の進行の素因を作りや
すいとして知られる１つまたはそれ以上の危険な因子を
生じやすい身体的に無症候性の患者である。かかる危険
な因子は高コレステロールおよび血清トリグリセライド
、高血圧、肥満症、糖尿病および遺伝的体質である。２
つまたはそれ以上の危険因子を生じる患者はことにアテ
ローム性動脈硬化症にかかりやすいものと考えられる。

これらのケリン関連物質は全て著しい経口薬理活性を示
す。したがって、これらの化合物のアテローム性動脈硬
化症治療のための使用においては、通常の経口投与形ま
たは食物との混合による経口経路の投与がそれらの全身
的投与の好ましい方法である。しかし、別法として、こ
れらの化合物は全身的活性が得られる他の通常の経路に
よっても投与できる。かくして、これらの他の投与経路
には、直腸内、膣内、皮下、静脈内などの経路が包含さ
れる。

ヒトにおいては該薬剤を含有するカプセルまたは錠剤の
形態での経口投与が好ましい投与経路である。

治療すべき患者または動物には、じゆく腫形成性血清リ
ボ蛋白（例えば、β−り十蛋白）を減ずるに有効な量あ
るいは抗しゆく腫形成性血清リポ蛋白レベルを増強する
（例えば、α−リポ蛋白レベルを増強するが、β−リポ
蛋白レベルを抑制するか、少なくとも、それに影響を与
えない）に有効な量で定期的に薬剤を投与する必要があ
る。かかる有効用量は公知の方法で容易に決定できる。

例えば、まず少量のｌ日投与！（例えば、５０〜１００
ｍｇ）を投与し、ついで、しゆく腫形成または抗じゆく
腫形戊血清リポ蛋白のレベルに望ましい影響が生じるま
でより高用量の投与を行う。

この投与法によると、化合物はまず、約５０ｍｇ／叡者
／日のような低用量で投与され、ついで、約２００ｍｇ
／患者７日まで用量を増加させる。

治療すべき患者における抗しゆく腫形成応答が２００ｍ
ｇｌ日の用量で不充分な場合には、患者がさらに用量を
増加することに対して許容できる範囲で、より高い用量
を用いる。

１日１回の投与が好ましいが、より均一な薬剤の血清レ
ベを得るために、１日複数回（例えば、４〜６回７日ま
で）投与することも好ましい。したがって、１日４回薬
剤を投与する場合、各回の用量は約５０ｍｇ／患者／投
与（２００〜３００ｍｇ／患者／投与〉あるいは、許容
できる範囲でさらに高用量とすることができる。

ヒト以外の補乳類においても、同様な用量、例えば、ｌ
〜５ｍｇ／ｋｇ／日が採用される。

４．９−ジメトキシフロクロモンは公知である。

かかる公知の化合物にはエイ・シジンベルグら〔＾．　
Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ，　ｅｔ　ａｌ．，　　Ｊ　ＡＣＳ
＋　　７　２　：　ｌ　６ｌ１〜１６　１７　（１９５
０））によって記載される７−エチル、７−フェニル、
７−プロビルおよび７−エトキシカルボニルＩ似体，エ
イ・ションベルグ（Ａ．　Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ，　Ｊ　
ＡＣＳ．　　７　７　＋　５４　３９（１９５５）］に
よって記載される７−γ−ピリジル類似体、シイ・ムサ
ンテら〔Ｃ．　ＭｕｓａｎＬｅ　　ｅｔａｌ．　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏ．　（Ｐａｖｉｅ）　Ｅｄ．　Ｓｃｉ．＋　
　１　５　：　８　１〜９４（１９６０））によって記
載される７−フラニル類似ｆ本、エイ・ムスタファラ〔
Ａ．　Ｍｕｓｔａｒａ．ｅＬ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ
．　ＣｈｅＩｌ．，　　２　６゜８８６　（＋９６１）
〕によって記載される７−カルボヰシアルデヒド類似体
が包含される。また、６一置換−４９〜ジメトキシフロ
クロモンも公知である。１＠１えば、エイチ・アブーシ
ャディ（Ｈ．　Ａｂｕ−Ｓｈａｄｙ，ＯＡＲ　Ｊ．　Ｐ
ｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，　　１　１　：　２８３　（１
９７０）　Ｅによって記載される化合物が挙げられる。

４−メトキシー７−アミノメチレンフロクロモンも公知
である［Ｈ．　Ａｂｕ−Ｓｈａｄｙ，　ｅｔ　ａｌ．，
Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｌｇ．，３３　：　３９７　（
１９７８）参照］。

広範な種々の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンが
米国特許第４２８４５６９号に記載されている。

先行技術 前記のごとく、ケリンおよび関連物質の広範な薬理用途
が公知である。また、ケリン類似体も公知である。特に
、米国特許第４２８４５６９号およびエイ・ムスタファ
らの報文ＣＡ．　Ｍｕｓｔａｆａ，“Ｆｕ−ｒｏｐｙｒ
ａｎｓ　ａｎｄ　Ｆｕｒｏｐｙｒｏｎｅｓ，　”Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ，　　Ｉｎｃ．，　Ｎ
．Ｙ．，　　Ｎ．Ｙ．　（１９６７）　ＩＰｐ．１　０
　２　〜ｌ　５　９　（ＣｈａｐｔｅｒｌＩ［　：　Ｆ
ｕｒｏｃｈｒｏｓ＋ｏｎｅｓ）　）参照。また、米国特
許第２６８０１１９号には６一および／または７一置換
フロクロモン、すなわち、アルキル、アルコキシアルキ
ルおよびフェニルアルキル置換化合物が記載されている
。

＆唄史見１ 本発明は、ことに、 （１）式■で示される抗アテローム性動脈硬化症フロク
ロモン ｛式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、各々
、炭素数１〜４のアルコキシ｝ （２）４．９−ジメトキシフロ［３．２−ｇ］フタラジ
ンー５　（６Ｈ）一オンである抗アテローム性動脈硬化
症フロクロモン、 を提供するものである。

なお、本発明の化合物と同様の製造方注により、本発明
の化合物と類縁の抗アテローム性動脈硬化症フ口クロモ
ン化合物が得られる。

すなわち、（Ａ）式Ｉ： Ｋ番 ｛式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、各々
、炭素数１〜４のアルコキシ、 Ｒ．およびＲ．は、同一または異なって、各々、（１）
水素、 （Ｉｔ）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｉ［ｌ）ｆｆｌ素数５〜１０のシクロアルキル、（Ｉ
Ｖ）炭素数７〜ｌ２のアラルキル、または（Ｖ）所望に
より、１．２または３個のａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコ牛／、 Ｃ〉炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）｝リフルオロメチル、 ｅ）フノ素、塩素または臭素であるハロゲン、フ置換さ
れたフェニル、ただし、２個以下の置換基がアルキル以
外のもの、または、 Ｒ６およびＲ．は窒素原子と一緒になって、２〜７個の
炭素原子と、０．　　１または２個のへテロ原子または
原子群からなる飽和または不飽和複素環アミン環を形成
してもよく、ただし、該複素環アミン環は４〜８個の環
原子を有し、該ヘテロ原子または原子群は酸素、窒素、
硫黄、一Ｓ〇一およびーＳＯ！一からなる群から選ばれ
、所望により、該複素環アミン環はｌまたは２個の炭素
数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキルチオメチ
ル、炭素数２〜８のアルコキシメチル、炭素数１〜４の
ヒドロキシアルキルまたはフェニルで置換されていても
よい｝ で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン、 （Ｂ）（ａ）５．９−ジメト牛シー２−（ｌピロリジニ
ル）　−４８−フロ［３．２−ｇ］　　’Ｅｌ，３コベ
ンゾキサジン−４−オン、 （ｂ）５．９−ジメトキシー２−（４−モルホｊニル）
−４Ｈ−フロＥ３．２−ｇＥ　　１１．３ニベンゾ牛サ
ジン−４−オン、 （ｃ）５．９−ジメトキシー２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］　　Ｎ３］ベンゾ牛サ
ジン−４−オン、 （ｄ）２−　［２−　（ヒドロキシメチル）−１ピロリ
ジニル］−５．９−ジメシキシ−４Ｈ−フロ［３，　　
２．−ｇ］　　［１，　　３コベンゾキサジン−４−オ
ン （ｅ）５．９−ジメトキシー２−（４−メチルｌ−ピペ
ラジニル）−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］［１．　　３］
べ冫ゾキサジン−４−オン、（ｆ）５．９−ジメトキシ
ー２−（テトラヒドＣＩ−４Ｈ−１．４−チアジン−４
−イル）−４Ｈ一フロ［３．２−ｇ］　　［１．３］ペ
ンゾキサジン−４−オン、 （ｇ）２−　［［２−　（ジエチノレアミ７）エチノレ
ニエチルアミノ］−５．９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［
３．２−ｇ］　　［１．３］ペンゾキサジンー４一τン
、 （ｈ）５．９−ジメトキシー２−（３−チアゾリジニノ
レ）−４Ｈ−フロニ３．２−ｇ二　［１．３３ペンゾキ
サジン−４−オン、 （ｉ）２−　［ｆ：（２Ｓ）−６．６−ジメチルー（ビ
シクロ［３．３．１］へブタ−２−イル）メチノレニア
ミノ）−５．９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ
］　　Ｅｌ，３］ペンゾキサジン−４−オン、および （ｊ）２−　（２．６−ジメチル−４一モルホリニル）
−５．９−ジメト牛シー４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］　　
［１．３］べ冫ゾキサジン−４−オン、かみなる群から
選ばれる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン （Ｃ）式■： ｛式中、Ｗはオキソ（＝Ｏ）またはα−Ｒｌ：β−Ｒ．
（Ｒ，およびＲ，は、同一または異ｔ；って、各々、（
ａ）炭素数Ｉ〜６のアルヰル、 （ｂ）トリフルオ口メチル、 （Ｃ’）炭素数５〜ｌＯのシクロアルキル、ただし、シ
クロアルキル環の炭素数は５〜７、（ｄ）炭素数２〜８
のアルコキシアミノアルキ（ｅ）炭素数２〜８のアルコ
キシアルキル、（ｆ）＆素ｆｉ２〜８のアルキルチオア
ルキル、（ｇ）炭素数２〜８のアルキルスルフィニルア
ル牛ル、 （ｈ）　炭素１２〜８のアルヰルスルホニルアルキル、 （ｉ）所望により、１，２または３個の（ｉ）ヒドロキ
シ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 Ｏｖ）トリフルオロメチル、 （，）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
換基で置換された炭素数７〜１２のフエノキシアルキル
、ただし、２個以下の置換基がアルキル以外のもの、 （ｊ）所望により、１，２または３個の（ｉ）ヒドロキ
シ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキシ、 （山）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）｝リフルオロメチル、 （Ｖ）フノ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
換基で置換された炭素数７〜ｌ２のフェニルチオアルキ
ル、ただし、２個以下の置換基はアルキル以外のもの、 （ｋ）所望により、１．　　２または３個の（ｉ）ヒド
ロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （山）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フソ素、塩素または臭素であるハロゲン、で置換
されたフェニル、ただし、２ＷＡ以下の置換基はアルキ
ル以外のもの、 （１）所望により、１．２また：ま３個の（１）ヒドロ
キシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）｝リフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の環置
換基で置換されたアラルヰル、ただし、２個以下の置換
基がアルキル以外のもの、（ｍ）所望により、１，２ま
たは３個の（ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｉｉｉ）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （ｖ）フッ素、塩素または臭素であるノ＼ロゲン、で置
換された２−または３−フラニル、ただし、２個以下の
置換基がアルキル以外のもの、（ｎ）所望により、１．
　　２または３個の（ｉ）ヒドロキシ、 （１１）炭素数１〜３のアルコキン、 （市）炭素数１〜３のアルキル、 （ｉｖ）トリフルオロメチル、 （＼）フノ素、塩素または臭素であるハＣゲン、で置換
された２−または３−チェニル、ただし、２個以下の置
換基がアルキル以外のもの、（ｏ）−（ＣＨｔ）ｐＮＲ
＋ｏＲ＋＋　（ｐはｌ，　２または３、Ｒ，。およびＲ
．は同一または異なって、各々 （１）水素、 （ｎ）炭素数１〜８のアルキル、 （■）炭素数５〜１０のシクロアルキル、（ｒＶ）炭素
数７〜ｌ２のアラルキル、または、（Ｖ）所望により、
Ｉ，　　２または３個のａ）ヒドロキシ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）トリフルオ口メチル、 ｅ）７ノ素、塩素たまは臭素であるハロゲン、で置換さ
れたフェニル、ただし、２個以下の置換基がアルキル以
外のもの、または、ＲＩ。およびＲ．は窒素原子と一緒
になって、２〜７（１ｍの炭素原子と、さらに、Ｏ，　
　ｌまたは２個のヘテＣ原子まＴこは原子群からなる飽
和まｆコは不飽和複素環アミン環を形戊する。ただし、
該複素環アミン環は４〜８個の環原子を有し、該ヘテロ
原子また：よ原子群は酸素、窒素、硫黄、一Ｓ〇一およ
びーＳＯ，からなる群から選ばれ、該複素環アミンは、
所望により、ｌまたは２個の炭素数１〜４のアルキル、
炭素数２〜８のアルキルチオメチルまたは炭素数２〜８
のアルコキシメチル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキ
ルまたはフェニルで置換されていてもよい）あるいは、
Ｒ１およびＲ！が一緒になって、（ａ）−ＣＨｔ−（Ｃ
Ｈｔ）ａ−ＣＨｔ−（ａはＯ〜５の整数）、または （ｂ）−ＣＨＩ−（ＣＨ．）ｂ−Ｘ−（ＣＨｔ）ｃ−Ｃ
Ｈ，− ＜　ｂ　ｈ＜　ｏで、Ｃが０．１．２または３またはｂ
が１で、ｃｂ＜Ｑ，　　ｌまたは２、Ｘがオキサ（−０
−）、チア＜−　Ｓ−＞または−＼（Ｒ．。）一、Ｒ１
。は、（１）水素、 （ＩＩ）炭素数ｌ〜８のアルキル、 （Ｉｎ）　炭素数７〜１０のシクロアルキル、（ＩＶ）
炭素数７〜ｌ２のアラルキシ、まγこは（Ｖ）所望によ
り、１．　　２または３個のａ）ヒドロ牛シ、 ｂ）炭素数１〜３のアルコ牛シ、 Ｃ）炭素数１〜３のアルキル、 ｄ）ｌ−リフルオ口メチル、 ｅ）フッ素、塩素または臭素であるハロゲン、の置換基
で置換されたフェニル、ただし、２個以下の置換基がア
ルキル以外のもの） で示される２価の基を形成してもよい］、Ｒ，およびＲ
，は、同一または異なって、各々、炭素数１〜４のアル
コキシ｝ で示される抗アテローム動脈硬化症フロクロモン（Ｄ）
（ａ）５．９−ジメシキシ．−４８−７ｏ二３．２−ｇ
コ　［１．　　３］ペンゾキサジン−２．４−ジオン、 （ｂ）２”，３’，５”，６゜−テトラヒド口−５，９
−ジメトキシースピロ［２Ｈ−フロ［３．　　２−ｇ］
　　ＣＩ，３］ペンゾキサジン−２．４゛−　Ｃ４Ｈ］
チオビラン］　−４　（３Ｈ）一オン （ｃ）５’．９’−ジメトキシースビロ］シクロヘ牛サ
ン−１．２“−［２Ｈ］フロＥ３．２ｇ：［ｌ，３コベ
ンゾキサジンー４゛（３゜Ｈ）一オン、（ｄ）２．２−
ジエチル−２．３−ジヒドａ５．９−ジメトキシ−４Ｈ
−フロ［３．２−ｇ］［１．　　３］ペンゾキサジン−
４−オン、および（ｅ）２．３−ジヒドロ−５．９−ジ
メトキシー２−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］
４Ｈ−プロ［３．２−ｇコ　［１．３］ペンゾキサジン
−４−オン、 からなる群から選ばれる抗アテローム性動脈硬化症フロ
クロモンである。

各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と最小炭素
原子数で示してあり、「炭素数ｔ−ｊＪは炭素原子数ｉ
個か゛らｊ個までの全てを含める意図で、例えば、炭素
数１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロビルおよ
びイソブロビルが包含される。

こ４１−に関連して、炭素数ｌ〜４のアルキルにはメチ
ル、エチル、プロビルまたはブチルと、これらの異性体
が包含される。同様（；、炭素数１〜６のアルキルには
メチル、エチル、プロビル、ブチル、ベンチル、ヘキシ
ルおよびこれらの異性形が包含される。

炭ｅｌｔ　３〜１０のシクロアル牛ルの例には、シクロ
ブロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロブチル、シクロデシル、シクロプロビルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロベンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、■−または
２−シクロブ口ビルメチル、！＝または２−シクロブチ
ルエチル、ｌ−または２−シクロペンチルエチル、ｌ−
または２−シクロヘキシルエチル、１−．２−．３−ま
たは４−メチルシクロヘキシル、（ビシクロ［３．　１
．　１］へブタ−２−イル〉メチルおよび６，６−ジメ
チル（ビシクロ［３．　１．　１］へブタ−２−イル）
メチルが包含される。

アルコキシアミ／アルキルの例としては、メチルアミノ
メチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、
ブチルアミノメチル、イソプクビルアミノメチル、イソ
ブチルアミ／メチル、（プチルアミノメチル、ベンチル
アミノメチルおよびｎ−へキシルアミノメチルが挙げら
れる。

炭素数２〜８のアルコ牛シアルキルの１利としては、メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブ
トキシメチル、ペントキシメチル、ヘキソキシメチルお
よびヘプトキシメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルチオアルキルの例としては、メ
チルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソプロビルチオメチル、イン
ブチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、ベンチルチ
オメチルおよびｎ　−ヘキシルチオメチルが挙げられる
。

炭素数２〜８のアルキルスルフィニルアルキルの例とし
ては、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニル
メチル、プロビルスルフィニルメチル、プチルスルフィ
ニルメチル、プロビルスルフィニルメチル、インブチル
スルフィニルメチル、ｔ−プチルスルフィニルメチル、
ぺ冫チルスルフニルメチルおよびｎ−へキシルスルフィ
ニルメチルが挙げられる。

炭素数２〜８のアルキルスルホニルアルキルの例として
は、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル
、プロビルスルホニルメチル、プチルスルホニルメチル
、インプロビルスルホニルメチル、インブチルスルホニ
ルメチル、ｔ−プチルスルホニルメチル、ペンチルスル
ホニルメ．チルおよびｎ−へキシルスルホニルメチルが
挙げ与れる。

所望により置換された炭素数６〜ｌ２のフェ／牛シアル
キルの例としては、フェノキシメチル、フェノキシエチ
ル、フェノキシプロビル、フェノ牛シブチル、フェノキ
シペンチル、１−．２−＊たは３−メチルフェノキシメ
チル、ｌ−，２−または３−ヒドロキシフェノキシメチ
ル、ｌ−，２−または３−メトキシフエノキシメチル、
１−２−または３−トルフルオロメチルフエノキシメチ
ル、１−．２−または３−フルオロフェノキシメチルお
よび１−フルオｏ−３−メチルフェノキシメチルが挙げ
られる。

所望により置換された炭素数６〜ｌ２のフェニルチオア
ルキルの例としては、フェニルチオメチル、フェニルチ
オエチル、フェニルチオブロビル、フェニルチオブチル
、フェニルチオペンチル、ｌ一２−または３−メチルフ
ェニルチオメチル、１．２−または３−ヒドロキシフェ
ニルチオメチル、ｌ−，２−または３−メトキシフェニ
ルチオメチル、１−．２−または３−トリフルオロメチ
ルフェニルチオメチル、ｌ−．２−または３−フルオロ
フェニルチオメチルおよびｌ−フルオロー３−メチルフ
ェニルチオメチルが挙げられる。

所望により置換された炭素数６〜ｌ２のフェニルの例と
しては、フェニル、１−．２−または３一メチルフェニ
ル、１−．２−ｔたは３−ヒドＣキシフェニル、１−，
２−または３−メトキシフェニル，１−．２−または３
−トリフルオＣメチルフェニル、１−．２−または３−
フルオロフェニルおよびｌ−フルオロー３−メチルフェ
ニルが挙げられる。

炭素数７〜ｌ２のアルキルの例として：エ、ナフチルメ
チルおよびナフチルエチルが挙げ与れる。

複素環アミン環に相当する腹素環アミンの例としては、
チアゾリジン、３−ビペリジンメタノール、２−ピペリ
ジンメタノール、ピペリジン酸、３−ピペリジンエタノ
ール、２−ピペリジンエタノール、１−ピペリジンプ口
パノール、ｐ−ビベラジノアセトキシフェノン、４−フ
ェニルーｌ，２，　　３．　６−テトラヒド口ピラジン
、４−７エニルピペリジン、ブロリン、３−ピロリジノ
ール、テトラヒド口フルフリルアミン、ピロリジメタノ
ール、３−ピロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、
チオモルホリン、ニペクスタミド、モルホリン、２−メ
チルピペリジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピ
ベリジン、Ｎ−メチルビペラジンおよびｌ−メチルホモ
ピペラジンが挙げ占れる。

本発明による化合物はいずれも抗アテＣ−ム性動脈硬化
症剤として有用である。すなわち、これ与の化合物はア
テローム性動脈硬化症の治療、予防におけるケリンや関
連フロクロモンの１吏用について公知の方法に従って用
いることができる。従って、式Ｉの化合物は約０．１〜
５０ｍｇ／ｋｇ／日経口の用量でヒトおよびヒト以外の
噛乳動物に用いることができる。これらの化合物はカプ
セル、錠剤および製剤的に許容される液体のような通常
の経口投与用剤形で経口的に用いることができる。

また、他の投与経路も、その経路について通常採用され
る用量、剤形を利用して用いることができる。かかる他
の剤形には、直腸、膣内、皮下、静脈内投与などに用い
られるものが包含される。

式■〜■の新規抗アテローム性動脈硬化症化合物の製造
を後記のチャートＡ−Ｃに示す。これらのチャートにお
いて、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ．、Ｒ４、Ｒ．およびＲ．は前記
と同じ、Ｒ，は炭素数１〜４のアルキルを意味する。

式！、■または■の化合物は、各々、含窒素三環式環構
造を示す。この環構造から、式Ｉの化合物はいずれも、
５−アルコキシー、９−アルコキシーまたは５．　９−
ジアルコキン−４Ｈ−フＣＣ３．２−ｇ］　　［１．３
ニベンゾキサジン−４−オンと命名される。同様に、式
■の化合物はいずれち、５．９−ジアルコヰシ−２，３
−ジヒドロ−４８−フロ［３．２−ｇコ　［１．３ｉペ
ンゾキサジン−４−オンと命名される。式■におけるＷ
基がオキソの場合これらの化合物は５−アルコキシー、
９−アルコキシまたは５．９−ジアルコキシ−４Ｈ−フ
ロ［３．２−ｇ］　［１．３３ペンゾキサジン−２，４
−ジオンとなる。最後に、式■の化合物は４−アルコキ
シー、５−アルフキシーまたは４．９−ジアルコキシー
フロ［３．２−ｇ］フタラジンー５　（６Ｈ）一オンと
命名される。

チャートＡは、本発明に従い、式ｘｘＩの中間体を新規
な式ＸＸＩおよびＸＸＩＩの抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモンに変える方法を示す。式ｘＸｆの化合物は
公知であるｂ・、公知の方法によって製造される。

好ましくは、式ＸＸＩの化合物は後記参考説明および参
考例に記載の方法に従って製造される。

式ＸＸｉのシアノエーテルは式ＸＸＩの化合物を臭化シ
アンで処理して製造される。この反応は触媒量の第３級
アミン塩基、例えば、トリエチルアミンを用い、アセト
ン中で容易に進行する。ついで、アセトニトリル中、式
ｘ■に対応するアミン（ＮＩＩＲＪＪを用い、式ＸＸＩ
７）化合物から式ＸＸＩの化合物を製造する。

式ＸＸｆｆの生成物は、Ｒ．およびＲ．が共に水素の式
ＸＸＩの化合物の加水分解によって５！２造される。

この加水分解は、酸性条件下、例えば、溶媒（例えば、
メタノール）中、水性鉱酸（例えば、塩酸）を用いると
容易に進行する。

チャートＢは、チャート八において式ＸＸＩで示したＸ
ＸＩＩの化合物を弐ＸＸＸＩＩの抗アテローム性動脈硬
化症生成物に変える方法を示す。チャートＡの方法に従
い、式ＸＸＩのエステルをまず、常法により、χ・１応
するアミドに変える。例えば、好ましくは、式ｘ■の化
合物を高温で飽和水性アンモニウムで処理する。ついで
、式ｘｘＭの化合物を式ＸＸＸＩのケ１・ンと反応させ
て式ＸＸＸｆｆの生成物に変える。

この変換を行なうには、式ｘｘ１および式ＸＸＸＩの反
応体を、適当な有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトル
エン）中、触媒量のアミン塩基（例えば、ピロリジン）
と共に、高温で合する。ついで、式ＸＸＸＮの生或物が
、数時間〜数日の反応時間の後に回収される。

得られた式ＸＸＸｆｆの生成物は常法、例えば、濾過、
クロマトグラフィーおよび結晶化によって回収される。

チャートＣは式ＸＬ＋の反応体からＸＬｌの抗アテロー
ム性動脈硬化症生或物を製造する方法を示す。

式ＸＬＩの反応体は公知であるか、公知の方法により製
造できる。好ましくは、式ＸＬＩの反応体は後記参考説
明および参考例の記載の方法に従って製造される。

チャートＣの方法により、式ＸＬＩの化合物をヒドラジ
ンと反応させて式ＸＬＩの生戊物を得る。この反応は水
の非存在下、有機溶媒（例えば、エタノール）中、高温
で進行する。

スルホキシドまたはスルホン新規生成物は対応するチオ
化合物を、各々、１または２当量の適当な酸化剤で酸化
することにより製造される。このための適当な酸化剤に
はｍ−クロロ過安息香酸および過ヨウ素酸ナトリウムが
包含される。

本発明の方法によれば、これら種々の新規抗アテローム
性動脈硬化症生成物が得られる。

寒塁珂 つぎに参考例および実棒例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

参考例ｌ ４．７−ジメトキシー６−シア／オキシ−５べ冫ゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式＼ＸＬＲ，およびＲ，
は共にメトキシ％　Ｒ’５はメチル）チャートＡ参照。

６−ヒドロ牛シ−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル１８．０ｇおよび臭化シア
ン（Ｂ　ｒＣＮ）８．２ｇをアセトン２００ｍｆ！に加
え、０゜Ｃに冷却する。得られた溶液にアセトン１５ｍ
ｉ２中トリエチルアミン７、８ｇを加える。反応混合液
を１時間撹拌し、ついで、トリエチルアミン臭化水素酸
塩を虜去する。ａ液を減圧下で濃縮して灰白色の標記生
戊物を得る。

２０％ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、濾過
して標記の精製生成物１５．３５．ｇを得る。

融点９５〜９６°Ｃ０シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（
トリクロロメタン中ｌＯ％酢酸エチル）：０．８。

ＩＲ吸収（ｃ　ｍ”）：３　１　６　０、３　１　２　
０、２　２　７　０、２２４０，１７２０、１６５０，
１６２０，ｌ５９５、ｌ５５５、１５４５、ｌ６８５、
ｌ３５５、１２８０，１１４５、１１１０および１０６
５。ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｌ２．、δ）：７．７０、６．
９５、４．２５、４．００および３．９５。

参考例２ ５，９−ジメトキシー２−（ｌ−ピロリジニル）−４８
−フロ［３．２−ｇ］　　［１．３］ペンゾキサジン−
４−オン（式Ｘ＼二、Ｒ，およびＲ４は共にメトキシ、
Ｒ．およびＲ．が一緒になって、−（ＣＨ．）．−） チャートＡ参照 参考例１の標記化合物４．６６ｇをアセトニトリル５０
ｒＭに加える。得られた溶液にピロリジン１．１９ｇを
一度に加える。５分間の発熱反応後、溶液から固体が分
離し、撹拌をｌ６時間つづける。固体を濾取し、２．５
４ｇの精製標記生戊物を得る。濾液を減圧下で濃縮し、
洗浄し、さらに式ＸＸＩの精製生戊物９２０ｍｇを得る
。融点２　１　１〜２　１　２゜Ｃ０シリカゲルＴＬＣ
におけ６Ｒｆ（トリクロロメタン中５％メタノール）：
０．２。

！Ｒ吸収（ｃｍ−→　：３１２０、３１００，ｌ６７０
、１６２０、ｌ５９０、ｌ５３０、ｌ４８５、ｌ４２５
、ｌ３８５、１３４０，１３２０Ｓ１３００，１４２０
，１０７５および１０５０。ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＱ．、
δ）：７．６０、７．０，　４．　１　５、４．０３、
３．７およびｌ．９９。

参考例３ ５，９−ジメトキシー２−（４−モルホリニル）−４Ｈ
−フロ［３．２−ｇ］　　［１．３コベンゾキサジン−
４−オン（式ＸＸＬＲｓおよびＲ，は共にメトキシ、Ｒ
．およびＲ．が一緒になって−（ｃＨ，）ｔ−ｏ−（ｃ
Ｈｔ）ｔ−）チャート八参厘 参考例２の方法と同．様にして、参考Ｉｌｌ　ｌの漂記
生１物５．　５　４　ｇ，アセトニトリル５０ｍ（およ
びモルホリン１．７４ｇか与標記生成物５．５ｇを得る
。融点１２１−１２６℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲ
ｆ（｝リクロ口メタン中５％メタノール）：０．２２。

ＩＲ吸収（Ｃｍ−’）：３１４０、３１００，１６７５
、ｌ６２０、ｌ５８５、１５４０，１４９０、ｌ４３０
、ｌ３７５、ｌ３４５、１３１０，１２６５、１１１５
、１０７５、１０５０および９０５。ＮＭＲ吸収（ＣＤ
Ｃｌ２．，　　δ）：７．６２、７．０２、４．２９、
３．０７および３，８２ 参考例４ ５．９−ジメトキシー２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ〉
−４Ｈ−フロＣ３．　　２−ｇ］　　［１．　　３］ベ
ンゾキサジン−４−オン（式ＸＸＬＲｓおよびＲ４は共
にメトキシ、ＲＩおよびＲ．は共にメチル）チャートＡ
参照 参考例２の方法に従い、参考例１の標記生成物１０ｇ，
アセトニトリル５０ｍｌ２および過剰のべ，Ｎ−ジメチ
ルアミンを用い、生成物を酢酸エチルから再結晶させた
精製標記生戊物５．１４ｇを得る。融点１９４〜１９６
゜Ｃ０シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（｝リクロ口メタ
ン中ｌＯ％メタ／−ル）：０．２２。ＩＲ吸収（ｃｍ−
’）：　３　１　２０、３１００、１６７０Ｓ　１６２
０、１５８０、１４８０，１４００、１３４０および１
３１０．ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｉ２．．　δ）：７．６０
、６．９７、４．ｌ４、４．０３および２．２２。

参考例５ ２−　［２−　（ヒドロ牛シメチル）−１−ビロリジニ
ル］−５．９−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］
　　［１．３］ペンゾキサジン−４−オン（式ＸＸＩ％
Ｒ，およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ．およびＲ．は一緒
になって一ＣＨ（ＣＨ．ＯＨ）−（ＣＨＩ），−）チャ
ートＡ参照 参．ｌＩ１の生成物５．６４ｇをアセトニトリル５０ｍ
ｌ２にとり、２−ビロリジンーメタノール２ｍｆｆを加
える。得られた溶液を少し加温し、ついで、室温で７２
時間撹拌する。生じた堅濁液を濾過し、フィルター・ケ
ーキを酢酸エチル２００ｍｌ！に懸濁し、沸騰させ、つ
いで放冷する。生じた酢酸エチル懸濁液を濾過して標記
生成物４．８６ｇを得る。融点１７７〜１７８゜Ｃ０シ
リカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（｝リクロロメタン中１０
％メタノール）：０．５３。ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）：
３　３　０　０、３１００Ｓ　１６００Ｓ　１６１５、
ｌ５６０、１５４５、ｌ４８５、ｌ３６５、１３１５、
ｌ２３５、１０６５、１０００および７７５。

ＮＭＲ吸収＜ＣＤＣＱ３．　　δ）：７．８８、７．１
３、４．ｌ８、４．１０，４．０３、３．９５〜３．５
、３．３および２．３〜１．８。

参考例６ ５．９−ジメトキシー２−（４−メチルーｌ−ビペラジ
ニノレ）−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ二［１．３コベンゾ
キサジン−４−オン（式ＸＸＬＲ，およびＲ４は共にメ
トキシ、Ｒ６およびＲ．が一緒になって、　（ＣＨ＊）
ｓ　　Ｎ　（ＣＨ３）　　（ＣＨｔ）ｔ　　）チャート
Ａ参照 参考例５の方法に従い、参考例ｌの標記生戊物３．５７
ｇ，アセトニトリル３５ｍ！２およブＸ−メチルピペラ
ジン１．５ｍ４を用い、得られた残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー；：付し、トリクロロメタン中５％
メタノールで溶出し、さらに、シリカゲル上で高速液体
クロマトグラフィーに付し、トリクロ口メタン中１０％
メタノールで溶出して標記の精製生戊物２．８ｇを得る
。融点１４９〜１５１℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲ
ｆ（｝リクロロメタン中ｌＯ％メタノール）二〇．ｌ８
。ＩＲ吸収（ｃｍ−１）：　３　１２０、３０８０、２
８００，１６７５、ｌ６７０、１６２０，１５９０，１
５３５、１４９０，ｌ３４５、１３２０，１３０５、１
２７０、１２１５、１０７０およびｌ０５５。ＮＭＲ吸
収（ＣＤＣＩ！．，　　δ）：７．６６、７．０３、４
．２０、４．ｌ　ｌ，４．０５〜３．８０，２．６６〜
２．４０および２．３８。

参考例７ ５．９−ジメトキシー２−（テトラヒドＣ：−４　Ｈ？
１，４−チアジン−４−イル）−４８−７０［３．２−
ｇ］　・−１．３］ベンゾキサジン−４−オン（■ＸＸ
Ｉ，　ＲｓおよびＲ，は共にメトキシ、Ｒ８およびＲ，
が一緒になって−（ＣＨｔ）ｔ　　Ｓ−（ＣＨｔ）ｔ　
　）チャートＡ参照 参考例１の標記生成物３．　５　５　ｇ、アセトニトリ
ル３５ｍ（！およびチオモルホリン１．３ｍ（！を合す
る。３日後、固体を濾取し、メタノールから再結晶させ
て標記の精製生成物を得る。融点２２９〜２３１”Ｃ。

シリカゲルＴＬＣにおけるＲｒ（｝リクロロメタン中１
０％メタノール）：０．６０。

ＩＲ吸収（Ｃｍ−’）：　３　１２０、１６７０、ｌ５
８５、ｌ５４５、ｌ４８５、１３５０、１３２５、１３
ｌ５、１２６０，１２５０および１０６５。ＮＭＲ吸収
（ＣＤＣＩ！ａ．δ）：８．Ｏ、７．２、４．ｌ５、４
．１〜４．０，３．９７および３．０〜２．４。

参考例８ ２　−　［　Ｃ２　−　（シエチルアミノ）エチル］エ
チルアミノ］−５．９−ジメト牛シ−４Ｈ−フロ−３．
２−ｇ］　　［１．３］ペンゾキサジン−４一オン（式
ＸＸＬＲ．およびＲ４は共にメトキシ、Ｒ，はエチル、
ＲＩは２−（ジエチルメアミノ）エチル） チャートＡ参照 参考例ｌの標記生成物３．５４ｇ、アセトニトリル３５
ｍｌ！およびトリエチルエチレンジアミン２．３ｒＭを
合し、生じた溶液を７２時間撹拌する。減圧下で濃縮し
て油状残渣を得、シリカゲル３３０ｇ上で高圧液体クロ
マトグラフィーに付し、トリクロロメタン中５％メタノ
ールで溶出して黄色油状の標記生成物３．１ｇを得る。

シリカゲルＴＬＣにおけるＲ『（トリクロロメタン中１
０％メタノール）：Ｏ．１　〜０．２．ＩＲ吸収（ｃｍ
−９＝３１１０、２８１０，１６８０、ｌ６２０、ｌ５
７５、ｌ４９０、ｌ３４５、ｌ３２５、ｌ２９５、ｌ２
００および１０７０。ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｌ２．，６）
：　７．６５、７．０４、４．２０、４．ｌ２、３．９
５〜３．５、２．９〜２．４および１．５〜０．９ 参考例９ ５．９−ジメトキシー２−（３−チアゾリジニル〉−４
Ｈ−フロ［３．　　２−ｇ］　　［１．　　３］べ冫ゾ
牛サジン−４−オン（式ＸＸＩ，　Ｒ３およびＲ４は共
にメトキシ、Ｒ．およびＲ．は一緒になってＣＨｔ　　
Ｓ−（ＣＨ＊）＊　　） チャートＡ参照 参考例１の標記生成物３．６５ｇ，アセトニトリル３５
ｍ（！およびチアゾリジン１．１ｍｌ！を合する。約１
５分後、沈殿が生じる。ついで、３日間撹拌をつづける
。固体を濾取し、ジェチルエーテル、メタノール、酢酸
メチルで洗浄し、白色固体の標記の精製生戊物３．３５
ｇを得る。融点２１９〜２２１℃。シリカゲルＴＬＣに
おけるＲｒ〈トリクロロメタン中５％メタノール）：０
．３。

［Ｒ吸収（ｃｍ−’）：　３　１２０、３０６０、ｌ６
７０、ｌ６２５、１６０５、１５８０、１５５０％　１
４８０Ｓ　１４２５、ｌ３４５、ｌ２８５、１２３０，
１０６０％　１０５５および７７０。ＮＭＲ吸収（ＣＤ
ＣＩ２，．　δ）：７．８４、７．２０，５．０２、４
，８９、４．３〜４，！および３．５〜３．３。

参考例１０ ２−［［（２Ｓ）−６．６−ジメチル−（ビシクロ［３
．　１．　１］へブタ−２−イル）メチル］アミノ］−
５．９−ジメトキシ−４８　［３．２−ｇ］［１．　３
］ペンゾキサジン−４−オン（式ｘｘＬＲ３およびＲ４
は共にメトキシ、Ｒ．およびＲ．は一緒になってビシク
ロ［３．　１．　１］へブタ−２−イルメチル） チャートＡ参照 参考例ｌの標記生成物６．　５　３　ｇ，アセトニトリ
ル７０ｍｉ２およびミルチルアミン４．５０ｇを合する
。７２時間撹拌後、得られた混合液を濾過し、フィルタ
ー・ケーキをヘキサン中２０％ジエチルエーテルで洗浄
する。シリカゲル４５０ｇ上でクロマトグラフィーに付
してトリクロロメタン中２％・メタノールで溶出して油
状の標記の精製生成物１．５ｇを得る。ヘキサン中酢酸
エチル６０ｍｌ２から結晶させて白色固体の標記の精製
生成物２．５ｇを得る。融点１９３〜１９５°Ｃ０シリ
カゲルＴＬＣにおけるＲｆ（｝リクロ口メタン中１０％
メタノール）：０．５０，ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　：
３０８０、１６８０，１６５５、ｌ６１５、ｌ５４５、
１４９０，１４２０，１３８５、ｌ２９５、１２２０％
　１１３０、１０７０，７６５および７２０。ＮＭＲ吸
収（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ３，δ）＝７．６５、７．０、４．
ｌ５、３．８〜３．４、２．６〜１．７および１．７〜
０．９５。

参考例１ｌ ２−（２．６−ジメチル−４一モルホリニル）−５．９
−ジメトキシ−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ］［１．３］　
べ７ゾキサジン−４−オ７．（式ＸＸＩ，Ｒ，およびＲ
４は共にメトキシ、Ｒ．およびＲ．が一緒になって一〇
　Ｈ　ｔ−Ｃ　｝１　（Ｃ　Ｈｓ）−０−Ｃ　Ｈ　（Ｃ
　Ｈｓ）一〇　Ｈ　，−） チャートＡ参照 参考例ｌの標記生底物２．５６ｇ、アセトニトリル２５
ｍＱおよび２，６−ジメチルモルホリン１．２ｍｆｆを
合する。室温で１４４時間撹拌後、固体を濾取し、ジエ
チルエーテル５０ｒｒ＋Ｑで洗浄する。乾燥して白色固
体の標記の精製生成物１．１ｇを得る。融点１　９　９
．　５〜２００．９℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ
（｝リクロロメタン中５％メタノール）：０．３０．Ｉ
Ｒ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３１４０，３１００、３０６
０、１　６　７　０，ｌ６！５、ｌ５６５、１５４０，
１４８５、１３５０％　１３３０，１２９５、ｌ２７０
および１０７０．ＮＭＲ吸収（Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｉ２．，　
　δ）：７．６２、７．０３、４．ｌ８、４，０８、３
．９〜３．５、３．０〜２．６および１．２８。

参考例ｌ２ ５．９−ジメトキシー４Ｈ−フロ［３．２−ｇ〕［１．
　　３］べ冫ゾキサジン−２．４−ジオン（式ＸＸ！ｌ
，　Ｒ３およびＲ４は共にメトキシ）チャートＡ参照。

参考例４の生成物３．５ｇを乾燥メタール１５０ｍ＆に
とり、撹拌する。乾燥塩酸をこの溶液中に６０秒間激し
く通じ、ついで、生じた溶液を窒素雰囲気下、６時間加
熱還流する。混合液を室温まで戻し、３６時間放置する
。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテルｌｏｏｍ（
で洗浄し、白色固体の標記の精製生戊物１．５９ｇを得
る。

融点２４０〜２４２℃。濾液を濃縮乾固してさ与に標記
の精製生戊物０．　２　２　ｇを得る。シリカゲルＴＬ
ＣにおけるＲｆ（トリクロロメタン中１０％メタノール
）：０．５ｔｏ　　ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３１６
０，３１４０，３０６０、ｌ７６５、１７０５、ｌ６０
０、ｌ５５５、ｌ４８５、ｌ３４５、１２１５、１１４
５、ｌ０８５、１０４０、７６０および７４５。ＮＭＲ
吸収（ＣＤＣ（２ａ，　δ）：７．６４、７，０４、４
．１６および４．１８。

参考例１３ ６−ヒドロキシ−４．７−ジメトキシ−５−ペンゾフラ
ンカルボキシアミド（式ＸＸＸＩＳＲ，およびＲ，は共
にメトキシ） チャートＢ参照 ６−ヒドロキシー４，７−ジメトキシ−５−ペンゾフラ
ンカノレボン酸メチノレエステル４．０ｇをメタノール
の飽和水溶液１００ｍｌ２に加える。得与れた混含液を
２．５時間加熱還流してクリーム色の固体沈殿を得る。

水浴中で冷却し、虜過し、表記の精製生或物３，１ｇを
得る。融点１８６〜１８７℃。シリカゲルＴＬＣにおけ
るＲｆ（｝リクロａメタン中１０％メタノール）：０．
６。

ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３４４０，３３２０，３２４０
、３２００，２７００、２６６０、２５８０、２３４０
、１６５０Ｓ　１６１０，ｌ５８０、１５５０，１４４
０、１４２０，１４１０，１２８５、１１５０および１
０７５．ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｉ２．，　δ）：７．９、
７．ｌ８、４．１５および３．８９。

参考例ｌ４ ２゜，３゜，５゜．６゜−テトラヒドロー５．９−ジメ
トキシースピ口［２Ｈ−フロ［３．２−ｇコ［１．３］
べ冫ゾキサジン−２．４’　−　［４Ｈ；チオビ５７］
　−４　（３Ｈ）−オ７　（式ＸＸＸＩＶ，　Ｒ，およ
びＲ４は共にメトキシ、ＲｌおよびＲ，が一緒になって
＝（ＣＨ＊）＊　　Ｓ　　（ＣＨＪ＊　　）チャートＢ
参照。

参考例ｌ３の生成物４ｇのトルエン５０ｍｌ！中溶演を
窒素雰囲気下、テトラヒドロチオピラン−４−オン３．
４ｇおよびビロリジン１．０ｍｆｆで処理する。１７時
間加熱還流後、得られた溶液を室温まで冷却し、酢酸エ
チル５０ｍｉ！で希釈し、２Ｎ水性塩酸および食塩水で
洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮して黄褐色の固体を得る。これをジエチルエーテ
ルでよく洗浄して白色固体の標記の精製生成物４，３ｇ
を得る。融点１５４〜１５５℃。シリカゲル３３０ｇ上
で高圧液体クマトグラフィーに付し、トリクロロメタン
中１０％酢酸エチルで溶出して分析試料を得る。融点１
６３〜１６５℃。シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（酢酸
エチル）：０．３２。

ＩＲ吸収（ｃｍ−り　：３１６０、３０６０、３１２０
．１６７０Ｓ　１６２０、ｌ６０５、ｌ５４５、ｌ４９
５、１４８５、ｌ３６５および１０７５。ＮＭＲ吸収（
ＣＤＣｌ２３，　δ）：７．６０、６．９７、４．１１
および３．１〜２．ｌ０参考例ｌ５ ５゛，９゜−ジメトキシースビロ［シクロヘ牛サン−１
．　　２’−　［２Ｈ］フロ［３．　　２−ｇ］　　［
１．３］べ冫ゾキサジン−４゜（３’Ｈ）一オン（式Ｘ
ＸＸＩＩＳＲ．およびＲ，は共にメトキシ、Ｒ１および
Ｒ，は一緒になって−（ＣＨｙ）ｓ　　）チャートＢ参
照。

参考例ｌ４の方法に従い、参考例１３の標記精製物０．
９０ｇ，シクロへキサノン３ｍｌ！およびピロリジン０
．８ｍ（！を用い、標記式ｘｘｘＩＦの精製生成物１．
１２ｇを得る。融点１６９〜１７１℃。

シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（ヘキサン中２５％酢酸
エチル）＋０．３。ＩＲ吸収（ｃｍ一つ　；３１８０、
３０６０、１６７０Ｓ　１６２０、１５６０，１５４０
、ｌ４８５、ｌ４４０、ｌ３７０、１０７５、および９
８０．ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｄ．．　δ）：７．５０，６
．９５、４６０８、４，０５および２．２〜１．２。

参考例ｌ６ ２，・２−ジエチル−２．３−ジヒドロ−５．９ージメ
トキシー４Ｈ−フｃ　Ｅ３，　　２　　ｇ］［１．３コ
ベンゾキサピン−４−オン（式ＸＸＸｒ、Ｒ，およびＲ
４は共にメトキシ、Ｒ１およびＲ，は共にエチル） チャートＢ参照。

参考例１４の方法に従い、参考例ｌ３の標記生成物１．
５３ｇ、３−ぺ冫タノンおよびピロリジン０．　５　ｍ
ｌ２を用い、白色固体の標記の精製生成物１．０ｇを得
る。融点１４８．５〜１５１．８℃。

シリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（酢酸エチル）：０．２
９。ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３１６０、３１２０，３０
６０、ｌ６６５、１６１５、ｌ５４０、ｌ４９０、１３
８０，１３５０，１２４０，１１３０、ｌ０８０、およ
び１０６５。

ＮＭＲ吸収（ＣＤＣＩ２．．・δ）：７．５１、６．９
０、６．５、４．０８、１．８７および１．００．参考
例ｌ７ ２．３−ジヒドロー５．９−ジメトキシ−２−メチル−
２−［（メチルチオ）メチル］−４８−フロ［３．２−
ｇ］　　［１．３］ペンゾキサジン−４−オン（式ＸＸ
Ｘｆｆ） チャートＢ参照。

参考例ｌ４の方法に従い、参考例ｌ３の生成物３．９ｇ
，チオメチルアセトン５．５ｍｉ２およびピａリジン１
ｍｌ２を用い、標記の精製生成物１．２４ｇを得る。シ
リカゲルＴＬＣにおけるＲｆ（ヘキサン５０％酢酸エチ
ル）：０．２６。ＩＲ吸収（ｃｍ”）：　３　１８０、
３ｌ２０、３０６０，ｌ７６７、ｌ６２５、１５４５、
ｌ４９０、１３８５、ｌ３７０、ｌ１２５、ｌＯ８０お
よび１０７０。ＮＭＲ吸収（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ．，δ）：
８．３８、７．５６、６．９３、４．１０，４．０５、
３．０４、２．１８およびｌ．８０。

参考例ｌ８ ５．９−ジメトキシー２，２−ジメチル−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−フロ［３．２−ｇ：　［１．３］べ冫ゾ牛
サジン−４−オン（式ＸＸＸｒ、Ｒ，およびＲ４は共に
メトキシ、Ｒ，およびＲ，は共にメチル） チャートＢ参照。

前記参考例１４〜ｌ７の方広に従い、参考閘１３の生成
物を標記の生或物に変える。ＩＲ吸収（ｃｍ”）＋　３
　１６０、３０６０、３ｌ２０、ｌ６８０、１６２０，
１５４０、ｌ４８５、１３７０，１２４５、ｌ１２５、
１０７５および１０６５。ＮＭＲ吸収（ＣＤＣｌ２３，
　　δ）：７．６３、６６９５、４．ｌ５、４．０５お
よびｌ．７２。

実施例１ ４．９−ジメト牛シフロ［３．　　２−ｇＥフタラジン
−５　（６Ｈ）−１／　（式ＸＬＩ，　Ｒ，オヨびＲ４
は共にメトキシ） チャートＣ参照。

６−ホルミルー４．７−ジメトキシ−５−べ冫ゾフラン
カルボン酸メチルエステル１．０５ｇを無水エタノール
２０ｍｌ２に加える。得られた溶液にヒドラジン１．５
ｍｆｆを加える。混合液を１６時間加熱還流した後、Ｏ
℃に冷却し、反応混合物から分離した固体を濾取して漂
記生戊物４８０＋ａｇを得る。濾液を減圧下で蒸発させ
、生じた固体を濾取し、さらに生戊物２２０ｍｇを得る
。アセトニトリルから再結晶させて分析用の標記の精製
生成物を得る。融点２３９．５〜２４ｌ′Ｃ０シリカゲ
ルＴＬＣにおけるＲ【　（トリクロ口メタン中５％メタ
ノール）：０．２６。ＩＲ吸収（ｃ　ｍ−’）　　：３
１６０、３０２０、３１２０，１６５５、１６１０，１
６００、１５７０，１５５０、１５４０Ｓ　１４８５、
１３５０，１２３０および１０８０．ＮＭＲ吸収（ＣＤ
ＣＩ２．，　δ）：８．４、８．３、７．３５、４．２
５および３，９５。

このように、前記の実施例および参考例の方法に従って
、式Ｉ、■または■の種々の化合物が得られる。

構造式一覧表（１） チャート ▲ チャ− ト Ｂ チャ− ト Ｃ 芝１晟里旦主斐奎ム月 以下、本発明の新規化合物の！！！２造に用いる出発物
質について説明する。とくに、 （ａＸｌ）弐Ｘ’　（ｉｉ記の構造式一覧表（２）参照
、以下同じ）の化合物のリチウム・ジアニオンをコハク
酸無水物と反応させ、 （２〉王稈（１）で得られた式■゛のケドー．酸を炭素
数１〜４のアルキルでエステル化し、（３）工程（２）
で得られた式ＸＩ’のケトジエステル［式中、Ｒ．゜は
炭素数１〜４のアルキルを意味する］を、式ｘＩＩのア
ミドアセタールＦ式中、Ｒ，ｌおよびＲ４゜は同一また
は異なって、炭素数ｌ〜４のアルキルを意味する」と反
応させ、（４）工程（３）で得られた式ＸＶ’の化合物
［式中、Ｒ３゜、Ｒ４゜およびＲｌｌ’は前記と同じ］
を環化させ、 （５）工程（４）で得られた式ｘｖのペンゾフラン［Ｒ
．゛は前記と向し」をジアルキル化し、（６）工程（５
）で得られた式ｘＩ１’のジアルコキシベンゾフラン［
式中、Ｒ１゜は炭素数１〜４のアルキルおよびＲ１．゜
は前記と同じ］を酸化し、ついで （７）工程（６）で得られた式Ｘ１゜の１ヒ合物［式中
、Ｒ，”およびＲ１，゜は前記と同じ］そ式Ｍ“の化合
物に還元することからなる式℃゛で示される化合物の製
法、 （ｂ）式■゜または式■゜で示されるフＣクロモン中間
体［式中、Ｒ１１′は炭素数１〜４の７ルヰル、Ｒ，ｌ
は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｗ゛はα−Ｈ：
β−Ｈまたは＝ＮＲ．’Ｒ４’　（Ｒ．’およびＲ．１
は、同一または異なって、前記と同じを意味する）を意
味する］、 （Ｃ）式■゜で示されるフロクロモン中間体、（ｄ）式
■゜で示されるフロクロモン中間体［式中、Ｒ１．゜は
前記と同じ］、 （ｅ）式Ｖ゛で示されるフロクロモン中間体［式中、Ｒ
３”、Ｒ４゜およびＲ．゜は前記と同じ：、（］）式■
゛で示されるフロクロモン中間体二式中、Ｒ．゜は前記
と同じ］、 （ｇ）式■゜で示されるフロクロモン中閾体：式？、Ｒ
　Ｉ１’は前記と同じコ、 （ｈ）式■゜　または式■゛で示されるフＣクロモン中
間体［式中、Ｒ１、Ｒ，ｌ、Ｒ４■およブＲ　ＩＩは全
てメチルを意味する］、および （ｆ）式■゜で示される抗アテローム性動脈硬化症フロ
クロモン［式中、Ｒｌ６’は、炭素数２〜４のアルキル
、 Ｒｌｔ’は、 （１）水素、 （２）炭素数１〜８のアルキル、 （３）　炭素数２〜８のアルフキシメチル、＜４）炭素
１２〜８のアルキルチオアルキル、（５）トルフルオロ
メチル、 （６）所望により、塩素、フッ素、トリフルオ口メチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェｌキシメチル、 （７）所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフエニルチオメチル、 （８）−ＣＨ．−Ｓ（０）．’−ＲｆＯ゜（ｎ’はＯ、
ｌまたは２、Ｒ，。゜　は炭素数１〜５のアルキルを意
味する〉、または、 （９）　　ＣＨ！ＮＲ３”ＲＩ’　（式中、Ｒ，ｌおよ
びＲ，ｌは、水素または炭素数１−１２のアルキル、あ
るいはＲ，ｌおよびＲ，ｌは窒素原子と一緒になって、
２〜７個の炭素原子と、さらに、０，１または２個のへ
テロ原子からなる飽和または不飽和の襟素環式アミン環
を形成し、ただし、該複素環式アミン環は、理中に４〜
８個の原子を含み、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および
硫黄からなる群から選ばれ、該複素環式アミン環は、所
望により、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のア
ルキルチオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数１〜
４のヒドロ牛シアルキルまたはフェニルで置換されてい
てもよい）、 Ｒ１，゛は、 （１）水素、 （２）塩素、ヨウ素または臭素、または（３）−ＣＨ．
−Ｓ（０）．’−Ｒｌ．’［式中、ｎおよびＲｔＯ゜は
前記と同じ、ただし、Ｒ　ｔｔ’がメチルの場合のみ、
Ｒ．゜は式−ＣＨ，−Ｓ（０），，−Ｒｔ。

を意味する］ について説明する。

前記の方法に従って、Ｒ，゛がメチルである式℃゜のベ
ンゾフランが製造される。この式Ｍ゜のベンゾフランは
、ケソンおよびその種々の類似体を含む広範な種々の抗
アテローム性動脈硬化症物質の製造に有用であることが
知られている（米国特許第４２８４５６９号参照）。

同様に、Ｒｌ’が炭素数２〜４のアルキルである新規な
式Ｍ゜のベンゾフランが製造される。これらの中間体は
、対応する４．９−ジメトキシフロクロモンについて米
国特許第４２８４５６９号に記載されている方法により
、式■”で示される新規抗アテローム性動脈硬化症４．
９−ジ（炭素数２〜４）アルコキシフロクロモンを製造
するにおいて有用である。さらに、これらの式■゜で示
される新規４，９−ジ（炭素数２〜４）アルコキシフロ
クロモンのアテローム性動脈硬化症の治療および予防に
おける使用法は、米国特許第４２８４５６９号において
対応する４．９−ジメトキシ化合物について記載された
と同じである。従って、これらの新規な式■゜の化合物
の製法および用途については米国特許第４２８４５６９
号における抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジメトキ
シフ口クロモンの製造および用途の記載を取り入れるこ
とができ、参考にすることができる。これら，の新規な
式■゜の化合物のうち、４．９−ジメトキシ７口クロモ
ンが好ましい。

これらの方法は後記のチャートＤ〜Ｆを参照することに
よりさらによく理解できる。これらのチャート中、Ｒ　
Ｉ’、Ｒ，゜、Ｒ　．１、Ｒ　Ｉ１’、Ｒ　Ｉｔ’およ
びＲ　１３’は、前記と同じである。Ｒ，ｌは、（ａ）
水素、 （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、 （Ｃ）炭素ｆｉ２〜８のアルコキシメチル、（ｄ）　炭
素数２〜８のアルキルチオアルキル、（ｅ）トルフルオ
ロメチル、 （ｆ）フェノキシメチル、 （ｇ）フェニルチオメチル、 （ｈ）フェノキシメチルまたはフェニルチオメチルで、
各々、所望により、１個の塩素、フノ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３の
アルコキシによって置換されていてもよい、または （ｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキルを意味する。

式１における置換基Ｗについて、この置換基は、＝ＣＨ
−ＮＲｍ’Ｒ．’またはα−Ｈ：β−Ｈのどちらかを意
味する。後者の場合は置換基Ｗが２つの水素原子でその
１つが環に対してα配位で結合し、他方が環に対してβ
配位で結合することを示す。

各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と最小炭素
原子数で示してあり、「炭素数ｉ−ｊＪは炭素原子数ｉ
個からｊ個までの全てを含める意味で、例えば、反素数
１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロビルおよび
インプロビルが包含される。

チャートに関し、チャートＤは式ＸＸ［“で示される公
知の化合物である３−フラン酸をケリンおよびケリン類
似体の合成において有用な式ＸＸＩＩ’の高度に官能化
された中間体に変える方法を示す。

さらに、チャートＤに関し、式ｙｕ′の化合物は、まず
、式ｘｘｒの化合物のジアニオンを製造することにより
、式ＸＸ＋’の化合物から製造される［ナイト，デイ・
ダブり１ウら（Ｋｎｉｇｈｔ．　Ｄ．　Ｉ．　ｅｔ　ａ
ｌ，　Ｊ　，Ｃｈｅｓ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ．　ｌ
　１　２５　（１９８　１）　）およびその参考文献参
照］。

このジアニオンは、低温度、例えば、−７８℃でリチウ
ム・ジイソプａビルアミド２当量で式ＸＸＩ’の化合物
を処理することによって生じさせる。この温度において
、生じたジアニオンは数時間安定である。

ついで、ジアニオンをコハク酸無水物で処理して式ＸＸ
Ｉ’の化合物に変える。

得られた式ｘｘｒの化合物を、ついで、通常の方法によ
ってエステル化し、式ＸＸＩ’の化合物を得る。

例えば、エーテル性ジアゾアルカンを用いるか、大規ｉ
！な合或には、塩酸中のアルカノールが有用である。

式＼ＸＩ’の化合物を、ついで、高温でＮ，　Ｎ−ジア
ルキルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて式
ＸＸｆｆ’の化合物に変える。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタールは８０゜Ｃ以上
の温度で使用する。例えば、ｌＯＯ℃で２時間反応させ
て式ＸＸｆｆ’の化合物を得る。

この反応は、高温度で比較的高収率で進行するが、弐Ｘ
ＸＩ’の化合物を所望のホルムアミドと長期間、すなわ
ち、１週間まで反応させることによって、生成物の少々
複雑な混合物が得られる。この方法による式ＸＸ！ｌ’
の化合物の製造の最適条件は、痕跡量のｐ一トルエンス
ルホン酸を使用して、正味のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール中で式ＸＸＩ’の反応体を撹拌
することである。

あるいはまた、アルコキシド、例えば、有機溶媒中のカ
リウム１−ブト牛シドを用いる塩基性触媒作用が採用さ
れる。

ついで、式ｘｘｖ’の化合物がディークマン環化によっ
て、式ＸＸｆｆ’の化合物から製造される。好ましくは
、環化は塩基条件下で生じ、例えば、好ましくは、有機
溶媒中でカリウムｔ−ブトキシドを用い、ついで、酸で
反応を停止させる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよ
びｔ−ブタノールが包含されるが、より好ましい溶媒は
テトラヒドロフランである。

最後に、式ＸＸＶ’の化合物のアルキル化によってチャ
ートＤの式ＸＸＷ’の化合物が製造される。アル牛ル化
は、式ＸＸＶ’の反応体を炭酸カリウム中、アルキルヨ
ウ化で処理して定量的に行なうことができる。

チャートＥは、チャートＤの弐ＸＸ［’の化合物として
製造された弐ＸＸＩ’の化合物をケリンおよびその類似
体両方の製造に有用であることが知られている式ＸＸＸ
Ｉ’の中間体に変える方法を示す。チャ−｝Ｈの方法に
従って、弐Ｘｎ’の化合物をバイヤービリガー酸化によ
って、式ＸｘＭ’　の化合物に変える。この酸化には、
ｍ−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中室温で使用される
。テトラヒド口フランまたはイソプＣパノールが、この
酸化壱行う好ましい溶媒として挙げられる。

最ｉｌｌこ、式ＸＸ■゜の化合物は、エステル基のメチ
ルケトンへの変換によって、式ＸＸＸＩ’の化合物に変
換される。この目的のために、第３級アミンの存在下、
グリニア試薬がキツカワ，アイら［Ｋｉｋｋａｗａ，　
Ｉ．　ａｎｄ　Ｙｏｒｉｔｕｊｉ，Ｔ．．Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，　８　８７（１９８１）］の方法に従って使用
される。

チャートＦは、チャートＥの式ＸＸＩ’の化合物として
製造された式ＸＬＩ’　の化合物を、ケリンまたはその
類似体に変換させる方法の概要を示す。

チャートＦの方法は、例えば、米国特許４２８４５６９
号に開示されており、該特許のチャートＡ−Ｄは、式Ｘ
ＬＩ’の出発物質からの式ＸＬＩ’および式ＸＬＩ’の
種々の化合物の合戊を記載している。

従って、本明細書中のチャー｝Ｄ−Ｆは、本発明の出発
物質の新規製造方法および化合物の調整および用途を記
載するものである。

参考例ｌ９ ３−カルボキシーγ−オキソ−２−フランブタ冫酸（式
ＸＸＩ’） チャートＤを参照。

ジイソプ口ピルアミン２０２ｇを、機械的撹拌機、滴下
漏斗および窒素入口を備えた炎で乾燥した三口フラスコ
に加える。このアミンにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
６００ｍｆｆを加える。ついで、この溶液を−７８℃に
冷却し、２０分を要して、ｎ−ブチルリチウム１２８ｇ
　（１．６モル、ヘキサン中）を加える。ｎ−ブチルリ
チウムの添加を完了したのち、反応混合液を２、５時間
撹拌し、その最後の１時間、反応容器をドライアイス浴
に２５％だけ浸す。この時点で、リチウムジイソプロビ
ルアミン（ＬＤＨ）が溶液から分離する。

ＴＨＦ２ｆｆを加え、均一な溶液とする。反応溶液をド
ライアイス浴に完全に浸し、ＴＨＦ６００社中、式ＸＸ
Ｉ’（＋）３−７ラ７酸１００ｇを３０分間を要して加
える。３−フラン酸の添加を完了したのち、反応混合岐
をさらに２時間撹拌する。この時点で、ＴＨＦ８００ｍ
ｌ２中、コハク酸無水拘１００ｇを滴下漏斗にか与速や
かに加える。固形物が、直ちに溶液から分離し始める。

反応混合液を室温に暖めたのち、２Ｎ塩酸３Ｑで急冶す
る。

全反応混合液を、小型の分液漏斗に注ぐ。有賎層を分離
させ、水層をトリクロ口メタン３１２で逆抽出する。有
機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ．）、溶媒を真空下で除去
して灰白色の固体を得、それをエーテで洗浄ののち、精
製された白色の表記化合物１２０ｇを得る。融点１８１
〜２００″ＣａＩＲ吸収（ｃｍ”）　　：３１４０，３
１２０，２７４０，２６４０、ｌ７４０、１７０５、１
６３０，１６１５、ｌ５７０、１３３０，１２７０、１
２１５、１１６５、８９０および７７５。

’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ吸収（δ，ＣＤＣｌ２　．）：
　７．７３、７．０５、３．３８および２，７１。マス
スペクトルのピーク：２ｌ２、１９４、１７６、１６７
、ｌ５０、１４９、１４０、１３９、９５、５５および
３９。

参考例２０ ３−カルボキシーγ−オキソ−２−フランブタン酸ビス
（メチルエステル）　　（式ＸＸＩＩ’　：　Ｒ，，”
１メチル） チで一トＤを参照。

参考例ｌ９の式Ｘ×『の生成物ｉ７０ｍｇをトリクロ口
メタン１０ｍｌ！中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで
処理する。ＴＬＣ　（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣＱ　ｓ　
）がビスメチルエステルへ完全に変換したことを示した
ら、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生或物２１
１ｍｇを得、それをクマトグラフィーに付して（Ｍｅｒ
ｃｋＢ＋５％ＥｔＯ＾Ｃ／ＣＨＣＱ　ｓ　）　、無色油
状物の精製した表記生或物２　１　１ｍｇを得る。

シリカゲルＴＬＣのＲ　ｆＯリクロ口メタン中５％酢酸
エチル）：０．３９。！Ｒ吸収（ｃ　ｍ−’）　：３０
５０、ｌ７３５、ｌ６９５、ｌ５９０、ｌ４８０、１４
４０，１４００，１３６０、１３０５、１２８０および
１１６０。ＩＨ−ＮＭＲ吸収（δ，ＣＤＣＱ　．’）：
　７．５、６．８３、３．９０，３．７Ｌ　３．３０お
よび２．７５。マススペクトルのピーク：２４０、２０
８、１８１、１７６、１５３、１４９、１２３、９５、
５５および３８。

参考例２ｌ β−［ジメチルアミ／）メチレン］−３−メトキシカル
ボニル−γ−オキソ−２−フランブタン酸ヒス（メチル
エステル〉（式ＸＸｆｆ’　：　Ｒ．’、Ｒ４゜および
Ｒ　ＩＩ’は全てメチル） チャートＤを参照。

参考例２０の式ＸＸＩ’の生成物５００ｍｇおよびＮ，
　Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール２３０
ｍｇを正確に１００゜Ｃで１時間加熱する。

ついで、反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタール
およびメタノールを真空下で除去する。得られた褐色の
油をクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中５％メタ
ノールで溶出して、黄色の油状の表記生戊物２８０ｍｇ
を得る。

シリカゲルＴＬＣのＲｆ（酢酸エチル中５％メタノール
）：０．４。ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３１２０、２９５
０，１７２５、ｌ６４０、１５６０，１４３０，１４０
５、１３９０，１３２０および１１６０．ＮＭＲ吸収（
δ，ＣＤＣ（！３）：ｉ．４５、６．９５、６．７３、
３．８２、３．６８および３．０７。マススペクトルの
ピーク：２９５、２６３、２６４、２３７、２３６、２
１８、１８２、１５３、１４２および１３９。

参考例２２ ６−ホルミルー４＋　７−ジヒドロキシ−５一ベンゾフ
ランカルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶ’　：Ｒ１，
゜はメチル） チャートＤを参照。

Ａ（製造例ｌ） 窒素雰囲気下、金属カリウム５０ｍｇ　（１．２８ミリ
モル）を撹拌しながら、ｔ−ブタノール５ｍＱに加える
。金属カリウムが溶解したのち、ｔ−ブタノール５＋１
２中、式ＸＸｆｆ’の化合物１９０ｍｇを室温で加える
。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色が現れる
。この色は、時間の経過とともにゆっくりと黄色に退色
する。参考例２ｌの式ＸＸＩＶ’の生戊物の添加を完了
したのち、さ占に、反応ｄ合液を１時間撹拌し、ついで
水で希釈する。

反応混合液を２Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル、
ついでトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を合し
、乾燥し（ＭｇＳＯ．）、溶媒を真空下で除去して褐色
固体を得、それをクＣマトグラフィーに付して、表記生
成物４０ｍｇを得る。

シリカゲルＴＬＣのＲｆ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣ（３
）　：０．，）Ｏ．ＩＲ吸収（ｃｍ−’）：３５００、
２６００，１６７０Ｓ　１６４０，１５８０、１４３０
，１３６０Ｓ　１３００および１２５０．ＮＭＲ吸収（
δ，ＣＤＣＱａ）：　１０．５、７．８１、７．０およ
び４．００マススペクトルのピーク＝２３６、２０５、
２０４、２０３、 １７６、１４９、１４８、１４７、１１９および６３。

Ｂ（製造例２） カリウムｔ−ブトキシド３１９ｇを窒素雰囲気下、乾燥
ＴＨＦ２０ｍｌ２に加える。この混合物を−７８℃に冷
却し、ＴＨＦ１５ｍ＋２中、式ＸＸｆｆ’　ノ出発物質
４２０ｍｇを０．２３ｒｒ＋２／分の速度にてシリンジ
ポンプで加える。深紅色が現れる。添加完了後、反応混
合液をさらに３０分間撹拌し、？いで反応を２Ｎ塩酸の
添加によって−７８゛Ｃで停止させる。ついで、反応ｔ
Ｎ合液を室温に暖め、分ａ漏斗に注ぐ。２Ｘ塩酸５０ｒ
ｒ＋＋２を加え、反応混合液を酢酸エチルで抽出する（
３　Ｘ　７　５ｍＱ　）　５ついで、水層をトリクロロ
メタンで抽出する。有機抽出液を合し、乾燥し（ＭｇＳ
０４）、溶媒を真空下で除去して褐色の固体３４０ｍｇ
を得る。

この固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
トリクロ口メタン中５％酢酸エチルで溶出して、表記生
成物２００ｍｇを得る。

参考例２３ ６−ホルミルー４．　７−ジメトキシ−５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸＩＩ’Ｒ　，ｌお
よびＲ■゛はメチル〉 チャートＤを参照。

６−ホルミルー４．７−ジヒドロキシ−５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル４．７０ｇ（参考例２２）
をアセトン１００ｍｆ！に加え、ついで、ヨウ化メチル
５．６５ｇおよび炭酸カリウム．５．０ｇを加える。得
られた混合物を２４時間加熱還流する。反応混合，夜を
室温に冷却し、トリクロメタンｌｏＯｒｒｌを加える。

水２００ｍ（を加える。有機層を分離し、水層をトリク
ロＣメタンで逆抽出する（２ｘ７５ｍｉ！）。有機層を
合し、乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４）　、溶媒を真空下
で除去して黄色の油を得る。シリカゲル１００ｇ上でク
ロマトグラフィーに付し、トリクロロメタン中５％の酢
酸エチルで溶出し、淡黄色油状の表記化合物５．６ｇを
得る。これは放置によりゆっくりと結晶化する。メタノ
ールから再結晶させて精製生戊物を得る。融点８９．９
〜９０．８℃。

シリカゲルＴＬＣのＲ【（５％ＥｔＯＡｃ／　ＣＨＣＩ
！３）　：０，４４。ＩＲ吸収（ｃｍ−り： １７３０，１′６８０、１６００，１４７０１ｌ４４０
、ｌ３９０、ｌ３４０、１３０５、ｌ２９０、１０６０
、９８０および９３Ｑ６ＮＭＲ吸収（δ，ＣＤＣＱ　．
）：ｌ０．４、７．８３、６．９７、４．３８および３
．９８。マススペクトルのピーク＝２６４、２４９、２
３６、２３３、２２１，２０５、２０３、１８９および
１４７。

参考例２４ ６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−べ冫ゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸｉｊ’　：ＲＩ゜
およびＲ　Ｉ１’はメチル） チャートＥを参照。

Ａ（方法■） インプロパノール８．０ｍｌ２中、６−ホルミルー４，
７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メチルエ
ステル１０４．０ｍｇ　（参考例２３）を室温で８５％
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）１８８ｍｇで処理
し、一夜撹拌する。溶媒をロータリー・エバボレータで
除去し、残渣をｌＯ％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍ４お
よびジエチルエーテルｌｏｍｉ２にとる。３０分間撹拌
後、層を分離させ、水層をさらにジメチルエーテルで抽
出する（１ｘ２０ｍｌ２）、エーテル抽出液を合し乾燥
する（ＭｇＳＯ．）。残渣を、シリカゲル２０ｇ上でク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン異性体（Ｓｋｅｌｌ
ｙｓｏｌｖｅＢ　）中２０％酢酸エチルで溶出して表記
生戊物の白色固体６３．２ｍｇを得る。

融点８２〜８４℃（収率６３％）。

Ｂ（方法■） 溶媒としてＴＨＦを代わりに用い、出発物質１０１．５
ｍｇおよびＭＣ　Ｐ　ＢＡ　１　８　４　ｍｇを用いて
前記の反応をくり返して精製生戊物３０．０ｍｇを得る
。融点８２〜８４℃。

参考例２５ １−（６−ヒドロ牛シ−４．７−ジメトキシー５−ペン
ゾフラニル）エタノン（式ＸＸＸＩ’　：　Ｒ　，’は
メチル） Ａ．１００ｍｉ２の三口フラスコをオーブン中で乾燥し
、窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１０ｍ（ｌをフラ
スコに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、２．９Ｍメ
チルマグネシウム臭化物２．０ｍ（！を入れる。この溶
液に乾燥トリエチルアミン２．４５ｍ＆を加え、得られ
た混合液を８〜ｌＯ℃に冷却する。ついで、乾燥ベンゼ
ンｌ５ｍＱ中、６−ヒドロキシー４，７−ジメトキシ−
５−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル２５０ｇ（
参考例２４）を１５分間を要してこの冷反応混合液に滴
下する。得られた混合液は黄色である。氷ｌ谷をはずし
、室温で６．５時間撹拌を続ける。

Ｂ．前記の反応混合液を氷で冷却し、飽和塩化アンモニ
ウムｌＯ−を添加して反応を停止させる。

つぎ：ニジエチルエーテル４０ｍ＆を、２Ｎ　ＨＣＩ２
（３０ｍｌ２）と共に加える。層を分離し、エーテル層
を乾燥し（ＭｇＳＯａ）、油状に濃縮する。

この粗混合物を２時間５％水酸化カリウム水溶液１０ｍ
ｉ２と共に加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性に
し、（６ＮＨＣ１！）、酢酸エチルで抽出する（３ｘ２
５ｍｌ２）。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄し（２ｘ２０ｍｌ！）、乾燥する（ＭｇＳＯ．）
。溶媒を蒸発させて黄色の固体０．１３ｇを得、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに付し、スケリンルブ（Ｓ
ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂ　　ＳＳＢ中２０％酢酸エチ
ルで溶出して、表記の生成物０．１２８ｇを得る。これ
をヘキサンー酢酸エチル（１０：１）から再結晶させて
、精製した明黄色の表記の固体精製物８５ｍｇを得る。

参考例２５の生成物は、米国特許第４２８４５６号の実
施例ｌの生戊物と同一であり、従って、ケリンおよびそ
の類似体の製造に有用である。問えば、米国特許第４２
８４５６９号の実施例２〜２ｌ参照。

参考例２６ ７−メチルチオメチル−４．９−ジエトキシフロクロモ
ン（式ＸＬＩ’　：　Ｒ　，゜ハエチル、Ｒ＋ｔ’ｌｉ
メチルチオメチルおよびＲ１３′はメチル〉チャートＦ
を参照 Ａ、６−ホルミルー４，７−ジヒドロ牛シ−５−ペンゾ
フランカノレボン酸メチノレエステル４．７０ｇ（参考
例２２）をア七トン１００ｍｌ２に加え、ついで、ヨウ
化エチル５．　８　０　ｇおよび炭酸カリウム５．０ｇ
を加える。得られた混合液を２４時間加熱還流する。反
応混合液を室温に冷却し、トリクロロメタン１００ｍ＋
２を加える。水２０〇一を加える。有機層を分離し、水
層をトリクロロメタンで逆抽出する（２ｘ７５ｍＱ）。

有機層をきし、乾燥し（ＭＳＯ．）　、溶媒を真空下で
除去して残渣を得る。シリカゲルｌｏｎｇ上でクロマト
グラフィーに付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチル
で溶出し、生成物を得る。

Ｂ．インブロパノールｓ．ｏｍｌｌ中、前記Ａで得られ
た６−ホルミルー４．７−ジエトキシ−５ーベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル１０５０ｍｇを、室温で８
５％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）ｌ．８８ｍｇ
で処理し、一夜撹拌する。溶媒をロータリーエバボレー
タで除去し、残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍ
＆およびジエチルエーテル１０ｍｌ２に取る。３０分間
の撹拌後、層を分離し、水層をさらにジエチルエーテル
（１ｘ２０ｍｌ２）で抽出する。エーテル抽出液を合し
、乾燥する（ＭｇＳＯ．）。残渣をシリカゲル２０ｇ上
でクロマトグラフィーに付し、（Ｓｋｅｌｌｙｓｏｌｖ
ｅ　Ｂ）中２０％酢酸エチルで溶出して生或物を得る。

Ｃ．１００ｍｌ２の三口フラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１０ｍｆ！をフラス
コに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、２．９Ｍヨウ
化メチルマグネシウム２．０ｍＣを入れる。この溶１夜
に乾燥トリエチルアミン２．４５ｍＱを加え、得られた
混合液を８〜ＩＯ’ｃに冷却する。ついで乾燥ベンゼン
１５ｍｌ２中、前記Ｂで得られた６−ヒドロキシ−４．
７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メチルエ
ステル２５０ｇの溶液を１５分間を要してこの冷却反応
混合演に滴下する。水浴をとりはずし、室温で６．５時
間撹拌を続ける。

Ｄ．前記Ｃの反応混合液を水中で冷却し、飽和塩化アン
モニウム１０ｍ（！を添加して反応を停止させる。つぎ
に、２Ｎ　　ＨＣｌ２　３０ｍｌ２と共にジエチルエー
テル４０ｍ＆を加える。層を分離し、エーテル層を乾燥
し（ＭｇＳ０４）、油状に濃縮する。この粗混合物を、
５％水酸化カリウム水溶液１０ｍｉ２と共に２時間加熱
する。ついで、混合液を注意深く酸性にし（６Ｎ　　Ｈ
ＣＩ！　）　、酢酸エチルで抽出する（３ｘ２５ｍＱ）
。有機抽出物を合し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し（
２ｘ２０ｍｌ，乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４　）。

溶媒を蒸発させて残渣を得、シリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、スケリソルブ（Ｓｋｅｌ　ｌｙｓｏｌｖｅ
）　Ｂ中２０％酢酸エチルで溶出して生成物を得る。

Ｅ．水素化ナトリウム（油中５０％’！ｌｉ’Ｊ　２　
０　．　１ｇ）およびテトラヒド口フラン２　０　ｍＱ
　　（水素化アルミニウムリチウムで新たに蒸留）を窒
素雰囲気下で合してスラリーを形成させ、これに前記Ｄ
の生成物５６ｇ，２−　（メチルチオ）酢酸エチル２６
．４ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｉ２の混合
液を滴下する。滴下完了後（１．５時間）、反応混合液
を１５分間蒸気浴上で加熱し、室温に冷却する。水水３
００ｍｆｆを注意深く加えて過剰の水素化ナトリウムを
分解する。ジエチルエーテル６００ｍＮで洗浄して水層
を得、それをメタノールｌｏｏｍｆｆおよび濃塩酸７５
ｍｌ！で希釈する。ついで、この混合液を４５分間還流
し、室温まで冷却する。塩化メチレン６００ｍ（！で柏
出し、有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して精製した
表記の生戊物を得る。

構造式一覧表（２） Ｎ−ＣＨ Ｘｆｆ チャート Ｄ ↓ エｘ■ チャー ト Ｄ （つづき） テヤ− ト Ｌ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III で示される化合物。 ｛式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一または異なって、
   各々、炭素数１〜４のアルコキシ｝
2. （２）４，９−ジメトキシフロ［３，２−ｇ］フタラジ
   ン−５（６Ｈ）−オンである前記第（１）項の化合物。