JP2006503101A - スピロラクトン化合物の製造方法 - Google Patents

スピロラクトン化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は式Ｉ：
【化６９】
Figure 2006503101

に類似するスピロラクトン化合物の製造方法に関する。

Description

本発明は式Ｉ：
Figure 2006503101
 のスピロラクトンの製造方法に関する。式Ｉの化合物は式ＩＩ：
Figure 2006503101
 のスピロラクトン化合物の製造に有用な中間体である。
式ＩＩの化合物と過食症、肥満症又は糖尿病の治療用ＮＰＹ５アンタゴニストとしてのその使用は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第６，３３５，３４５号とＷＯ０１／１４３７６（公開日３／０２／０１）に開示されている。式ＩＩの化合物は種々のＮＰＹ関連疾患の治療剤としても有用であり、このような疾患としては限定されないが、高血圧、腎症、心臓病、血管痙攣、動脈硬化症等の心臓血管疾患、過食症、鬱病、不安症、発作、癲癇、痴呆、疼痛、アルコール中毒症、薬物離脱症状等の中枢神経系疾患、肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝疾患、性的及び生殖機能不全、胃腸疾患、呼吸器疾患、炎症又は緑内障等が挙げられる。
参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第６，３３５，３４５号とＷＯ０１／１４３７６は式Ｉのスピロラクトンから式ＩＩの化合物を製造する方法を記載している。
米国特許第６，３８８，０７７号とＵＳＳＮ６０／３５２，４５１は式Ｉの化合物の製造方法を記載している。しかし、多数の合成変換が必要であり（最長線形シーケンスは約７段階）、総収率は約１５〜２０％である。
本発明によると、より少数の化学試薬を使用して著しく少数の化学段階で構造式Ｉの化合物をより効率的に製造する。方法Ａでは、最長線形シーケンスは４段階であり、総収率は約２７％である。方法Ｂでは、最長線形シーケンスは４段階であり、総収率は約２４％である。
有機リチウム試薬３−ベンジルピコリン酸及び３−ベンジルイソニコチン酸の製造方法とラクトン環形成はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０（１７），ｐｐ．２６２３−２６２９（１９９０）に記載されている。Ｎ−プロペニルベンズアミドとＮ−プロペニル−ｏ−トルアミドのオルト−リチオ化方法はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｐｐ．２７００−２７０５（１９９２）に記載されている。
本発明は構造式Ｉ：
Figure 2006503101
 の化合物の製造方法を提供する。
本方法は芳香族化合物のオルト−リチオ化等のアニオン形成後に４位をカルボン酸又はエステル等のカルボン酸前駆体で置換されたシクロヘキサノンと反応させる。カルボン酸前駆体のカルボン酸変換とラクトン環形成後、式ＩＣの所望スピロラクトンが良好な収率で単離される。スピロラクトンＩＣ、又はその塩の再結晶と分離により、異性体ＩＡ及びＩＢ：
Figure 2006503101
 が高度純粋形態で得られる。
スキームＡに示すように、スピロラクトンＩを式Ｈ２ＮＡｒ１のアミンと反応させると、一般構造式ＩＩのスピロラクトンアミドが得られる。式ＩＡ又はＩＢの分離スピロラクトンを式Ｈ２ＮＡｒ１のアミンと反応させると、対応するスピロラクトンアミドＩＩＡ又はＩＩＢ：
Figure 2006503101
 が得られる。
スキームＡの段階を実施する順序は逆でもよい。スキーム１（方法Ａ）では、式ＩＣのスピロラクトンは４−カルボン酸前駆体置換シクロヘキサノンをオルト−リチオ化芳香族化合物と反応させてから酸前駆体をカルボン酸に変換した後にラクトン環形成により製造される。あるいは、スキーム２（方法Ｂ）では、４−カルボン酸前駆体置換シクロヘキサノンをオルト−リチオ化芳香族化合物と反応させてからラクトン環形成した後にカルボン酸前駆体をカルボン酸に変換し、式ＩＡのスピロラクトンを形成する。
Figure 2006503101
本発明によると、構造式Ｉ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
の化合物、又はその塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｒ５及びＲ６は
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリールから構成される群から独立して選択される。］
の化合物と強塩基を非プロトン性溶媒中で混合して溶液を形成する段階と；
（ｂ）式ＩＶ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｒ１は
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（４）アリール、
（５）エステル、
（６）保護カルボン酸、及び
（７）式：
Figure 2006503101
 （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ４は低級アルキルである。）から構成される群から選択されるケタールから構成される群から選択される。］のシクロヘキサノンを段階（ａ）の溶液と反応させる段階と；
（ｃ）段階（ｂ）のＲ１置換基がカルボン酸以外のものであるときにＲ１をカルボン酸に変換する段階と；および
（ｄ）酸を加えてスピロラクトンを形成し、化合物Ｉ、又はその塩を得る段階とを含む前記方法が提供される。
本発明の１態様では、段階（ｂ）のＲ１は
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（４）フェニル、
（５）−ＣＯ２Ｒ２［式中、Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は低級アルキルである。）、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は低級アルキルである。）、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ＮＨ２、及び
（９）式：
Figure 2006503101
 （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ４は低級アルキルである。）から構成される群から選択されるケタールから構成される群から選択される。
この態様の１クラスでは、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ２［式中、Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、方法は式Ｉの化合物を単離する段階（ｅ）を更に含む。
本発明によると、構造式ＩＣ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の化合物、又はその塩の製造方法であって、
（ａ）式Ａ：
Figure 2006503101
 の化合物と強塩基を非プロトン性溶媒中で混合して溶液を形成する段階と；
（ｂ）式Ｂ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］の化合物を段階（ａ）の溶液と反応させて溶液を形成する段階と；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液を水と反応させて溶液を形成する段階と；および
（ｄ）酸を加えて段階（ｃ）の溶液のｐＨを約０〜４に調整し、化合物ＩＣ、又はその塩を得る段階を含む前記方法も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、段階（ａ）及び（ｂ）を約−５０℃〜−８０℃の温度で実施する。この態様の１クラスでは、段階（ａ）において約−５５℃未満の温度でエージングさせる。このクラスのサブクラスでは、段階（ａ）において約５分間〜１８時間エージングさせる。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ベンゼン、及びヘキサン、ジエチルエーテル、キシレン、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の強塩基はｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ及びＬｉＴＭＰから構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の強塩基はｎ−ＢｕＬｉである。
本発明の別の態様では、段階（ａ）はＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＬｉＢＦ４、ＬｉＣｌＯ４、及びＣｅＣｌ３から構成される群から選択される塩を添加することを更に含む。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の塩はＬｉＢｒである。
本発明の別の態様では、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の別の態様では、段階（ｃ）を約０℃〜５０℃の温度で実施する。この態様の１クラスでは、段階（ｃ）を約４０℃の温度で実施する。このクラスのサブクラスでは、段階（ｃ）を約１時間〜４時間実施する。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ｄ）の酸は硫酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。この態様の１クラスでは、段階（ｄ）の酸水溶液は硫酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）のｐＨを約１〜３に調整する。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）において約３０℃〜７０℃の温度でエージングさせる。この態様の１クラスでは、段階（ｄ）において約４０℃の温度でエージングさせる。このクラスのサブクラスでは、段階（ｄ）において約３０分間〜４時間エージングさせる。
本発明の別の態様では、方法は式ＩＣの化合物、又はその塩を単離する段階（ｅ）を更に含む。
本発明によると、構造式ＩＣ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の化合物、又はその塩の製造方法であって、酸を加えて溶媒中の化合物Ｃ：
Figure 2006503101
 の溶液のｐＨをｐＨ約０〜４に調整し、化合物ＩＣ、又はその塩を得る段階を含む前記方法も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、溶媒はテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ベンゼン、及びヘキサン、ジエチルエーテル、キシレン、水、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、溶媒はテトラヒドロフラン及び水、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、酸は硫酸である。
本発明の別の態様では、酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。この態様の１クラスでは、酸水溶液は硫酸である。
本発明の別の態様では、酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。
本発明の別の態様では、ｐＨを約１〜３に調整する。
本発明の別の態様では、溶液を約３０℃〜７０℃の温度でエージングさせる。この態様の１クラスでは、溶液を約４０℃の温度でエージングさせる。このクラスのサブクラスでは、溶液を約３０分間〜４時間エージングさせる。
本発明の別の態様では、方法は式ＩＣの化合物、又はその塩を単離する段階を更に含む。
本発明によると、式ＩＡのスピロラクトン、又はその塩と、式ＩＢのスピロラクトン、又はその塩：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の製造方法であって、
（ｆ）式ＩＣ：
Figure 2006503101
 の化合物又はその塩に非プロトン性溶媒を加えて混合物を形成する段階と；
（ｇ）化合物ＩＡ：
Figure 2006503101
 又はその塩を得るために有効な時間と条件下に段階（ｆ）の混合物をエージングさせる段階を含む方法も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、段階（ｆ）の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｆ）は段階（ｆ）の混合物に酸を添加することを更に含む。この態様の１クラスでは、段階（ｆ）の酸は塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、琥珀酸、及び硫酸から構成される群から選択される。このクラスのサブクラスでは、段階（ｆ）の酸は塩酸である。この態様の別のクラスでは、段階（ｆ）の酸は塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、琥珀酸、ベンゼンスルホン酸、及び硫酸から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｇ）において約４０℃〜６０℃の温度でエージングさせる。この態様の１クラスでは、段階（ｇ）において約１時間〜約４８時間エージングさせる。
本発明の別の態様では、方法は式ＩＡの化合物、又はその塩を単離する段階（ｈ）を更に含む。
本発明によると、構造式ＩＡ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の化合物、又はその塩の製造方法であって、
（ａ）式Ａ：
Figure 2006503101
 の化合物と強塩基を非プロトン性溶媒中で混合して溶液を形成する段階と；
（ｂ）式Ｂ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］の化合物を段階（ａ）の溶液と反応させて溶液を形成する段階と；
（ｃ）酸を加えて段階（ｂ）の溶液のｐＨを約０〜４に調整し、式Ｅ：
Figure 2006503101
 の化合物を形成する段階と；
（ｄ）Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１個が窒素である段階（ｃ）の式Ｅの化合物を酸と接触させて化合物Ｅの塩を形成する段階と；および
（ｅ）化合物Ｅ、又はその塩を酸で処理し、化合物ＩＡの塩を形成する段階を含む前記方法も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、段階（ａ）及び（ｂ）を約−５０℃〜−８０℃の温度で実施する。この態様の１クラスでは、段階（ａ）において約−５５℃未満の温度でエージングさせる。このクラスのサブクラスでは、段階（ａ）において約５分間〜１８時間エージングさせる。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）において約−５５℃未満の温度でエージングさせる。この態様の１クラスでは、段階（ｂ）において約１時間〜１２時間エージングさせる。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ベンゼン、及びヘキサン、ジエチルエーテル、キシレン、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の強塩基はｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ及びＬｉＴＭＰから構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の強塩基はｎ−ＢｕＬｉである。
本発明の別の態様では、段階（ａ）はＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＬｉＢＦ４、ＬｉＣｌＯ４、及びＣｅＣｌ３から構成される群から選択される塩を添加することを更に含む。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の塩はＬｉＢｒである。
本発明の別の態様では、段階（ｃ）の酸は樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ｃ）の酸は酢酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｃ）の酸は樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｃ）はＣ１−６アルコール、テトラヒドロフラン及びトルエンから構成される群から選択される溶媒を添加することを更に含む。この態様の１クラスでは、溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール及びｓｅｃ−ブタノールから構成される群から選択される。このクラスのサブクラスでは、溶媒はエタノールである。
本発明の別の態様では、段階（ｃ）において約２０℃〜６０℃の温度でエージングさせる。この態様の１クラスでは、段階（ｃ）において約３０分間〜２日間エージングさせる。
本発明の別の態様では、段階（ｃ）のｐＨを５以下に調整する。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の酸は樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ｄ）の酸は樟脳スルホン酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の酸は樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｄ）の温度を約周囲温度〜８０℃にして塩を形成する。この態様の１クラスでは、段階（ｄ）において約５０℃〜８０℃の温度まで加熱して塩を形成する。
本発明の別の態様では、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の別の態様では、段階（ｅ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ｅ）の酸は硫酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｅ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｅ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。この態様の１クラスでは、段階（ｅ）の酸水溶液は硫酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｅ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。
本発明の別の態様では、段階（ｅ）のｐＨを約０〜４に調整する。この態様の１クラスでは、段階（ｅ）のｐＨは約２〜４である。
本発明の別の態様では、段階（ｅ）の温度は約５０℃〜１００℃である。
本発明の１態様では、方法は化合物ＩＡの塩を塩基で処理し、溶液中に遊離酸ＩＡを形成する段階（ｆ）を更に含む。この態様の１クラスでは、段階（ｆ）の塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから構成される群から選択される。このクラスのサブクラスでは、段階（ｆ）の塩基は水酸化ナトリウムである。この態様の別のクラスでは、段階（ｆ）の溶液のｐＨは約２〜４である。
本発明の別の態様では、方法は式ＩＡの化合物を単離する段階（ｇ）を更に含む。
本発明によると、構造式ＩＡ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の化合物、又はその塩の製造方法であって、
（ａ）式Ｅ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されており、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１個は窒素である。］の化合物を酸と接触させて化合物Ｅの塩を形成する段階と；および
（ｂ）化合物Ｅ、又はその塩を酸で処理し、化合物ＩＡ、又はその塩を形成する段階を含む前記方法も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、段階（ａ）はＣ１−６アルコール、テトラヒドロフラン及びトルエンから構成される群から選択される溶媒を添加することを更に含む。この態様の１クラスでは、溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール及びｓｅｃ−ブタノールから構成される群から選択される。このクラスのサブクラスでは、溶媒はエタノールである。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の酸は樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の酸は樟脳スルホン酸である。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の酸は樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の温度を約周囲温度〜８０℃にして塩を形成する。この態様の１クラスでは、段階（ａ）において約５０℃〜８０℃の温度まで加熱して塩を形成する。
本発明の別の態様では、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。このクラスのサブクラスでは、段階（ｂ）の酸は硫酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。このクラスのサブクラスでは、段階（ｂ）の酸水溶液は硫酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）の酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される酸水溶液である。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）のｐＨは約０〜４である。この態様の１クラスでは、段階（ｂ）のｐＨは約２〜４である。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）の温度は約５０℃〜１００℃である。
本発明の別の態様では、方法は化合物ＩＡ、又はその塩を単離する段階（ｃ）を更に含む。
本発明によると、式ＩＡ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の化合物、又はその塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＣ：
Figure 2006503101
 の化合物、又はその塩に非プロトン性溶媒を加えて混合物を形成する段階と；および
（ｂ）化合物ＩＡ、又はその塩を得るために有効な時間と条件下に段階（ａ）の混合物をエージングさせる段階を含む前記方法も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様では、段階（ａ）の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、又はその混合物から構成される群から選択される。
本発明の別の態様では、段階（ａ）は段階（ａ）の混合物に酸を添加することを更に含む。この態様の１クラスでは、段階（ａ）の酸は塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、琥珀酸、ベンゼンスルホン酸及び硫酸から構成される群から選択される。このクラスのサブクラスでは、段階（ａ）の酸は塩酸である。
本発明の別の態様では、段階（ｂ）において約４０℃〜６０℃の温度でエージングさせる。この態様の１クラスでは、段階（ｂ）において約１時間〜約４８時間エージングさせる。
本発明によると、構造式Ｃ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］の化合物、又はその塩も提供される。
本発明の１態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
この態様の別のクラスでは、構造式１−３：
Figure 2006503101
 の化合物、又はその塩が提供される。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本発明によると、構造式Ｅ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
（１）窒素、及び
（２）メチン
から構成される群から各々独立して選択され、
メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンであり；
Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］の化合物、又はその塩も提供される。
本発明の１態様では、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される。この態様の１クラスでは、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｕは窒素である。
この態様の１クラスでは、Ｔ、Ｖ及びＷは非置換メチンであり、Ｕは窒素である。
この態様の別のクラスでは、構造式２−３：
Figure 2006503101
 の化合物、又はその塩が提供される。
本発明の別の態様では、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはメチンであり、メチン基は置換されていないか又は場合により
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている。
この態様の１クラスでは、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲンで置換されている。
本明細書において、「Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷ」とは窒素又はメチンを意味し、メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、及び低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。
「メチン基は置換されていないか又は場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている」とは、非置換メチン又はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから構成される群から選択することができる置換基をもつメチンを意味する。上記置換基としてはハロゲン等が好ましい。
「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」とは弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。上記置換基としてのハロゲン原子は弗素原子、塩素原子等が好ましい。
「低級アルキル」とはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。上記置換基としての低級アルキルはメチル、エチル等が好ましい。
「低級アルコキシ」とはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。上記置換基としての低級アルコキシはメトキシ、エトキシ等が好ましい。
「シクロアルキル」とは１個の炭素環炭素を結合点とするＣ３〜Ｃ６単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「シクロヘテロアルキル」とはＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ６単環式飽和環を意味し、結合点は炭素でも窒素でもよい。「シクロヘテロアルキル」の例としては限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル等が挙げられる。
「アリール」とは炭素原子しか含まない単環又は二環式芳香族環を意味する。この用語は結合点を芳香族部分として単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキル基に融合したアリール基も含む。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。アリール環は置換されていなくてもよいし、１個以上の炭素原子上で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」とは各環の炭素数が５又は６であり、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環又は二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例としてはピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が挙げられる。ヘテロアリール環は置換されていなくてもよいし、１個以上の炭素原子上で置換されていてもよい。
本明細書で使用する「アニオン」なる用語はモノアニオン又はジアニオンを意味する。
本発明の方法における化合物は置換様式に応じて立体異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体、又は互変異性体を含む。化合物は１個以上のキラル中心をもち、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー混合物もしくは単一エナンチオマー、又は互変異性体として存在することができる。本発明は化合物のこのような全異性形とその混合物を本発明の組成物に含むものとする。従って、化合物がキラルの場合には、実質的に他方の異性体を含まない個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれ、更に全エナンチオマー混合物及び全ジアステレオマー混合物も含まれる。本発明の化合物及び中間体の塩、多形体、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
構造式Ｉ及び構造式ＩＩの化合物は、一般式ＩＡ及びＩＩＡ：
Figure 2006503101
 のトランス形化合物と一般式ＩＢ及びＩＩＢ：
Figure 2006503101
 のシス形化合物等の立体異性体を含む。トランス形が好ましい。
「４−カルボン酸置換シクロヘキサノン」なる用語は４位をカルボン酸で置換された１−オキソ−シクロヘキサノンとして定義される。「４−カルボン酸前駆体置換シクロヘキサノン」なる用語は４位を酸（−ＣＯ２Ｈ）、ニトリル（−ＣＮ）、アルコール（−ＣＨ２ＯＨ）、エステル、ケタール、又はアミド（即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は低級アルキルである）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は低級アルキルである））、もしくはヒドラジド（即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ＮＨ２）等の保護カルボン酸等のカルボン酸前駆体で置換された１−オキソ−シクロヘキサノンとして定義される。
例えば、４−カルボン酸前駆体置換シクロヘキサノンは式ＩＶ：
Figure 2006503101
 ［式中、Ｒ１は
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（４）−ＣＯ２Ｒ２｛式中、Ｒ２は
（ａ）低級アルキル、及び
（ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、及び
（３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。｝、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は低級アルキルである。）、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は低級アルキルである。）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ＮＨ２、及び
（８）式：
Figure 2006503101
 （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ４は低級アルキルである。）から構成される群から選択されるケタールから構成される群から選択される。］の化合物である。
「保護カルボン酸」なる用語は一般式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２のアミド保護基又は一般式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ＮＨ２のヒドラジド保護基等の当業者に周知のカルボン酸保護基で置換されたカルボン酸を意味する（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９９９）参照）。
カルボン酸保護基から遊離カルボン酸への変換は例えば有機合成分野の当業者に周知の方法により上記保護基の種類に応じて実施することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９９９）参照）。例えば、エステルからカルボン酸への変換はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等の酸、又は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の塩基を使用して加溶媒分解により；金属錯体水素化物等を使用して化学的還元により；あるいはラネーニッケル触媒等のパラジウム−炭素触媒を使用して触媒還元により実施することができる。
一般に、一般式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ＮＨ２のアミド又はヒドラジドから式−ＣＯ２Ｈのカルボン酸への変換は例えば酸加水分解、又は例えば文献［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９９）］に記載されている方法、又は例えば有機合成分野の当業者に周知の方法により実施することができる。
一般に、フェニル基等のアリールからカルボン酸への変換は文献［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，ｐ．４７２９（１９６７）；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐ．１４２０（１９７０）］に記載されているように酸化ルテニウムによる酸化により実施することができる。
アルコール（−ＣＨ２ＯＨ）からカルボン酸への変換は酸化により実施することができる。ニトリル（−ＣＮ）からカルボン酸への変換は加水分解により実施することができる。例えば、アルコールとニトリルの変換は文献［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９９）］に記載されている方法、又は例えば有機合成分野の当業者に周知の方法により実施することができる。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ及びＩＣの化合物の塩とは医薬的に許容可能な一般塩を意味し、例えば化合物がカルボキシル基をもつ場合にはカルボキシル基への塩基付加塩、又は化合物がアミノもしくは塩基性ヘテロシクリル基をもつ場合にはアミノもしくは塩基性ヘテロシクリル基への酸付加塩等が挙げられる。
塩基付加塩としてはアルカリ金属（限定されないが、ナトリウム、カリウム等）；アルカリ土類金属（限定されないが、カルシウム、マグネシウム等）；アンモニウム又は有機アミン（限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩が挙げられる。
酸付加塩としては無機酸（限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等）、有機酸（限定されないが、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等）、スルホン酸（限定されないが、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、樟脳スルホン酸等）等との塩が挙げられる。
下記スキーム及び実施例において、各種試薬記号及び略称は以下の意味である。
ＡｃＯＥｔ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｎ−ＢｕＬｉ又はＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ：ｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＣＳＡ：樟脳スルホン酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
−Ｅｔ：−ＣＨ２ＣＨ３
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ＩＰＡＣ：酢酸イソプロピル
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＢｒ：臭化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＴＭＰ：リチウムテトラメチルピペリジド
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル／リットル
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸１水和物。
本発明の化合物は一般スキームの一般方法を使用して製造することができる。新規方法は構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ及びＩＣのスピロラクトンとその塩の製造を例証するスキーム１及び２に例示することができる。ＩＡ及びＩＢの塩を分離し、個々にアミンＨ２ＮＡｒ１と反応させることができる。例えば、ＩＡの塩を中和、活性化後にＨ２ＮＡｒ１と反応させると、式ＩＩの化合物が得られる。
一般スキーム、スキーム１及びスキーム２に示す一般構造ＩＩＩ及びＡのアミド置換フェニル、ピリジン、ピラジン、及びピリミジン出発材料は市販されているか、又は市販出発材料から容易に入手可能である。
本発明の方法ではＲ１置換基が酸、ニトリル、アルコール、ケタール、エステル、又はアミドもしくはヒドラジド等の保護カルボン酸である式ＩＶの４−Ｒ１置換シクロヘキサノンが有用である。スキーム１及び２ではＲ１置換基がエステルである式ＩＶの４−Ｒ１置換シクロヘキサノンが特に有用である。４−オキソシクロヘキサノンカルボン酸エチル等の４−Ｒ１置換シクロヘキサノン出発材料は市販されているか、又は市販出発材料から容易に入手可能である。例えば、他の４−置換エステルは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルからエステル交換により容易に入手可能である。
スキーム１では、４−Ｒ１置換シクロヘキサノンをカルボン酸に変換後に環ラクトン化により中間体Ｃを介してスピロラクトンＩＣを形成した後にＩＡとＩＢに分離する。化合物ＩＣを酸処理して塩ＩＡ及びＩＢの混合物を形成し、分離すると個々の塩が得られる。あるいは、化合物ＩＣを酸処理してＩＡの塩のみを形成した後に遊離酸ＩＢから分離することもできる。あるいは、化合物ＩＣを酸処理してＩＢの塩のみを形成した後に遊離酸ＩＡから分離することもできる。
スキーム２では、中間体Ｄを介して環ラクトン化によりスピロラクトンＥを形成した後に４−Ｒ１置換シクロヘキサノンを４−カルボン酸置換シクロヘキサノンＩＡ及びＩＢに変換する。化合物Ｅを酸処理して化合物Ｅの塩（化合物Ｆ及びＧ）を形成することができる。化合物Ｆ及びＧを分離し、酸又は酸水溶液で個々に処理すると、化合物Ｆから化合物ＩＡ、又は化合物Ｇから化合物ＩＢを形成することができる。あるいは、化合物Ｆ及びＧの混合物を酸又は酸水溶液で処理し、化合物ＩＡ及びＩＢの混合物を形成することもできる。
Figure 2006503101
Figure 2006503101
Figure 2006503101
トランス−１’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’（１’Ｈ）−フロ［３，４−Ｃ］ピリジン］−４−カルボン酸１−５の製造（方法Ａ）
段階Ａ：化合物１−３の製造
Figure 2006503101
 イソニコチンアミド１−１（１００ｇ，０．５０ｍｏｌ，Ｋｉｎｇｃｈｅｍ）、ＴＨＦ（０．５Ｌ）及び（ＬｉＢｒ１．５０ｍｏｌをＴＨＦ１．５Ｌに溶かすことにより調製した）１Ｍ ＬｉＢｒ溶液をフラスコで混合した。得られた溶液を窒素脱気し、−６５℃まで冷却した。次にバッチ温度を−５５℃未満に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５６Ｍ；６６６ｍＬ，１．０４ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を次に−５５℃未満の温度で１〜７時間エージングさせると、メタル化アニリド混合物が得られた。
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル１−２（１００ｍＬ，０．６３ｍｏｌ，ＥＭＳ Ｄｏｔｔｉｋｏｎ ＡＧ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を別のフラスコで−６０℃未満の温度まで冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に維持しながら溶液に上記メタル化アニリド混合物を加えた。得られた溶液を−５５℃未満の温度で１時間エージングさせた後に注意深くＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチした。得られた混合物を４０℃まで加温し、４０℃で１〜４時間エージングさせた。室温まで冷却後、有機層を除去し、水層（１．３Ｌ；ｐＨ〜１１）をＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄すると、二酸１−３の水溶液が得られた。
選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，８Ｈ）。
段階Ｂ：化合物１−４の製造
Figure 2006503101
 温度を３０℃未満に維持しながら段階Ａからの二酸１−３の水溶液にＨ２Ｏ（５００ｍＬ，５ｍＬ／ｇアニリド）と４７％Ｈ２ＳＯ４水溶液を加えてｐＨ２〜３に調製した。得られた白色懸濁液を３０℃〜７０℃の温度で１〜４時間エージングさせた。バッチを冷却後、ＴＨＦ（２５００ｍＬ）と２０％ＮａＣｌ水溶液（６００ｍｌ）を加えて生成物酸１−４を抽出した。２層の分離後、水層をＴＨＦ（１０００ｍＬ）で再抽出した。ＴＨＦ抽出液（３５００ｍＬ）を合わせて１２５０ｍＬまで濃縮した。混合物は蒸留中に生成物酸１−４の懸濁液となった。
選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３１（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）．２．７０（ｍ，０．４５Ｈ），２．４３（ｍ，０．５５Ｈ），１．６５−２．２５（ｍ，８Ｈ）。
段階Ｃ：化合物１−４の化合物１−５及び１−６への分離
Figure 2006503101
 生成物酸１−４の懸濁液に３．３Ｍ ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔを室温で加えた後に混合物を約４０℃〜６０℃の温度で約２４〜４８時間エージングさせた。バッチを室温で濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて２０℃〜６０℃の温度で８００ｍＬまで減圧濃縮した。ＤＭＦ（８０ｍＬ，２ｍＬ／ｇトランス酸含量）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃〜６０℃で減圧蒸留により１６０ｍＬ（４ｍＬ／ｇトランス酸含量）まで濃縮すると、やや茶色がかった懸濁液が得られた。
懸濁液にＨ２Ｏ（８００ｍＬ，２０ｍＬ／ｇトランス酸含量）を加えた後に、得られた混合物を室温で０．５〜５時間エージングさせた。バッチを濾過し、Ｈ２Ｏ（２×８０ｍＬ，２ｍＬ／ｇトランス酸含量）で洗浄し、２０℃〜６０℃で乾燥すると、酸生成物１−５が得られた。
選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
トランス−１’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’（１’Ｈ）−フロ［３，４−Ｃ］ピリジン］−４−カルボン酸２−５の製造（方法Ｂ）
段階Ａ：化合物２−３の製造
Figure 2006503101
 イソニコチンアミド２−１（１００ｇ，０．５０ｍｏｌ，Ｋｉｎｇｃｈｅｍ）、ＴＨＦ（０．５Ｌ）及び（ＬｉＢｒ１．５０ｍｏｌをＴＨＦ１．５Ｌに溶かすことにより調製した）１Ｍ ＬｉＢｒ溶液をフラスコで混合した。得られた溶液を窒素脱気し、−６５℃まで冷却した。次にバッチ温度を−５５℃未満に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５６Ｍ；６６６ｍＬ，１．０４ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を次に−５５℃未満の温度で１〜１２時間エージングさせると、メタル化アニリド混合物が得られた。
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル２−２（１００ｍＬ，０．６３ｍｏｌ，ＥＭＳ Ｄｏｔｔｉｋｏｎ ＡＧ）のＴＨＦ（１Ｌ中８９ｇ）溶液を別のフラスコで−６０℃未満の温度まで冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に維持しながら溶液に上記メタル化アニリド混合物を加えた。得られた溶液を−５５℃未満の温度で１時間エージングさせた後に注意深くエタノールと酢酸（３２０ｍｌ；１０：３．５エタノール／酢酸）でクエンチした。溶液を４０℃まで加温し、１〜６時間エージングさせると、スピロラクトン２−３の溶液が得られた。
選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（オーバーラップｍ，６Ｈ），１．８４−１．７４（オーバーラップｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
選択シグナル：１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６２ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７４．５，１６７．９，１５０．２，１４７．６，１３３．２，１１８．９，８６．６，６０．５，３８．０，３３．０，２３．６，１４．２。
段階Ｂ：化合物２−４の製造
Figure 2006503101
 段階Ａからのスピロラクトン２−３の溶液の溶媒を蒸留によりＥｔＯＡｃに交換した。ＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄した後に重炭酸塩水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦ中樟脳スルホン酸（１当量）を酢酸エチル溶液に加え、混合物を１〜１８時間撹拌した後に濾過すると、所望スピロラクトンＣＳＡ塩２−４が得られた。
選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（五重項，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１ Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，９．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｃ：化合物２−５の製造
Figure 2006503101
 スピロラクトンＣＳＡ塩２−４を硫酸水溶液に溶かし、５０℃〜９０℃まで０．５〜１２時間加温した。反応混合物を１５℃〜３０℃の温度まで冷却し、ｐＨを水酸化ナトリウムでｐＨ２〜４に調整した。得られたスラリーを０．５〜１５時間エージングさせ、濾過すると、所望酸２−５が得られた。
選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３４（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９（オーバーラップｍ，６Ｈ），１．８２−１．７６（オーバーラップｍ，２Ｈ）。
選択シグナル：１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６２ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７５．９，１６７．９，１５０．６，１４７．５，１４４．９，１３３．１，１１９．１，８７．２，３８．１，３３．１，２３．９。

Claims (72)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    （ａ）式ＩＩＩ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｒ５及びＲ６は
    （１）水素、
    （２）低級アルキル、
    （３）シクロアルキル、
    （４）シクロヘテロアルキル、
    （５）アリール、及び
    （６）ヘテロアリールから構成される群から独立して選択される。］
    の化合物と強塩基を非プロトン性溶媒中で混合して溶液を形成する段階と；
    （ｂ）式ＩＶ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｒ１は
    （１）−ＣＯ２Ｈ、
    （２）−ＣＮ、
    （３）−ＣＨ２ＯＨ、
    （４）アリール、
    （５）エステル、
    （６）保護カルボン酸、及び
    （７）式：
    Figure 2006503101
     （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ４は低級アルキルである。）から構成される群から選択されるケタールから構成される群から選択される。］
    のシクロヘキサノンを段階（ａ）の溶液と反応させる段階と；
    （ｃ）段階（ｂ）のＲ１置換基がカルボン酸以外のものであるときにＲ１をカルボン酸に変換する段階と；および
    （ｄ）酸を加えてスピロラクトンを形成し、化合物Ｉ、又はその塩を得る段階と
    を含む前記方法。
  2. 式Ｉの化合物を単離する段階（ｅ）を更に含む請求項１に記載の方法。
  3. 段階（ｂ）のＲ１が、
    （１）−ＣＯ２Ｈ、
    （２）−ＣＮ、
    （３）−ＣＨ２ＯＨ、
    （４）フェニル、
    （５）−ＣＯ２Ｒ２［式中、Ｒ２は
    （ａ）低級アルキル、及び
    （ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、及び
    （３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］、
    （６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は低級アルキルである。）、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は低級アルキルである。）、
    （８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ＮＨ２、及び
    （９）式：
    Figure 2006503101
     （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ４は低級アルキルである。）
    から構成される群から選択されるケタールから構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ２［式中、Ｒ２は
    （ａ）低級アルキル、及び
    （ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、及び
    （３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］である請求項３に記載の方法。
  5. Ｔ、Ｖ及びＷがメチンであり、メチン基が置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
    Ｕが窒素である請求項１に記載の方法。
  6. Ｔ、Ｖ及びＷが非置換メチンであり、Ｕが窒素である請求項５に記載の方法。
  7. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがメチンであり、メチン基が置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている請求項１に記載の方法。
  8. 式ＩＣ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    （ａ）式Ａ：
    Figure 2006503101
     の化合物と強塩基を非プロトン性溶媒中で混合して溶液を形成する段階と；
    （ｂ）式Ｂ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｒ２は
    （ａ）低級アルキル、及び
    （ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、及び
    （３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］
    の化合物を段階（ａ）の溶液と反応させて溶液を形成する段階と；
    （ｃ）段階（ｂ）の溶液を水と反応させて溶液を形成する段階と；および
    （ｄ）酸を加えて段階（ｃ）の溶液のｐＨを約０〜４に調整し、化合物ＩＣ、又はその塩を得る段階と
    を含む前記方法。
  9. 式ＩＣの化合物、又はその塩を単離する段階（ｅ）を更に含む請求項８に記載の方法。
  10. 段階（ａ）及び（ｂ）を約−５０℃〜−８０℃の温度で実施する請求項８に記載の方法。
  11. 段階（ａ）の非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ベンゼン、及びヘキサン、ジエチルエーテル、キシレン、又はその混合物から構成される群から選択される請求項８に記載の方法。
  12. 段階（ａ）の非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである請求項１１に記載の方法。
  13. 段階（ａ）の強塩基がｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ及びＬｉＴＭＰから構成される群から選択される請求項８に記載の方法。
  14. 段階（ａ）の強塩基がｎ−ＢｕＬｉである請求項１３に記載の方法。
  15. 段階（ａ）がＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＬｉＢＦ４、ＬｉＣｌＯ４、及びＣｅＣｌ３から構成される群から選択される塩を添加することを更に含む請求項８に記載の方法。
  16. 段階（ａ）の塩がＬｉＢｒである請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される請求項８に記載の方法。
  18. Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１７に記載の方法。
  19. 段階（ｄ）の酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及び／又はその混合物から構成される群から選択される請求項８に記載の方法。
  20. 段階（ｄ）の酸が硫酸である請求項１９に記載の方法。
  21. （ｆ）式ＩＣ：
    Figure 2006503101
     の化合物又はその塩に非プロトン性溶媒を加えて混合物を形成する段階と；
    （ｇ）化合物ＩＡ：
    Figure 2006503101
     又はその塩を得るために有効な時間と条件下に段階（ｆ）の混合物をエージングさせる段階を更に含む請求項８に記載の方法。
  22. 段階（ｆ）の非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、又はその混合物から構成される群から選択される請求項２１に記載の方法。
  23. 段階（ｆ）が段階（ｆ）の混合物に酸を添加することを更に含む請求項２１に記載の方法。
  24. 段階（ｆ）の酸が塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、琥珀酸、及び硫酸から構成される群から選択される請求項２３に記載の方法。
  25. 段階（ｆ）の酸が塩酸である請求項２４に記載の方法。
  26. 段階（ｇ）において約４０℃〜６０℃の温度でエージングさせる請求項２１に記載の方法。
  27. 式ＩＡの化合物、又はその塩を単離する段階（ｈ）を更に含む請求項２１に記載の方法。
  28. Ｔ、Ｖ及びＷがメチンであり、メチン基が置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
    Ｕが窒素である請求項８に記載の方法。
  29. Ｔ、Ｖ及びＷが非置換メチンであり、Ｕが窒素である請求項２８に記載の方法。
  30. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがメチンであり、メチン基が置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている請求項８に記載の方法。
  31. 式ＩＡ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    （ａ）式Ａ：
    Figure 2006503101
     の化合物と強塩基を非プロトン性溶媒中で混合して溶液を形成する段階と；
    （ｂ）式Ｂ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｒ２は
    （ａ）低級アルキル、及び
    （ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、及び
    （３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］
    の化合物を段階（ａ）の溶液と反応させて溶液を形成する段階と；
    （ｃ）酸を加えて段階（ｂ）の溶液のｐＨを約０〜４に調整し、式Ｅ：
    Figure 2006503101
     の化合物を形成する段階と；
    （ｄ）Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１個が窒素である段階（ｃ）の式Ｅの化合物を酸と接触させて化合物Ｅの塩を形成する段階と；および
    （ｅ）化合物Ｅ、又はその塩を酸で処理し、化合物ＩＡの塩を形成する段階と
    を含む前記方法。
  32. 段階（ａ）及び（ｂ）を約−５０℃〜−８０℃の温度で実施する請求項３１に記載の方法。
  33. 段階（ａ）の非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ベンゼン、及びヘキサン、ジエチルエーテル、キシレン、又はその混合物から構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
  34. 段階（ａ）の非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである請求項３３に記載の方法。
  35. 段階（ａ）の強塩基がｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ及びＬｉＴＭＰから構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
  36. 段階（ａ）の強塩基がｎ−ＢｕＬｉである請求項３５に記載の方法。
  37. 段階（ａ）がＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＬｉＢＦ４、ＬｉＣｌＯ４、及びＣｅＣｌ３から構成される群から選択される塩を添加することを更に含む請求項３１に記載の方法。
  38. 段階（ａ）の塩がＬｉＢｒである請求項３７に記載の方法。
  39. 段階（ｃ）の酸が樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
  40. 段階（ｃ）の酸が酢酸である請求項３９に記載の方法。
  41. 段階（ｃ）がＣ１−６アルコール、テトラヒドロフラン及びトルエンから構成される群から選択される溶媒を添加することを更に含む請求項３１に記載の方法。
  42. 段階（ｃ）の溶媒がエタノールである請求項４１に記載の方法。
  43. 段階（ｄ）の酸が樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
  44. 段階（ｄ）の酸が樟脳スルホン酸である請求項４３に記載の方法。
  45. 段階（ｄ）を約５０℃〜８０℃の温度まで加熱して塩を形成する請求項３１に記載の方法。
  46. Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
  47. Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項４６に記載の方法。
  48. 段階（ｅ）の酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
  49. 段階（ｅ）の酸が硫酸である請求項４８に記載の方法。
  50. 段階（ｅ）の温度が約５０℃〜１００℃である請求項３１に記載の方法。
  51. 化合物ＩＡの塩を塩基で処理し、溶液中に遊離酸ＩＡを形成する段階（ｆ）を更に含む請求項３１に記載の方法。
  52. 段階（ｆ）の塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから構成される群から選択される請求項５１に記載の方法。
  53. 段階（ｆ）の塩基が水酸化ナトリウムである請求項５２に記載の方法。
  54. 式ＩＡの化合物を単離する段階（ｇ）を更に含む請求項５３に記載の方法。
  55. Ｔ、Ｖ及びＷがメチンであり、メチン基が置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており；
    Ｕが窒素である請求項３１に記載の方法。
  56. Ｔ、Ｖ及びＷが非置換メチンであり、Ｕが窒素である請求項５５に記載の方法。
  57. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがメチンであり、メチン基が置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されている請求項３１に記載の方法。
  58. 構造式Ｃ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩。
  59. 構造式１−３：
    Figure 2006503101
     の化合物、又はその塩。
  60. 構造式Ｅ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンであり；
    Ｒ２は
    （ａ）低級アルキル、及び
    （ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、及び
    （３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されている。］
    の化合物、又はその塩。
  61. Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される請求項５８に記載の化合物。
  62. 式２−３：
    Figure 2006503101
     の化合物、又はその塩。
  63. 式ＩＣ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩の製造方法であって、酸を加えて溶媒中の化合物Ｃ：
    Figure 2006503101
     の溶液のｐＨをｐＨ約０〜４に調整し、化合物ＩＣ、又はその塩を得る段階を含む前記方法。
  64. 溶媒がテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ベンゼン、及びヘキサン、ジエチルエーテル、キシレン、水、又はその混合物から構成される群から選択される請求項６３に記載の方法。
  65. 酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される請求項６３に記載の方法。
  66. 式ＩＣの化合物、又はその塩を単離する段階を更に含む請求項６３に記載の方法。
  67. 式ＩＡ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （１）窒素、及び
    （２）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）低級アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ、及び
    （ｄ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    （ａ）式Ｅ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｒ２は
    （ａ）低級アルキル、及び
    （ｂ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され、前記式中、フェニル基は置換されていないか又は
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、及び
    （３）−ＮＯ２から構成される群から選択される置換基で置換されており、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１個は窒素である。］
    の化合物を酸と接触させて化合物Ｅの塩を形成する段階と；
    （ｂ）化合物Ｅ、又はその塩を酸で処理し、化合物ＩＡ、又はその塩を形成する段階と
    を含む前記方法。
  68. 段階（ａ）の酸が樟脳スルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される請求項６７に記載の方法。
  69. Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ（ＣＨ３）３から構成される群から選択される請求項６７に記載の化合物。
  70. 段階（ｂ）の酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はその混合物から構成される群から選択される請求項６７に記載の方法。
  71. 式ＩＡの化合物、又はその塩を単離する段階（ｃ）を更に含む請求項６７に記載の方法。
  72. 式ＩＡ：
    Figure 2006503101
     ［式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは
    （３）窒素、及び
    （４）メチン
    から構成される群から各々独立して選択され、
    メチン基は置換されていないか又は場合により
    （ｅ）ハロゲン、
    （ｆ）低級アルキル、
    （ｇ）ヒドロキシ、及び
    （ｈ）低級アルコキシから構成される群から選択される置換基で置換されており、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２個はメチンである。］
    の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    （ａ）式ＩＣ：
    Figure 2006503101
     の化合物、又はその塩に非プロトン性溶媒を加えて混合物を形成する段階と；および
    （ｂ）化合物ＩＡ、又はその塩を得るために有効な時間と条件下に段階（ａ）の混合物をエージングさせる段階と
    を含む前記方法。
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