CN1705658A

CN1705658A - 制备螺甾内酯化合物的方法

Info

Publication number: CN1705658A
Application number: CNA2003801015470A
Authority: CN
Inventors: R·P·沃兰特; D·M·切恩; S·A·维斯曼; M·黑勒曼; T·梅斯; T·伊达; 前田贤二; T·瓦达; H·萨托; 浅川坚一
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd; Merck and Co Inc
Current assignee: MSD KK; Merck and Co Inc
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2005-12-07
Also published as: AU2003284116A1; KR20050056252A; RU2005115087A; WO2004037170A2; EP1558605A2; PL375926A1; JP2006503101A; US7482449B2; NO20052396D0; WO2004037170A3; US7368569B2; NZ539001A; US20080171888A1; MXPA05004062A; CA2502282A1; BR0315348A; US20060014950A1

Abstract

本发明涉及制备与通式I类似的螺甾内酯化合物的方法。

Description

制备螺甾内酯化合物的方法

发明背景

本发明还涉及制备通式I的螺甾内酯的方法。

通式I的化合物是用于制备通式II的螺甾内酯化合物的中间体。

通式II的化合物及其作为治疗食欲过盛、肥胖或糖尿病的NPY5拮抗剂的用途，公开在美国专利6,335,345中，其全部内容在此处引入作为参考，和WO01/14376(在2001年3月2日公开)中。通式II化合物也可用作治疗多种与NPY有关的疾病的药剂，上述疾病包括，但不局限于，心血管病如高血压、肾病、心脏病、血管痉挛、动脉硬化等，中枢神经系统疾病如食欲过盛、抑郁症、焦虑、癫痫发作、癫痫症、痴呆、疼痛、酒精中毒、药物戒除等，代谢疾病如肥胖、糖尿病、激素紊乱、血胆甾醇过多、高脂血症等，性别和生殖功能紊乱，肠胃病，呼吸道疾病，炎症或青光眼等等。

美国专利6,335,345，其全部内容在此处引入作为参考，和WO01/14376描述了一种由通式I的螺甾内酯制备通式II化合物的方法。

美国专利6,388,077和USSN60/352,451公开了一种制备通式I化合物的方法。但是，需要大量的合成转化(最长的线性顺序大约7步)，总收率大约15-20％。

本发明利用较少的化学试剂以大大减少的化学步骤，更有效地制备结构式I的化合物。对于方法A，最长的线性顺序为4步，总收率约27％。对于方法B，最长的线性顺序为4步，总收率约24％。

制备有机锂试剂，3-苯甲基吡啶甲酸和3-苯甲基异烟酸的方法，以及内酯环的形成描述在Synthetic Communications，20(17)，pp.2623-2629(1990)中。N-丙烯基苯甲酰胺和N-丙烯基邻甲苯酰胺的邻位锂化方法描述在J.Org.Chem.，vol.57，pp.2700-2705(1992)中。

发明概述

本发明提供了制备结构式I化合物的方法。

该方法包括芳香化合物的阴离子形成如邻位锂化，随后与环己酮反应，被羧酸或羧酸母体例如酯在4-位上取代。羧酸母体转化为羧酸后，内酯环形成，以良好的收率分离所需的通式IC螺甾内酯。螺甾内酯IC或其盐重结晶，分离得到高纯度的异构体IA和IB。

如方案A所示，螺甾内酯I与通式H₂NAr¹的胺反应得到结构通式II的螺甾内酯酰胺。所分离的通式IA或IB螺甾内酯与通式H₂NAr¹的胺反应得到相应的螺甾内酯酰胺IIA或IIB。

方案A中的步骤顺序可以反向进行。在方案1(方法A)中，通式IC的螺甾内酯通过被4-羧酸母体取代的环己酮与邻位锂化的芳香族化合物反应来制备，继而由该酸母体转化成羧酸，随后内酯环形成。另一方面，在方案2(方法B)中，被4-羧酸母体取代的环己酮与邻位锂化的芳香族化合物反应，然后内酯环形成，随后该羧酸母体转化为羧酸形成通式IA的螺甾内酯。

方案A

发明详述

本发明提供了一种制备结构式I化合物或其盐的方法

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中，次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；

该方法包括以下步骤

(a)强碱与通式III化合物

其中

R⁵和R⁶独立地选自

(1)氢，

(2)低级烷基，

(3)环烷基，

(4)杂环烷基，

(5)芳基，和

(6)杂芳基，

在非质子溶剂中化合形成溶液；

(b)通式IV的环己酮与步骤(a)的溶液反应

其中R¹选自

(1)-CO₂H，

(2)-CN，

(3)-CH₂OH，

(4)芳基，

(5)酯，

(6)被保护的羧酸，和

(7)选自

和

的酮缩醇，其中n是1或2，和R⁴是低级烷基；

(c)当步骤(b)中的环己酮的R¹取代基不是羧酸时，将该取代基转化为羧酸；和

(d)加入一种酸形成螺甾内酯；

得到化合物I或其盐。

在本发明的一个实施方案中，步骤(b)的R¹取代基选自

(1)-CO₂H，

(2)-CN，

(3)-CH₂OH，

(4)苯基，

(5)-CO₂R²，其中R²选自

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自：

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

(6)-C(O)NHR³，其中R³是低级烷基，

(7)-C(O)N(R³)₂，其中R³是低级烷基，

(8)-(CO)NH₂NH₂，和

(9)选自

和

的酮缩醇，

其中n是1或2，和R⁴是低级烷基。

在该实施方案的一类中，R¹是-CO₂R²，其中R²选自

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。

在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。

在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式I化合物的步骤(e)。

本发明还提供了一种制备结构式IC化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)强碱与通式A化合物

在非质子溶剂中化合形成溶液；

(b)通式B化合物

其中R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

与步骤(a)的溶液反应形成溶液；

(c)步骤(b)的溶液与水反应形成溶液；和

(d)用酸将步骤(c)的溶液的pH值调整至约0-4，得到化合物IC或其盐。

在本发明的一个实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(a)在低于约-55℃的温度下陈化。在该类的小类中，步骤(a)陈化约5分钟至18小时。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。在该实施方案的一类中，步骤(a)的强碱是n-BuLi。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF₄、LiClO₄和CeCl₃的盐。在该实施方案的一类中，步骤(a)的盐是LiBr。

在本发明的另一实施方案中，R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CH(CH₃)₃。在该实施方案的一类中，R²是-CH₂CH₃。

在本发明的另一实施方案中，步骤(c)在约0℃至50℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(c)在约40℃进行。在该类的小类中，步骤(c)进行约1小时至4小时。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(d)的酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该实施方案的一类中，步骤(d)的含水酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的pH调整至约1-3。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)在约30℃至70℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(d)在约40℃陈化。在该类的小类中，步骤(d)陈化约30分钟至4小时。

在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤(e)。

本发明还提供了一种制备结构式IC化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括在溶剂中用酸将化合物C的溶液的pH调整至约0-4，

得到化合物IC或其盐的步骤。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、水、或其混合物。在该实施方案的一类中，溶剂选自四氢呋喃和水或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，所述酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，所述酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该实施方案的一类中，所述含水酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，所述酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。

在本发明的另一实施方案中，pH调整至约1-3。

在本发明的另一实施方案中，所述溶液在约30℃至70℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，所述溶液在约40℃陈化。在该类的小类中，所述溶液陈化约30分钟至4小时。

在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤。

本发明还提供了一种制备和分离通式IA螺甾内酯或其盐和通式IB螺甾内酯或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

包括如下步骤

(f)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂，

形成混合物；和

(g)陈化步骤(f)的混合物一段时间，在有效条件下得到化合物IA或其盐

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，步骤(f)的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(f)还包括向步骤(f)的混合物中加入酸。在该实施方案的一类中，步骤(f)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。在该类的小类中，步骤(f)的酸是盐酸。在该实施方案的另一类中，步骤(f)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、苯磺酸、和硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(g)在约40℃至60℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(g)陈化约1小时至约48小时。

在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式IA化合物或其盐的步骤(h)。

本发明还提供了一种制备结构式IA化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)强碱与通式A化合物

在非质子溶剂中化合形成溶液；

(b)通式B化合物

其中R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

与步骤(a)的溶液反应形成溶液；

(c)用酸将步骤(b)的溶液的pH调整至约0-4形成通式E化合物

(d)步骤(c)中的通式E化合物，其中T、U、V和W中至少一个是氮，与酸接触形成化合物E的盐；和

(e)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA的盐。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(a)在低于约-55℃陈化。在该类的小类中，步骤(a)陈化约5分钟至18小时。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)在低于约-55℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(b)陈化约1小时至12小时。

在本发明的另一实施方案中，步骤(c)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(c)的酸是乙酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(c)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(c)还包括加入选自C_1-6醇、四氢呋喃和甲苯的溶剂。在该实施方案的一类中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇和仲丁醇。在该类的小类中，所述溶剂是乙醇。

在本发明的另一实施方案中，步骤(c)在约20℃至60℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(c)陈化30分钟至2天。

在本发明的另一实施方案中，步骤(c)的pH调整至低于或等于5。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(d)的酸是樟脑磺酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的温度是约室温至80℃，以形成盐。在该实施方案的一类中，步骤(d)被加热至约50℃至80℃，以形成所述盐。

在本发明的另一实施方案中，R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CH(CH₃)₃。在该实施方案中的一类中，R²是-CH₂CH₃。

在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该类的小类中，步骤(e)的酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该类的小类中，步骤(e)的含水酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的pH约0-4。在该实施方案的一类中，步骤(e)的pH约2-4。

在该实施方案的另一类中，步骤(e)的温度约50℃至100℃。

在本发明的一个实施方案中，该方法还包括步骤(f)用碱处理化合物IA的盐形成游离酸IA的溶液。在该实施方案的一类中，步骤(f)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。在该类的小类中，步骤(f)的碱是氢氧化钠。在该实施方案的另一类中，步骤(f)溶液的pH为约2-4。

在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离化合物IA的步骤(g)。

本发明还提供了一种制备结构式IA化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)用酸接触通式E化合物形成化合物E的盐

其中R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

其中T、U、V和W中的至少一个是氮；和

(b)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA或其盐。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括加入选自C_1-6醇、四氢呋喃和甲苯的溶剂。在该实施方案的一类中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇和仲丁醇。在该类的小类中，所述溶剂是乙醇。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(a)的酸是樟脑磺酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的温度是约室温至80℃以形成盐。在该实施方案的一类中，步骤(a)被加热至约50℃至80℃的温度以形成所述盐。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该类的小类中，步骤(b)的酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该类的小类中，步骤(b)的含水酸是硫酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的pH约0-4。在该实施方案的一类中，步骤(b)的pH约2-4。

在该实施方案的另一类中，步骤(b)的温度约50℃至100℃。

在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离化合物IA或其盐的步骤(c)。

本发明还提供了一种制备通式IA化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括如下步骤

(a)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂，

形成混合物；和

(b)陈化步骤(a)的混合物一段时间，在有效条件下得到化合物IA或其盐。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。

在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括向步骤(a)的混合物中加入酸。在该实施方案的一类中，步骤(a)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、苯磺酸和硫酸。在该类的小类中，步骤(a)的酸是盐酸。

在本发明的另一实施方案中，步骤(b)在约40℃至60℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(b)陈化约1小时至约48小时的时间。

本发明还提供了一种结构式C化合物或其盐，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

在该实施方案的另一类中，提供了结构式1-3的化合物或其盐。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

本发明还提供了一种结构式E的化合物或其盐，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；和

R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代。

在本发明的一个实施方案中，R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CH(CH₃)₃。在该实施方案的一类中，R²是-CH₂CH₃。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和

U是氮。

在该实施方案的另一类中，提供了结构式2-3的化合物或其盐。

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

此处所使用的“T、U、V和W”指的是氮或次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自卤素、低级烷基、羟基、和低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基。

“次甲基未被取代或任选地被选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的取代基所取代”指的是未被取代的次甲基或具有一个取代基的次甲基，该取代基可选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基。上述的取代基优选包括卤素等。

“卤素”或“卤化物”指的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。上述取代基中的卤素原子优选包括氟原子、氯原子等。

“低级烷基”指的是直链或支链的C₁-C₆烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。作为上述取代基的低级烷基优选包括甲基，乙基等。

“低级烷氧基”指的是直链或支链的C₁-C₆烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。上述取代基中的低级烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基等。

“环烷基”指的是单环饱和的C₃-C₆碳环，其中一个碳环碳是结合点。环烷基的实例包括，但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“杂环烷基”指的是含有至少一个选自N、S和O的杂原子的C₃-C₆单环饱和环，其中的结合点可以是碳或氮。“杂环烷基”的实例包括，但不局限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基等。

“芳基”指的是只含有碳原子的单或二环芳环。该术语还包括与单环环烷基或单环杂环烷基稠合的芳基，其中的结合点在芳环部分。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基等。芳环可以是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代。

“杂芳基”指的是单或二环芳环，其中每个环具有5或6个碳，含有至少一个选自N、O和S的杂原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。杂芳环可以是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代。

此处使用的术语“阴离子”指的是单阴离子或二阴离子。

本发明方法中的化合物包括立体异构体、非对映异构体和几何异构体，或取决于取代方式的互变异构体。所述化合物可含有一个或多个手性中心，可以外消旋体、外消旋混合物，以单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物或单独的对映异构体，或互变异构体存在。本发明意思是包括本发明组合物中的所有上述化合物的异构体形式，及其混合物。因此，当化合物是手性化合物时，独立的对映异构体，和非对映异构体，基本不含另一种，包括在本发明的范围内；还包括对映异构体的所有混合物，和非对映异构体的所有混合物。包括在本发明范围内的还有本发明化合物和中间体的盐、多晶型物、水合物和溶剂化物。

结构式I和结构式II的化合物包括立体异构体，如通式IA和IIA化合物的反式：

和通式IB和IIB的顺式：

反式是优选的。

术语“4-羧酸取代的环己酮”定义为在4位上被羧酸取代的1-氧代-环己酮。术语“4-羧酸母体取代的环己酮”定义为在4位上被羧酸母体取代的1-氧代-环己酮，该母体是例如酸(-CO₂H)、腈(-CN)、醇(-CH₂OH)、酯、酮缩醇、或被保护的羧酸，如酰胺(即-C(O)NHR³，其中R³是低级烷基，或-C(O)N(R³)₂，其中R³是低级烷基)，或酰肼(即-C(O)NH₂NH₂)等。

例如，4-羧酸母体取代的环己酮是通式IV的化合物

其中R¹选自：

(1)-CO₂H，

(2)-CN，

(3)-CH₂OH，

(4)-CO₂R²，其中R²选自

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

(5)-C(O)NHR³，其中R³是低级烷基，

(6)-C(O)N(R³)₂，其中R³是低级烷基，

(7)-C(O)NH₂NH₂，和

(8)选自

和

的酮缩醇，其中n是1或2，R⁴是低级烷基。

术语“被保护的羧酸”指的是本领域普通技术人员公知的由羧酸保护基保护的羧酸(参见，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，(1999))，例如通式-C(O)NHR₃或-C(O)N(R³)₂的酰胺保护基，或通式-C(O)NH₂NH₂的酰肼保护基等。

羧酸保护基向游离羧酸的转化可根据上述保护基的种类，例如，通过有机合成领域的普通技术人员公知的方法来进行(参见，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley &Sons，(1999))。例如，酯向羧酸的转化可通过如下方法来进行，利用酸如三氟乙酸、蚁酸、盐酸等，或碱如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙等进行溶剂分解；利用金属络合氢化物等进行化学还原；或利用披钯活性碳催化剂、阮内镍催化剂等进行催化还原。

通常，通式-C(O)NHR³、-C(O)N(R³)₂、或-C(O)NH₂NH₂的酰胺或酰肼向通式-CO₂H羧酸的转化可通过例如酸性水解，或例如通过文献[Comprehensive Organic Transformations，R.C.LaRock，Wiley-VCH，(1999)]中所描述的方法，或例如通过有机合成领域的普通技术人员公知的方法来进行。

通常，芳基例如苯基向羧酸的转化可通过文献[Tet.Lett.，p.4729(1967)；Chem.Comm.p.1420(1970)]所描述的用氧化钌氧化来进行。

醇(-CH₂OH)向游离羧酸的转化可通过氧化来进行。腈(-CN)可通过水解转化为游离羧酸。例如，醇和腈的转化可通过文献[Comprehensive Organic Transformations，R.C.LaRock，Wiley-VCH，(1999)]所述的方法，或通过有机合成领域中的普通技术人员公知的方法来进行。

通式I、IA、IB、和IC化合物的盐指的是药学上可接受的和普通的盐，例如，当该化合物具有羧基时，为羧基上的碱加成盐，或当该化合物具有氨基或碱性杂环基时，为氨基或碱性杂环基上的酸加成盐，等等。

碱加成盐包括与碱金属(包括，但不局限于钠、钾)；碱土金属(包括，但不局限于钙、镁)；铵或有机胺(包括，但不局限于，三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N，N’-二苯甲基乙二胺)等形成的盐。

酸加成盐包括与无机酸(包括，但不局限于，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸)，有机酸(包括，但不局限于，马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、三氟乙酸、乙酸)，磺酸(包括，但不局限于，甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸单水合物、对甲苯磺酸水合物、樟脑磺酸)等形成的盐。

在下面的方案和实施例中，各种试剂符号和缩写具有下述含意：

AcOEt或EtOAc：乙酸乙酯

n-BuLi或BuLi：正丁基锂

sec-BuLi：仲丁基锂

t-BuLi：叔丁基锂

CSA：樟脑磺酸

DBU： 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DMAC： N，N-二甲基乙酰胺

-Et： -CH₂CH₃

EtOH 乙醇

g：克

IPAC：乙酸异丙基酯

HCl：盐酸

H₂SO₄：硫酸

KHMDS：六甲基二硅基氨基钾

LiBr：溴化锂

LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂

LiTMP：四甲基哌啶基锂

NaCl：氯化钠

NaHMDS: 六甲基钠

NaOEt：乙醇钠

mL：毫升

mmol：毫摩尔

mol：摩尔/升

MTBE：甲基叔丁基醚

THF：四氢呋喃

TsOH：对甲苯磺酸

TsOH·H₂O 对甲苯磺酸一水合物

本发明化合物可使用普通方案中的普通方法来制备。新方法在方案1和2中例举，其阐述了结构式I、IA、IB和IC的螺甾内酯及其盐的制备。IA和IB的盐可分离，分别与胺H₂NAr¹反应。例如，中和、活化和随后的IA盐与H₂NAr¹反应得到通式II化合物。

如普通方案、方案1和方案2所示，酰胺取代的苯基、吡啶、吡嗪、和嘧啶原料是可商购的，或者由商购的原料轻易地获得。

通式IV的4-R¹取代的环己酮用于本发明的方法中，其中R¹取代基选自酸、腈、醇、酮缩醇、酯、或被保护的羧酸如酰胺或酰肼。通式IV的4-R¹取代的环己酮，其中R¹取代基是酯，特别用于方案1和2中。4-R¹取代的环己酮原料是可商购的，如乙基-4-氧代环己酮羧酸酯，或由可商购的原料轻易地获得。例如，其他的4-取代的酯由乙基-4-氧代环己烷羧酸酯通过酯交换轻易地获得。

在方案1中，4-R¹取代的环己酮在环内酯化之前转化为羧酸经由中间体C形成螺甾内酯IC，然后分离为IA和IB。化合物IC用酸处理形成IA盐和IB盐的混合物，该混合物可被分离得到单独的盐。另一方面，化合物IC用酸处理只得到IA的盐，然后再从IB游离酸中分离。另外，化合物IC用酸处理只形成IB的盐，然后可从IA游离酸中分离。

在方案2中，在4-R¹取代的环己酮转化为4-羧酸取代的环己酮IA和IB之前经由中间体D进行环内酯化，得到螺甾内酯E。化合物E可用酸处理形成化合物E的盐(化合物F和G)。化合物F和G可进行分离，分别用酸或含水酸处理由化合物F形成化合物IA，或者由化合物G形成化合物IB。另外，化合物F和G的混合物可用酸或含水酸处理形成化合物IA和IB的混合物。

普通方案

方案1

方案2

实施例1

制备反式-1′-氧代螺[环己烷-1，3′(1′H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-甲酸，1-5，(方法A)

步骤A：制备化合物1-3

在烧瓶中混合异烟酰胺(isonicotinamide) 1-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(通过将1.50mol的LiBr溶解于1.5L的THF中来制备)。所得的溶液用氮脱气并冷却至-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M的己烷溶液；666mL，1.04mol)，同时维持批料温度低于-55℃。然后所得的溶液在低于-55℃的温度下陈化1-7小时得到金属化的N-酰苯胺混合物。

4-氧代环己烷甲酸乙酯 1-2(100mL，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L)溶液在分液瓶中冷却至温度低于-60℃。向该溶液中加入上述金属化的N-酰苯胺混合物，同时维持批料温度低于-55℃。所得的溶液在低于-55℃的温度陈化1小时，然后小心地用H₂O(1L)停止反应。所得的混合物升温至40℃并在40℃陈化1-4小时。冷却至室温后，分出有机层，水层(1.3L；pH～11)用THF(1L)洗涤得到二酸 1-3的水溶液。

选择的信号：¹H NMR(500.13MHz，DMSO-d₆)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(d，J＝4.9Hz，1H).2.58(m，1H)，1.77-1.95(m，8H)。

步骤B：制备化合物1-4

向步骤A的二酸 1-3水溶液中加入H₂O(500mL，5mL/g的N-酰苯胺)和47％的含水硫酸调节pH至2～3，维持温度在30℃以下。所得的白色悬浮液在30℃-70℃陈化1-4小时。冷却批料后，加入THF(2500mL)和20％的含水NaCl(600ml)萃取该产物酸 1-4。两层分离后，水层再用THF(1000mL)萃取。合并后的THF萃取液(3500mL)浓缩至1250mL。混合物在蒸馏过程中变为产物酸 1-4的悬浮液。

选择的信号：¹H NMR(300.13MHz，DMSO-d₆)：δ12.31(br，1H)，9.10(d，1H)，8.85(m，1H)，7.82(m，1H).2.70(m，0.45H)，2.43(m，0.55H)，1.65-2.25(m，8H)。

步骤C：化合物1-4分离为化合物1-5和1-6

在室温向产物酸 1-4的悬浮液中加入3.3M的HCl-AcOEt，该混合物然后在约40℃-60℃的温度陈化约24-48小时。批料在室温过滤，滤饼用THF(2×100mL)洗涤。合并后的滤液和洗涤液在20℃-60℃减压浓缩至800ml。加入DMF(80mL，2mL/g进行反式酸测定)和H₂O(80mL)，混合物在20℃-60℃通过真空蒸馏浓缩至160mL(4mL/g用于反式酸测定)得到微褐色的悬浮液。

向该悬浮液中加入H₂O(800mL，20mL/g用于反式酸测定)，所得的混合物然后在室温陈化0.5-5小时。批料过滤，并用H₂O(2×80mL，2mL/g用于反式酸测定)洗涤，在20℃-60℃干燥得到酸产物1-5。

选择的信号：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.76-1.85(m，2H)，1.90-2.11(m，6H)，2.68-2.74(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝1.0，5.0Hz)，8.87(d，1H，J＝5.0Hz)，9.06(d，1H，J＝1.0Hz)，12.35(brs，1H)。

实施例2

制备反式-1′-氧代螺[环己烷-1，3′(1′H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-甲酸，2-5，(方法B)

步骤A：制备化合物2-3

在烧瓶中混合异烟酰胺 2-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(通过1.50mol的LiBr溶解于1.5L的THF中来制备)。所得的溶液用氮脱气并冷却至低于-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M的己烷溶液；666mL，1.04mol)，同时维持批料温度低于-55℃。所得的溶液然后在低于-55℃的温度下陈化1-12小时得到金属化的N-酰苯胺混合物。

4-氧代环己烷甲酸乙酯 2-2(100mL，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L中有89g)溶液在分液瓶中冷却至温度低于-60℃。向该溶液中加入上述金属化的N-酰苯胺混合物，同时维持批料温度低于-55℃。所得的溶液在低于-55℃的温度陈化1小时，然后小心地用乙醇和乙酸(320ml；10∶3.5的乙醇/乙酸)停止反应。该溶液然后升温至40℃并陈化1-6小时得到螺甾内酯 2-3的溶液。

选择的信号：¹H NMR(400.13MHz；CDCl₃)：δ9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，2.79(brm，1H)，2.22-2.10(重叠m，6H)，1.84-1.74(重叠m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。

选择的信号：¹³C NMR(100.62MHz；CDCl₃)：174.5，167.9，150.2，147.6，133.2，118.9，86.6，60.5，38.0，33.0，23.6，14.2。

步骤B：制备化合物2-4

步骤A的螺甾内酯 2-3溶液的溶剂通过蒸馏转换为EtOAc。EtOAc溶液用含水HCl(2×500mL)洗涤，然后用含水碳酸氢盐(250mL)洗涤。樟脑磺酸(1当量)的THF溶液加入到该乙酸乙酯溶液中，搅拌该混合物1-18小时，然后过滤得到所需的螺甾内酯CSA盐 2-4

选择的信号：¹H-NMR(500.13MHz；CDCl₃)δ：9.26(s，1H)，9.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(d，J＝14.7Hz，1H)，2.99(d，J＝14.7Hz，1H)，2.83(五重峰，J＝4.0Hz，1H)，2.51(ddd，J＝3.9，11.5，15.0Hz，1H)，2.38(dt，J＝3.4，18.5Hz，1H)，2.23-2.29(m，4H)，2.12-2.18(m，2H)，2.11(t，J＝4.4Hz，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.94(d，J＝18.5Hz，1H)，1.93(dt，J＝4.9，10.5Hz，1H)，1.81-1.85(m，2H)，1.44(ddd，J＝3.9，9.4，12.7Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(s，3H)，0.87(s，3H)。

步骤C：制备化合物2-5

螺甾内酯CSA盐 2-4溶解于含水硫酸中，并升温至50℃-90℃，维持0.5-12小时。反应冷却至15℃-30℃，pH用氢氧化钠调整至2-4。所得的浆状物陈化0.5-15小时，过滤得到所需的酸 2-5。

选择的信号：¹H NMR(400.13MHz；DMSO-d₆)：δ12.34(br，1H)，9.04(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，2.70(brm，1H)，2.08-1.89(重叠m，6H)，1.82-1.76(重叠m，2H)。

选择的信号：¹³C NMR(100.62MHz；DMSO-d₆)：175.9，167.9，150.6，147.5，144.9，133.1，119.1，87.2，38.1，33.1，23.9。

Claims

1.一种制备通式I化合物或其盐的方法

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中，次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)强碱与通式III化合物

其中

R⁵和R⁶独立地选自

(1)氢，

(2)低级烷基，

(3)环烷基，

(4)杂环烷基，

(5)芳基，和

(6)杂芳基，

在非质子溶剂中化合形成溶液；

(b)通式IV的环己酮与步骤(a)的溶液反应

其中R¹选自

(1)-CO₂H，

(2)-CN，

(3)-CH₂OH，

(4)芳基，

(5)酯，

(6)被保护的羧酸，和

(7)选自

的酮缩醇，其中n是1或2，和R⁴是低级烷基；

(c)当步骤(b)中的R¹取代基不是羧酸时，将该R¹取代基转化为羧酸；和

(d)加入酸形成螺甾内酯；

得到化合物I或其盐。

2.权利要求1的方法，还包括分离通式I化合物的步骤(e)。

3.权利要求1步骤(b)的方法，其中R¹选自

(1)-CO₂H，

(2)-CN，

(3)-CH₂OH，

(4)苯基，

(5)-CO₂R²，其中R²选自

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自：

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

(6)-C(O)NHR³，其中R³是低级烷基，

(7)-C(O)N(R³)₂，其中R³是低级烷基，

(8)-(CO)NH₂NH₂，和

(9)选自

的酮缩醇，

其中n是1或2，和R⁴是低级烷基。

4.权利要求3的方法，其中R¹是-CO₂R²，其中R²选自

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代。

5.权利要求1的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。

6.权利要求5的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。

7.权利要求1的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

8.一种制备通式IC化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)强碱与通式A化合物

在非质子溶剂中化合形成溶液；

(b)通式B化合物

其中R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

与步骤(a)的溶液反应形成溶液；

(c)步骤(b)的溶液与水反应形成溶液；和

9.权利要求8的方法，还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤(e)。

10.权利要求8的方法，其中步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。

11.权利要求8的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。

12.权利要求11的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。

13.权利要求8的方法，其中步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。

14.权利要求13的方法，其中步骤(a)的强碱是n-BuLi。

15.权利要求8的方法，其中步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF₄、LiClO₄和CeCl₃的盐。

16.权利要求15的方法，其中步骤(a)的盐是LiBr。

17.权利要求8的方法，其中R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CH(CH₃)₃。

18.权利要求17的方法，其中R²是-CH₂CH₃。

19.权利要求8的方法，其中步骤(d)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

20.权利要求19的方法，其中步骤(d)的酸是硫酸。

21.权利要求8的方法，还包括如下步骤

(f)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂，

形成混合物；和

22.权利要求21的方法，其中步骤(f)的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。

23.权利要求21的方法，其中步骤(f)还包括向步骤(f)的混合物中加入酸。

24.权利要求23的方法，其中步骤(f)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。

25.权利要求24的方法，其中步骤(f)的酸是盐酸。

26.权利要求21的方法，其中步骤(g)在约40℃至60℃的温度陈化。

27.权利要求21的方法，还包括分离通式IA化合物或其盐的步骤(h)。

28.权利要求8的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。

29.权利要求28的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。

30.权利要求8的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

31.一种制备通式IA化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)强碱与通式A化合物

在非质子溶剂中化合形成溶液；

(b)通式B化合物

其中R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，

与步骤(a)的溶液反应形成溶液；

(c)用酸将步骤(b)的溶液的pH调整至约0-4形成通式E化合物

(e)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA的盐。

32.权利要求31的方法，步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。

33.权利要求31的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。

34.权利要求33的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。

35.权利要求31的方法，其中步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。

36.权利要求35的方法，其中步骤(a)的强碱是n-BuLi。

37.权利要求31的方法，其中步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF₄、LiClO₄和CeCl₃的盐。

38.权利要求37的方法，其中步骤(a)的盐是LiBr。

39.权利要求31的方法，其中步骤(c)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

40.权利要求39的方法，其中步骤(c)的酸是乙酸。

41.权利要求31的方法，其中步骤(c)还包括加入选自C_1-6醇、四氢呋喃和甲苯的溶剂。

42.权利要求41的方法，其中步骤(c)的溶剂是乙醇。

43.权利要求31的方法，其中步骤(d)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

44.权利要求43的方法，其中步骤(d)的酸是樟脑磺酸。

45.权利要求31的方法，其中步骤(d)被加热至约50℃至80℃，形成所述盐。

46.权利要求31的方法，其中R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CO₂CH(CH₃)₃。

47.权利要求46的方法，其中R²是-CH₂CH₃。

48.权利要求31的方法，其中步骤(e)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

49.权利要求48的方法，其中步骤(e)的酸是硫酸。

50.权利要求31的方法，其中步骤(e)的温度约50℃至100℃。

51.权利要求31的方法，还包括步骤(f)用碱处理化合物IA的盐形成游离酸IA的溶液。

52.权利要求51的方法，其中步骤(f)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。

53.权利要求52的方法，其中步骤(f)的碱是氢氧化钠。

54.权利要求53的方法，还包括分离化合物IA的步骤(g)。

55.权利要求31的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。

56.权利要求55的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。

57.权利要求31的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基的取代基所取代。

58.结构式C的化合物或其盐，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

59.结构式1-3的化合物

或其盐。

60.结构式E的化合物或其盐，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代。

61.权利要求58的化合物，其中R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CH(CH₃)₃。

62.通式2-3的化合物

或其盐。

63.一种制备通式IC化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括在溶剂中用酸将化合物C的溶液的pH调整至约0-4，

得到化合物IC或其盐的步骤。

64.权利要求63的方法，其中的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、水、或其混合物。

65.权利要求63的方法，其中所述的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

66.权利要求63的方法，还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤。

67.一种制备通式IA化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

该方法包括以下步骤

(a)用酸接触通式E化合物形成化合物E的盐

其中R²选自：

(a)低级烷基，和

(b)-CH₂-苯基，其中苯基未被取代或被选自

(1)低级烷基，

(2)低级烷氧基，和

(3)-NO₂的取代基所取代，和

其中T、U、V和W中的至少一个是氮；和

(b)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA或其盐。

68.权利要求67的方法，其中步骤(a)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

69.权利要求67的方法，其中R²选自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₃CH₃、和-CH(CH₃)₃。

70.权利要求67的方法，其中步骤(b)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。

71.权利要求67的方法，还包括分离化合物IA或其盐的步骤(c)。

72.一种制备通式IA化合物或其盐的方法，

其中

T、U、V和W各自独立地选自

(3)氮，和

(4)次甲基，

其中次甲基未被取代或任选地被选自

(e)卤素，

(f)低级烷基，

(g)羟基，和

(h)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；

该方法包括如下步骤

(a)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂，

形成混合物；和