CN1249043C - 新的杂环化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及包含它们的药物：其中：B表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，W表示氧原子或硫原子，R表示氢原子；羟基；R′或OR′，R′如说明书中所定义，G1和G11如说明书中所定义，G2表示选自如下的基团：其中R20、R21、R22和R2如说明书中所定义。

Description

新的杂环化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的杂环化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
专利申请EP721938和EP721947记载了芳烷基酰胺和芳烷基脲类型的杂环化合物，这些化合物是褪黑激素受体的配体。这些化合物的特征在于，在带有烷基酰胺链的环结构上存在单一的取代基。在专利说明书EP527687中，研究了具有类似结构的化合物在褪黑激素能系统中的作用。这些化合物的特征在于存在一个接枝在苯并[b]噻吩或苯并[b]呋喃环结构上的N-环烷基酰氨基烷基链。EP-A-745583和WO 9706140也记载了作为褪黑激素能配体的这类杂环化合物，这些化合物的特征在于在杂环环结构的选定位置上存在酰基或烷基类型的取代基。
在过去的十年中，大量研究证实了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在许多病理生理学现象和控制昼夜节律中的重要作用。然而由于褪黑激素代谢很快，因此其半衰期非常短。因此，非常令人感兴趣的是能否向临床医师提供代谢更稳定、具有激动剂或拮抗剂特点并可预期具有优于褪黑激素本身的治疗效果的褪黑激素类似物。
除了对昼夜节律紊乱(神经外科学杂志1985，63，321-341页)和睡眠障碍(精神药理学，1990，100，222-226页)具有有益效果外，褪黑激素能系统的配体对于中枢神经系统也具有非常有价值的药理学特性，特别是抗焦虑和抗精神病的特性(松果体分泌物的神经药理学，1990，8(3-4)，264-272页)和镇痛特性(药理精神学(Pharmacopsychiat.)，1987，20，222-223页)，以及用于治疗帕金森氏症(神经外科学杂志1985，63，321-341页)和早老性痴呆(大脑研究，1990，528，170-174页)。还证实这些化合物对于某些癌症(褪黑激素-临床展望，牛津大学出版社，1988，164-165页)、排卵(科学1987，227，714-720页)、糖尿病(临床内分泌学，1986，24，359-364页)以及治疗肥胖(饮食障碍国际杂志(InternationalJournal of Eating Disorders)，1996，20(4)，443-446页)具有活性。
以上各种作用是通过特定的褪黑激素受体的媒介作用完成的。分子生物学研究证实，存在许多能够与该激素结合的受体亚型(药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)1995，16，50页；WO 97.04094)。对于各种物种、包括哺乳动物，可以对这些受体中的一部分进行定位和表征。为了能够更好地理解这些受体的生理功能，能够得到特异性的配体是非常重要的。此外，通过与这些受体中某种受体或另一种受体的选择性相互作用，所述化合物可以成为临床医师用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病(其中的一些疾病如上所述)的优良药物。
本发明的化合物具有新颖的结构，其特征在于一个被烷基酰胺链取代的杂环环结构并且在主环结构上带有两个取代基。出人意料的是，该结构的化合物对褪黑激素受体具有很高的亲和性并对一种或其他受体亚型具有选择性。
本发明涉及式(I)化合物，其对映体和非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐：
Figure C9812603100121
其中：
·2-3键是饱和或不饱和的，
·W表示氧原子或硫原子，
·B表示被一个或多个直链或支链(C1-C6)-烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、羧基和/或直链或支链(C1-C6)-烷氧羰基选择性取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
·R表示氢原子；羟基；基团R′或OR′，R′表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基磺酰基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，
·G1表示卤原子；直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基磺酰氧基；羧基；甲酰基或氰基；基团R1，或基团-CO-R1或-O-CO-R1，R1表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，
在该情况下G11表示氢原子，或G11和R与连接它们的碳原子一起形成一个5-7元的饱和或不饱和环，环中含有一个氧原子并且该环被一个或多个选自直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、羟基、氧代、羧基和直链或支链(C1-C6)-烷氧羰基的取代基选择性地取代，
或者
G1表示氢原子，在该情况下G11表示直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基磺酰氧基；羧基；甲酰基或氰基；基团R1，或基团-CO-R1或-O-CO-R1，R1表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，
G2表示选自如下的基团：
其中：
-X表示氧原子或硫原子，
-R2表示氢原子或直链或支链(C1-C6)-烷基，
-R20、R21和R22分别表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的芳基或选择性取代的联苯基，
条件是：
-当G2表示基团G22，其中如上所定义的R22不是选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的联苯基时，则G1或G11表示选择性取代的杂芳基(不是吡啶基)、被选择性取代的杂芳基(不是吡啶基)取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，或是基团-CO-R1或-O-CO-R1，其中的R1如上所定义，
-当G2表示基团G20或G21，其中R20和R21不是选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，且G1不是选择性取代的杂芳基或选择性取代的萘基，或G11不是选择性取代的杂芳基或选择性取代的萘基并且R表示氢原子时，则B表示选择性取代的亚甲基或亚乙基链，
-当G2表示基团G20或G21，如上所定义的R20或R21不是选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基，并且：
→当R和G1均表示氢原子时，则G11不是直链或支链(C1-C6)-烷基、不是被一个或多个卤原子或羟基选择性取代的(C3-C7)-环烷基、并且不是被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)-烷氧基、或被一个或多个卤原子或羟基选择性取代的(C3-C7)-环烷基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，
→当G1表示氢原子并且R表示基团OR′，如上所定义的R′不是选择性取代的杂芳基时，则G11不是直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C2-C6)-链烯基或直链或支链(C2-C6)-炔基，
-当G2表示基团G21，其中R21不是选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基并且不是选择性取代的(C2-C6)-炔基；或表示基团G20，其中R20表示被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)-烷氧基选择性取代的(C3-C7)-环烷基，或被被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)-烷氧基选择性取代的(C3-C7)-环烷基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基时，则：
→G11不是直链或支链(C1-C6)-烷基，
→G1不是卤原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、被选择性取代的苯基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，并且不是选择性取代的苯基，
-当G2表示基团G21、X表示硫原子并且B是亚乙基链时，则R21不是选择性取代的芳基，
术语“芳基”指苯基或萘基，
术语“杂芳基”指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的4-11元单环或二环基团，例如呋喃基、吡啶基、噻吩基，
应当理解：
-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”和“环烷基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，这些基团被一个或多个卤原子和/或(C3-C7)-环烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、选择性取代的芳基和/或选择性取代的杂芳基取代，
-用于术语“芳基”、“联苯基”和“杂芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，这些基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基(选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)-烷基取代)、直链或支链(C1-C6)-烷基羰基、氰基、羧基和/或氨基羰基(选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)-烷基取代)取代。
可药用酸的非限定性例子是，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
可药用碱的非限定性例子是，例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选地，本发明涉及苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩类化合物。
在式(I)化合物中，优选B表示直链或支链(C1-C6)-亚烷基链，尤其是亚乙基链。
优选的本发明化合物是其中G11表示氢原子的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中G1和R均表示氢原子的化合物。
式(I)化合物中所含的基团R优选连接在杂环结构的5-位上。
式(I)化合物中所含的基团G11优选连接在杂环结构的5-位上。
本发明中，优选基团R选自氢原子、基团R′和OR′，其中R′表示直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C2-C6)-链烯基或直链或支链(C2-C6)-炔基。更优选R′表示直链或支链(C1-C6)-烷基，例如甲基或乙基。
本发明的一个优选实施方案涉及如下式(I)化合物，其中G1表示选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基，或直链或支链(C1-C6)-烷基，其中所述烷基被选自(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基的基团所取代。更优选G1表示被选择性取代的苯基取代的亚甲基。
本发明的另一个优选实施方案涉及如下式(I)化合物，其中G11表示选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基，或直链或支链(C1-C6)-烷基，其中所述烷基被选自(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基的基团所取代，而G1表示氢原子。
本发明优选的基团G2中，X表示氧原子、R2表示氢原子，R20、R21和R22选自直链或支链(C2-C6)-链烯基以及被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基。
优选G2表示基团G20。
本发明的一个非常优选实施方案涉及如下式(I)化合物，其中2-3键是不饱和的；B表示亚乙基链；R连接在杂环环结构的5位上，表示氢原子或基团R′或OR′，其中R′是直链或支链(C1-C6)-烷基；G11表示氢原子；G1表示选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基，或直链或支链(C1-C6)-烷基，其中所述烷基被选自(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基的基团所取代；G2表示基团G20，其中X表示氧原子，R2表示氢原子并且R20表示直链或支链(C2-C6)-链烯基或被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基。
本发明的另一个非常优选实施方案涉及如下式(I)化合物，其中2-3键是不饱和的；B表示亚乙基链；R和G1均表示氢原子；G11连接在杂环环结构的5位上，表示选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基，或被选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基；G2表示基团G20，其中X表示氧原子，R2表示氢原子并且R20表示直链或支链(C2-C6)-链烯基或被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基。
本发明的优选化合物中，尤其可提到的是：
-N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
-N-{2-[5-甲氧基-2-(3-三氟甲基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
-N-{2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
-N-{2-[5-(2-甲氧基苯基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于所用的原料为式(II)化合物：
其中R、W、G1和G11如式(I)所定义，B′表示被一个或多个直链或支链(C1-C6)-烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、羧基和/或直链或支链(C1-C6)-烷氧羰基选择性取代的直链或支链(C0-C5)-亚烷基链，将该原料进行如下反应：
→还原反应，所述还原反应可以是催化氢化或化学还原(例如用甲硼烷-四氢呋喃配合物)，由此生成式(III)化合物：
Figure C9812603100172
其中R、W、G1和G11如前所定义，B如式(I)所定义，
a)可将式(III)化合物与式(IV)的酰氯反应
Figure C9812603100173
其中R20如式(I)所定义，
由此生成式(I/a)的化合物：
Figure C9812603100174
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11和R20
如前所定义，
如需要，可将式I/a化合物与式P-R′2的试剂进行常规的烷基化反应，其中P表示离去基团(例如卤素或甲苯磺酰基)，R′2与式(I)中的R2具有相同的含义但不是氢原子；或用硫酸二烷基酯进行常规的烷基化反应，生成式(I/b)的化合物：
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11、R′2和R20如前所定义，
可将化合物(I/a)和(I/b)与硫代羰基化(thionisation)试剂如Lawesson′s试剂反应，生成式(I/c)化合物：
Figure C9812603100182
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11、R2和R20如前所定义，
b)或者，可将式(III)化合物与式(V)的异(硫)氰酸酯反应：
            X＝C＝N-R21        (V)
其中X和R21如式(I)所定义，
由此生成式(I/d)的化合物：
Figure C9812603100183
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11、X和
R21如前所定义，
可将化合物(I/d)与式P-R′2的常规烷基化试剂进行烷基化反应，其中P是离去基团(例如卤素原子或甲苯磺酰基)，R′2与式(I)中的R2具有相同的含义但不是氢原子；或用硫酸二烷基酯进行烷基化反应，生成式(I/e)的化合物：
Figure C9812603100191
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11、R′2、
X和R21如前所定义，
→或在酸性或碱性介质中进行水解反应，生成相应的式(VI)的羧酸：
其中R、W、G1和G11如式(I)所定义，B′如前所定义，在不形成或形成相应的酰氯后，将其与式(VII)的化合物反应：
Figure C9812603100193
其中R2和R22如式(I)所定义，
生成式(I/f)的化合物：
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B′、G1、G11、R2和R22如前所定义，
如需要，可将式(I/f)化合物与硫代羰基化试剂如Lawesson′s试剂反应，生成式(I/g)化合物：
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B′、G1、G11、R2和R22如前所定义，
对于式(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)、(I/e)、(I/f)和(I/g)的化合物，当R表示基团O-Alk(-Alk表示直链或支链(C1-C6)烷基)并且G11表示不能与R形成环的基团G11′时，当能够与分子中所含的各取代基相容时，可将这些化合物用三溴化硼处理生成式(VIII)的相应羟基化的化合物：
其中W、G1、B和G2如式(I)所定义，G11′具有与式(I)中的G11相同的含义，
式(VIII)化合物的羟基功能基可以：
a)用例如苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(phenylbis(trifluoromethane-sulphonimide))在碱性介质中转变成三氟甲磺酸酯，生成式(IX)的化合物：
Figure C9812603100202
其中W、G1、G11′、B和G2如前所定义，
可将该化合物在钯(O)化合物的催化下与硼酸化合物(R′B(OH)2)或锡化合物(R′SnBu3)(其中R′如式(I)所定义)反应，将其转变成式(I/h)化合物：
式(I)化合物的一种具体情况，其中R′、W、G1、G11′、B和G2如前所定义，
b)与适宜的卤代化合物在碱性介质中进行O-取代反应，生成式(I/i)的化合物：
式(I)化合物的一种具体情况，其中R′、W、G1、G11′、B和G2如前所定义，
或者，
c)当G11′表示氢原子时，进行O-取代反应生成式(X)的化合物：
Figure C9812603100212
其中W、G1、G2和B如前所定义，A′表示(C1-C3)-亚烷基、
(C2-C3)-亚链烯基或(C2-C3)-亚炔基链，Z表示反应性功能基(例如羧酸或酯)或与A′形成一个双键或三键，
该化合物可进行环化，当Z表示反应性功能基时，可以通过分子内亲电取代反应完成环化，或者当Z与A′形成一个双键或三键时，通过Claisen重排进行环化，由此生成式(I/k)的化合物：
Figure C9812603100213
式(I)化合物的一种具体情况，其中W、G1、G2和B如前所定义，A表示(C2-C4)-亚烷基、(C3-C4)-亚链烯基或(C3-C4)-亚炔基链，或者是被氧代基团取代的(C2-C4)-亚烷基链，如需要，可将氧代基团转变成羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基或直链或支链(C1-C6)-烷基，
化合物(I/a)至(I/k)和化合物(IX)构成了式(I)化合物的总体，
-如需要，可将这些化合物根据常规的纯化方法进行纯化，
-如需要，可将这些化合物根据常规的分离方法分离成它们的对映体，
-如需要，可将这些化合物用可药用的酸或碱转变成它们的加成盐。
为了简化上述过程，可将式(I)中定义的基团G1和G11之一用常规的有机化学反应转变成式(I)中G1或G11所描述的另一种基团。
上述方法中所用的原料或者是可购买到的产品，或者是本领域技术人员很容易根据文献中熟知的方法制得的产品。
例如，以上定义的式(II)化合物可以从式(XI)的相应羰基化合物，根据可得到的试剂通过Wittig、Horner Emmons或Knoevenagel反应制得：
其中R、W、G1和G11如式(I)所定义。
如果证实有利的话，可将式(VI/a)化合物：
Figure C9812603100222
式(VI)化合物的一种具体情况，其中R、W、G1和G11如式(I)所定义，Bp表示如式(I)中B所定义的含有p个碳原子的链，p是0-5的整数，进行一系列旨在使带有酸功能基的碳链同系化的反应，该系列反应包括将酸还原成醇，将羟基转变成离去基团，然后将该基团用氰基化合物取代生成式(II/a)的化合物：
Figure C9812603100223
式(II)化合物的一种具体情况，其中R、W、G1、G11和Bp如前所定义。
如前所定义的式(XI)化合物或者是本领域技术人员已知的，或者可以从可购买到的式(XII)化合物或文献中记载的式(XII)化合物通过如下方法制得：
其中R和W如式(I)所定义，
-当G11表示氢原子时，通过与适宜的醛在碱性介质中进行缩合反应(四面体通讯，1992，32，5937)或借助于有机锂化合物与适宜的亲电试剂缩合制得，
-或者，当G1表示氢原子时，通过在芳环结构各位置上的亲电或亲核取代反应制得。
已证实本发明的化合物以及含有它们的药物组合物可用于治疗褪黑激素能系统的疾病。
对本发明化合物的药理学研究事实上已经证实，该化合物无毒，对褪黑激素受体具有非常高选择性的亲和性并且对中枢神经系统具有很高的活性，特别是对于睡眠障碍具有治疗特性，具有抗焦虑、抗精神病和镇痛特性，并且发现了对微循环也有作用，从而认为本发明的化合物可用于治疗紧张、睡眠障碍、焦虑、季节性情感障碍、心血管疾病、因时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森氏症、老年性痴呆、与正常或病理性衰老有关的各种疾病、偏头痛、记忆丧失、早老性痴呆、以及大脑循环障碍。在其它活性方面，发现本发明的化合物具有抑制排卵和免疫调节特性，并可用于治疗癌症。
所述化合物优选用于治疗季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、因时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，可将该化合物用于治疗季节性情感障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有至少一种式(I)化合物或其与一种或多种可药用赋形剂的混合物。
本发明的药物组合物中，可以特别提到的是那些适于口服、胃肠外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼内或呼吸给药的组合物，特别是片剂或糖衣丸、舌下含片、小药囊、药盒、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质或同时进行的其它治疗而改变，剂量范围从0.01mg-1g/24小时，每天给药1次或多次。
以下实施例仅用来说明本发明，并不以任何方式限定其范围。所述化合物的结构经常规波谱技术进行了证实。
制备例A：2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
步骤a：5-甲氧基-3-甲基-2-苯基苯并[b]呋喃
剧烈搅拌下，将4.5mmol(1.15g)1-(4-甲氧基苯氧基)-1-苯基丙酮和11.5g多磷酸的混合物于50℃加热30分钟。冷却后，将反应混合物缓慢倒在冰上，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用8/2石油醚/甲苯的混合物作为洗脱剂，由此得到所需化合物。
熔点：106-107℃
(参考文献：化学会志(C)，1970，155页)
步骤b：2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
将0.07mmol(12mg)AIBN和1.46mmol(0.26g)N-溴代琥珀酰亚胺加入到1.46mmol(0.35g)上一步骤所述化合物的10ml四氯化碳溶液中。将反应混合物在避光条件下加热回流15分钟。冷却后，滤除形成的琥珀酰亚胺并将滤液浓缩。将得到的残余物溶于2ml二甲亚砜并加入到1.8mmol(0.08g)氰化钠的2ml二甲亚砜溶液中。将反应混合物于60℃下加热1小时，冷却后水解。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用8/2环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，由此得到所需化合物。
熔点：106-107℃
制备例B：2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
步骤a：5-甲氧基-2-(1-苯基次甲基)-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮
将36.5mmol(3.9g)苯甲醛加入到30.5mmol(5g)5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃酮的150ml二氯甲烷溶液中。室温及剧烈搅拌下，加入25g碱性氧化铝。继续在室温下搅拌30分钟。然后将混合物过滤，将滤液浓缩并将得到的残余物用极少量的乙醇洗涤得到所需化合物。
熔点：134℃
步骤b：2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮
将25.8mmol(6.5g)上一步骤中所述的化合物溶于400ml甲醇和100ml二噁烷的混合物中，将该溶液在0.65g钯/炭存在下于室温及氢气氛围下搅拌1小时30分钟。滤除催化剂后，将滤液浓缩得到所需化合物。
步骤c：2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
惰性气体氛围下，将38.4mmol(1.3g)60％氢化钠的油悬浮液悬浮在80ml无水四氢呋喃中。-10℃下，滴加38.4mmol(6.8g)氰甲基膦酸二乙酯的40ml四氢呋喃溶液。-10℃下搅拌15分钟后，依次加入30ml六甲基磷酰胺、25.6mmol(6.5g)上一步骤中所述化合物的130ml四氢呋喃溶液。将反应混合物于-10℃搅拌2小时30分钟，然后水解。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机相依次用1M盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥后蒸除溶剂，将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用2/8乙酸乙酯/石油醚的混合物作为洗脱剂，由此得到所需化合物。
熔点：69-70℃
制备例C：2-[5-甲氧基-2-(2-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：122℃
制备例D：2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用3-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：81℃
制备例E：2-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：83℃
制备例F：2-[2-(3-氟苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用3-氟苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：67℃
制备例G：2-[2-(3-三氟甲基苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用3-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：116℃
制备例H：2-[2-(2，6-二氯苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，用2，6-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：184℃
制备例I：2-(2-糠基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
根据制备例B所述的方法，用2-糠醛代替苯甲醛制得所需化合物。
制备例J：2-[5-甲氧基-2-(2-噻吩基甲基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，用2-噻吩甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
制备例K：2-[5-甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用3-吡啶甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：123℃
制备例L：2-[5-甲氧基-2-(3-苯基丙基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用肉桂醛代替苯甲醛制得所需化合物。
制备例M：2-(5-甲氧基-2-丙基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用丙烯醛代替苯甲醛制得所需化合物。
制备例N：2-(2-苄基-5-乙基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用5-乙基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮代替5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮制得所需化合物。
制备例O：2-[5-乙基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例D所述的方法，用5-乙基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮作为原料制得所需化合物。
制备例P：2-[5-乙基-2-(3-氟苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
根据制备例F所述的方法，用5-乙基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮作为原料制得所需化合物。
制备例Q：2-(5-乙基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
根据制备例I所述的方法，用5-乙基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮作为原料制得所需化合物。
制备例R：2-(2-环己基甲基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙腈
根据制备例B所述的方法，在步骤a中用环己烷甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：73℃
制备例S：3-(5-甲氧基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)丁腈
用制备例I中所述的化合物作为原料，通过将带有腈功能基的链同系化两个碳原子制得所需化合物。
制备例T：4-(5-甲氧基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)丁酸
将3.5mmol(1g)制备例S中所述化合物的10ml甲醇溶液在10ml6M氢氧化钠溶液存在下回流加热。冷却后，将反应混合物用6M盐酸溶液酸化并滤出形成的沉淀。用甲苯重结晶得到标题化合物。
制备例U：2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙腈
按照制备例A所述的方法，用1-[(4-甲氧基苯基)-硫基]-1-苯基丙酮代替1-(4-甲氧基苯氧基)-1-苯基丙酮制得所需化合物。
制备例V：2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙腈
按照制备例B所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮代替5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]呋喃酮制得所需化合物。
制备例W：2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]噻吩基]乙腈
按照制备例D所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例X：2-[2-(3-氟苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基]乙腈
按照制备例F所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例Y：2-[5-甲氧基-2-(2-噻吩基甲基)-3-苯并[b]噻吩基]乙腈
按照制备例J所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例Z：2-[5-甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)-3-苯并[b]噻吩基]乙腈
按照制备例K所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例AA：2-(5-甲氧基-2-丙基-3-苯并[b]噻吩基)乙腈
按照制备例M所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例AB：2-(2-环己基甲基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙腈
按照制备例R所述的方法，用5-甲氧基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例AC：2-(2-苄基-5-乙基-3-苯并[b]噻吩基)乙腈
按照制备例N所述的方法，用5-乙基-2，3-二氢-3-苯并[b]噻吩酮作为原料制得所需化合物。
制备例AD：2-[2-(3-氯苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
按照制备例B所述的方法，在步骤a中用3-氯苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：82℃
制备例AE：2-[2-(3，5-二-三氟甲基苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙腈
按照制备例B所述的方法，在步骤a中用3，5-二-三氟甲基苯甲醛代替苯甲醛制得所需化合物。
熔点：112℃
实施例1：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
步骤a：3-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙胺盐酸盐
惰性气体氛围下，将6.84mmol(1.8g)制备例A中所述化合物的15ml四氢呋喃溶液加入到20.5mmol(20ml)1M甲硼烷-四氢呋喃配合物中。将反应混合物加热回流30分钟，然后加入13ml 6M盐酸并将反应混合物加热回流30分钟。冷却并蒸除溶剂后，将得到的残余物用乙醚洗涤。滤出固体得到所需化合物。
熔点：255℃(分解)
步骤b：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
将1.6mmol(0.5g)上一步骤所述的化合物溶于8ml二氯甲烷和4ml水的混合物中。剧烈搅拌下，于0℃依次加入4.1mmol(0.56g)碳酸钾和1.81mmol(0.13ml)乙酰氯。将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机相浓缩并将得到的残余物用甲苯/环己烷混合物重结晶得到标题化合物。
熔点：113-115℃
元素微量分析：
               C          H         N
％计算值        73.77        6.19        4.53
％实测值        73.87        6.15        4.50
实施例2：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例B中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：113-114℃
元素微量分析：
               C          H         N
％计算值        74.45        6.54        4.33
％实测值        74.08        6.68        4.09
实施例3：N-{2-[5-甲氧基-2-(2-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例C中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：103℃
元素微量分析：
               C          H         N
％计算值        71.37        6.56        3.96
％实测值        71.28        6.53        4.03
实施例4：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例D中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：110℃
元素微量分析：
               C          H         N
％计算值        71.37        6.56        3.96
％实测值        71.32        6.49        4.02
实施例5：N-{2-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例E中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：102℃
元素微量分析：
               C          H         N
％计算值        71.37        6.56        3.96
％实测值        71.20        6.51        3.87
实施例6：N-{2-[(3-氟苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例F中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：137℃
元素微量分析：
           C      H     N     F
％计算值    70.37    5.90    4.10    5.57
％实测值    70.33    5.92    3.97    5.30
实施例7：N-{2-[(3-三氟甲基苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例G中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：124℃
元素微量分析：
           C      H     N     F
％计算值    64.45    5.15    3.58    14.56
％实测值    64.60    5.19    3.53    14.55
实施例8：N-{2-[(2，6-二氯苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例H中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：166℃
元素微量分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    61.24    4.88    3.57    18.07
％实测值    61.01    4.92    3.49    17.84
实施例9：N-[2-(糠基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例I中所述化合物作为原料制得所需化合物。
实施例10：N-{2-[5-甲氧基-2-(2-噻吩基甲基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例J中所述化合物作为原料制得所需化合物。
实施例11：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例K中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：117℃
实施例12：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-苯基丙基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例L中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：102℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    75.19    7.17    3.99
％实测值    75.30    7.14    3.88
实施例13：N-[2-(5-甲氧基-2-丙基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例M中所述化合物作为原料制得所需化合物。
根据实施例1描述的方法，在步骤a中使用制备例B所述的化合物并在步骤b中使用适宜的酰氯制得实施例14-19的化合物。
实施例14：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]丙烯酰胺熔点：108-110℃
元素微量分折：
           C      H     N
％计算值    75.20    6.31    4.18
％实测值    74.95    6.37    4.22
实施例15：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-3-丁烯酰胺
熔点：97℃
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值    75.62    6.63    4.01
％实测值    75.82    6.71    4.02
实施例16：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]丁酰胺
熔点：86℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    75.19    7.17    3.99
％实测值    74.82    7.17    3.94
实施例17：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-2-苯基乙酰胺
实施例18：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]三氟乙酰胺
实施例19：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]碘代乙酰胺
熔点：135-136℃
元素微量分析：
           C      H     N     I
％计算值    53.46    4.48    3.11    27.26
％实测值    53.76    4.56    2.92    27.82
实施例20：N-[2-(2-苄基-5-乙基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例N中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：100-101℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    78.47    7.21    4.36
％实测值    78.29    7.12    4.18
实施例21：N-{2-[5-乙基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例O中所述化合物作为原料制得所需化合物。
熔点：102℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    75.19    7.17    3.99
％实测值    75.04    7.17    3.96
实施例22：N-{2-[5-乙基-2-(3-氟苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例P中所述化合物作为原料制得所需化合物。
实施例23：N-[2-(5-乙基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例Q中所述化合物作为原料制得所需化合物。
实施例24：N-[2-(2-环己基甲基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
根据实施例1描述的方法，用制备例R中所述化合物作为原料制得所需化合物。
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    72.92    8.26    4.25
％实测值    72.85    8.12    4.08
实施例25：N-[2-(2-苄基-5-羟基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
将12.4mmol(3.9g)三溴化硼-二甲基硫醚配合物的45ml二氯甲烷溶液室温搅拌15分钟。将6.2mmol(2g)实施例2所述化合物的30ml二氯甲烷溶液加入到上述混合物中并将反应混合物加热回流过夜。冷却并水解后，蒸除二氯甲烷。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相依次用1M碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液洗涤。将得到的水相酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩得到标题化合物。
实施例26：N-[2-(2-苄基-5-戊氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
将1.9mmol(0.6g)实施例25所述化合物的25ml丙酮溶液在3.8mmol(0.5g)碳酸钾存在下加热回流15分钟。然后加入3.8mmol(0.5ml)碘代戊烷，将反应混合物加热回流过夜。冷却并过滤后，将滤液浓缩。将得到的残余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中并萃取。将有机相依次用20％氢氧化钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩得到所需化合物。
熔点：71℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    75.96    7.70    3.69
％实测值    76.05    7.70    3.63
实施例27：N-[2-(2-苄基-5-己氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例26描述的方法，用溴己烷代替碘代戊烷制得所需产物。
熔点：64℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    76.30    7.94    3.56
％实测值    76.15    7.93    3.58
实施例28：N-[2-(2-苄基-5-环丙基甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例26描述的方法，用氯甲基环丙烷代替碘代戊烷制得所需产物。
实施例29：N-{2-[2-苄基-5-(2-丙炔氧基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
按照实施例26描述的方法，用炔丙基溴代替碘代戊烷制得所需产物。
实施例30：N-{2-[2-苄基-1-(7H-呋喃并[3，2-f]苯并吡喃基)]乙基}乙酰胺
将8.6mmol(3g)实施例29所述化合物的100ml三甘醇溶液于280℃加热10分钟。冷却后，将反应混合物倒入冰/水混合物中。搅拌后，滤出形成的沉淀并将所得固体用水洗涤，用甲苯/环己烷混合物重结晶得到所需化合物。
实施例31：N-{2-[2-苄基-1-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]苯并吡喃基)]乙基}乙酰胺
将1.4mmol(0.5g)实施例30所述化合物的25ml甲醇溶液在0.05g阮内镍存在下于氢气氛围下搅拌2小时。滤除催化剂并蒸除溶剂。将残余物用甲苯/环己烷混合物重结晶得到标题化合物。
实施例32：N-[2-(2-苄基-5-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
将6ml三乙胺加入到6.5mmol(2g)实施例25所述化合物的100ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物加热回流至溶解，然后加入9.1mmol(3.25g)苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和7.2mmol(1g)碳酸钾。回流4小时后，将混合物依次用100ml1M碳酸氢钠溶液和100ml1M盐酸洗涤。将有机相干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，由此得到所需化合物。
实施例33：N-[2-(2-苄基-5-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
惰性气体氛围下，将8.9mmol(1.2g)苯基硼酸、0.12g四(三苯基膦)钯(0)和0.6g氯化锂加入到5.9mmol(2.5g)实施例32所述化合物的25ml二甲氧基乙烷溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入16ml 1M碳酸钠溶液和12ml无水乙醇。将反应混合物于90℃加热4小时。冷却后，加入50ml1M碳酸钠溶液并将反应混合物用50ml二氯甲烷萃取2次。将有机相干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，由此得到所需化合物。
按照实施例33描述的方法，用适宜的硼酸或锡化合物制得实施例34和35的化合物。
实施例34：N-[2-(2-苄基-5-呋喃基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例35：N-[2-(2-苄基-5-乙烯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例36：N-[2-(2-苄基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例33描述的方法，用甲酸代替苯基硼酸制得所需化合物。
实施例37：N-[3-(2-糠基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)丁基]乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例S所述化合物作为原料制得所需化合物。
实施例38：N-甲基-4-(2-糠基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)丁酰胺
将1.5mmol(0.5g)制备例T所述化合物的10ml二氯甲烷溶液于-10℃搅拌20分钟。依次加入2.31mmol(0.23g)三乙胺、2.31mmol(0.31g)HOBT和2.31mmol(0.44g)EDC。将反应混合物于-10℃搅拌30分钟，然后加入3.1mmol(0.20g)甲胺盐酸盐。将反应混合物室温搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物中。将有机相用0.1M盐酸溶液洗涤，用水冲洗，用1M氢氧化钠溶液洗涤，然后再次用水冲洗。干燥并浓缩后，将得到的残余物用甲苯/石油醚混合物重结晶得到标题化合物。
实施例39：N-[2-(4-甲酰基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
通过将N-[2-(5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺用二氯甲基甲醚在三氯化铝的存在下甲酰化制得所需产物。
注：在该方法中，还分离得到了在6-位甲酰化的化合物。
实施例40：N-[2-(5-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
步骤a：N-[2-(4-羟基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
用实施例39所述化合物通过Baeyer Villiger反应制得所需产物。
步骤b：N-[2-(5-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例32描述的方法，用上一步骤所述的化合物作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例40所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例41至44的化合物。
实施例41：N-[2-(5-甲氧基-4-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例42：N-{2-[5-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例43：N-{2-[4-(2-呋喃基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例44：N-[2-(4-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例45：N-[2-(6-甲酰基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
从实施例39所述的过程中分离得到所需产物。
实施例46：N-[2-(5-甲氧基-6-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例40描述的方法，用实施例45所述化合物作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例46所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例47至50的化合物。
实施例47：N-[2-(5-甲氧基-6-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例48：N-{2-[5-甲氧基-6-(3-三氟甲基苯基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例49：N-{2-[6-(2-呋喃基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例50：N-[2-(6-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例51：N-[2-(5-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
步骤a：N-[2-(5-羟基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例25描述的方法，用N-[2-(5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺作为原料制得所需产物。
步骤b：N-[2-(5-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
按照实施例32描述的方法，用上一步骤所述的化合物作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例51所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例52至56的化合物。
实施例52：N-[2-(5-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例53：N-[2-(5-乙烯基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例54：N-{2-[5-(2-呋喃基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例55：N-[2-(5-苄基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]乙酰胺
实施例56：N-{2-[5-(2-甲氧基苯基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
实施例57：N-[2-(5-甲氧基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-N′-甲基脲
步骤a：2-(5-甲氧基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)乙胺
按照实施例1，步骤a描述的方法，用制备例Q所述化合物作为原料制得所需产物。
步骤b：N-[2-(5-甲氧基-2-糠基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-N′-甲基脲
将上一步骤所述化合物与异氰酸甲酯反应制得所需产物。
实施例58：N-[2-(2-苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-N′-烯丙基脲
按照实施例57描述的方法，用制备例B所述化合物作为原料并用异氰酸烯丙基酯代替异氰酸甲酯制得所需产物。
用Lawesson′s试剂从以上实施例所述产物制得实施例59-63所述化合物。
实施例59：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]硫代乙酰胺
实施例60：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]硫代乙酰胺
实施例61：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}硫代乙酰胺
实施例62：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}硫代乙酰胺
实施例63：N-[2-(2-苄基-5-乙基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]硫代乙酰胺
实施例64：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例U所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例65：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例V所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例66：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例W所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例67：N-{2-[2-(3-氟苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例X所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例68：N-{2-[5-甲氧基-2-(2-噻吩基甲基)-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例Y所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例69：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例Z所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例70：N-[2-(5-甲氧基-2-丙基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例AA所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例71：N-[2-(2-环己基甲基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例AB所述化合物作为原料制得所需产物。
用实施例1所述的产物，从制备例V所述化合物开始并选择适宜的酰氯作为反应试剂，制得实施例72至75的化合物。
实施例72：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]丙烯酰胺
实施例73：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]丁酰胺
实施例74：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]-2-苯基乙酰胺
实施例75：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]碘代乙酰胺
实施例76：N-[2-(2-苄基-5-乙基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例AC所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例77：N-[2-(2-苄基-5-羟基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例25描述的方法，用实施例65所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例78：N-[2-(2-苄基-5-己氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例27描述的方法，用实施例77所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例79：N-{2-[2-苄基-5-(2-丙炔氧基)-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
按照实施例29描述的方法，用实施例77所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例80：N-{2-[2-苄基-1-(7H-噻吩并[3，2-f]苯并吡喃基)]乙基}乙酰胺
按照实施例30描述的方法，用实施例79所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例81：N-{2-[2-苄基-1-(8，9-二氢-7H-噻吩并[3，2-f]苯并吡喃基)]乙基}乙酰胺
按照实施例31描述的方法，用实施例80所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例82：N-[2-(2-苄基-5-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例32描述的方法，用实施例77所述化合物作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例82所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例83至85的化合物。
实施例83：N-[2-(2-苄基-5-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例84：N-[2-(2-苄基-5-(2-呋喃基)-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例85：N-[2-(2-苄基-5-乙烯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例86：N-[2-(2-苄基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例36描述的方法，用实施例82所述化合物作为原料制得所需产物。
实施例87：N-[2-(4-甲酰基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例39描述的方法，N-[2-(5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺作为原料制得所需产物。
注：在该过程中，还分离得到了在6-位甲酰化的化合物。
实施例88：N-[2-(5-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例40描述的方法，用实施例87所述化合物作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例88所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例89至91的化合物。
实施例89：N-[2-(5-甲氧基-4-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例90：N-{2-[4-(2-呋喃基)-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
实施例91：N-[2-(4-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例92：N-[2-(6-甲酰基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
从实施例87所述的过程中分离得到所需产物。
实施例93：N-[2-(5-甲氧基-6-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例40描述的方法，用实施例92所述化合物作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例93所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例94至96的化合物。
实施例94：N-[2-(5-甲氧基-6-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例95：N-{2-[6-(2-呋喃基)-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
实施例96：N-[2-(6-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例97：N-[2-(5-三氟甲磺酰氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
按照实施例51描述的方法，用N-[2-(5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺作为原料制得所需产物。
按照实施例33描述的方法，用实施例97所述化合物作为原料并用适宜的硼酸或锡化合物作为反应试剂制得实施例98至102的化合物。
实施例98：N-[2-(5-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例99：N-[2-(5-乙烯基-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
实施例100：N-[2-(5-苄基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]乙酰胺
实施例101：N-{2-[5-(2-呋喃基)-3-苯并[b]噻吩基]乙基}乙酰胺
实施例102：N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]-N′-烯丙基脲
按照实施例57的描述，用制备例V所述化合物作为原料并用异氰酸烯丙基酯代替异氰酸甲酯制得所需产物。
用Lawesson′s试剂从以上实施例所述产物制得实施例103-105所述化合物。
实施例103：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]硫代乙酰胺
实施例104：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]噻吩基]乙基}硫代乙酰胺
实施例105：N-[2-(2-苄基-5-乙基-3-苯并[b]噻吩基)乙基]硫代乙酰胺
使用实施例1描述的产物，在步骤b中用适宜的酰氯代替乙酰氯制得实施例106-108的化合物。
实施例106：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]丙烯酰胺
熔点：117℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    74.75    5.96    4.36
％实测值    74.47    5.94    4.27
实施例107：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-3-丁烯酰胺
熔点：100
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    75.20    6.31    4.18
％实测值    75.05    6.38    4.05
实施例108：N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]-2-丁烯酰胺
熔点：119℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    75.20    6.31    4.18
％实测值    75.13    6.34    4.25
实施例109：N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}丙烯酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例D所述化合物作为原料并在步骤b中用丙烯酰氯代替酰氯制得所需产物。
熔点：114℃
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值    72.31    6.35    3.83
％实测值    72.69    6.40    3.81
实施例110：N-{2-[2-(3-氯苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例AD所述化合物作为原料制得所需产物。
熔点：115℃
元素微量分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    67.13    5.63    3.91    9.91
％实测值    67.02    5.70    3.85    9.75
实施例111：N-{2-[2-(3，5-二-三氟甲基苄基)-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
按照实施例1描述的方法，用制备例AE所述化合物作为原料制得所需产物。
熔点：125℃
元素微量分析：
           C      H     N      F
％计算值    57.52    4.17    3.052    4.81
％实测值    57.27    4.09    3.082    4.75
                        药理学研究
实施例A：急性毒性研究
向每组8只小鼠(26±2g)的各组口服给药后，评估急性毒性。在治疗后的第一天以规则的间隔观察动物，此后的两周内每日观察动物。评估LD50(造成50％的动物死亡的剂量)，表明了本发明化合物的毒性很低。
实施例B：用绵羊结节部细胞进行褪黑激素受体结合研究
按照常规技术用绵羊结节部细胞对本发明化合物进行褪黑激素受体结合研究。事实上，哺乳动物的腺垂体结节部含有高密度的褪黑激素受体(神经内分泌杂志，1，1-4页，1989)。
方法
1)制备绵羊结节部膜并将其在饱和试验中用作靶组织，以确定对2-[125I]-碘代褪黑激素的结合能力和亲和性。
2)在使用各种试验化合物与褪黑激素进行比较的竞争性结合试验中，使用绵羊结节部膜作为靶组织。
一式三份对每一化合物的一系列不同浓度进行试验。经统计学处理后，从这些结果可以测定出本发明化合物的结合亲和性。
结果
本发明化合物对褪黑激素受体具有很强的亲和性。
实施例C：褪黑激素MEL1a和MEL1b受体结合研究
用2-[125I]-褪黑激素作为参照放射性配体完成MEL1a或MEL1b受体结合试验。用Beckman_LS6000液体闪烁计数器确定保留的放射性。
然后用各种试验化合物一式三份完成竞争性结合试验。对每一化合物的一系列不同浓度进行试验。从这些结果可以测定出本发明化合物的结合亲和性(IC50)。
本发明化合物的IC50值表明试验化合物对MEL1a和MEL1b受体亚型中的一种或另一种具有很强的结合能力，该值在0.1-10nM之间。
实施例D：四平板试验
将本发明的化合物对每组10只小鼠的各组通过食管给药。一组施用胶糖浆。试验化合物给药30分钟后，将动物置于底部由四块金属平板组成的笼子内。动物每次从一块平板到另一块平板时均会受到一次轻微的电击(0.35mA)。记录1分钟内从一块平板到另一块平板的次数。施用本发明的化合物后，从一块平板到另一块平板的次数明显增加，证明本发明化合物具有抗焦虑活性。
实施例E：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
由于褪黑激素通过白天/黑夜的更替影响着大部分生理学、生物化学和行为的昼夜节律，因此可以建立一个用于研究褪黑激素能配体的药理学模型。
通过各种参数、特别是运动活性的昼夜节律来检测化合物的作用，所述运动活性的昼夜节律是内源性昼夜节律钟活性的一个可信的指标。
在该研究中，评估了所述化合物对具体试验模型、即暂时隔离的大鼠(永久性黑暗)的作用。
试验方法
将一月龄的Long Evans雄性大鼠在到达实验室后即置于12小时光照/24小时(LD 12:12)的光照周期中。适应2-3周后，将其置于装有与记录系统相连的轮子的笼内，以检测运动活性期并由此监测昼夜节律(LD)或24小时节律(DD)。
当在LD 12:12的光照周期中节律记录显示出稳定的图形后，立即将大鼠置于永久性黑暗中(DD)。
2-3周后，当明确建立了自由期(free course)(反映内源性节律钟的节律)后，每天向大鼠施用试验化合物。
通过肉眼观察运动节律完成下列观测：
-光照节律对运动节律的影响，
-在永久性黑暗中对节律的影响消失，
-每日施用化合物的影响；暂时性的和持久性的影响。
通过软件包可以：
-测定在自由期和处理期中动物的运动周期和强度以及节律期，
-通过波谱分析可以证实昼夜节律和非昼夜节律(例如亚昼夜节律)成分的存在。
结果
本发明的化合物明显可以通过褪黑激素能系统对昼夜节律产生很强的影响。
实施例F：抗心律失常活性
方法
(参考文献：LAWSON J.W.等，药理试验治疗杂志(J.Pharmacol.Expert.Therap.)，1968，160，22-31页)
在用氯仿麻醉前30分钟，将试验物质腹膜内施用于一组3只小鼠。然后观察动物15分钟。在至少两只动物中没有观察到心律失常和高于200次/分钟(对照：400-480次/分钟)的心率表明有显著的保护作用。
实施例G：药物组合物：片剂
各含5mg实施例4化合物的1000粒片剂        5g
小麦淀粉                                20g
玉米淀粉                                20g
乳糖                                    30g
硬脂酸镁                                2g
二氧化硅                                1g
羟丙基纤维素                            2g

Claims (17)

1.式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐：
其中：
·W表示氧原子或硫原子，
·B表示亚甲基、或亚乙基链，
·R表示氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基，
·G1表示(C3-C7)-环烷基(C1-C6)-烷基、选择性取代的芳基、或选择性取代的芳基(C1-C6)-烷基，
·G11表示氢原子，或G11和R与连接它们的碳原子一起形成一个5-7元的饱和或不饱和环，环中含有一个氧原子，
·G2表示选自如下的基团：
其中：
-X表示氧原子或硫原子，
-R2表示氢原子，
-R20和R21分别表示选择性被卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C2-C6)-链烯基、或杂芳基，
条件是：
术语“芳基”指苯基或萘基，
术语“杂芳基”指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和4-11元单环或二环基团，
应当理解：
-用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。
2.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示氧原子。
3.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示硫原子。
4.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G11表示氢原子。
5.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中R连接在杂环结构的5-位上。
6.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G11连接在杂环结构的5-位上。
7.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G1表示选择性取代的芳基，其中用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。
8.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G1表示被选择性取代的苯基取代的亚甲基，其中用于术语“苯基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该苯基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。
9.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G2中的X表示氧原子，R2表示氢原子，R20和R21选自直链或支链(C2-C6)-链烯基和被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基。
10.权利要求1-9中任意一项的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示氧原子；B表示亚乙基链；R连接在杂环环结构的5位上，表示氢原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基；G11表示氢原子；G1表示选择性取代的芳基、或(C3-C7)-环烷基(C1-C6)-烷基；G2表示基团G20，
Figure C981260310004C1
其中X表示氧原子，R2表示氢原子并且R20表示直链或支链(C2-C6)-链烯基或被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，其中用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。
11.权利要求1-9中任意一项的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示硫原子；B表示亚乙基链；R连接在杂环环结构的5位上，表示氢原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基；G11表示氢原子；G1表示选择性取代的芳基、或(C3-C7)-环烷基(C1-C6)-烷基；G2表示基团G20，其中X表示氧原子，R2表示氢原子并且R20表示直链或支链(C2-C6)-链烯基或被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，其中用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。
12.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]丙烯酰胺。
13.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是
-N-{2-[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺
-N-{2-[5-甲氧基-2-(3-三氟甲基苄基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺。
14.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N-{2-[5-(2-甲氧基苯基)-3-苯并[b]呋喃基]乙基}乙酰胺。
15.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于所用的原料为式(II)化合物：
其中R、W、G1和G11如权利要求1中式(I)所定义，B′表示单键或亚甲基，
将该原料进行如下反应：
→还原反应，所述还原反应可以是催化氢化或化学还原，由此生成式(III)化合物：
Figure C981260310006C1
其中R、W、G1和G11如权利要求1中所定义，B如权利要求1中式(I)所定义，
a)可将式(III)化合物与式(IV)的酰氯反应
Figure C981260310006C2
其中R20如式权利要求1中(I)所定义，由此生成式(I/a)的化合物：
Figure C981260310006C3
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11和R20如权利要求1中所定义，
可将化合物(I/a)与硫代羰基化试剂反应，生成式(I/c)化合物：
Figure C981260310006C4
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11、R2和R20如权利要求1中所定义，
b)或者，可将式(III)化合物与式(V)的异(硫)氰酸酯反应：
                 X＝C＝N-R21      (V)
其中X和R21如权利要求1中式(I)所定义，
由此生成式(I/d)的化合物：
Figure C981260310007C1
式(I)化合物的一种具体情况，其中R、W、B、G1、G11、X和R21如权利要求1中所定义，
对于式(I/a)、(I/c)、和(I/d)的化合物，当R表示基团O-Alk，其中-Alk表示直链或支链(C1-C6)烷基，并且G11表示不能与R形成环的基团G11′时，当能够与分子中所含的各取代基相容时，可将这些化合物用三溴化硼处理生成式(VIII)的相应羟基化的化合物：
其中W、G1、B和G2如权利要求1中式(I)所定义，G11′具有与权利要求1中式(I)中的G11相同的含义，
式(VIII)化合物的羟基功能基可以：
a)用苯基二(三氟甲磺酰亚胺)在碱性介质中转变成三氟甲磺酸酯，生成式(IX)的化合物：
Figure C981260310008C1
其中W、G1、B和G2如权利要求1中所定义，G11′具有与权利要求1中式(I)中的G11相同的含义，
可将该化合物在钯(O)化合物的催化下与其中R′表示直链或支链(C1-C6)-烷基的硼酸化合物R′B(OH)2或锡化合物R′SnBu3反应，将其转变成式(I/h)化合物：
Figure C981260310008C2
式(I)化合物的一种具体情况，其中R′表示直链或支链(C1-C6)-烷基，W、G1、B和G2如权利要求1中所定义，G11′具有与权利要求1中式(I)中的G11相同的含义，
b)与适宜的卤代化合物在碱性介质中进行O-取代反应，生成式(I/i)的化合物：
Figure C981260310008C3
式(I)化合物的一种具体情况，其中R′表示直链或支链(C1-C6)-烷基，W、G1、B和G2如权利要求1中所定义，G11′具有与权利要求1中式(I)中的G11相同的含义，
或者，
c)当G11′表示氢原子时，进行O-取代反应生成式(X)的化合物：
其中W、G1、G2和B如权利要求1中所定义，A′表示(C1-C3)-亚烷基、(C2-C3)-亚链烯基或(C2-C3)-亚炔基链，Z表示反应性功能基或与A′形成一个双键或三键，
该化合物可进行环化，当Z表示反应性功能基时，可以通过分子内亲电取代反应完成环化，或者当Z与A′形成一个双键或三键时，通过Claisen重排进行环化，由此生成式(I/k)的化合物：
Figure C981260310009C1
式(I)化合物的一种具体情况，其中W、G1、G2和B如权利要求1中所定义，A表示(C2-C4)-亚烷基、(C3-C4)-亚链烯基或(C3-C4)-亚炔基链，或者是被氧代基团取代的(C2-C4)-亚烷基链，如需要，可将氧代基团转变成羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基或直链或支链(C1-C6)-烷基，
化合物(I/a)至(I/k)和化合物(IX)构成了式(I)化合物的总体，
-如需要，可将这些化合物根据常规的纯化方法进行纯化，
-如需要，可将这些化合物根据常规的分离方法分离成它们的对映体，
-如需要，可将这些化合物用可药用的酸或碱转变成它们的加成盐。
16.药物组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1-14中任意一项的化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
17.权利要求16的药物组合物，含有至少一种权利要求1-14中任意一项的活性成分，用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病。
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