JP2000239270A - 新規複素環化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規複素環化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

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JP2000239270A JP10366358A JP36635898A JP2000239270A JP 2000239270 A JP2000239270 A JP 2000239270A JP 10366358 A JP10366358 A JP 10366358A JP 36635898 A JP36635898 A JP 36635898A JP 2000239270 A JP2000239270 A JP 2000239270A
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Philippe Delagrange
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラトニン受容体のサブタイプの１つ又はそ
れ以外の選択的リガンドであるためメラトニン作動系と
関連する疾患の治療に有用である化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４５】 〔式中、Ｗは、酸素又は硫黄原子；Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキレン鎖；Ｒは、水素原子など；Ｇ1は、ハロゲン
原子など；Ｇ1 1は、水素原子など：Ｇ2は、基：−Ｎ
（Ｒ2）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ2 0など（ここで、Ｘは、酸素原子
など、Ｒ2は、水素原子など、Ｒ2 0は、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基などを表す）を表す〕の化合物、その製造方
法、並びにそれを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規複素環化合
物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ＥＰ７２１９３８及びＥＰ７２１９４７
には、メラトニン受容体リガンドである、アリールアル
キルアミド及びアリールアルキルウレア型の複素環化合
物が記載されている。これらの化合物は、アルキルアミ
ド鎖を有する環構造に単一の置換基を有することを特徴
としている。ＥＰ５２７６８７の明細書では、同様の構
造を有する化合物が、メラトニン作動系に関する作用に
ついて検討されている。これらの化合物は、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン又はベンゾ〔ｂ〕フラン環構造にＮ−
シクロアルキルアミドアルキル鎖を有することを特徴と
している。このような複素環は、ＥＰ７４５５８３及び
ＷＯ９７０６１４０においても、メラトニン作動性リガ
ンドとして記載されており、複素環構造の選択した位置
にアシル又はアルキル型の置換基を有していることを特
徴とする。
【０００３】過去１０年間においては、多くの研究の結
果、多くの生理病理学的現象及び日周期リズムのコント
ロールにおいてメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキ
シトリプタミン）が重要な役割を果たしていることが証
明されている。しかし、速やかに代謝されてしまうた
め、その半減期は、非常に短い。したがって代謝的によ
り安定であり、アゴニスト又はアンタゴニスト特性を有
するため、このホルモン自体よりも優れた治療効果を有
することが期待されるメラトニンアナログを提供する可
能性に、多大の興味が払われている。
【０００４】メラトニン作動系のリガンドは、日周期リ
ズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）及
び睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222
-226）に対する有益な作用に加えて、中枢神経系に関し
て有用な薬理学的特性、特に抗不安及び抗精神病特性
（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8
(3-4), pp. 264-272）、及び鎮痛特性（Pharmacopsychi
at., 1987, 20, pp. 222-223）を有し、またパーキンソ
ン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）及びア
ルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170
-174）の治療にも有用な薬理学的特性を有する。これら
の化合物は、ある種のがん（Melatonin -Clinical Pers
pectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-1
65）、排卵（Science 1987, 227, pp. 714-720）、糖尿
病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-36
4）、及び肥満の治療（International Journal of Eati
ng Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446）に関連する
活性を有することも証明されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このような各種の効果
は、特定のメラトニン受容体を介して及ぼされる。分子
生物学の研究により、このホルモンと結合することので
きる受容体のサブタイプが多数存在することが証明され
ている（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.50; WO
97.04094）。哺乳動物を含む各種の種について、これ
らの受容体のあるものについてその位置を特定し、その
特徴を分析することが可能である。これらの受容体の生
理学的機能をより理解するには、利用可能な特異的リガ
ンドがあることは非常に有利である。更にこのような化
合物は、これらの受容体の１つ又はそれ以外と選択的に
相互作用することによって、メラトニン作動系と関連す
る疾患（これのうちあるものについては上述した）の治
療において優れた医薬となるであろう。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、アル
キルアミド鎖で置換されており、更に中心の環構造上に
２つの置換基を有する複素環構造であることを特徴とし
ている。驚くべきことに、この構造により、メラトニン
受容体に対する非常に高い親和性、そして受容体のサブ
タイプの１つ又はその他に対する選択性が付与されてい
る。
【０００７】本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２１】
【０００９】〔式中、 ●２位−３位間の結合は、飽和又は不飽和であり； ●Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し； ●Ｂは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレ
ン鎖（これは、１つ以上の直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖状
の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ、及び／又は直
鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル基で場合により置換されている）を表し； ●Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ′基、又はＯＲ′
基を表し、ここでＲ′は、場合により置換された直鎖若
しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場合により
置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニル基、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場合により置換された（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキルスルホニル基、場合によ
り置換されたアリール基、場合により置換されたビフェ
ニル基、又は場合により置換されたヘテロアリール基を
表し； ●Ｇ1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6）トリハロアルキルスルホニルオキシ基、カルボ
キシ、ホルミル若しくはシアノ基、Ｒ1基、−ＣＯＲ
1基、又は−Ｏ−ＣＯＲ1基を表し、ここでＲ1は、場合
により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖
状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換された
直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場
合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、場
合により置換されたアリール基、場合により置換された
ビフェニル基、又は場合により置換されたヘテロアリー
ル基を表し、この場合においてＧ1 1は、水素原子を表す
か、あるいはＧ1 1とＲは、それらが結合する炭素原子と
一緒になって、飽和又は不飽和の、酸素原子を含有する
５〜７員の環（この環は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
及び直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカ
ルボニルから選択される１つ以上の基で場合により置換
されている）を形成するか；あるいはＧ1は、水素原子
を表し、この場合においてＧ1 1は、直鎖若しくは分岐鎖
状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキルスルホニルオキシ
基、カルボキシ、ホルミル若しくはシアノ基、Ｒ1基、
−ＣＯＲ1基、又は−Ｏ−ＣＯＲ1基を表し、ここでＲ1
は、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基、場合により置換された直鎖若しく
は分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置
換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニ
ル基、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル基、場合により置換されたアリール基、場合により置
換されたビフェニル基、又は場合により置換されたヘテ
ロアリール基を表し； ●Ｇ2は、以下の基：
【００１０】
【化２２】
【００１１】〔式中、 −Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し； −Ｒ2は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表し； −Ｒ2 0、Ｒ2 1、及びＲ2 2は、それぞれ場合により置換さ
れた直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル基、場合により置換された直鎖若しく
は分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場合により置
換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、場合により置
換されたヘテロアリール基、場合により置換されたアリ
ール基、又は場合により置換されたビフェニル基を表
す〕から選択される基を表し；ただし、 −Ｇ2が、Ｇ2 2基（ここで、上記で定義したＲ2 2は、場
合により置換されたアリール、場合により置換されたヘ
テロアリール、又は場合により置換されたビフェニル基
以外である）を表す場合、Ｇ1又はＧ1 1は、場合により
置換された（ピリジル以外の）ヘテロアリール基、直鎖
若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これは、
場合により置換された（ピリジル以外の）ヘテロアリー
ル基で置換されている）、又は−ＣＯ−Ｒ1基若しくは
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1基（ここで、Ｒ1は、上記で定義したと
おりである）を表し； −Ｇ2が、Ｇ2 0基又はＧ2 1基（ここで、Ｒ2 0及びＲ
2 1は、場合により置換されたアリール、場合により置換
されたビフェニル、又は場合により置換されたヘテロア
リール基以外である）を表し、かつＧ1が、場合により
置換されたヘテロアリール若しくは場合により置換され
たナフチル基以外であるか、又はＧ1 1が、場合により置
換されたヘテロアリール若しくは場合により置換された
ナフチル基以外である一方Ｒが、水素原子を表す場合、
Ｂは、場合により置換されたメチレン若しくはエチレン
鎖を表し； −Ｇ2が、Ｇ2 0基又はＧ2 1基を表す（ここで、上記で定
義のＲ2 0又はＲ2 1は、場合により置換されたアリール基
又は場合により置換されたヘテロアリール基以外であ
る）場合、かつ更に： →Ｒ及びＧ1が、それぞれ水素原子を表す場合、Ｇ
1 1は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
以外、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基（これは、１つ以
上のハロゲン原子若しくはヒドロキシ基で場合により置
換されている）以外、そして直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これは、１つ以上のハロゲン
原子；ヒドロキシ；直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基；又は１つ以上のハロゲン原子若し
くはヒドロキシ基で場合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル基で置換されている）以外であり、ある
いはかつ更に →Ｇ1が、水素原子を表し、そしてＲが、ＯＲ′基（こ
こで、上記で定義したＲ′は、場合により置換されたヘ
テロアリール基以外である）を表す場合、Ｇ1 1は、直鎖
若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若し
くは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、又は直鎖若
しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基以外であ
り、 −Ｇ2が、Ｇ2 1基（ここで、Ｒ2 1は、場合により置換さ
れた直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基
以外であり、そして場合により置換された（Ｃ2−Ｃ6）
アルキニル基以外である）、又はＧ2 0基（ここで、Ｒ2 0
は、１つ以上のハロゲン原子、あるいはヒドロキシ又は
直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で場
合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；あ
るいは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基（これは、１つ以
上のハロゲン原子、あるいはヒドロキシ又は直鎖若しく
は分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で場合により置
換されている）で置換された直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す場合、 →Ｇ1 1は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基以外であり、 →Ｇ1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、場合により置換されたフェニル基
で置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、そして場合により置換されたフェニル基以外で
あり； −Ｇ2が、Ｇ2 1基（ここで、Ｘは、硫黄原子を表す）を
表し、Ｂが、エチレン鎖を表す場合、Ｒ2 1は、場合によ
り置換されたアリール基以外であり；「アリール」の語
は、フェニル又はナフチル基を意味し；「ヘテロアリー
ル」の語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４
個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の４〜１１員
の単環又は二環の基（例えばフリル、ピリジル、チエニ
ルなど）を意味し； −「場合により置換された」の表現が、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、又はシクロアルキルに使用された
場合は、これらの基が必要であれば１つ以上のハロゲン
原子及び／又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヒドロキ
シ、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
場合により置換されたアリール、及び／又は場合により
置換されたヘテロアリール基で置換されていることを意
味し、 −「場合により置換された」の表現が、アリール、ビフ
ェニル、又はヘテロアリールに使用された場合は、これ
らの基が必要であれば１つ以上のハロゲン原子、及び／
又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル
基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基（これは、同
一又は異なった１又は２個の直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で場合により置換されてい
る）、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカ
ルボニル基、シアノ基、カルボキシ基、及び／又はアミ
ノカルボニル基（これは、同一又は異なった１又は２個
の直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で場
合により置換されている）で置換されていることを意味
する〕で示される化合物、そのエナンチオマー、及びジ
アステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩
基とのその付加塩に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】薬学的に許容しうる酸のなかで
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トル
フルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ
酸、シュウ酸などが挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【００１３】薬学的に許容しうる塩基のなかでは、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、te
rt−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。
【００１４】本発明は、好ましくはベンゾ〔ｂ〕フラン
又はベンゾ〔ｂ〕チオフェン化合物に関する。
【００１５】式（Ｉ）の化合物においては、Ｂは、好ま
しくは直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレ
ン鎖、より好ましくはエチレン鎖を表す。
【００１６】本発明の好ましい化合物は、Ｇ1 1が、水素
原子を表す化合物である。
【００１７】本発明のその他の好ましい化合物は、Ｇ1
及びＲが、それぞれ水素原子を表す化合物である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物に存在するＲ基は、好ま
しくは複素環構造の５位に結合している。
【００１９】式（Ｉ）の化合物に存在するＧ1 1基は、好
ましくは複素環構造の５位に結合している。
【００２０】本発明の好ましいＲ基は、水素、並びに
Ｒ′基及びＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖若しくは分
岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、直鎖若しくは分岐
鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基、又は直鎖若しくは
分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル基を表す）から選
択される。より好ましくは、Ｒ′は、直鎖若しくは分岐
鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、例えばメチル又はエ
チル基を表す。
【００２１】本発明の有利な実施態様は、Ｇ1が、場合
により置換されたアリール基、場合により置換されたヘ
テロアリール基、又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル基（これは、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロア
ルキル、場合により置換されたアリール、及び場合によ
り置換されたヘテロアリールから選択される基で置換さ
れている）を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。より有
利には、Ｇ1は、場合により置換されたフェニル基で置
換されたメチル基を表す。
【００２２】本発明のまた別の有利な実施態様は、Ｇ1 1
が、場合により置換されたアリール基、場合により置換
されたヘテロアリール基、又は直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、（Ｃ3−Ｃ7）−シ
クロアルキル、場合により置換されたアリール、及び場
合により置換されたヘテロアリールから選択される基で
置換されている）を表し、かつＧ1が、水素原子を表
す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】本発明の好ましいＧ2基においては、Ｘ
は、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そして
Ｒ2 0、Ｒ2 1、及びＲ2 2は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
2−Ｃ6）−アルケニル基、及び直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、１つ以上のハロゲ
ン原子で場合により置換されている）から選択される。
Ｇ2は、好ましくはＧ2 0基を表す。
【００２４】本発明の特に好ましい実施態様は、２位−
３位の結合が不飽和であり、Ｂが、エチレン鎖を表し、
複素環構造の５位に結合したＲが、水素原子、あるいは
Ｒ′基又はＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖若しくは分
岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）を表し、Ｇ
1 1が、水素原子を表し、Ｇ1が、場合により置換された
アリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、
又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基
（これは、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、場合によ
り置換されたアリール基、又は場合により置換されたヘ
テロアリール基で置換されている）を表し、そしてＧ2
が、Ｇ2 0基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、
水素原子を表し、そしてＲ2 0は、直鎖若しくは分岐鎖状
の（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐
鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、１つ以上の
ハロゲン原子で場合により置換されている）を表す）を
表す、式（Ｉ）の化合物に関する。ここでＷは、酸素原
子又は硫黄原子である。
【００２５】本発明の別の特に好ましい実施態様は、２
位−３位の結合が不飽和であり、Ｂが、エチレン鎖を表
し、Ｒ及びＧ1が、それぞれ水素原子を表し、複素環構
造の５位に結合したＧ1 1が、場合により置換されたアリ
ール基、場合により置換されたヘテロアリール基、又は
直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（こ
れは、場合により置換されたアリール基、又は場合によ
り置換されたヘテロアリール基で置換されている）を表
し、そしてＧ2が、Ｇ2 0基（ここで、Ｘは、酸素原子を
表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ2 0は、直鎖若
しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基、又は直
鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これ
は、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されてい
る）を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。ここ
でＷは、酸素原子又は硫黄原子である。
【００２６】本発明の好ましい化合物のなかでは、以下
の化合物を特に挙げることができる：Ｎ−｛２−〔５−
メトキシ−２−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−〔５
−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）
−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド、Ｎ
−〔２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル）エチル〕アクリルアミド、Ｎ−｛２−
〔５−（２−メトキシフェニル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フ
リル〕エチル｝アセトアミド。
【００２７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、式（II）：
【００２８】
【化２３】
【００２９】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＢ′は、直鎖若
しくは分岐鎖状の（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン鎖（これは、
１つ以上の直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ、カルボキシ、及び／又は直鎖若しくは分岐
鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基で場合によ
り置換されている）を表す〕で示される化合物を出発物
質として用い、これを→接触水素化又は化学的還元であ
ることができる還元反応（例えば、ホウ素−テトラヒド
ロフラン錯体を使用）に付して、式（III）：
【００３０】
【化２４】
【００３１】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、上記
で定義したとおりであり、そしてＢは、式（Ｉ）で定義
したとおりである〕で示される化合物を得、 ａ）これを、式（IV）：
【００３２】
【化２５】
【００３３】〔式中、Ｒ2 0は、式（Ｉ）で定義したとお
りである〕で示されるアシルクロリドの作用に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/a）：
【００３４】
【化２６】
【００３５】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、及びＲ2
0は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物
を得、この式（I/a）の化合物を、所望であれば、式：
Ｐ−Ｒ′2（ここで、Ｐは、ハロゲン又はトシル基など
の脱離基を表し、Ｒ′2は、水素原子を除いて、式
（Ｉ）のＲ2と同一の定義を有する）の化合物、又は硫
酸ジアルキルを試薬として用いた通常のアルキル化反応
に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（I/b）：
【００３６】
【化２７】
【００３７】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ′2、
及びＲ2 0は、上記で定義したとおりである〕で示される
化合物を得、これらの式（I/a）及び（I/b）の化合物を
チオ化剤（例えば、Lawesson試薬）の作用に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/c）：
【００３８】
【化２８】
【００３９】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ2 0、
及びＲ2は、上記で定義したとおりである〕で示される
化合物を得るか、あるいは ｂ）式（III）の化合物を、式（Ｖ）： Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ2 1 （Ｖ） 〔式中、Ｘ及びＲ2 1は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示されるイソ（チオ）シアナートの作用に付し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
d）：
【００４０】
【化２９】
【００４１】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｘ、及
びＲ2 1は、上記で定義したとおりである〕で示される化
合物を得、この式（I/d）の化合物を、式：Ｐ−Ｒ′
2（ここで、Ｐは、例えばハロゲン原子又はトシル基な
どの脱離基であり、Ｒ′2は、水素原子を除いて、式
（Ｉ）のＲ2と同一の定義を有する）の通常のアルキル
化剤、又は硫酸ジアルキルを用いたアルキル化反応に付
して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
e）：
【００４２】
【化３０】
【００４３】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ′2、
Ｘ、及びＲ2 1は、上記で定義したとおりである〕で示さ
れる化合物を得るか、あるいは →式（II）で示される化合物を出発物質として用い、こ
れを酸又は塩基性媒質中で加水分解反応に付して、式
（VI）：
【００４４】
【化３１】
【００４５】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＢ′は、上記で
定義したとおりである〕で示される対応するカルボン酸
を得、場合により対応する酸塩化物を形成した後、式
（VII）：
【００４６】
【化３２】
【００４７】〔式中、Ｒ2及びＲ2 2は、式（Ｉ）で定義
したとおりである〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/f）：
【００４８】
【化３３】
【００４９】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ′、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ2、
及びＲ2 2は、上記で定義したとおりである〕で示される
化合物を得、この式（I/f）の化合物を、所望であれ
ば、チオ化剤（例えば、Lawesson試薬）の作用に付し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
g）：
【００５０】
【化３４】
【００５１】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ′、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ2、
及びＲ2 2は、上記で定義したとおりである〕で示される
化合物を得、このようにして得た式（I/a）、（I/b）、
（I/c）、（I/d）、（I/e）、（I/f）、及び（I/g）の
化合物について、Ｒが、基：Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌ
ｋは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
を表す）を表し、かつＧ1 1が、Ｒと環を形成することが
できないＧ′1 1基を表す場合、分子内に存在する置換基
と調和するのであれば、これらの化合物を三臭化ホウ素
で処理して、式（VIII）：
【００５２】
【化３５】
【００５３】〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｂ及びＧ2は、式（Ｉ）
で定義したとおりであり、そしてＧ′1 1は、式（Ｉ）の
Ｇ1 1と同義である〕で示される対応するヒドロキシ化合
物を得ることができ、式（VIII）の化合物のヒドロキシ
官能基を： ａ）例えば、塩基性媒質中でフェニルビス（トリフルオ
ロメタンスルホンイミド）を用いて、トリフルオロメタ
ンスルホナートに変換して、式（IX）：
【００５４】
【化３６】
【００５５】〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｇ′1 1、Ｂ、及びＧ
2は、上記で定義したとおりである〕の化合物を得、こ
れを、試薬としてホウ酸化合物（Ｒ′Ｂ（ＯＨ)2）又は
スズ化合物（Ｒ′ＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒ′は、式
（Ｉ）で定義したとおりである）を用いた、パラジウム
（Ｏ）化合物で触媒される反応により変換して、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/h）：
【００５６】
【化３７】
【００５７】〔式中、Ｒ′、Ｗ、Ｇ1、Ｇ′1 1、Ｂ及び
Ｇ2は、上記で定義したとおりである〕で示される化合
物を得るか、あるいは ｂ）式（VIII）の化合物のヒドロキシ官能基を、塩基性
媒質中、試薬として適当なハロゲン化化合物を用い、Ｏ
−置換反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物
である式（I/i）：
【００５８】
【化３８】
【００５９】〔式中、Ｒ′、Ｗ、Ｇ1、Ｇ′1 1、Ｂ及び
Ｇ2は、上記で定義したとおりである〕で示される化合
物を得るか、あるいは ｃ）Ｇ′1 1が、水素原子を表す場合は、式（VIII）の化
合物のヒドロキシ官能基を、Ｏ−置換反応に付して、式
（Ｘ）：
【００６０】
【化３９】
【００６１】〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｇ2、及びＢは、上記で
定義したとおりであり、Ａ′は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
レン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン、又は（Ｃ2−Ｃ3）
−アルキニレン鎖を表し、そしてＺは、反応性官能基
（例えば、カルボン酸又はエステル）を表すか、又は
Ａ′と二重若しくは三重結合を形成する〕で示される化
合物を得、これを、Ｚが、反応性官能基を表す場合は、
分子内求電子置換反応により、又はＺが、Ａ′と二重若
しくは三重結合を形成する場合は、クライゼン転移によ
り環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（I/k）：
【００６２】
【化４０】
【００６３】〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｇ2、及びＢは、上記で
定義したとおりであり、そしてＡは、（Ｃ2−Ｃ4）−ア
ルキレン、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニレン、若しくは（Ｃ
3−Ｃ4）−アルキニレン鎖を表すか、又はオキソ基で置
換された（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン鎖を表し、これは、
所望であれば、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又は直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基に変換することも可能であ
る〕で示される化合物を得ることができ、このようにし
て得た式（Ｉ）の化合物を構成する式（I/a）〜（I/k）
及び式（IX）の化合物を、所望であれば、通常の精製法
により精製し、適当であれば、通常の分割法によりその
エナンチオマーに分割し、所望であれば、薬学的に許容
しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを含む
方法に関する。
【００６４】上記の方法を簡略化する目的に有用であれ
ば、式（Ｉ）において定義したようなＧ1基及びＧ1 1基
の１つを、有機化学の通常の反応法を用いて式（Ｉ）中
のＧ1又はＧ1 1の記載において示されている別の基に変
換することができる。
【００６５】上記の方法で使用する出発物質は、市販の
化合物であるか、又は文献中よく知られている方法にし
たがって当業者が容易に得ることができる化合物であ
る。
【００６６】例えば、上記で定義した式（II）の化合物
は、式（XI）：
【００６７】
【化４１】
【００６８】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、式
（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される対応するカ
ルボニル化合物から出発して、使用する試薬に応じてウ
ィッティッヒ反応、ホルナー−エモンス反応、又はクネ
ベナーゲル反応により得ることができる。
【００６９】有利であれば、式（VI）の化合物の特定の
化合物である式（VI/a）：
【００７０】
【化４２】
【００７１】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＢpは、式
（Ｉ）のＢについて定義した、ただしｐ個の炭素原子を
有する鎖を表し、ここでｐは、０〜５の整数である〕で
示される化合物を、酸官能基を結合した炭素鎖をホモロ
グ化するための一連の反応（反応の順序は、酸のアルコ
ールへの還元、ヒドロキシの脱離基への変換、そして脱
離基のシアノ化合物による置換である）に付して、式
（II）の化合物の特定の化合物である式（II/a）：
【００７２】
【化４３】
【００７３】〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、Ｇ1 1、及びＢpは、
上記の定義を有する〕の化合物を得ることができる。
【００７４】上記で定義した式（XI）の化合物は、当業
者には公知であるか、あるいは市販の化合物、又は文献
に記載されている式（XII）：
【００７５】
【化４４】
【００７６】〔式中、Ｒ及びＷは、式（Ｉ）で定義した
とおりである〕の化合物から、 −Ｇ1 1が、水素原子を表す場合は、塩基性媒質中、適当
なアルデヒドの縮合反応（Tetrahedron Lett., 1992, 3
2, 5937）により、又は適当な求電子剤と縮合させた有
機リチウム化合物により、あるいは −Ｇ1が、水素原子を表す場合は、芳香族環構造の各種
位置における求電子又は求核置換反応により、得ること
ができる。
【００７７】本発明の化合物及びそれを含有する医薬組
成物は、メラトニン作動系と関連する疾患の治療におい
て有用であることが証明された。
【００７８】本発明化合物の薬理学的研究により、これ
らが無毒であり、メラトニン受容体に対して非常に高い
選択的親和性を有し、中枢神経系に対してかなりの活性
を有することが実際に証明されており、具体的には睡眠
障害に対する治療特性、抗不安特性、抗精神病特性、及
び鎮痛特性、並びに微少循環における特性が認められて
おり、これにより、本発明化合物が、ストレス、睡眠障
害、不安症、季節性情動障害、心血管性疾患、時差ぼけ
による不眠症と疲労、精神分裂症、恐慌発作、うつ病、
食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿
病、パーキンソン病、老年性痴呆、正常若しくは病的老
化と関連した各種障害、偏頭痛、記憶障害、アルツハイ
マー病、及び脳循環障害の治療に有用であることが確立
されている。活性の別の分野においては、本発明化合物
は、排卵阻害、及び免疫調節特性を有し、がんの治療に
おいても使用することができると考えられる。
【００７９】本化合物は、好ましくは季節性情動障害、
睡眠障害、心血管疾患、時差ぼけによる不眠症と疲労、
食欲障害、及び肥満の治療に使用されよう。
【００８０】例えば、本化合物は、季節性情動障害及び
睡眠障害の治療に使用されよう。
【００８１】本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１つを活性成分として、それのみ、又は１つ以上の薬学
的に許容しうる不活性で無毒な賦形剤若しくは担体と組
み合わせて含有する医薬組成物にも関する。
【００８２】本発明による医薬組成物のなかでは、経
口、非経口、鼻内、経皮、直腸内、経舌、眼内、又は呼
吸器系への投与に適したもの、特に錠剤若しくは糖衣
錠、舌下錠、サシェット剤、パケット剤、ゼラチンカプ
セル剤、グロセット剤、トローチ剤、座剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及び内服用もしくは注射用
アンプル剤を挙げることができる。
【００８３】用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与
経路、治療適応疾患、又は関連する治療法に応じて変更
することができ、２４時間当り０．０１mg〜１ｇを１回
以上に分けた用量とすることができる。
【００８４】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、いかなる方法によっても本発明を制限するもので
はない。記載する化合物の構造は、通常の分光分析法に
より確認した。
【００８５】調製例Ａ：２−（５−メトキシ−２−フェ
ニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル 工程ａ：５−メトキシ−３−メチル−２−フェニルベン
ゾ〔ｂ〕フラン １−（４−メトキシフェノキシ）−１−フェニルアセト
ン４．５mmol（１．１５ｇ）およびポリリン酸１１．５
ｇの混合物を、激しく撹拌しながら５０℃で３０分間加
熱した。冷却後、反応混合物を氷の上に徐々に注ぎ、次
に酢酸エチルで抽出した。続いて有機相を水で洗浄し、
乾燥し、濃縮し、溶離剤として石油エーテル／トルエン
の８／２混合物を使用して、シリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製し、目的化合物を得た。 融点：１０６〜１０７℃。 （参照：J. Chem. Soc. (C), 1970, p.155）
【００８６】工程ｂ：２−（５−メトキシ−２−フェニ
ル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル ＡＩＢＮの０．０７mmol（１２mg）およびＮ−ブロモス
クシンイミド１．４６mmol（０．２６ｇ）を、前の工程
で記載された化合物１．４６mmol（０．３５ｇ）を四塩
化炭素１０mlに含む溶液に加えた。反応混合物を、光を
遮蔽して、還流しながら１５分間加熱した。冷却後、生
成したスクシンイミドを濾取し、濾液を濃縮した。得ら
れた残渣をジメチルスルホキシド２ml中に溶解し、シア
ン化ナトリウム１．８mmol（０．０８ｇ）をジメチルス
ルホキシド２mlに含む溶液に加えた。反応混合物を６０
℃で１時間加熱し、次に、冷却後に加水分解した。酢酸
エチルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃
縮し、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの８／
２混合物を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィー
により精製し、目的化合物を得た。 融点：１０６〜１０７℃。
【００８７】調製例Ｂ：２−（２−ベンジル−５−メト
キシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル 工程ａ：５−メトキシ−２−（１−フェニルメチリデ
ン）−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕フラノン ベンズアルデヒド３６．５mmol（３．９ｇ）を、５−メ
トキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フラノン３０．５mmol（５
ｇ）をジクロロメタン１５０mlに含む溶液に加えた。激
しく撹拌しながら、室温で、塩基アルミナ２５ｇを加え
た。室温で３０分間撹拌をし続けた。次に混合物を濾過
し、濾液を濃縮し、得られた残渣を、エタノールの最小
量で洗浄して、目的化合物を得た。 融点：１３４℃。
【００８８】工程ｂ：２−ベンジル−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕フラノン 前の工程に記載されている化合物２５．８mmol（６．５
ｇ）を、メタノール４００mlおよびジオキサン１００ml
の混合物に含む溶液を、パラジウム担持炭素０．６５ｇ
の存在下に水素雰囲気圧下に室温で、１時間３０分間撹
拌した。触媒を濾取した後、濾液を濃縮して、目的化合
物を得た。
【００８９】工程ｃ：２−（２−ベンジル−５−メトキ
シ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル 不活性雰囲気下で、６０％水素化ナトリウム３８．４mm
ol（１．３ｇ）を含む油状物を、無水テトラヒドロフラ
ン８０ml中に懸濁した。−１０℃の温度で、ジエチルシ
アノメチルホスホナート３８．４mmol（６．８ｇ）をテ
トラヒドロフラン４０mlに含む溶液を、滴下して加え
た。−１０℃で１５分間撹拌した後、ヘキサメチルホス
ホルアミド３０ml、および前の工程で記載された化合物
２５．６mmol（６．５ｇ）をテトラヒドロフラン１３０
mlに含む溶液を、連続して加えた。反応混合物を−１０
℃で２時間３０分撹拌し、次に加水分解した。酢酸エチ
ルで抽出した後、合わせた有機相を、１M塩酸溶液、次
に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、溶媒を
蒸発させた後、得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテルの２／８混合物を使用して、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製して、目的化合物を得
た。 融点：６９〜７０℃。
【００９０】調製例Ｃ：２−〔５−メトキシ−２−（２
−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセ
トニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを２−メトキシベンズアルデ
ヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、
目的生成物を得た。 融点：１２２℃。
【００９１】調製例Ｄ：２−〔５−メトキシ−２−（３
−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセ
トニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを３−メトキシベンズアルデ
ヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、
目的生成物を得た。 融点：８１℃。
【００９２】調製例Ｅ：２−〔５−メトキシ−２−（４
−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセ
トニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデ
ヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、
目的生成物を得た。 融点：８３℃。
【００９３】調製例Ｆ：２−〔２−（３−フルオロベン
ジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセ
トニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを３−フルオロベンズアルデ
ヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、
目的生成物を得た。 融点：６７℃。
【００９４】調製例Ｇ：２−〔２−（３−トリフルオロ
メチルベンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フ
リル〕アセトニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載さ
れた方法により、目的生成物を得た。 融点：１１６℃。
【００９５】調製例Ｈ：２−〔２−（２，６−ジクロロ
ベンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕
アセトニトリル ベンズアルデヒドを２，６−ジクロロベンズアルデヒド
に取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、目的
生成物を得た。 融点：１８４℃。
【００９６】調製例Ｉ：２−（２−フルフリル−５−メ
トキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル ベンズアルデヒドを２−フルアルデヒドに取り替えて、
調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９７】調製例Ｊ：２−〔５−メトキシ−２−（２
−チエニルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセト
ニトリル ベンズアルデヒドを２−チオフェンカルボアルデヒドに
取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、目的生
成物を得た。
【００９８】調製例Ｋ：２−〔５−メトキシ−２−（３
−ピリジルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセト
ニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを３−ピリジンカルバルデヒ
ドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、目
的生成物を得た。 融点：１２３℃。
【００９９】調製例Ｌ：２−〔５−メトキシ−２−（３
−フェニルプロピル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセ
トニトリル 工程ａのベンズアルデヒドをシンナムアルデヒドに取り
替えて、調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１００】調製例Ｍ：２−（５−メトキシ−２−プロ
ピル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル 工程ａのベンズアルデヒドをアクロレインに取り替え
て、調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１０１】調製例Ｎ：２−（２−ベンジル−５−エチ
ル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル 工程ａの５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フラノンを５−エチル−２，３−ジヒドロ−３−
ベンゾ〔ｂ〕フラノンに取り替えて、調製例Ｂに記載さ
れた方法により、目的生成物を得た。
【０１０２】調製例Ｏ：２−〔５−エチル−２−（３−
メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセト
ニトリル ５−エチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕フラ
ノンを出発物質として使用して、調製例Ｄに記載された
方法により、目的生成物を得た。
【０１０３】調製例Ｐ：２−〔５−エチル−２−（３−
フルオロベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセト
ニトリル ５−エチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕フラ
ノンを出発物質として使用して、調製例Ｆに記載された
方法により、目的生成物を得た。
【０１０４】調製例Ｑ：２−（５−エチル−２−フルフ
リル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニトリル ５−エチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕フラ
ノンを出発物質として使用して、調製例Ｉに記載された
方法により、目的生成物を得た。
【０１０５】調製例Ｒ：２−（２−シクロヘキシルメチ
ル−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）アセトニ
トリル 工程ａのベンズアルデヒドをシクロヘキサンカルバルデ
ヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、
目的生成物を得た。 融点：７３℃
【０１０６】調製例Ｓ：３−（５−メトキシ−２−フル
フリル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）ブタンニトリル 調製例Ｉの化合物を出発物質として使用して、ニトリル
官能基を担持する鎖の炭素原子２個のホモログ化によ
り、目的生成物を得た。
【０１０７】調製例Ｔ：４−（５−メトキシ−２−フル
フリル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）ブタン酸 調製例Ｓに記載された化合物３．５mmol（１ｇ）をメタ
ノール１０mlに含む溶液を、６M水酸化ナトリウム溶液
１０mlの存在下に、還流しながら加熱した。冷却後、反
応混合物を６M塩酸溶液で酸性化し、生成した沈殿物を
濾取した。トルエンから再結晶して標記化合物を得た。
【０１０８】調製例Ｕ：２−（５−メトキシ−２−フェ
ニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセトニトリル １−（４−メトキシフェノキシ）−１−フェニルアセト
ンを１−〔（４−メトキシフェニル）−スルファニル〕
−１−フェニルアセトンに取り替えて、調製例Ａに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１０９】調製例Ｖ：２−（２−ベンジル−５−メト
キシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセトニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕フ
ラノンを５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェノンに取り替えて、調製例Ｂに記載され
た方法により、目的生成物を得た。
【０１１０】調製例Ｗ：２−〔５−メトキシ−２−（３
−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕ア
セトニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェノンを出発物質として使用して、調製例Ｄに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１１１】調製例Ｘ：２−〔２−（３−フルオロベン
ジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕ア
セトニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェノンを出発物質として使用して、調製例Ｆに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１１２】調製例Ｙ：２−〔５−メトキシ−２−（２
−チエニルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕アセ
トニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェノンを出発物質として使用して、調製例Ｊに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１１３】調製例Ｚ：２−〔５−メトキシ−２−（３
−ピリジルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕アセ
トニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェノンを出発物質として使用して、調製例Ｋに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１１４】調製例ＡＡ：２−（５−メトキシ−２−プ
ロピル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセトニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェノンを出発物質として使用して、調製例Ｍに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】調製例ＡＢ：２−（２−シクロヘキシルメ
チル−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセ
トニトリル ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェノンを出発物質として使用して、調製例Ｒに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１１６】調製例ＡＣ：２−（２−ベンジル−５−エ
チル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセトニトリル ５−エチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェノンを出発物質として使用して、調製例Ｎに記載さ
れた方法により、目的生成物を得た。
【０１１７】調製例ＡＤ：２−〔２−（３−クロロベン
ジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕アセ
トニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒ
ドに取り替えて、調製例Ｂに記載された方法により、目
的生成物を得た。 融点：８２℃。
【０１１８】調製例ＡＥ：２−〔２−（３,５−ビスト
リフルオロメチルベンジル）−５−メトキシ−３−ベン
ゾ〔ｂ〕フリル〕アセトニトリル 工程ａのベンズアルデヒドを３，５−ビストリフルオロ
メチルベンズアルデヒドに取り替えて、調製例Ｂに記載
された方法により、目的生成物を得た。 融点：１１２℃。
【０１１９】実施例１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２
−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセト
アミド 工程ａ：２−（５−メトキシ−２−フェニル−３−ベン
ゾ〔ｂ〕フリル）エチルアミン塩酸塩 不活性雰囲気下で、調製例Ａで記載された化合物６．８
４mmol（１．８ｇ）をテトラヒドロフラン１５mlに含む
溶液を、１Mボラン−テトラヒドロフラン錯体２０．５m
mol（２０ml）に加えた。反応混合物を還流しながら３
０分間加熱し、次に、６M塩酸１３mlを加え、反応混合
物を還流しながら３０分間加熱した。冷却し、溶媒を蒸
発させた後、得られた残渣をエーテルで洗浄した。固形
物を濾取して、目的化合物を得た。 融点：２５５℃（分解）。
【０１２０】工程ｂ：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−
フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトア
ミド 前の工程に記載された化合物１．６mmol（０．５ｇ）
を、ジクロロメタン８mlおよび水４mlの混合物中に溶解
した。炭酸カリウム４．１mmol（０．５６ｇ）および塩
化アセチル１．８１mmol（０．１３ml）を、激しく撹拌
しながら、０℃で連続して加えた。反応混合物を室温で
２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出
し、合わせた有機相を濃縮し、得られた残渣を、トルエ
ン／シクロヘキサン混合物から再結晶して、標記化合物
を得た。 融点：１１３〜１１５℃。 元素分析：
【０１２１】
【表１】
【０１２２】実施例２：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−５
−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセト
アミド 調製例Ｂに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１１３〜１１４℃。 元素分析：
【０１２３】
【表２】
【０１２４】実施例３：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−２
−（２−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｃに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１０３℃。 元素分析：
【０１２５】
【表３】
【０１２６】実施例４：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−２
−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｄに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１１０℃。 元素分析：
【０１２７】
【表４】
【０１２８】実施例５：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−２
−（４−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｅに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１０２℃。 元素分析：
【０１２９】
【表５】
【０１３０】実施例６：Ｎ−｛２−〔（３−フルオロベ
ンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エ
チル｝アセトアミド 調製例Ｆに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１３７℃。 元素分析：
【０１３１】
【表６】
【０１３２】実施例７：Ｎ−｛２−〔（３−トリフルオ
ロメチルベンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕
フリル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｇに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１２４℃。 元素分析：
【０１３３】
【表７】
【０１３４】実施例８：Ｎ−｛２−〔（２，６−ジクロ
ロベンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｈに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１６６℃。 元素分析：
【０１３５】
【表８】
【０１３６】実施例９：Ｎ−〔２−（フルフリル−５−
メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトア
ミド 調製例Ｉに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１３７】実施例１０：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（２−チエニルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｊに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１３８】実施例１１：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（３−ピリジルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｋに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１１７℃。
【０１３９】実施例１２：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（３−フェニルプロピル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｌに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１０２℃。 元素分析：
【０１４０】
【表９】
【０１４１】実施例１３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
２−プロピル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド 調製例Ｍに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１４２】調製例Ｂに記載された化合物を工程ａで、
そして適当な酸塩化物を工程ｂで使用して、実施例１に
記載された方法により、実施例１４〜１９の化合物を得
た。
【０１４３】実施例１４：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アク
リルアミド 融点：１０８〜１１０℃。 元素分析：
【０１４４】
【表１０】
【０１４５】実施例１５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕−３
−ブテンアミド 融点：９７℃。 元素分析：
【０１４６】
【表１１】
【０１４７】実施例１６：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕ブタ
ンアミド 融点：８６℃。 元素分析：
【０１４８】
【表１２】
【０１４９】実施例１７：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕−２
−フェニルアセトアミド
【０１５０】実施例１８：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕トリ
フルオロアセトアミド
【０１５１】実施例１９：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕ヨー
ドアセトアミド 融点：１３５〜１３６℃。 元素分析：
【０１５２】
【表１３】
【０１５３】実施例２０：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−エチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセト
アミド 調製例Ｎに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１００〜１０１℃。 元素分析：
【０１５４】
【表１４】
【０１５５】実施例２１：Ｎ−｛２−〔５−エチル−２
−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド調製例Ｏに記載された化合物
を出発物質として使用して、実施例１に記載された方法
により、目的生成物を得た。 融点：１０２℃。 元素分析：
【０１５６】
【表１５】
【０１５７】実施例２２：Ｎ−｛２−〔５−エチル−２
−（３−フルオロベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｐに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１５８】実施例２３：Ｎ−〔２−（５−エチル−２
−フルフリル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド 調製例Ｑに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１５９】実施例２４：Ｎ−〔２−（２−シクロヘキ
シルメチル−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）
エチル〕アセトアミド 調製例Ｒに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。元素分析：
【０１６０】
【表１６】
【０１６１】実施例２５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ヒドロキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕ア
セトアミド 三臭化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体１２．４mmol
（３．９ｇ）をジクロロメタン４５mlに含む溶液を、室
温で１５分間撹拌した。実施例２に記載された化合物
６．２mmol（２ｇ）をジクロロメタン３０mlに含む溶液
を、上記の混合物に加え、反応混合物を還流しながら一
晩加熱した。冷却して、加水分解した後、ジクロロメタ
ンを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を、１MＮａＨＣＯ3水溶液、次に１M水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した。得られた水性相を酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標記化合
物を得た。
【０１６２】実施例２６：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ペンチルオキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチ
ル〕アセトアミド 実施例２５に記載された化合物１．９mmol（０．６ｇ）
をアセトン２５mlに含む溶液を、炭酸カリウム３．８mm
ol（０．５ｇ）の存在中に、還流しながら１５分間加熱
した。次にヨードペンタン３．８mmol（０．５ml）を加
え、反応混合物を還流しながら一晩加熱した。冷却し、
濾過した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルおよび水の混合物にとり、抽出した。有機相を、２０
％水酸化ナトリウム溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。 融点：７１℃。 元素分析：
【０１６３】
【表１７】
【０１６４】実施例２７：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ヘキシルオキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチ
ル〕アセトアミド ヨードペンタンをブロモヘキサンに取り替えて、実施例
２６に記載された方法により、目的生成物を得た。 融点：６４℃。 元素分析：
【０１６５】
【表１８】
【０１６６】実施例２８：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−シクロプロピルメトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル）エチル〕アセトアミド ヨードペンタンをクロロメチルシクロプロパンに取り替
えて、実施例２６に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１６７】実施例２９：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
５−（２−プロピニルオキシ）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド ヨードペンタンを臭化プロパルギルに取り替えて、実施
例２６に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１６８】実施例３０：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
１−（７Ｈ−フロ〔３，２−ｆ〕クロメニル）〕エチ
ル｝アセトアミド 実施例２９に記載された化合物８．６mmol（３ｇ）をト
リエチレングリコール１００mlに含む溶液を、２８０℃
で１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を氷／水混合
物中に注いだ。撹拌後、生成した沈殿物を濾取し、得ら
れた固形物を水で洗浄し、トルエン／シクロヘキサン混
合物から再結晶して、目的化合物を得た。
【０１６９】実施例３１：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
１−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−フロ〔３，２−ｆ〕ク
ロメニル）〕エチル｝アセトアミド 実施例３０に記載された化合物１．４mmol（０．５ｇ）
をメタノール２５mlに含む溶液を、水素雰囲気圧下でラ
ネーニッケル０．０５ｇの存在下に、２時間撹拌した。
触媒を濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン／シ
クロヘキサン混合物から再結晶して、目的化合物を得
た。
【０１７０】実施例３２：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド トリエチルアミン６mlを、実施例２５に記載された化合
物６．５mmol（２ｇ）をジクロロメタン１００mlに含む
溶液に加えた。反応混合物を、溶解するまで、還流しな
がら加熱し、次に、フェニルビス（トリフルオロメタン
スルホンイミド）９．１mmol（３．２５ｇ）および炭酸
カリウム７．２mmol（１ｇ）を加えた。還流したまま４
時間後、混合物を１M炭酸水素ナトリウム１００ml、次
に１M塩酸１００mlで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮
し、溶離剤として酢酸エチルを使用して、シリカゲルの
クロマトグラフィーで精製して、目的化合物を得た。
【０１７１】実施例３３：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド フェニルホウ酸８．９mmol（１．２ｇ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１２
ｇおよび塩化リチウム０．６ｇを、実施例３２に記載さ
れた化合物５．９mmol（２．５ｇ）をジメトキシエタン
２５ml中に含む溶液に、不活性雰囲気下で加えた。反応
混合物を１０分間撹拌し、炭酸ナトリウムの１M溶液１
６mlおよび無水エタノール１２mlを加えた。反応混合物
を９０℃で４時間加熱した。冷却後、１M炭酸ナトリウ
ム５０mlを加え、反応混合物をジクロロメタン５０mlで
２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、溶離剤として
酢酸エチルを使用して、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーで精製して、目的化合物を得た。
【０１７２】実施例３４および３５の化合物を、実施例
３３に記載された方法、および適当なホウ酸又はスズ化
合物を使用して得た。
【０１７３】実施例３４：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−フリル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセト
アミド
【０１７４】実施例３５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ビニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセト
アミド
【０１７５】実施例３６：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド フェニルホウ酸をギ酸に取り替えて、実施例３３に記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１７６】実施例３７：Ｎ−〔３−（２−フルフリル
−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）ブチル〕ア
セトアミド 調製例Ｓに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１７７】実施例３８：Ｎ−メチル−４−（２−フル
フリル−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）ブタ
ンアミド 調製例Ｔに記載された化合物１．５mmol（０．５ｇ）を
ジクロロメタン１０mlに含む溶液を−１０℃で２０分間
撹拌した。トリエチルアミン２．３１mmol（０．２３
ｇ）、ＨＯＢＴ２．３１mmol（０．３１ｇ）およびＥＤ
Ｃ２．３１mmol（０．４４ｇ）を、連続して加えた。反
応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、メチルアミン塩
酸塩３．１mmol（０．２０ｇ）を加えた。反応混合物を
室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル／水混合物にとった。有機相を０．１M塩酸溶液で
洗浄し、水ですすぎ洗いをし、１M水酸化ナトリウム溶
液で洗浄し、水ですすぎ洗いをした。乾燥して、濃縮し
た後、得られた残渣をトルエン／石油エーテル混合物か
ら再結晶して、目的生成物を得た。
【０１７８】実施例３９：Ｎ−〔２−（４−ホルミル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド 三塩化アルミニウムの存在下に、ジクロロメチルメチル
エーテルを使用して、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−３−
ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミドのホルミル
化により、目的生成物を得た。 注：この方法の過程で、６位がホルミル化された化合物
も、単離された。
【０１７９】実施例４０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド 工程ａ：Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−
３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド 実施例３９に記載された化合物から出発して、バイヤー
−ビリガー反応により、目的生成物を得た。
【０１８０】工程ｂ：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−４−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド 上記の工程に記載された化合物から出発して、実施例３
２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８１】実施例４０に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例４１
〜４４の化合物を得た。
【０１８２】実施例４１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
４−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド
【０１８３】実施例４２：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド
【０１８４】実施例４３：Ｎ−｛２−〔４−（２−フリ
ル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチ
ル｝アセトアミド
【０１８５】実施例４４：Ｎ−〔２−（４−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド
【０１８６】実施例４５：Ｎ−〔２−（６−ホルミル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド実施例３９に記載された方法の過程で、目的生
成物を単離した。
【０１８７】実施例４６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド 実施例４５に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例４０に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１８８】実施例４６に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例４７
〜５０の化合物を得た。
【０１８９】実施例４７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
６−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド
【０１９０】実施例４８：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド
【０１９１】実施例４９：Ｎ−｛２−〔６−（２−フリ
ル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチ
ル｝アセトアミド
【０１９２】実施例５０：Ｎ−〔２−（６−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセ
トアミド
【０１９３】実施例５１：Ｎ−〔２−（５−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）
エチル〕アセトアミド 工程ａ：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）
エチル〕アセトアミドを出発物質として使用して、実施
例２５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１９４】工程ｂ：Ｎ−〔２−（５−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチ
ル〕アセトアミド 上記の工程に記載された化合物から出発して、実施例３
２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１９５】実施例５１に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例５２
〜５６の化合物を得た。
【０１９６】実施例５２：Ｎ−〔２−（５−フェニル−
３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド
【０１９７】実施例５３：Ｎ−〔２−（５−ビニル−３
−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド
【０１９８】実施例５４：Ｎ−｛２−〔５−（２−フリ
ル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド
【０１９９】実施例５５：Ｎ−〔２−（５−ベンジル−
３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アセトアミド
【０２００】実施例５６：Ｎ−｛２−〔５−（２−メト
キシフェニル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチル｝ア
セトアミド
【０２０１】実施例５７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
２−フルフリル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕−
Ｎ′−メチルウレア 工程ａ：２−（５−メトキシ−２−フルフリル−３−ベ
ンゾ〔ｂ〕フリル）エチルアミン 調製例Ｑに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１の工程ａに記載された方法により、目的生
成物を得た。
【０２０２】工程ｂ：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−
フルフリル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕−Ｎ′
−メチルウレア 上記の工程に記載された化合物に、イソシアン酸メチル
を作用させて、目的生成物を得た。
【０２０３】実施例５８：Ｎ−｛〔２−（２−ベンジ
ル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチ
ル｝−Ｎ′−アリルウレア 調製例Ｂに記載された化合物を出発物質として使用し
て、イソシアン酸メチルをイソシアン酸アリルに取り替
えて、実施例５７に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０２０４】上記の実施例に記載された生成物から出発
して、Lawesson試薬を使用して、実施例５９〜６３の化
合物を得た。
【０２０５】実施例５９：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕チオ
アセトアミド
【０２０６】実施例６０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
２−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕チオ
アセトアミド
【０２０７】実施例６１：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝チオアセトアミド
【０２０８】実施例６２：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（３−ピリジルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝チオアセトアミド
【０２０９】実施例６３：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−エチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕チオア
セトアミド
【０２１０】実施例６４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
２−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド 調製例Ｕに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１１】実施例６５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド 調製例Ｖに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１２】実施例６６：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｗに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１３】実施例６７：Ｎ−｛２−〔２−（３−フル
オロベンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｘに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１４】実施例６８：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（２−チエニルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｙに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１５】実施例６９：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−
２−（３−ピリジルメチル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例Ｚに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１６】実施例７０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
２−プロピル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド 調製例ＡＡに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１７】実施例７１：Ｎ−〔２−（２−シクロヘキ
シルメチル−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）エチル〕アセトアミド 調製例ＡＢに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２１８】実施例１に記載された生成物を使用して、
調製例Ｖに記載された化合物から出発し、適当な酸塩化
物を試薬として選択して、実施例７２〜７５の化合物を
得た。
【０２１９】実施例７２：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
クリルアミド
【０２２０】実施例７３：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ブ
タンアミド
【０２２１】実施例７４：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕−
２−フェニルアセトアミド
【０２２２】実施例７５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ヨ
ードアセトアミド
【０２２３】実施例７６：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−エチル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセ
トアミド 調製例ＡＣに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０２２４】実施例７７：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ヒドロキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕
アセトアミド 実施例６５に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例２５に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２２５】実施例７８：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ヘキシルオキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチ
ル〕アセトアミド 実施例７７に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例２７に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２２６】実施例７９：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
５−（２−プロピニルオキシ）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル〕エチル｝アセトアミド 実施例７７に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例２９に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２２７】実施例８０：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
１−（７Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕クロメニル）〕エチ
ル｝アセトアミド 実施例７９に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例３０に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２２８】実施例８１：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
１−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
クロメニル）〕エチル｝アセトアミド 実施例８０に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例３１に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２２９】実施例８２：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド 実施例７７に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例３２に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２３０】実施例８２に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例８３
〜８５の化合物を得た。
【０２３１】実施例８３：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド
【０２３２】実施例８４：Ｎ−｛２−〔２−ベンジル−
５−（２−フリル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕エチ
ル｝アセトアミド
【０２３３】実施例８５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
５−ビニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセ
トアミド
【０２３４】実施例８６：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−
３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド 実施例８２に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例３６に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２３５】実施例８７：Ｎ−〔２−（４−ホルミル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド Ｎ−〔２−（５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）エチル〕アセトアミドを出発物質として使用して、
実施例３９に記載された方法により、目的生成物を得
た。注：この方法の過程で、６位がホルミル化された化
合物も、単離された。
【０２３６】実施例８８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド 実施例８７に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例４０に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２３７】実施例８８に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例８９
〜９１の化合物を得た。
【０２３８】実施例８９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
４−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド
【０２３９】実施例９０：Ｎ−｛２−〔４−（２−フリ
ル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕エチ
ル｝アセトアミド
【０２４０】実施例９１：Ｎ−〔２−（４−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド
【０２４１】実施例９２：Ｎ−〔２−（６−ホルミル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド 実施例８７に記載された方法で目的生成物を単離した。
【０２４２】実施例９３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド 実施例９２に記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例４０に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０２４３】実施例９３に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例９４
〜９６の化合物を得た。
【０２４４】実施例９４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
６−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド
【０２４５】実施例９５：Ｎ−｛２−〔６−（２−フリ
ル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕エチ
ル｝アセトアミド
【０２４６】実施例９６：Ｎ−〔２−（６−ベンジル−
５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕ア
セトアミド
【０２４７】実施例９７：Ｎ−〔２−（５−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）エチル〕アセトアミドＮ−〔２−（５−メトキシ−
３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミドを出
発物質として使用して、実施例５１に記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【０２４８】実施例９７に記載された化合物を出発物質
として、適当なホウ酸又はスズ化合物を試薬として使用
して、実施例３３に記載された方法により、実施例９８
〜１０２の化合物を得た。
【０２４９】実施例９８：Ｎ−〔２−（５−フェニル−
３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド
【０２５０】実施例９９：Ｎ−〔２−（５−ビニル−３
−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド
【０２５１】実施例１００：Ｎ−〔２−（５−ベンジル
−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕アセトアミド
【０２５２】実施例１０１：Ｎ−｛２−〔５−（２−フ
リル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル〕エチル｝アセトア
ミド
【０２５３】実施例１０２：Ｎ−〔２−（２−ベンジル
−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕
−Ｎ′−アリルウレア 調製例Ｖに記載された化合物を出発物質として使用し
て、イソシアン酸メチルをイソシアン酸アリルに取り替
えて、実施例５７に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０２５４】上記の実施例に記載された生成物から出発
して、Lawesson試薬を使用して、実施例１０３〜１０５
の化合物を得た。
【０２５５】実施例１０３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ
−２−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕
チオアセトアミド
【０２５６】実施例１０４：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ
−２−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル〕エチル｝チオアセトアミド
【０２５７】実施例１０５：Ｎ−〔２−（２−ベンジル
−５−エチル−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エチル〕チ
オアセトアミド 実施例１に記載された生成物を使用して、工程ｂの塩化
アセチルを適当な酸塩化物と取り替えて、実施例１０６
〜１０８の化合物を得た。
【０２５８】実施例１０６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ
−２−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕ア
クリルアミド 融点：１１７℃。 元素分析：
【０２５９】
【表１９】
【０２６０】実施例１０７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ
−２−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕−
３−ブテンアミド 融点：１００℃。 元素分析：
【０２６１】
【表２０】
【０２６２】実施例１０８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ
−２−フェニル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕−
２−ブテンアミド 融点：１１９℃。 元素分析：
【０２６３】
【表２１】
【０２６４】実施例１０９：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ
−２−（３−メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フ
リル〕エチル｝アクリルアミド 調製例Ｄに記載された化合物を出発物質として使用し
て、工程ｂの塩化アシルを塩化アクリロイルに取り替え
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１１４℃。 元素分析：
【０２６５】
【表２２】
【０２６６】実施例１１０：Ｎ−｛２−〔２−（３−ク
ロロベンジル）−５−メトキシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリ
ル〕エチル｝アセトアミド 調製例ＡＤに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１１５℃。 元素分析：
【０２６７】
【表２３】
【０２６８】実施例１１１：Ｎ−｛２−〔２−（３，５
−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−メトキシ−
３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド 調製例ＡＥに記載された化合物を出発物質として使用し
て、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１２５℃。 元素分析：
【０２６９】
【表２４】
【０２７０】薬理学的試験 実施例Ａ：急性毒性試験 それぞれ８匹のマウス（２６±２グラム）からなる群に
おいて、経口投与後の急性毒性を評価した。動物を、投
与後の最初の日は一定間隔で、そして、２週間は毎日観
察した。ＬＤ5 0（動物の５０％を死亡させる投与量）を
評価することにより、本発明の化合物の毒性の低いこと
が示された。
【０２７１】実施例Ｂ：ヒツジ隆起部細胞へのメラトニ
ン受容体結合試験 本発明の化合物のメラトニン受容体結合試験を、ヒツジ
隆起部細胞で通常の技術により実施した。腺下垂体の隆
起部は、哺乳動物においては、メラトニン受容体が高密
度に存在することを特徴としている（Journal of Neuro
endocrinology,1, pp. 1-4, 1989）。
【０２７２】プロトコール １）ヒツジ隆起部膜を用意し、飽和試験で標的組織とし
て使用して、２−〔1 2 5Ｉ〕−ヨードメラトニンに対す
る結合能および親和性を測定した。 ２）ヒツジ隆起部膜を、各種試験化合物をメラトニンと
比較して使用する競合結合試験での標的組織として使用
した。
【０２７３】それぞれの実験を三重に行い、それぞれの
化合物を、異なる濃度の範囲で試験した。その結果、統
計処理により、試験した化合物の結合親和性を測定する
ことができた。
【０２７４】結果 本発明の化合物は、メラトニン受容体に対して強力な親
和性を有すると考えられた。
【０２７５】実施例Ｃ：メラトニンＭＥＬ1 aおよびＭＥ
Ｌ1 b受容体結合試験 ＭＥＬ1 aおよびＭＥＬ1 b受容体結合試験を、２−〔1 2 5
Ｉ〕−メラトニンを対照放射性リガンドとして使用し
て、実施した。保持された放射能は、Beckman（商標）L
S6000液体シンチレーションカウンターを使用して測定
した。
【０２７６】競合結合試験は、各種の試験化合物を使用
して三重に実施した。それぞれの化合物を、異なる濃度
の範囲で試験した。その結果、試験化合物の結合親和性
（ＩＣ5 0）を測定することができた。
【０２７７】本発明の化合物で認められたＩＣ5 0値によ
り、試験化合物の結合が、ＭＥＬ1 aおよびＭＥＬ1 b受容
体サブタイプの一方又はそれ以外に対して強力であるこ
とが示された。その値は０．１〜１０nMの範囲であっ
た。
【０２７８】実施例Ｄ：４枚プレート試験 本発明の生成物を、各群１０匹のマウスの群に食道内投
与した。１群にはゴムシロップを投与した。試験生成物
の投与３０分後に、床が４枚の金属プレートからなるケ
ージに動物を入れた。動物が１枚のプレートから別のプ
レートへ移動するたびに、軽い電気ショック（０．３５
mA）を与えた。１枚のプレートから別のプレートへの１
分間の移動数を記録した。投与後、本発明の化合物は、
１枚のプレートから別のプレートへの移動の数を有意に
増大させ、本発明の化合物の抗不安活性が証明された。
【０２７９】実施例Ｅ：ラットの運動活性の日周期リズ
ムに対する本発明の化合物の作用 昼／夜の交替により、生理学的、生化学的および行動学
的日周期リズムの多くに影響を与えることにメラトニン
が関与していることにより、メラトニン作働性リガンド
の研究のための薬理学的モデルが確立されている。
【０２８０】化合物の効果を、多数のパラメーター、特
に内因性日周期時計の活性を示す信頼できる指標である
運動活性の日周期リズムに関して、試験した。
【０２８１】本試験では、特定の実験モデル、つまり一
時的に単離した（恒久的暗闇）ラットに対するそのよう
な化合物の効果を評価した。
【０２８２】実験プロトコール 月齢１ヵ月のLong Evans雄ラットを、実験室に到着後す
ぐに、２４時間あたり１２時間照明の照明周期（ＬＤ１
２：１２）に付した。２〜３週間馴れさせた後、運動活
性相を検出し、それにより昼夜（ＬＤ）又は日周期（Ｄ
Ｄ）リズムを監視するために、記録システムと接続した
ホイールを取り付けたケージに、ラットを入れた。
【０２８３】記録したリズムが、照明周期ＬＤ１２：１
２で安定したパターンを示したら直ぐに、ラットを恒久
的暗闇（ＤＤ）に入れた。
【０２８４】２〜３週間後、自由な行動（内因性時計を
反映するリズム）が明確に確立されたとき、ラットに試
験化合物を連日投与した。
【０２８５】活性リズムを視覚化することにより、以下
の観察を行った。 −照明リズムによる活性リズムへの影響、 −恒久的暗闇でのリズムに対する影響の消滅、 −化合物の連日投与による影響；一時的又は持続的効
果。
【０２８６】コンピューターソフトウエアにより、以下
のことが可能であった。 −活性の期間および強度、自由行動および処置の期間の
動物のリズムの期間を測定すること、−可能であれば、
日周期および非日周期（例えば、超慨日性）成分の存在
をスペクトル解析により証明すること。
【０２８７】結果：本発明の化合物は、メラトニン作働
系を介して日周期リズムに強力な作用を及ぼすと考えら
れる。
【０２８８】実施例Ｆ：抗不整脈活性 プロトコール （参照：LAWSON J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. T
herap., 1968, 160, pp.22-31） マウス３匹からなる１群に、試験化合物を腹腔内投与
し、３０分後にクロロホルムで麻酔に付した。次に動物
を１５分間観察した。少なくとも２匹の動物で、不整
脈、および２００回／分（対照：４００〜４８０回／
分）を超える心拍数が記録されず、有意な保護作用が示
された。
【０２８９】 実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤 実施例４の化合物５mgをそれぞれ含有する錠剤１，０００錠 ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｈ 25/18 ６２６Ｇ 25/04 ６２６ 25/28 ６２６Ｎ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/343 31/34 ６０２ 31/352 31/35 ６０２ 31/381 31/38 ６０１ 31/443 31/44 ６１０ Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７ 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｃ (72)発明者 ヴァレリー・ワレ フランス国、59117 ヴェルヴィスク−シ ュド、アヴニュ・パステュール 38 (72)発明者 ソフィー・ボイエ フランス国、94300 ヴァンセンヌ、リ ュ・ドゥ・モントルイユ 44 (72)発明者 キャロリン・ベンジャン フランス国、94220 シャラントン・ル・ ポン、リュ・ドゥ・ラ・レプュブリク 39 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３ (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イシィ・レ・ムラノ、 ブルヴァール・デ・フレール・ヴォワザン 24 Ｆターム(参考） 4C037 PA09 4C063 AA01 BB07 CC76 CC92 CC94 DD12 DD73 DD76 EE01 4C071 AA01 BB01 BB05 CC11 CC12 CC21 EE02 EE03 FF15 FF23 GG05 HH01 KK01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA06 BB03 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA36 ZA70 ZC35

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、●２位−３位間の結合は、飽和又は不飽和であ
    り； ●Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し； ●Ｂは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレ
    ン鎖（これは、１つ以上の直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖状
    の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ、及び／又は直
    鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
    ル基で場合により置換されている）を表し； ●Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ′基、又はＯＲ′
    基を表し、ここでＲ′は、場合により置換された直鎖若
    しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場合により
    置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
    ニル基、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場合により置換された（Ｃ
    3−Ｃ7）シクロアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキルスルホニル基、場合によ
    り置換されたアリール基、場合により置換されたビフェ
    ニル基、又は場合により置換されたヘテロアリール基を
    表し； ●Ｇ1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6）トリハロアルキルスルホニルオキシ基、カルボ
    キシ、ホルミル若しくはシアノ基、Ｒ1基、−ＣＯＲ
    1基、又は−Ｏ−ＣＯＲ1基を表し、ここでＲ1は、場合
    により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖
    状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換された
    直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場
    合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、場
    合により置換されたアリール基、場合により置換された
    ビフェニル基、又は場合により置換されたヘテロアリー
    ル基を表し、この場合においてＧ1 1は、水素原子を表す
    か、あるいはＧ1 1とＲは、それらが 結合する炭素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、
    酸素原子を含有する５〜７員の環（この環は、直鎖若し
    くは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分
    岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキ
    ソ、カルボキシ、及び直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される１つ以上の
    基で場合により置換されている）を形成するか；あるい
    はＧ1は、水素原子を表し、 この場合においてＧ1 1は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
    1−Ｃ6）トリハロアルキルスルホニルオキシ基、カルボ
    キシ、ホルミル若しくはシアノ基、Ｒ1基、−ＣＯＲ
    1基、又は−Ｏ−ＣＯＲ1基を表し、ここでＲ1は、場合
    により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖
    状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換された
    直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場
    合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、場
    合により置換されたアリール基、場合により置換された
    ビフェニル基、又は場合により置換されたヘテロアリー
    ル基を表し； ●Ｇ2は、以下の基： 【化２】 〔式中、 −Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し； −Ｒ2は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基を表し； −Ｒ2 0、Ｒ2 1、及びＲ2 2は、それぞれ場合により置換さ
    れた直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−
    Ｃ6）アルケニル基、場合により置換された直鎖若しく
    は分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、場合により置
    換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、場合により置
    換されたヘテロアリール基、場合により置換されたアリ
    ール基、又は場合により置換されたビフェニル基を表
    す〕から選択される基を表し；ただし、 −Ｇ2が、Ｇ2 2基（ここで、上記で定義したＲ2 2は、場
    合により置換されたアリール、場合により置換されたヘ
    テロアリール、又は場合により置換されたビフェニル基
    以外である）を表す場合、Ｇ1又はＧ1 1は、場合により
    置換された（ピリジル以外の）ヘテロアリール基、直鎖
    若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これは、
    場合により置換された（ピリジル以外の）ヘテロアリー
    ル基で置換されている）、又は−ＣＯ−Ｒ1基若しくは
    −Ｏ−ＣＯ−Ｒ1基（ここで、Ｒ1は、上記で定義したと
    おりである）を表し； −Ｇ2が、Ｇ2 0基又はＧ2 1基（ここで、Ｒ2 0及びＲ
    2 1は、場合により置換されたアリール、場合により置換
    されたビフェニル、又は場合により置換されたヘテロア
    リール基以外である）を表し、かつＧ1が、場合により
    置換されたヘテロアリール若しくは場合により置換され
    たナフチル基以外であるか、又はＧ1 1が、場合により置
    換されたヘテロアリール若しくは場合により置換された
    ナフチル基以外である一方Ｒが、水素原子を表す場合、
    Ｂは、場合により置換されたメチレン若しくはエチレン
    鎖を表し； −Ｇ2が、Ｇ2 0基又はＧ2 1基を表す（ここで、上記で定
    義のＲ2 0又はＲ2 1は、場合により置換されたアリール基
    又は場合により置換されたヘテロアリール基以外であ
    る）場合、かつ更に： →Ｒ及びＧ1が、それぞれ水素原子を表す場合、Ｇ
    1 1は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    以外、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基（これは、１つ以
    上のハロゲン原子若しくはヒドロキシ基で場合により置
    換されている）以外、そして直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これは、１つ以上のハロゲン
    原子；ヒドロキシ；直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基；又は１つ以上のハロゲン原子若し
    くはヒドロキシ基で場合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキル基で置換されている）以外であり、ある
    いはかつ更に →Ｇ1が、水素原子を表し、そしてＲが、ＯＲ′基（こ
    こで、上記で定義したＲ′は、場合により置換されたヘ
    テロアリール基以外である）を表す場合、Ｇ1 1は、直鎖
    若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若し
    くは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、又は直鎖若
    しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基以外であ
    り、 −Ｇ2が、Ｇ2 1基（ここで、Ｒ2 1は、場合により置換さ
    れた直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基
    以外であり、そして場合により置換された（Ｃ2−Ｃ6）
    アルキニル基以外である）、又はＧ2 0基（ここで、Ｒ2 0
    は、１つ以上のハロゲン原子、あるいはヒドロキシ又は
    直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で場
    合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；あ
    るいは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基（これは、１つ以
    上のハロゲン原子、あるいはヒドロキシ又は直鎖若しく
    は分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で場合により置
    換されている）で置換された直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す場合、 →Ｇ1 1は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基以外であり、 →Ｇ1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、場合により置換されたフェニル基
    で置換された直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基、そして場合により置換されたフェニル基以外で
    あり； −Ｇ2が、Ｇ2 1基（ここで、Ｘは、硫黄原子を表す）を
    表し、Ｂが、エチレン鎖を表す場合、Ｒ2 1は、場合によ
    り置換されたアリール基以外であり；「アリール」の語
    は、フェニル又はナフチル基を意味し；「ヘテロアリー
    ル」の語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の４〜１１員
    の単環又は二環の基を意味し； −「場合により置換された」の表現が、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、又はシクロアルキルに使用された
    場合は、これらの基が必要であれば１つ以上のハロゲン
    原子及び／又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヒドロキ
    シ、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
    場合により置換されたアリール、及び／又は場合により
    置換されたヘテロアリール基で置換されていることを意
    味し、 −「場合により置換された」の表現が、アリール、ビフ
    ェニル、又はヘテロアリールに使用された場合は、これ
    らの基が必要であれば１つ以上のハロゲン原子、及び／
    又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル
    基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基（これは、同
    一又は異なった１又は２個の直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で場合により置換されてい
    る）、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカ
    ルボニル基、シアノ基、カルボキシ基、及び／又はアミ
    ノカルボニル基（これは、同一又は異なった１又は２個
    の直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で場
    合により置換されている）で置換されていることを意味
    する〕で示される化合物、そのエナンチオマー、又はジ
    アステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は
    塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 ２位−３位間の結合が、不飽和である、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマ
    ー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容し
    うる酸又は塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｗが、酸素原子を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステ
    レオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基と
    のその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｗが、硫黄原子を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステ
    レオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基と
    のその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｂが、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキレン鎖を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性
    体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
    加塩。
  6. 【請求項６】 Ｇ1 1が、水素原子を表す、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアス
    テレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基
    とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｇ1及びＲが、それぞれ水素原子を表
    す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容
    しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒが、複素環構造の５位に結合してい
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容
    しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｇ1 1が、複素環構造の５位に結合してい
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容
    しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒが、水素原子を表すか、あるいは
    Ｒ′基又はＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖若しくは分
    岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖
    状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐
    鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基を表す）を表す、請求
    項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その
    エナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬
    学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 Ｇ1が、場合により置換されたアリー
    ル基、場合により置換されたヘテロアリール基、又は直
    鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これ
    は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリー
    ルから選択される基で置換されている）を表す、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又は
    ジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又
    は塩基とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】 Ｇ1が、場合により置換されたフェニ
    ル基で置換されたメチル基を表す、請求項１〜１１のい
    ずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマ
    ー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容し
    うる酸又は塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 Ｇ1 1が、場合により置換されたアリー
    ル基、場合により置換されたヘテロアリール基、又は直
    鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これ
    は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリー
    ルから選択される基で置換されている）を表す、請求項
    １〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエ
    ナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学
    的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  14. 【請求項１４】 Ｇ2において、Ｘが、酸素原子を表
    し、Ｒ2が、水素原子を表し、そしてＲ2 0、Ｒ2 1、及び
    Ｒ2 2が、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル基、及び直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基（これは、１つ以上のハロゲン原子で場合により置
    換されている）から選択される、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレ
    オ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩。
  15. 【請求項１５】 ２位−３位の結合が不飽和であり、Ｗ
    が、酸素原子を表し、Ｂが、エチレン鎖を表し、複素環
    構造の５位に結合したＲが、水素原子、あるいはＲ′基
    又はＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖若しくは分岐鎖状
    の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）を表し、Ｇ1 1が、
    水素原子を表し、Ｇ1が、場合により置換されたアリー
    ル基、場合により置換されたヘテロアリール基、又は直
    鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これ
    は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、場合により置換
    されたアリール基、又は場合により置換されたヘテロア
    リール基で置換されている）を表し、そしてＧ2が、Ｇ2
    0基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子
    を表し、そしてＲ2 0は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2
    −Ｃ6）−アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、１つ以上のハロゲ
    ン原子で場合により置換されている）を表す）を表す、
    請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合
    物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あ
    るいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  16. 【請求項１６】 ２位−３位の結合が不飽和であり、Ｗ
    が、酸素原子を表し、Ｂが、エチレン鎖を表し、Ｒ及び
    Ｇ1が、それぞれ水素原子を表し、複素環構造の５位に
    結合したＧ1 1が、場合により置換されたアリール基、場
    合により置換されたヘテロアリール基、又は直鎖若しく
    は分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、場合
    により置換されたアリール基、又は場合により置換され
    たヘテロアリール基で置換されている）を表し、そして
    Ｇ2が、Ｇ2 0基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ
    2は、水素原子を表し、そしてＲ2 0は、直鎖若しくは分
    岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基、又は直鎖若しく
    は分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、１つ
    以上のハロゲン原子で場合により置換されている）を表
    す）を表す、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレ
    オ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩。
  17. 【請求項１７】 ２位−３位の結合が不飽和であり、Ｗ
    が、硫黄原子を表し、Ｂが、エチレン鎖を表し、複素環
    構造の５位に結合したＲが、水素原子、あるいはＲ′基
    又はＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖若しくは分岐鎖状
    の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）を表し、Ｇ1 1が、
    水素原子を表し、Ｇ1が、場合により置換されたアリー
    ル基、場合により置換されたヘテロアリール基、又は直
    鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これ
    は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、場合により置換
    されたアリール基、又は場合により置換されたヘテロア
    リール基で置換されている）を表し、そしてＧ2が、Ｇ2
    0基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子
    を表し、そしてＲ2 0は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2
    −Ｃ6）−アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐鎖状の
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、１つ以上のハロゲ
    ン原子で場合により置換されている）を表す）を表す、
    請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合
    物、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あ
    るいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  18. 【請求項１８】 ２位−３位の結合が不飽和であり、Ｗ
    が、硫黄原子を表し、Ｂが、エチレン鎖を表し、Ｒ及び
    Ｇ1が、それぞれ水素原子を表し、複素環構造の５位に
    結合したＧ1 1が、場合により置換されたアリール基、場
    合により置換されたヘテロアリール基、又は直鎖若しく
    は分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、場合
    により置換されたアリール基、又は場合により置換され
    たヘテロアリール基で置換されている）を表し、そして
    Ｇ2が、Ｇ2 0基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ
    2は、水素原子を表し、そしてＲ2 0は、直鎖若しくは分
    岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基、又は直鎖若しく
    は分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（これは、１つ
    以上のハロゲン原子で場合により置換されている）を表
    す）を表す、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレ
    オ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−〔２−（２−ベンジル−５−メト
    キシ−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル）エチル〕アクリルアミ
    ド、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あ
    るいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−２−（３
    −メトキシベンジル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチ
    ル｝アセトアミド、若しくはＮ−｛２−〔５−メトキシ
    −２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−ベン
    ゾ〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミド、そのエナンチ
    オマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許
    容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−｛２−〔５−（２−メトキシフェ
    ニル）−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル〕エチル｝アセトアミ
    ド、そのエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あ
    るいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、式（Ｉ）で定義し
    たとおりであり、そしてＢ′は、直鎖若しくは分岐鎖状
    の（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン鎖（これは、１つ以上の直鎖
    若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキ
    シ、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
    カルボキシ、及び／又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシカルボニル基で場合により置換され
    ている）を表す〕で示される化合物を出発物質として用
    い、これを→還元反応に付して、式（III）： 【化４】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、上記で定義したと
    おりであり、そしてＢは、式（Ｉ）で定義したとおりで
    ある〕で示される化合物を得、 ａ）これを、式（IV）： 【化５】 〔式中、Ｒ2 0は、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で
    示されるアシルクロリドの作用に付して、式（Ｉ）の化
    合物の特定の化合物である式（I/a）： 【化６】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、及びＲ2 0は、上記で
    定義したとおりである〕で示される化合物を得、この式
    （I/a）の化合物を、所望であれば、式：Ｐ−Ｒ′2（こ
    こで、Ｐは、脱離基を表し、Ｒ′2は、水素原子を除い
    て、式（Ｉ）のＲ2と同一の定義を有する）の化合物、
    又は硫酸ジアルキルを試薬として用いたアルキル化反応
    に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
    （I/b）： 【化７】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ′2、及びＲ2 0は、
    上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、
    これらの式（I/a）及び（I/b）の化合物をチオ化剤の作
    用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
    （I/c）： 【化８】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ2 0、及びＲ2は、上
    記で定義したとおりである〕で示される化合物を得る
    か、あるいは ｂ）式（III）の化合物を、式（Ｖ）： Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ2 1 （Ｖ） 〔式中、Ｘ及びＲ2 1は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
    る〕で示されるイソ（チオ）シアナートの作用に付し
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
    d）： 【化９】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｘ、及びＲ2 1は、上
    記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、こ
    の式（I/d）の化合物を、式：Ｐ−Ｒ′2（ここで、Ｐ
    は、脱離基であり、Ｒ′2は、水素原子を除いて、式
    （Ｉ）のＲ2と同一の定義を有する）のアルキル化剤、
    又は硫酸ジアルキルを用いたアルキル化反応に付して、
    式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/e）： 【化１０】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ′2、Ｘ、及びＲ2 1
    は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
    得るか、あるいは →式（II）で示される化合物を出発物質として用い、こ
    れを酸又は塩基性媒質中で加水分解反応に付して、式
    （VI）： 【化１１】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｇ1、及びＧ1 1は、式（Ｉ）で定義し
    たとおりであり、そしてＢ′は、上記で定義したとおり
    である〕で示される対応するカルボン酸を得、場合によ
    り対応する酸塩化物を形成した後、式（VII）： 【化１２】 〔式中、Ｒ2及びＲ2 2は、式（Ｉ）で定義したとおりで
    ある〕で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合
    物の特定の化合物である式（I/f）： 【化１３】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ′、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ2、及びＲ2 2は、
    上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、
    この式（I/f）の化合物を、所望であれば、チオ化剤の
    作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である
    式（I/g）： 【化１４】 〔式中、Ｒ、Ｗ、Ｂ′、Ｇ1、Ｇ1 1、Ｒ2、及びＲ2 2は、
    上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、
    このようにして得た式（I/a）、（I/b）、（I/c）、（I
    /d）、（I/e）、（I/f）、及び（I/g）の化合物につい
    て、Ｒが、基：Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖若
    しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表
    し、かつＧ1 1が、Ｒと環を形成することができないＧ′
    1 1基を表す場合、分子内に存在する置換基と調和するの
    であれば、これらの化合物を三臭化ホウ素で処理して、
    式（VIII）： 【化１５】 〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｂ及びＧ2は、式（Ｉ）で定義したと
    おりであり、そしてＧ′1 1は、式（Ｉ）のＧ1 1と同義で
    ある〕で示される対応するヒドロキシ化合物を得ること
    ができ、式（VIII）の化合物のヒドロキシ官能基を： ａ）トリフルオロメタンスルホナートに変換して、式
    （IX）： 【化１６】 〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｇ′1 1、Ｂ、及びＧ2は、上記で定義
    したとおりである〕の化合物を得、これを、試薬として
    ホウ酸化合物（Ｒ′Ｂ（ＯＨ)2）又はスズ化合物（Ｒ′
    ＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒ′は、式（Ｉ）で定義したと
    おりである）を用いた、パラジウム（Ｏ）化合物で触媒
    される反応により変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の
    化合物である式（I/h）： 【化１７】 〔式中、Ｒ′、Ｗ、Ｇ1、Ｇ′1 1、Ｂ及びＧ2は、上記で
    定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あ
    るいは ｂ）式（VIII）の化合物のヒドロキシ官能基を、塩基性
    媒質中、試薬としてハロゲン化化合物を用い、Ｏ−置換
    反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である
    式（I/i）： 【化１８】 〔式中、Ｒ′、Ｗ、Ｇ1、Ｇ′1 1、Ｂ及びＧ2は、上記で
    定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あ
    るいは ｃ）Ｇ′1 1が、水素原子を表す場合は、式（VIII）の化
    合物のヒドロキシ官能基を、Ｏ−置換反応に付して、式
    （Ｘ）： 【化１９】 〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｇ2、及びＢは、上記で定義したとお
    りであり、Ａ′は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2
    −Ｃ3）−アルケニレン、又は（Ｃ2−Ｃ3）−アルキニ
    レン鎖を表し、そしてＺは、反応性官能基を表すか、又
    はＡ′と二重若しくは三重結合を形成する〕で示される
    化合物を得、これを、Ｚが、反応性官能基を表す場合
    は、分子内求電子置換反応により、又はＺが、Ａ′と二
    重若しくは三重結合を形成する場合は、クライゼン転移
    により環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物であ
    る式（I/k）： 【化２０】 〔式中、Ｗ、Ｇ1、Ｇ2、及びＢは、上記で定義したとお
    りであり、そしてＡは、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、
    （Ｃ3−Ｃ4）−アルケニレン、若しくは（Ｃ3−Ｃ4）−
    アルキニレン鎖を表すか、又はオキソ基で置換された
    （Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン鎖を表し、これは、所望であ
    れば、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルコキシ又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル基に変換することも可能である〕で示
    される化合物を得ることができ、このようにして得た、
    式（Ｉ）の化合物を構成する式（I/a）〜（I/k）及び式
    （IX）の化合物を、所望であれば、精製し、適当であれ
    ば、そのエナンチオマーに分割し、所望であれば、薬学
    的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換するこ
    とを含む方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜２１のいずれか１項記載の
    化合物の少なくとも１つを活性成分として、それのみ、
    又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で無毒な賦形
    剤若しくは担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 メラトニン作動系と関連する疾患の治
    療のための、請求項２３記載の医薬組成物。
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