JP2003064081A

JP2003064081A - 新規なオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物

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Publication number: JP2003064081A
Application number: JP2002201793A
Authority: JP
Inventors: Solo Goldstein; ソロ・ゴールドスタン; Guillaume Poissonnet; ギョーム・ポワソネ; Jean-Gilles Parmentier; ジャン−ジル・パルマンティエ; Pierre Lestage; ピエール・レスタージュ; Brian Lockhart; ブリアン・ロッカール
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2001-07-12
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2003-03-05
Anticipated expiration: 2022-07-10
Also published as: HUP0202282A3; BR0202681A; MXPA02006699A; DE60200089D1; CN1397557A; HU0202282D0; NZ520120A; NO20023345D0; EA005160B1; HK1050682A1; EP1275647B1; AU2002300094B2; NO322966B1; FR2827288B1; SI1275647T1; JP3950018B2; CA2394027C; ATE254124T1; US6992085B2; EP1275647A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】Ｈ３タイプの中枢ヒスタミンレセプターの拮抗
薬、大脳老化、アルツハイマー病等の治療に有用な新規
な化合物、および、それらを含む医薬品を提供する。【解決手段】式（Ｉ）に示す化合物、それらの異性体お
よび薬学的に許容し得る酸または塩基とそれらの付加
塩。〔式中、Ｒ_ａは直鎖状または分岐鎖状のアルキレン鎖を
表し、Ｘは、Ｗ_１、−Ｃ（Ｗ_１）−Ｗ_２−、−Ｗ_２−Ｃ
（Ｗ_１）−、等から選択される基を表し、このときＹ
は、アリールまたはヘテロアリール基あるいは、下記
式：（式中、Ａは不飽和または部分的に飽和され、場合によ
り第二のヘテロ原子を含む、４〜７の環員を有する窒素
含有複素環を表し、Ｂは場合により記載中に定義された
１個以上の基により置換されているフェニル環を表す）
の縮合二環基を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なオクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン化合物、それらの製造方
法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

【０００２】本発明の化合物は、Ｈ３タイプの中枢ヒス
タミンレセプターとのその特異的な相互作用のために、
薬学の見地から特に有用であり、大脳老化、感情障害
（mooddisorders）、摂食行動および覚醒と睡眠の様式
に関連する神経病理、および注意力欠乏多動症候群の治
療に用いられることができる。

【０００３】増大した平均余命による人口の老齢化は、
老化に関連する神経病理、および特にアルツハイマー病
の罹病率の顕著な増大をもたらした。大脳老化および特
に老化に関連する神経病理の基本的な診断の指標は、記
憶および認識機能の欠損であり、それは痴呆に導いても
よい。

【０００４】中枢神経システムのレベルにおいて、最近
の神経薬理学の研究は、中枢ヒスタミン作動システムを
介して、ヒスタミンが生理的または生理病理学的状況に
おいて神経伝達物質または神経調節物質の役割を演じる
ことを示している（Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 2
09-254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51）。それ故
に、ヒスタミンは、体温調節、神経内分泌調節、サーカ
ディアンリズム、カタレプシー状態、自動運動性、攻撃
性、摂食行動、学習および記憶、ならびにシナプスの可
塑性のような、種々な生理的および行動的過程に含まれ
ることが示されている（Hass et al., histaminergic n
eurones: morphology and function, BocaRoton, FL: C
RC Press, 1991, pp. 196-208; Prog. Neurobiology, 2
001, 63,637-672）。

【０００５】３個のヒスタミンレセプターサブタイプ
（Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）について、Ｈ３タイプレセプ
ターが、ヒスタミンの放出を制御するシナプス前部の自
己レセプターであることが、最初に示された（Nature,
1987, 327, 117-123）。その活性化は、負のフィードバ
ックメカニズムによりヒスタミンの放出と合成を阻害す
る（Neuroscience, 1987, 23, 149-157）。ノルアドレ
ナリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アセチル
コリンおよびグルタミン酸のような、いくつかの神経ペ
プチド、および多くの神経伝達物質の放出を調節するこ
とができる、シナプス前部のヘテロレセプターの存在
が、次いで示された（TiPS, 1998, 19, 177-183）。動
物で実施された研究は、Ｈ３拮抗薬によるＨ３タイプレ
セプターの阻害を介して、ヒスタミンの内因性の過剰シ
ナプスレベルでの増大は、覚醒状態、学習と記憶過程を
促進し、摂食を制御し、および痙攣発作と戦うことを可
能にする（Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neu
rosci. Biobehav. Rev., 2000,24,107-113）。結果とし
て、Ｈ３拮抗薬の可能な治療上の適用は、大脳老化なら
びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コ
ルサコフ病、および血管または他の発端の前頭または大
脳皮質下痴呆のような神経変性疾患に関連する認識不全
の治療、ならびに感情障害、痙攣発作、注意力欠乏多動
症候群、肥満症および痛みの治療である。

【０００６】ＪＰ５２０１２１８８、ＷＯ９４／０６７
９４およびＵＳ３３８８１２８のようないくつかの特許
出願または特許明細書は、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン構造を含む化合物を記載してい
る。そのような化合物は、それらの血管拡張活性または
低血圧症、脳虚血、精神病もしくは痙攣の治療でのそれ
らの使用について請求されている。それらの文書は、こ
れらの化合物についてのＨ３中枢ヒスタミンレセプター
拮抗薬活性（これは、本出願人により請求された化合物
の新規な特性である）を示唆も記載もしていない。

【０００７】更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

【０００８】

【化３６】

【０００９】〔式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表し、Ｘは、Ｗ₁、−Ｃ
（Ｗ₁）−Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｃ
（Ｗ₁）Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｒ_a−（ここで、Ｒ_aは、前記と
同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ₁）−から選択され
る基を表し、ここで：Ｗ₁は、酸素原子、硫黄原子、ま
たは式−ＮＲ₂−（ここで、Ｒ₂は、水素原子、直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリ
ール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アルキル部分
は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択される基を表
す）の基を表し、Ｗ₂は、Ｗ₁に対し定義された基を表
し、Ｒ₁は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から選択される基を表し、この
ときＹは、アリールまたはヘテロアリール基を表すか、
あるいはＸは、単結合、−Ｃ（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ
₁）−、−Ｗ₂−Ｒ_a−および−ＣＨ（ＯＲ₁）−（ここ
で、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｒ_aおよびＲ₁は、前記と同義である）か
ら選択される基を表し、このときＹは、下記式：

【００１０】

【化３７】

【００１１】（式中、Ａは、不飽和または部分的に飽和
され、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される
第二のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび直鎖
状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択され
る一個以上の基により置換されている、４〜７の環員を
含む窒素含有複素環を表し、Ｂは、場合によりハロゲン
原子ならびに基：ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状
または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状または分岐
鎖状のトリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状または
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、直鎖状または分岐鎖状
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ、カルボキシ、直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−カルボニル、ス
ルファニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルスルファニル、およびアミノ（場合により直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールおよび
アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アルキル
部分は、直鎖状または分岐鎖状である）から選択され
る、１個の、または２個の同一もしくは異なる基により
置換されている）；から選択される１個以上の基により
置換されているフェニル環を表す）の縮合二環式の基を
表す〕の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異
性体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
らの付加塩に関するが、ただし下記化合物：２−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ル−１−フェニルエタノール、３−オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル−
３，４，５−トリメトキシベンゾアート、および２−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルエチル−３，４，５−トリメトキシベンゾアート
は、本発明の化合物に含まれない。

【００１２】「アリール基」は、場合によりハロゲン原
子ならびに基：ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリールオキ
シ、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、該ア
ルコキシ部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、直鎖
状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、直鎖状または分
岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、直鎖状または分岐鎖
状のトリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、直
鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−カルボ
ニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、直
鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ、スル
ファニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルスルファニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、アミドオキシムおよびアミノ（場合により直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリ
ール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アルキル部分
は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択される、それ
ぞれ他と独立に、１個の、または２個の同一もしくは異
なる基により置換されている）；から選択される、それ
ぞれ他と独立に、１個の、または２個以上の同一もしく
は異なる基により置換されている、５〜１０の炭素原子
を含む、単環または二環式芳香族系を意味すると理解さ
れる。

【００１３】「ヘテロアリール基」は、５〜１２の環員
を含み、該環系に酸素原子、窒素原子および硫黄原子か
ら選択される、それぞれ他と独立に、同一または異なる
１〜３個のヘテロ原子を含む、単環または二環式芳香族
系を意味し、該系のそれぞれは、場合によりアリール基
の場合に上記に記載された置換基のリストから選択され
る、それぞれ他と独立に、１個の、または２個以上の同
一もしくは異なる基により置換されていると理解され
る。

【００１４】「異性体」は、光学異性体、鏡像異性体お
よびジアステレオ異性体を含むと理解される。

【００１５】アリール基の範囲内で、例として、基：フ
ェニル、ナフチルおよびベンゾシクロブチルに言及され
てよい。

【００１６】ヘテロアリール基の範囲内で、例として、
基：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、
キノリル、イソキノリルなどに言及されてよい。

【００１７】薬学的に許容し得る酸の範囲内で、非限定
的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスル
ホン酸、ショウノウ酸などに言及されてよい。

【００１８】薬学的に許容し得る塩基の範囲内で、非限
定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに言及され
てよい。

【００１９】本発明の好適な化合物は、Ｒ_aが、直鎖状
の（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキレン鎖を表す式（Ｉ）の化合物で
ある。

【００２０】本発明による好適なＲ₂置換基は、水素原
子、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基
および直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル基
である。

【００２１】本発明の有利な変法により、好適な化合物
は、式（ＩＡ）：

【００２２】

【化３８】

【００２３】〔式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表し、Ｘは、Ｗ₁、−Ｃ
（Ｗ₁）−Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｃ
（Ｗ₁）Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｒ_a−（ここで、Ｒ_aは、前記と
同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ₁）−から選択され
る基を表し、ここで：Ｗ₁は、酸素原子、硫黄原子、ま
たは式−ＮＲ₂−（ここで、Ｒ₂は、水素原子、直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリ
ール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アルキル部分
は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択される基を表
す）の基を表し、Ｗ₂は、Ｗ₁に対し定義された基を表
し、Ｒ₁は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から選択される基を表し、Ｙ₁
は、アリールまたはヘテロアリール基を表す〕の化合物
である。

【００２４】式（ＩＡ）の化合物において、本発明によ
り好適なＸ置換基は、酸素原子、ならびに基：−Ｃ（Ｗ
₁）−Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）−および−Ｎ（Ｒ₂）−
（ここで、Ｗ₁は、酸素原子を表し、Ｗ₂は、酸素原子ま
たは基−Ｎ（Ｒ₂）−を表し、そしてＲ₂は、式（ＩＡ）
と同義である）から選択される基である。

【００２５】本発明による好適なＹ₁置換基は、場合に
よりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐
鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、該アルコキシ
部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、直鎖状または
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状または分岐鎖
状のトリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メチレンジオキ
シおよびエチレンジオキシから選択される、１〜３個の
基により置換されているフェニル基である。

【００２６】本発明の第二の有利な変法により、好適な
化合物は、式（ＩＢ）：

【００２７】

【化３９】

【００２８】〔式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表し、Ｘは、単結合、−Ｃ
（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｒ_a−および
−ＣＨ（ＯＲ₁）−（ここで、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｒ_aおよびＲ₁
は、式（Ｉ）と同義である）から選択される基を表し、
Ｙ₂は、下記式：

【００２９】

【化４０】

【００３０】（式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）と同義で
ある）の基を表す〕の化合物である。

【００３１】好適なＹ₂基は、下記式：

【００３２】

【化４１】

【００３３】（式中、Ｒｂは、炭素、窒素および酸素か
ら選択される２または３個の原子を含み、および／また
は場合によりカルボニル基を含む、飽和または不飽和直
鎖を表す）の基である。

【００３４】更に詳細には、本発明の好適なＹ₂基は、
基：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、
１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１
−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イル、２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−４−キノロン−１−イル、３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルおよび２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルであ
る。

【００３５】式（ＩＢ）の化合物において、本発明によ
る好適なＸ基は、単結合を意味するものである。

【００３６】鏡像異性体αとβは、ラセミ混合物に対応
する光学異性体を意味すると理解される。

【００３７】本発明の好適な化合物は：２−〔４−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブ
チル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン、２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキ
シ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン、２−〔４−（３，４，５−トリメトキシ
フェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体α、２−〔４−
（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像
異性体βＮ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）アミン、Ｎ−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）アミン、鏡像異性体α、Ｎ−（４−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチ
ル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミ
ン、鏡像異性体β、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブチル）アミン、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）
−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、Ｎ−（２−ク
ロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリ
ル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン、２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン、２−〔４−（１Ｈ−インドー
ル−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン、２−〔４−（１Ｈ−インダゾ
ール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン、２−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体
α、２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体β、３−（４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリル、３−メトキシ−４−
（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、２−〔４−
（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンであ
る。

【００３８】好ましくは、本発明の好適な化合物は：４
−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブチル）アミノ〕ベンゾニトリル、
４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、４−
（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、鏡像異性
体α、４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリ
ル、鏡像異性体β、４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベン
ゾニトリル、４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニ
トリル、鏡像異性体α、４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）
ベンゾニトリル、鏡像異性体β、４−（２−オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエ
トキシ）ベンゾニトリルである。

【００３９】好適な化合物の鏡像異性体、ジアステレオ
異性体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそ
れらの付加塩は、本発明の必須の部分を構成する。

【００４０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関し、出発物質として、式（II）：

【００４１】

【化４２】

【００４２】の化合物を用い、式（II）の化合物を塩基
性条件下で：式（III）：

【００４３】

【化４３】

【００４４】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ_aおよびＷ₁は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＧ
₁は、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基
を表す）の化合物と反応させて、式（IV）：

【００４５】

【化４４】

【００４６】（式中、Ｒ_a、Ｗ₁およびＧ₁は、前記と同
義である）の化合物を得、式（IV）の化合物を加水分解
し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩と第三級アミンの存在下
に、式（Ｖ）：

【００４７】

【化４５】

【００４８】（式中、Ｙ₁は、アリールまたはヘテロア
リール基を表し、そしてＷ₂は、式（Ｉ）と同義であ
る）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である式（Ｉ／ａ）：

【００４９】

【化４６】

【００５０】（式中、Ｒ_a、Ｗ₁、Ｗ₂およびＹ₁は、前記
と同義である）の化合物を得、Ｗ₁が酸素原子を表し、
そしてＲ_aが特定の意味Ｒ′_aを有し、直鎖状または分岐
鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン鎖を表す特定の場合にお
いて、式（Ｉ／ａ）の化合物を、有機合成で用いられる
慣用の還元剤の作用により選択的に還元してよく、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：

【００５１】

【化４７】

【００５２】（式中、Ｒ′_aは、直鎖状または分岐鎖状
の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン鎖を表し、そしてＷ₂および
Ｙ₁は、前記と同義である）の化合物を得るか、あるい
は、前記式（II）の化合物を塩基性条件下で、式（V
I）：

【００５３】

【化４８】

【００５４】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
そしてＲ_a1は、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ ₁−Ｃ₅）ア
ルキレン鎖または単結合を表す）の化合物と反応させ
て、式（VII）：

【００５５】

【化４９】

【００５６】（式中、Ｒ_a1は、前記と同義である）の化
合物を得、式（VII）の化合物のシアノ官能基を慣用の
条件に従い、第一級アミンへ還元し、次いで化合物をエ
タノール中で、式（VIII）：

【００５７】

【化５０】

【００５８】（式中、Ｙ₁は、前記と同義であり、そし
てＷ₃は、酸素原子または硫黄原子を表す）の化合物と
処理して：式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ
／ｃ）：

【００５９】

【化５１】

【００６０】（式中、Ｒ_a、Ｙ₁およびＷ₃は、前記と同
義である）の化合物を得るか、または、前記第一級アミ
ンをカップリング条件下に、式（IX）：

【００６１】

【化５２】

【００６２】（式中、ＹおよびＷ₁は、式（Ｉ）と同義
であり、そしてＲ_a1は、前記と同義である）の化合物と
処理し：Ｒ_a1が単結合を表す場合に、式（Ｉ）の化合物
の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：

【００６３】

【化５３】

【００６４】（式中、Ｒ_a、Ｗ₁およびＹは、前記と同義
である）の化合物を得、式（Ｉ／ｄ）の化合物を水素化
ナトリウムの存在下に、式（Ｘ）：

【００６５】

【化５４】

【００６６】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
そしてＲ′₂は、水素原子の定義を除いて式（Ｉ）のＲ₂
と同義である）の化合物と処理し、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：

【００６７】

【化５５】

【００６８】（式中、Ｒ_a、Ｒ′₂、Ｗ₁およびＹは、前
記と同義である）の化合物を得るか、または、Ｒ_a1が直
鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン鎖を表す
場合に、式（XI）：

【００６９】

【化５６】

【００７０】の化合物を得、これを有機合成で用いられ
る慣用の還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である式（Ｉ／ｆ）：

【００７１】

【化５７】

【００７２】（式中、Ｒ_aおよびＹは、式（Ｉ）と同義
である）の化合物を得、式（Ｉ／ｆ）の化合物を、前述
のように式（Ｘ）の化合物の作用に付してもよく、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：

【００７３】

【化５８】

【００７４】（式中、Ｒ_a、Ｒ′₂およびＹは、前記と同
義である）の化合物を得るか、あるいは、前記式（II）
の化合物を塩基性条件下で、式（XII）：

【００７５】

【化５９】

【００７６】（式中、ＹおよびＲ_aは、式（Ｉ）と同義
であり、そしてＷ₃は、酸素原子または硫黄原子を表
す）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である式（Ｉ／ｈ）：

【００７７】

【化６０】

【００７８】（式中、Ｒ_a、ＹおよびＷ₃は、前記と同義
である）の化合物を得るか、あるいは、前記式（II）の
化合物を塩基性条件下で、式（XIII）：

【００７９】

【化６１】

【００８０】（式中、Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そ
してＲ′_aは、前記と同義である）の化合物と反応させ
て、式（XIV）：

【００８１】

【化６２】

【００８２】（式中、Ｒ′_aおよびＹは、前記と同義で
ある）の化合物を得、式（XIV）の化合物を還元剤で処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｉ）：

【００８３】

【化６３】

【００８４】（式中、Ｒ′_aおよびＹは、前記と同義で
ある）の化合物を得、前述のように、Ｙが特定的にＹ₂
を表すとき、式（Ｉ／ｉ）の化合物を、ジメチルスルホ
キシド、トリエチルアミンおよびオキサリルクロリドの
存在下に酸化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る式（Ｉ／ｊ）：

【００８５】

【化６４】

【００８６】（式中、Ｒ′_aおよびＹ₂は、前記と同義で
ある）の化合物を得るか、または式（Ｉ／ｉ）の化合物
を、式（XV）：

【００８７】

【化６５】

【００８８】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
そしてＲ′₁は水素原子の定義を除いてＲ₁と同義であ
る）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である式（Ｉ／ｋ）：

【００８９】

【化６６】

【００９０】（式中、Ｒ′_a、Ｒ′₁およびＹは、前記と
同義である）の化合物を得るか、あるいは、前記式（I
I）の化合物を塩基性条件下で、式（XVI）：

【００９１】

【化６７】

【００９２】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
そしてＲ_aおよびＷ₂は、式（Ｉ）と同義である）の化合
物と反応させて、式（XVII）：

【００９３】

【化６８】

【００９４】（式中、Ｒ_aおよびＷ₂は、前記と同義であ
る）の化合物を得、式（XVII）の化合物を、式（XVII
I）：

【００９５】

【化６９】

【００９６】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
ＹおよびＷ₁は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｌ）：

【００９７】

【化７０】

【００９８】（式中、Ｒ_a、Ｗ₂、Ｗ₁およびＹは、前記
と同義である）の化合物を得、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／
ｌ）の化合物は、本発明の化合物の全体を構成し、必要
ならば慣用の精製技術により精製し、適切ならば慣用の
分離技術によりそれらの異性体へ分離し、そして所望な
らば、薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付
加塩に変換することを特徴とする方法に関する。

【００９９】本発明の変法により、Ｗ₂が、酸素または
硫黄原子の特定の意味を有する場合において、式（Ｉ／
ｂ）：

【０１００】

【化７１】

【０１０１】の化合物は、式（II）：

【０１０２】

【化７２】

【０１０３】の化合物から出発して、式（Ｂ１）：

【０１０４】

【化７３】

【０１０５】（式中、Ｙ₁は、アリールまたはヘテロア
リール基を表し、Ｗ₃は、酸素または硫黄原子を表し、
そしてＲ′_aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）
アルキレン鎖を表す）の化合物と反応させて、式
（Ｂ₂）：

【０１０６】

【化７４】

【０１０７】（式中、Ｙ₁、Ｗ₃およびＲ′_aは、前記と
同義である）の化合物を得、式（Ｂ₂）の化合物を有機
化学で現在使用されている還元剤で処理して、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ₁）：

【０１０８】

【化７５】

【０１０９】（式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表し、Ｗ₃およびＹ₁は、前
記と同義である）の化合物を得ることにより調製するこ
とができる。

【０１１０】式（XII）の化合物は、市販化合物である
か、または式（Ａ１）：

【０１１１】

【化７６】

【０１１２】（式中、ＹおよびＲ_a1は、前記と同義であ
る）の化合物から出発して、式（Ａ１）の化合物を、式
（Ａ２）：

【０１１３】

【化７７】

【０１１４】（式中、Ｒ_aおよびＷ₃は、前記と同義であ
る）の化合物と反応させて、式（Ａ３）：

【０１１５】

【化７８】

【０１１６】（式中、Ｙ、Ｗ₃、Ｒ_aおよびＲ_a1は、前記
と同義である）の化合物を得、式（Ａ３）の化合物をＤ
ＩＢＡＬで処理して、式（Ａ４）：

【０１１７】

【化７９】

【０１１８】（式中、Ｙ、Ｒ_aおよびＷ₃は、前記と同義
である）の化合物を得、式（Ａ４）の化合物を、塩基性
媒体中で、トシルクロリドと処理して、前に定義された
式（XII）の化合物を得るかのいずれかである。

【０１１９】式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（V
II）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XII）、（XII
I）、（XV）、（XVI）および（XVIII）の化合物は、市
販製品であるか、または有機合成の慣用の方法により得
ることができるかのいずれかである。

【０１２０】一般的に、本発明の化合物の異性体は、鏡
像異性体およびジアステレオ異性体のような光学異性体
を含むと理解される。更に詳細には、本発明の化合物の
純粋な鏡像異性体の形は、ラセミ混合物の分割を達成す
ることができる試薬と作用する鏡像異性体の混合物から
分離することができ、該試薬は純粋な鏡像異性体の形で
存在し、それは対応するジアステレオ異性体を得ること
を可能にする。それらのジアステレオ異性体は、次いで
結晶またはクロマトグラフィーのような当業者に周知の
分離技術により分離し、次いで分離試薬を慣用の有機化
学の技術を用いて除去し、純粋な鏡像異性体を得る。別
の方法に関して、本発明の化合物の純粋な鏡像異性体の
形は、キラルカラムでのクロマトグラフィーにより分離
することができる。

【０１２１】ジアステレオ異性体の混合物の形で存在し
ている本発明の化合物は、クロマトグラフィーの技術の
ような慣用の分離技術を用いて純粋な形で単離すること
ができる。

【０１２２】いくつかの特定の場合に、本発明の化合物
の調製工程は、他のものに対して鏡像異性体の一つまた
はジアステレオ異性体一つの優位な生成をもたらすこと
ができる。

【０１２３】Ｈ₃ヒスタミンレセプターのリガンドとし
ての、これらの薬理特性により、本発明の化合物は、大
脳老化ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピ
ック病、コルサコフ病および血管または他の発端の前頭
もしくは大脳皮質下痴呆のような神経変性疾患に関連す
る認識不全の処置、ならびに感情障害、痙攣発作、注意
力欠乏多動症候群、肥満症および痛みの処置に有用であ
る。

【０１２４】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、その
異性体または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそ
の付加塩の少なくとも１種を、活性成分として単独、ま
たは不活性、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤もしく
は担体の１種以上と組み合わせて含む医薬組成物にも関
する。

【０１２５】本発明の医薬組成物の範囲内で、更に詳細
に、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経
皮、膣内、直腸、経鼻、経舌、口内、眼内または呼気投
与に適切であるそれらに言及されてよい。

【０１２６】非経口注射のための本発明による医薬組成
物は、例えば水性および非水性無菌溶液、分散液、懸濁
液または乳濁物、ならびに注射し得る溶液または分散液
の再構成のための無菌の粉末を含む。

【０１２７】固体経口投与のための本発明の医薬組成物
は、例えば錠剤または糖衣錠、舌下錠、一回量小袋（サ
シェ）、ゼラチンカプセル、および顆粒を含み、そして
液体の、経口、経鼻、口内または眼内投与のためには、
例えば乳濁液、溶液、懸濁液、滴剤、シロップおよびエ
ーロゾルを含む。

【０１２８】直腸または膣投与のための医薬組成物は、
好適には、座薬、そして経皮投与のためのそれらは、例
えば粉末、エーロゾル、クリーム、軟膏、ゲルおよび膏
薬を含む。

【０１２９】上述の医薬組成物は、本発明を説明してい
るが、いかなる意味においても限定するものではない。

【０１３０】不活性、非毒性の薬学的に許容し得る賦形
剤または担体の範囲内で、非限定的例として、希釈剤、
溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤
剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸着剤、懸濁剤、着色剤、
風味剤などに言及されてよい。

【０１３１】有効投薬量は、患者の年齢および体重、投
与の経路、用いられる医薬組成物、病気の性質と重篤
度、およびいずれかの関連治療が行われているかどうか
により変化する。投薬量は、１回以上の投与で１日当た
り１０〜１０００mgの範囲である。

【０１３２】以下の実施例は、本発明を説明している
が、いかなる意味においても限定するものではない。

【０１３３】用いられた原料は、既知生成品であるか、
または既知の方法により調製される。種々の調製方法
が、本発明の化合物の調製で使用するための合成中間体
を与える。

【０１３４】実施例および調製に記載された化合物の構
造は、通常の分光測光技術（赤外、核磁気共鳴、質量分
析など）により決定された。

【０１３５】融点は、コフラーのホットプレートまたは
顕微鏡下のホットプレートのいずれかにより決定され
た。化合物が塩の形態で存在するとき、与えられた融点
および相当する元素分析は、塩生成物のそれに相応す
る。

【０１３６】

【実施例】実施例１：２−〔４−（３，４，５−トリメ
トキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：エチル４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ノキシ）ブタノアート２−ブタノン１５０ml中の、３，４，５−トリメトキシ
フェノール９．２ｇ、炭酸カリウム１４ｇおよびエチル
４−ブロモブタノアート１０．７ｇを２４時間還流し
た。次に無機塩類を濾取し、溶媒を減圧下で留去して、
目的化合物を得た。

【０１３７】工程Ｂ：４−（３，４，５−トリメトキシ
フェノキシ）ブタン酸工程Ａで得られた化合物７ｇを、エタノール１００mlと
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００mlの混合物中、室温
で７２時間撹拌した。１Ｍ塩酸１００mlで酸性にして、
反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、目的生
成物を単離した。融点：５８〜６０℃

【０１３８】工程Ｃ：１−〔オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェノキシ）ブタン−１−オンテトラヒドロフラン１５０ml中の、工程Ｂで得られた化
合物３．５ｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボラート４．５ｇ、ジイソプロピルエチルア
ミン２．６ml、およびオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン１．９６ｇを、室温で２４時間
撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を水／ジク
ロロメタンの混合物に溶解した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン／メ
タノール（９８／２）の混合物で溶離するシリカクロマ
トグラフィーカラムにより精製して、目的生成物を得
た．

【０１３９】工程Ｄ：２−〔４−（３，４，５−トリメ
トキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩ＬｉＡｌＨ₄ ０．５ｇを、工程Ｃで得られた化合物４．
２ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加え、次に混
合物を３時間撹拌した。硫酸ナトリウムで加水分解した
後、無機塩類を濾取し、溶媒を減圧下で除去した。次に
エーテル性塩化水素を使用してエタノール５０ml中で目
的生成物の塩酸塩を調製した。融点：２４５〜２４６℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．８７８．０４６．２１１５．７１％実測値５５．５９８．１４６．２５１５．９８

【０１４０】実施例２：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−a〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩工程Ａ：エチル４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）ブチルラートアセトニトリル２５０ml中の、オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン７ｇ、エチル４−ブロモブ
チラート１４ml、および炭酸カリウム１４ｇを室温で２
４時間撹拌した。無機塩類を濾過により除去し、溶媒を
部分真空下で留去した。残渣を２Ｎ塩酸２００mlに溶解
し、ジエチルエーテル２００mlで洗浄した。次に水相を
炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にして、ジクロロメタ
ンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、部分真空下
で蒸発させて、目的生成物を得た。

【０１４１】工程Ｂ：４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）酪酸工程Ｂで得られた化合物１１．２ｇを水１００ml、１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液１１ml、およびエタノール１０
０ml中、６０℃で２４時間撹拌した。次に溶媒を部分真
空下で留去し、残渣を減圧下、６０℃で乾燥させて、目
的生成物を得た。

【０１４２】工程Ｃ：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩工程Ｂで得られた化合物１．２ｇ、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
１．０５ｇ、および３，４，５−トリメトキシアニリン
０．９２ｇのジクロロメタン５０mlとジイソプロピルエ
チルアミン１．７５ml溶液を、アルゴン下、室温で２４
時間撹拌した。反応混合物を水５０mlで洗浄し、デカン
トし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、部分真空下で濃縮した。
次にエタノール２０mlおよびエーテル性塩化水素溶液２
ml中、塩酸塩を調製し、目的生成物を得た。融点：２３０〜２３２℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．５３７．７９９．４２１１．９２％実測値５６．６３７．８８９．１６１１．９４

【０１４３】実施例３：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−フェニルブ
タンアミド基質としてアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合
物を使用して、手順は実施例２と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５７．７５７．８１１１．２２１８．９４％実測値５７．７４７．７１１１．１１１９．５５

【０１４４】実施例４：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−ブロ
モフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として４−ブロモアニリンと実施例２の工程Ｂで得
られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値４７．７０６．２３９．２７１５．６４％実測値４７．３８６．３４８．９２１５．４８

【０１４５】実施例５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン−２−イル−ブタンアミド二塩酸塩基質として４−フルオロアニリンと実施例２の工程Ｂで
得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。融点：２４３〜２４４℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．１０７．１９１０．７１１８．０７％実測値５４．９１７．３４１０．４６１８．１６

【０１４６】実施例６：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−メチ
ルフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として４−メチルアニリンと実施例２の工程Ｂで得
られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。融点：２４８〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５８．７６８．０５１０．８２１８．２６％実測値５８．４８７．９５１０．５８１８．１０

【０１４７】実施例７：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として４−トリフルオロメチルアニリンと実施例２
の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２
と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５１．５９６．３８９．５０１６．０３％実測値５１．７６６．４８９．３６１６．１４

【０１４８】実施例８：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−メト
キシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質としてｐ−アニシジンと実施例２の工程Ｂで得られ
た化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。融点：２４８〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．４３７．７３１０．３９１７．５３％実測値５６．６０７．７２１０．３５１７．５９

【０１４９】実施例９：２−〔４−（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブチル〕
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二
塩酸塩基質として２，３−ジヒドロインドールと実施例２の工
程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同
様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値６０．００７．８０１０．４９１７．７１％実測値５９．７２７．７７１０．２８１７．８５

【０１５０】実施例１０：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−te
rt−ブチルフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として４−tert−ブチルアニリンと実施例２の工程
Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様
にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値６１．３９８．６６９．７６１６．４７％実測値６１．０９８．５８９．６４１６．４１

【０１５１】実施例１１：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４
−ジメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として３，４−ジメトキシアニリンと実施例２の工
程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同
様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．３０７．６６９．６７１６．３２％実測値５５．４７７．７１９．６６１６．６２

【０１５２】実施例１２：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブタンアミド二塩酸
塩基質としてベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルア
ミンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、
手順は実施例２と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５４．５５６．９９１０．０４１６．９５％実測値５４．４１７．００９．８３１６．９６

【０１５３】実施例１３：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３−ク
ロロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として３−クロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得
られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５２．８９６．９０１０．２８２６．０２％実測値５２．８３６．８６１０．１０２５．９７

【０１５４】実施例１４：Ｎ−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブタンアミド二塩酸塩基質として３，５−ジクロロアニリンと実施例２の工程
Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様
にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値４８．７８６．１４９．４８３１．９９％実測値４８．５５６．２１９．２２３２．１１

【０１５５】実施例１５：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（２−メ
トキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩基質として２−メトキシアニリンと実施例２の工程Ｂで
得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．４３７．７３１０．３９１７．５３％実測値５６．５３７．７８１０．３９１７．５３

【０１５６】実施例１６：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三
塩酸塩実施例２の工程Ｃで得られた化合物１．０ｇを、テトラ
ヒドロフラン５０mlに溶解し、アルゴン下、１Ｍボラ
ン／テトラヒドロフラン溶液５mlを加え、次に混合物を
６時間還流した。４ＮＨＣｌ１mlで加水分解した後、
蒸発乾固し、残渣をエタノール５mlとエーテル性塩化水
素１mlに溶解して、目的生成物を得た。融点：２４８〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５１．８０７．８８８．６３２１．８４％実測値５１．３４７．８３８．４３２２．２４

【０１５７】実施例１７：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−Ｎ−フェニルアミン三塩酸塩基質として実施例３で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５４．４８８．１３１０．５９２６．８０％実測値５４．６０８．０８１０．４４２６．４０

【０１５８】実施例１８：Ｎ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩
酸塩基質として実施例７で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値４９．１０６．７２９．０４２２．８８％実測値４９．１４６．９２８．８５２３．０８

【０１５９】実施例１９：Ｎ−（４−ブロモフェニル）
−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例４で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値４５．４５６．５７８．８３２２．３６％実測値４５．２１６．５７８．５９２２．４２

【０１６０】実施例２０：Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例５で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５２．１２７．５３１０．１３２５．６４％実測値５２．４６７．４３９．９８２５．４７

【０１６１】実施例２１：Ｎ−（４−メチルフェニル）
−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例６で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．５４８．３４１０．２３２５．８９％実測値５５．８３８．２９９．９８２５．６４

【０１６２】実施例２２：Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例８で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５３．４６８．０３９．８４２４．９２％実測値５３．１４８．１５９．４９２４．１１

【０１６３】実施例２３：２−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩基質として実施例９で得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．９４７．８８９．９６２５．２１％実測値５７．８１８．１５９．８８２４．９８

【０１６４】実施例２４：Ｎ−（４−tert−ブチルフェ
ニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例１０で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５８．３４８．９０９．２８２３．４８％実測値５８．５２８．９４９．３７２３．５３

【０１６５】実施例２５：Ｎ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩
酸塩基質として実施例１１で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５２．５８７．９４９．２０２３．２８％実測値５２．５０７．８４９．３６２３．２０

【０１６６】実施例２６：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン三塩酸塩基質として実施例１２で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：２４８〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５１．７７７．３２９．５３２４．１３％実測値５１．１５７．４１９．１６２４．１５

【０１６７】実施例２７：Ｎ−（３−クロロフェニル）
−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例１３で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５０．１３７．２５９．７４３２．８８％実測値５０．０１７．２８９．５２３２．８６

【０１６８】実施例２８：Ｎ−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例１４で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値４６．４２６．４９９．０２３８．０６％実測値４６．６７６．５３８．９１３７．４９

【０１６９】実施例２９：Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として実施例１５で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５３．４６８．０３９．８４２４．９２％実測値５３．３１８．１５９．６５２４．９２

【０１７０】実施例３０：Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩工程Ａ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（オクタヒ
ドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ル）ブチルアミド基質として４−クロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得
られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。

【０１７１】工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５０．１３７．２５９．７４３２．８８％実測値５０．１９７．４２９．６６３２．８９

【０１７２】実施例３１：Ｎ−（２−クロロフェニル）
−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩工程Ａ：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イル）ブチルアミド基質として２−クロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得
られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にし
た。

【０１７３】工程Ｂ：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ
−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５２．３４７．４４１０．１７３０．０４％実測値５１．９２７．６９９．８６２９．９３

【０１７４】実施例３２：Ｎ−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩工程Ａ：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イル）ブチルアミド基質として３，４−ジクロロアニリンと実施例２の工程
Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様
にした。

【０１７５】工程Ｂ：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値４６．４２６．４９９．０２３８．０６％実測値４６．５０６．５１９．０１３７．４０

【０１７６】実施例３３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）アミン三塩酸塩工程Ａ：Ｎ−ベンジル−４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ブチルアミド基質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）アミンと実施例２の工程Ｂで得られた化
合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。

【０１７７】工程Ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）アミン三塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：２２０〜２２２℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５８．２８７．６９７．２８１８．４３％実測値５９．４４７．８０７．５１１７．５１

【０１７８】実施例３４：３，４，５−トリメトキシ−
Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−フェニルアニリン三
塩酸塩工程Ａ：Ｎ−フェニル−４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ブチルアミド基質としてＮ−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）アミンと実施例２の工程Ｂで得られた化
合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。

【０１７９】工程Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−
（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン−２−イルブチル）−Ｎ−フェニルアニリン三塩酸
塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例１６と同様にした。融点：２０１〜２０２℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５９．５３７．６８７．７１１６．２７％実測値５９．９６７．７２８．１０１６．２０

【０１８０】実施例３５：Ｎ−メチル−４−オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタンアミ
ド二塩酸塩実施例２で得られた化合物０．９ｇをテトラヒドロフラ
ン５０mlに溶解し、アルゴン下、カリウムtert−ブトキ
シド０．２６５ｇを加え、次に、１時間撹拌した後、ヨ
ウ化メチル０．１５mlを加えた。撹拌を１時間維持し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／ジクロロメタンの
混合物に溶解し、抽出し、デカントし、次にＮａ₂ＳＯ₄
で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。エタノール性塩化
水素を使用して、生成物を塩酸塩に変換した。融点：１８５〜１８６℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．２３７．７９８．７８１４．８２％実測値５５．０５７．８７８．５２１４．７２

【０１８１】実施例３６：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）アミン三塩酸塩１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液１０mlを、実施
例３５で得られた化合物０．４ｇのテトラヒドロフラン
５０ml溶液にアルゴン下で加え、混合物を８時間還流し
た。４Ｎ塩酸２mlで加水分解した後、蒸発乾固し、塩基
に変換し、エタノール性塩化水素溶液を使用して、塩酸
塩を調製した。融点：２１４〜２１５℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５２．７５８．０５８．３９２１．２３％実測値５３．２０８．０１８．５３２１．４２

【０１８２】実施例３７：３，４，５−トリメトキシ−
Ｎ−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルプロピル）ベンズアミド二塩酸塩工程Ａ：２−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン−２−イル）アセトニトリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン８
ｇおよびアクリロニトリル１２mlを、アセトニトリル１
５０ml中、４８時間還流した。次に溶媒を減圧下で除去
して、淡い黄色の油状物１１ｇを得た。

【０１８３】工程Ｂ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパンアミン工程Ａで得られた化合物４ｇ、ＰｔＯ₂ ０．４ｇ、メタ
ノール性塩化水素３０mlおよびメタノール１００mlをオ
ートクレーブ中、水素圧５バール下、室温で８時間水素
化した。次に触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発さ
せ、次に塩基に変換して、目的生成物を得た。

【０１８４】工程Ｃ：３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−
（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン−２−イルプロピル）ベンズアミド二塩酸塩ジクロロメタン２００ml中、工程Ｂで得られた化合物
２．１ｇ、３，４，５−トリメトキシ安息香酸２．３
ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．８ml、および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩２．１ｇを、アルゴン下、室温で４８時間
撹拌した。次に混合物を水１００mlで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥させ、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノ
ール（９８／２）の混合物で溶離するクロマトグラフィ
ーカラムにより精製し、エタノール中でその塩酸塩に変
換した。融点：２２４〜２２５℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５４．３１７．６１９．０５１５．２７％実測値５４．１３７．４２９．１０１５．３７

【０１８５】実施例３８：Ｎ−（３−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピ
ル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミ
ン三塩酸塩１ＭＤＩＢＡＬ／トルエン溶液８mlをアルゴン下、テ
トラヒドロフラン５０ml中の、実施例３７の工程Ｃで得
られた化合物０．４５ｇに加え、混合物を２０時間撹拌
した。４Ｎ塩酸２mlで加水分解し、溶媒を部分真空下、
蒸発により除去した後、残渣を水中のジクロロメタン５
０mlと５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlに溶解し
た。抽出し、デカントした後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥させ、次に濃縮乾固した。エタノール性塩化水素を使
用して残渣を塩酸塩に変換した。融点：２４７〜２４８℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５１．８０７．８７８．６３２１．８４％実測値５１．４６７．８１８．５７２１．８０

【０１８６】実施例３９：２−〔４−（１Ｈ−インドー
ル−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドールジメチルホルムアミド１５０ml中の、インドール６ｇの
溶液に油中の６０％水素化ナトリウム２ｇを使用してナ
トリウムを供給し、次に１，４−ジブロモブタン１１ml
をすばやく加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチ
ルホルムアミドを留去した後、残渣を水／ジクロロメタ
ンの混合物に溶解し、抽出し、デカントした。有機相を
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カカラム（ジクロロメタン／ヘプタン：５／５）により
精製して、目的化合物を得た。

【０１８７】工程Ｂ：２−〔４−（１Ｈ−インドール−
１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａで得られた化合物１．２ｇ、オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン０．７ｇおよび炭酸カ
リウム１．４ｇをエタノール６０ml中で２４時間撹拌し
た。次に無機塩類を濾過により除去し、濾液を減圧下、
濃縮乾固した。得られた化合物を、エタノール／塩酸／
ジイソプロピルエーテルの混合物中で塩酸塩に変換し、
目的生成物を単離した。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値６２．４９８．１３１０．９３１８．８５％実測値６２．１３８．１４１０．８５１８．５２

【０１８８】実施例４０：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）アセト
アミド二塩酸塩塩化アセチル０．１６mlを、実施例１６で得られた化合
物０．４４ｇのジクロロメタン５０mlとトリエチルアミ
ン０．１６mlの溶液に０℃で加え、混合物を２時間撹拌
した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液２５mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次にＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で溶離するシリ
カカラムにより精製した。エタノール性塩化水素溶液を
使用して精製化合物を塩酸塩に変換した。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．０９７．９８８．５３１４．４０％実測値５５．７１７．９６８．２７１４．４４

【０１８９】実施例４１：Ｎ−（５−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチ
ル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ア
ミン三塩酸塩工程Ａ：エチル４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ルカルバモイル）ブチラートエチルグルタル酸クロリド８．２mlを、０〜５℃に冷却
した、３，４，５−トリメトキシアニリンのジクロロメ
タン１５０mlとトリエチルアミン７．２mlの溶液に滴下
した。３時間撹拌した後、反応混合物を水１００mlで洗
浄し、デカントし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固し
て目的生成物を得た。

【０１９０】工程Ｂ：４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニルカルバモイル）酪酸工程Ａで得られた化合物８ｇ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶
液５０ml、水５０mlおよびエタノール１００mlの溶液
を、５０℃で６時間撹拌した。次にエタノールを部分真
空下、蒸留により除去した。残留溶液を１Ｍ塩酸を加え
て酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固して、無色の油状
物を得た（定量収率）。

【０１９１】工程Ｃ：５−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−５−オキソ−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタンアミド工程Ｃで得られた化合物３ｇ、オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン１．４ｇ、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩２ｇ、およびジイソプロピルエチルアミン２mlのジク
ロロメタン１５０ml溶液を、室温で２４時間撹拌し、次
に水１５０mlで洗浄し、デカントし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
させ、蒸発乾固して、無色の油状物を得た。

【０１９２】工程Ｄ：Ｎ−（５−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）−
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩
酸塩１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液１５mlを、アル
ゴン下、工程Ｃで得られた化合物１．５ｇのテトラヒド
ロフラン１００ml溶液に加え、混合物を５０℃で８時間
還流し、次に４Ｎ塩酸５mlで加水分解した。溶媒を蒸発
により除去し、次に塩基に変換した後、エタノール性塩
化水素溶液を使用して塩酸塩を得た。融点：２２６〜２２８℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５２．７５８．０５８．３９２１．２３％実測値５３．４０８．０６８．２７２０．１３

【０１９３】実施例４２：３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）プロピオンアミド二塩
酸塩工程Ａ：エチル３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロピオナートオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン７
ｇおよびアクリル酸エチル１５mlのアセトニトリル１０
０ml溶液を２４時間還流し、次に減圧下、濃縮乾固し
て、目的生成物を得た。

【０１９４】工程Ｂ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロピオン酸工程Ａで得られた化合物６．０ｇのエタノール５０mlと
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５mlの溶液を、５０℃で５
時間加熱し、次に減圧下、濃縮乾固し、Ｐ₂Ｏ₅の存在
下、乾燥させて目的化合物を得た。

【０１９５】工程Ｃ：３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）プロピオンアミド二塩酸塩工程Ｂで得られた化合物６．０ｇ、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４．８ｇ、トリメトキシアニリン４．８ｇおよびジイソ
プロピルエチルアミン４．７mlのジクロロメタン２００
ml溶液を、２４時間撹拌し、次に水１００mlで洗浄し、
デカントし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、最後に蒸発乾固し
て、塩基の形態で目的生成物を得た。エーテル性塩化水
素溶液を使用して塩酸塩を調製した。融点：２４９〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５３．３３７．３８９．３３１５．７４％実測値５３．０９７．３９９．１８１６．２１

【０１９６】実施例４３：Ｎ−（３−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピ
ル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミ
ン三塩酸塩実施例４２の工程Ｃで得られた化合物１．５ｇのテトラ
ヒドロフラン１００mlと１Ｍボラン／テトラヒドロフ
ラン溶液１５mlの溶液を、還流下、６時間加熱し、次に
４Ｎ塩酸５mlで加水分解した。溶媒を蒸発により除去
し、次に塩基に変換した後、エタノール性塩化水素溶液
からの結晶化により塩酸塩を調製した。融点：２２６〜２２８℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５０．８０７．６７８．８９２２．４９％実測値５１．３７７．９９８．８７２２．４０

【０１９７】実施例４４：２−〔４−（３，４，５−ト
リメトキシベンジルオキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：エチル３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパノアートオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン
３．５ｇ、およびアクリル酸エチル８mlのアセトニトリ
ル５０ml溶液を、２４時間還流した。溶媒を減圧下、除
去して、目的生成物を得た。

【０１９８】工程Ｂ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパノールＬｉＡｌＨ₄ １ｇを、工程Ａで得られた化合物３ｇのテ
トラヒドロフラン１００ml溶液に少量ずつ加え、次に反
応混合物を８時間撹拌し、その後加水分解し、濾過し、
最後に蒸発乾固した。

【０１９９】工程Ｃ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパノール
４−トルエンスルホナート工程Ｂで得られた化合物４．５ｇ、ピリジン２．５ml、
および塩化トシル４．８ｇのジクロロメタン１００ml溶
液を、室温で２４時間撹拌し、次に水１００mlで洗浄
し、最後にＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５）の混合物
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより
精製して、目的生成物を単離した。

【０２００】工程Ｄ：２−〔４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジルオキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール０．９ｇ
のテトラヒドロフラン１００ml溶液に、油中の６０％水
素化ナトリウム０．２５ｇを使用してナトリウムを供給
した。水素の発生が停止したとき、工程Ｃで得られた化
合物１．６ｇをテトラヒドロフラン１０mlで加え、反応
混合物を８時間撹拌し、次に水１００mlで洗浄し、Ｎａ
₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ（９８／２）の混合物で溶離するシリカゲル上で精製
して、目的生成物を単離し、次にそれを、エタノール性
塩化水素溶液を使用して塩酸塩に変換した。融点：１８２〜１８３℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．８７８．０４６．２１１５．７１％実測値５５．２４７．９４６．３４１６．０４

【０２０１】実施例４５：２−〔４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニルスルファニル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：トリイソプロピル（３，４，５−トリメトキシ
フェニルスルファニル）シラン水素化ナトリウム１．１２ｇを、トリイソプロピルシラ
ンチオール５ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加
えた。水素の発生が停止したとき、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄
２．４ｇ、トルエン１００mlおよび１−ブロモ−３，
４，５−トリメトキシベンゼン６．９ｇを加え、反応混
合物を２時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ヘプタン（７０／３０）の混合物で溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより目的生成物を単離
した。

【０２０２】工程Ｂ：エチル４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニルスルファニル）ブチラート工程Ａで得られた化合物１．７８ｇ、ＣｓＦ０．８３
５ｇ、およびエチル４−ブロモブチラート１．１ｇのジ
メチルホルムアミド８０ml懸濁液を、アルゴン下、３時
間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した後、残渣を水／
ジクロロメタンの混合物に溶解し、デカントし、次に硫
酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタンで溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより目的生成物を単
離した。

【０２０３】工程Ｃ：４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニルスルファニル）酪酸工程Ｂで得られた化合物１．６ｇの１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液２５mlとメタノール２５mlの溶液を、５０℃で４
時間撹拌し、次に部分真空下で蒸留し、１Ｍ塩酸２５ml
で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固して、目
的生成物を単離した。融点：８８〜９０℃

【０２０４】工程Ｄ：１−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）ブタン−
１−オン基質として前記工程Ｃで得られた化合物を使用して、実
施例１の工程Ｃの手順に従って生成物を得た。

【０２０５】工程Ｅ：２−〔４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニルスルファニル）ブチル〕オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ｄで得られた化合物０．９ｇのテトラヒドロフラン
４０mlと１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液５mlの
溶液を、８時間還流し、次に４Ｎ塩酸２mlで加水分解し
た。蒸発させ、塩基に変換した後、エタノール性塩化水
素溶液から塩を結晶化して、目的生成物を単離した。融点：２１５〜２１６℃ 元素分析：ＣＨＮＳＣｌ計算値５３．９５７．７６５．９９６．８６１５．１７実測値５４．２９７．９１５．６９６．６４１４．９７

【０２０６】実施例４６：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−１−
オン二塩酸塩工程Ａ：トリブチル（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）スタンナン１−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンゼン８ｇ、
ヘキサブチルジスタンナン２５ml、およびＰｄ（ＰＰｈ
₃）₄ １．８ｇのトルエン２００ml溶液を、アルゴン
下、６時間還流し、次に濃縮乾固した。残渣をジクロロ
メタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製して、目的生成物を単離した。

【０２０７】工程Ｂ：５−ブロモ−１−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）ペンタン−１−オン工程Ａで得られた化合物８．５ｇ、５−ブロモペンタノ
イルクロリド３．２ml、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃０．３ｇお
よびトルエン２５０mlの溶液を、６時間還流し、次に冷
却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶
離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、目的生成物を単離した。

【０２０８】工程Ｃ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−１−オン二
塩酸塩工程Ｂで得られた化合物１．５ｇ、オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン０．７ｇおよび炭酸カ
リウム１．４ｇのアセトニトリル６０ml懸濁液を、室温
で２４時間撹拌した。無機塩類を濾過により除去し、溶
媒を減圧下、蒸留して除去した。得られた塩基を、エタ
ノール性塩化水素溶液を使用して塩に変換して、目的生
成物を単離した。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５７．０２７．８３６．０４１５．３０％実測値５６．６３７．６２６．０６１５．５０

【０２０９】実施例４７：５−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ペンタノール二塩酸塩ＮａＢＨ₄ ０．１ｇを、実施例４６の工程Ｃで得られた
化合物０．５ｇのメタノール３０ml溶液に１時間かけて
加え、次に混合物を減圧下、蒸発乾固した。エタノール
性塩化水素溶液から塩を結晶化して目的生成物を単離し
た。融点：１８４〜１８５℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．７７８．２３６．０２１５．２３％実測値５６．３２８．１９６．００１５．１６

【０２１０】実施例４８：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三
塩酸塩、鏡像異性体α

【０２１１】実施例４９：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三
塩酸塩、鏡像異性体β 実施例１６の化合物０．２ｇから、それをCHIRALPAK AD
キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施
例４８および４９の化合物を得た。エタノール性塩化水
素溶液の作用により塩酸塩を得た。

【０２１２】鏡像異性体α 光学純度：＞９９％融点：２４８〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５１．８０７．８７８．６３２１．８４％実測値５２．４５７．５４８．５８２０．７８

【０２１３】鏡像異性体β 光学純度：９８．４％融点：２４８〜２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５１．８０７．８７８．６３２１．８４％実測値５２．７５７．６０８．０９２０．５４

【０２１４】実施例５０：２−〔４−（３，４，５−ト
リメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体α

【０２１５】実施例５１：２−〔４−（３，４，５−ト
リメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体β 実施例１の化合物０．２ｇから、それをCHIRALPAK AD
キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例
５０および５１の化合物を得た。エタノール性塩化水素
溶液の作用により塩酸塩を得た。

【０２１６】鏡像異性体α 光学純度：＞９９％融点：２２０〜２２１℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．８７８．０４６．２１１５．７１％実測値５５．５４７．７７６．２３１６．０４

【０２１７】鏡像異性体β 光学純度：９８．４％融点：２２０〜２２１℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．８７８．０４６．２１１５．７１％実測値５５．２４７．８６６．０１１５．７８

【０２１８】実施例５２：２−〔４−（３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）キノリル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩工程Ａ：２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）キ
ノリル）−４−オキソブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン基質として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンと実施例
２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例
２と同様にした。

【０２１９】工程Ｂ：２−〔４−（３，４−ジヒドロ−
１（２Ｈ）キノリル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例２３と同様にした。融点：２４６〜２４７℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５７．７３８．３１９．６２２４．３４％実測値５８．２５８．４７９．５８２４．１５

【０２２０】実施例５３：２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールベンゾイミダゾール５．９ｇのジメチルホルムアミド１
５０ml溶液に、油中の６０％水素化ナトリウム２ｇを使
用してナトリウムを供給し、次に１，４−ジブロモブタ
ン１１mlを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチ
ルホルムアミドを留去した後、残渣を水／ジクロロメタ
ンの混合物に溶解し、抽出し、デカントした。有機相を
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カカラム（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）に
より精製して、目的生成物を得た。

【０２２１】工程Ｂ：２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３
９と同様にした。融点：２４４〜２４５℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５４．１０７．４１１３．２８２５．２１％実測値５４．０４７．３６１３．１７２５．０４

【０２２２】実施例５４：４−〔（４−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチ
ル）アミノ〕ベンゾニトリルジフマラート実施例１９で得られた化合物０．３ｇ、Ｚｎ（ＣＮ）₂
４５mg、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム６０mgのジメチルホルムアミド４０ml溶液を、ア
ルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。ジメチルホルム
アミドを留去した後、残渣をシリカカラム（ジクロロメ
タン／メタノール：９５／５）により精製して、目的生
成物を得た。融点：１８８〜１９０℃

【０２２３】実施例５５：２−〔４−（１Ｈ−インダゾ
ール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール１−イル）酪
酸基質としてインダゾールを使用して、手順は実施例５３
の工程Ａと同様にした。

【０２２４】工程Ｂ：２−〔４−（１Ｈ−インダゾール
−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例５３と同様にした。融点：２３７〜２３８℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５９．２２７．８５１４．５４１８．４０％実測値５９．８０７．７２１３．８０１８．８０

【０２２５】実施例５６：４−（３−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル基質として４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，３
−ジブロモプロパンを使用して、手順は実施例５３の工
程Ａと同様にした。

【０２２６】工程Ｂ：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）
ベンゾニトリルジフマラート基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例５３と同様にした。融点：１９９〜２００℃

【０２２７】実施例５７：４−（３−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α

【０２２８】実施例５８：４−（３−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β 実施例５６の化合物０．５ｇから、それをCHIRALPAK AD
キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施
例５７および５８の化合物を得た。エタノール中でフマ
ル酸塩を得た。

【０２２９】鏡像異性体α 光学純度：９８．７％融点：１８０〜１８１℃

【０２３０】鏡像異性体β 光学純度：＞９９％融点：１８０〜１８１℃

【０２３１】実施例５９：４−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）ベンゾニトリル基質として４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，４
−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程
Ａと同様にした。

【０２３２】工程Ｂ：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベ
ンゾニトリルジフマラート前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：２０８〜２１０℃

【０２３３】実施例６０：４−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α

【０２３４】実施例６１：４−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β 実施例５９の化合物０．５ｇから、それをCHIRALPAK AD
キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施
例６０および６１の化合物を得た。エタノール中でフマ
ル酸塩を得た。

【０２３５】鏡像異性体α 光学純度：＞９９％融点：２０８〜２１０℃

【０２３６】鏡像異性体β 光学純度：＞９９％融点：２０９〜２１０℃

【０２３７】実施例６２：２−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩、鏡
像異性体α

【０２３８】実施例６３：２−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩、鏡
像異性体β 実施例２３の化合物１ｇから、それをCHIRALPAK AD キ
ラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例６
２および６３の化合物を得た。エタノール性塩化水素溶
液の作用により塩酸塩を得た。

【０２３９】鏡像異性体α 光学純度：＞９９％融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．８１８．１０９．９４２５．１５％実測値５７．５０８．１０９．９３２５．１７

【０２４０】鏡像異性体β 光学純度：＞９９％融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５６．８１８．１０９．９４２５．１５％実測値５７．２９８．２４９．８９２５．２９

【０２４１】実施例６４：４−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
二塩酸塩工程Ａ：４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン基質として４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オ
ンおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実
施例５３の工程Ａと同様にした。

【０２４２】工程Ｂ：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩
酸塩前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：＞２５０℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５７．６９７．５０１０．０９１７．０３％実測値５７．５９７．８５１０．０１１７．４３

【０２４３】実施例６５：４−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
三塩酸塩基質として実施例６４で得られた化合物を使用して、手
順は実施例１６と同様にした。融点：２０３〜２０５℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５４．７４７．８１９．５７２４．２３％実測値５４．５６７．９４９．３４２３．６３

【０２４４】実施例６６：２−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：２−（４−ブロモブトキシ）ベンゾニトリル基質として２−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，４
−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程
Ａと同様にした。

【０２４５】工程Ｂ：２−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベ
ンゾニトリルジフマラート前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：１５４〜１５５℃

【０２４６】実施例６７：３−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：３−（４−ブロモブトキシ）ベンゾニトリル基質として３−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，４
−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程
Ａと同様にした。

【０２４７】工程Ｂ：３−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベ
ンゾニトリルジフマラート前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：１６７〜１６８℃

【０２４８】実施例６８：４−（２−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエトキ
シ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル基質として４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，２
−ジブロモエタンを使用して、手順は実施例５３の工程
Ａと同様にした。

【０２４９】工程Ｂ：４−（２−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエトキシ）ベ
ンゾニトリルジフマラート前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：１５９〜１６０℃

【０２５０】実施例６９：３−メトキシ−４−（４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシベ
ンゾニトリル基質として４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリ
ルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実
施例５３の工程Ａと同様にした。

【０２５１】工程Ｂ：３−メトキシ−４−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：１９５〜１９６℃

【０２５２】実施例７０：２−〔３−（１Ｈ−インドー
ル−１−イル）プロピル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドー
ル基質としてインドールおよび１，３−ジブロモプロパン
を使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。

【０２５３】工程Ｂ：２−〔３−（１Ｈ−インドール−
１−イル）プロピル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：２４６〜２４７℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値６１．６２７．８９１１．３５１９．１４％実測値６１．２５７．８７１１．２５１９．２０

【０２５４】実施例７１：２−〔４−（２，３，４−ト
リメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：1−（４−ブロモブトキシ）−２，３，４−ト
リメトキシベンゼン基質として２，３，４−トリメトキシフェノールおよび
１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３
の工程Ａと同様にした。

【０２５５】工程Ｂ：２−〔４−（２，３，４−トリメ
トキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：２１１〜２１２℃ 元素分析：ＣＨＮＣｌ％計算値５５．８７８．０４６．２１１５．７１％実測値５５．４３７．８７６．２６１６．１７

【０２５６】実施例７２：２−メトキシ−４−（４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート工程Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−２−メトキシベ
ンゾニトリル基質として４−ヒドロキシ−２−メトキシベンゾニトリ
ルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実
施例５３の工程Ａと同様にした。

【０２５７】工程Ｂ：２−メトキシ−４−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５
３と同様にした。融点：１６４〜１６５℃

【０２５８】実施例７３：２−〔４−（１Ｈ−インドー
ル−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体α

【０２５９】実施例７４：２−〔４−（１Ｈ−インドー
ル−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体β 実施例３９の化合物１ｇから、それをCHIRALPAK AD キ
ラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例７
３および７４の化合物を得た。エタノール中で塩酸塩を
得た。

【０２６０】鏡像異性体α 光学純度：＞９９％

【０２６１】鏡像異性体β 光学純度：＞９８％

【０２６２】実施例７５：１−（４−オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）
−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジフマラート工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリル基質として１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよ
び１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３
９と同様にした。

【０２６３】工程Ｂ：１−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−１
Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジフマラート基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０２６４】実施例７６：２−〔４−（５−メトキシ−
１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−１
Ｈ−インドール基質として５−メトキシ−１Ｈ−インドールおよび１，
４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同
様にした。

【０２６５】工程Ｂ：２−〔４−（５−メトキシ−１Ｈ
−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０２６６】実施例７７：２−〔２−（１Ｈ−インドー
ル−１−イル）エチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール基質として１Ｈ−インドールおよび１，２−ジブロモエ
タンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。

【０２６７】工程Ｂ：２−〔２−（１Ｈ−インドール−
１−イル）エチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン二塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０２６８】実施例７８：２−〔４−（４−ブロモフェ
ノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン二塩酸塩工程Ａ：１−ブロモ−４−（４−ブロモブトキシ）ベン
ゼン基質として４−ブロモフェノールおよび１，４−ジブロ
ブタンを使用して、手順は実施例５３と同様にした。

【０２６９】工程Ｂ：２−〔４−（４−ブロモフェノキ
シ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン二塩酸塩基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例５３と同様にした。

【０２７０】実施例７９：１−〔４−（４−オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブ
トキシ）フェニル〕エタノンジフマラート工程Ａ：２−｛４−〔４−（トリブチルスタンニル）フ
ェノキシ〕ブチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン実施例７８で得られた化合物５ｇを、ヘキサブチルジス
タンナン１０ml、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム０．５ｇおよびトルエン１００mlの存在下、不
活性雰囲気下で２時間還流した。溶媒を蒸発させて除去
し、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９
５／５）により精製して目的生成物を得た。

【０２７１】工程Ｂ：１−〔４−（４−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）フェニル〕エタノンジフマラート工程Ａで得られた化合物０．６ｇ、塩化アセチル８５μ
l、Ｐｄ₂ｄｂａ₃ ８mgおよびトルエン５０mlを、不活
性雰囲気下、１時間還流した。次に溶媒を蒸発させて除
去し、残渣をシリカカラム（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ
ＯＨ、９５／５）により精製して、目的生成物を得て、
それをエタノール／エーテルの混合物中でフマル酸塩に
変換した。

【０２７２】実施例８０：シクロプロピル〔４−（４−
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−
２−イルブトキシ）フェニル〕メタノンジフマラート実施例７９の工程Ａで得られた化合物およびシクロプロ
ピルカルボン酸クロリドを使用して、手順は実施例７９
の工程Ｂと同様にした。

【０２７３】実施例８１：シクロヘキシル〔４−（４−
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−
２−イルブトキシ）フェニル〕メタノンジフマラート実施例７９の工程Ａで得られた化合物およびシクロヘキ
サンカルボン酸クロリドを使用して、手順は実施例７９
の工程Ｂと同様にした。

【０２７４】実施例８２：２−メチル−１−〔４−（４
−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン
−２−イルブトキシ）フェニル−１−プロパノンジフマ
ラート実施例７９の工程Ａで得られた化合物および２−メチル
プロパン酸クロリドを使用して、手順は実施例７９の工
程Ｂと同様にした。

【０２７５】実施例８３：〔４−（４−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキ
シ）フェニル〕（フェニル）メタノンジフマラート実施例７９の工程Ａで得られた化合物および安息香酸ク
ロリドを使用して、手順は実施例７９の工程Ｂと同様に
した。

【０２７６】実施例８４：（１Ｅ）−１−〔４−（４−
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−
２−イルブトキシ）フェニル〕エタノンオキシムジフマ
ラート実施例７９で得られた化合物０．３３ｇ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩０．０７０ｇおよび炭酸カリウム０．１４
ｇをエタノール２０ml中、１時間還流した。次に溶媒を
蒸発乾固して、残渣をシリカカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ
ＯＨ、９５／５）によるクロマトグラフィーに付した。
目的生成物をエタノール／エーテルの混合物中でフマル
酸塩に変換した。

【０２７７】実施例８５：２−〔４−（４−エチニルフ
ェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピラジン二塩酸塩実施例７８で得られた化合物３７０mg、トリエチルアミ
ン１０ml、ヨウ化銅（I）１９０mg、トリメチルシリル
アセチレン０．２８mlおよびテトラキスフェニルホスフ
ィン１０mgを６０℃で１時間加熱した。次に反応混合物
を蒸発乾固し、１ＭＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液２mlとジク
ロロメタン１０mlに取った。シリカ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＭｅＯＨ、９５／５）を用いクロマトグラフィー
により精製した後、エタノール性塩化水素溶液を使用し
て残渣を塩酸塩に変換した。

【０２７８】対応する出発物質を使用して、シリカカラ
ムによるクロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラ
フィーによって精製し、下記の実施例を調製した。

【０２７９】実施例８６：４−〔（４−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチ
ル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ

【０２８０】実施例８６ａ：４−〔（４−オクタヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペン
チル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性
体α

【０２８１】実施例８６ｂ：４−〔（４−オクタヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペン
チル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性
体β

【０２８２】実施例８７：４−〔（４−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチ
ル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ

【０２８３】実施例８７ａ：４−〔（４−オクタヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペン
チル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性
体γ

【０２８４】実施例８７ｂ：４−〔（４−オクタヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペン
チル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性
体δ

【０２８５】実施例８８：４−（１−メチル−４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ

【０２８６】実施例８８ａ：４−（１−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体α

【０２８７】実施例８８ｂ：４−（１−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体β

【０２８８】実施例８９：４−（１−メチル−４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ

【０２８９】実施例８９ａ：４−（１−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体γ

【０２９０】実施例８９ｂ：４−（１−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体δ

【０２９１】実施例９０：４−（２−メチル−４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ

【０２９２】実施例９０ａ：４−（２−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体α

【０２９３】実施例９０ｂ：４−（２−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体β

【０２９４】実施例９１：４−（２−メチル−４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ

【０２９５】実施例９１ａ：４−（２−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体γ

【０２９６】実施例９１ｂ：４−（２−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体δ

【０２９７】実施例９２：４−（３−メチル−４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ

【０２９８】実施例９２ａ：４−（３−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体α

【０２９９】実施例９２ｂ：４−（３−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体β

【０３００】実施例９３：４−（３−メチル−４−オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−
イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ

【０３０１】実施例９３ａ：４−（３−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体γ

【０３０２】実施例９３ｂ：４−（３−メチル−４−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２
−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異
性体δ

【０３０３】実施例９４：２−〔４−（５−ブロモ−１
Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート工程Ａ：４−ブロモ−１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ
−インドール基質として５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび１，４
−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様
にした。

【０３０４】工程Ｂ：２−〔４−（５−ブロモ−１Ｈ−
インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０３０５】実施例９５：２−｛４−〔５−（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕ブチル｝
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジ
フマラート工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−インドール基質として５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
（Heterocycles, 57,2, 2002, p. 465に記載の方法に従
って調製した）および１，４−ジブロモブタンを使用し
て、手順は実施例３９と同様にした。

【０３０６】工程Ｂ：２−｛４−〔５−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕ブチル｝オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマ
ラート基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０３０７】実施例９６：２−〔４−（４，６−ジクロ
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−４，６−ジクロロ
−１Ｈ−インドール基質として４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドールおよび
１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９
と同様にした。

【０３０８】工程Ｂ：２−〔４−（４，６−ジクロロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０３０９】実施例９７：２−〔４−（５，７−ジクロ
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−５，７−ジクロロ
−１Ｈ−インドール基質として５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドールおよび
１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９
と同様にした。

【０３１０】工程Ｂ：２−〔４−（５，７−ジクロロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−
２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順
は実施例３９と同様にした。

【０３１１】本発明化合物の薬理学的研究実施例９８：ＮＭＲＩマウスにおけるＮ^t−メチルヒス
タミンの大脳投与 Taylorらの方法（Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-12
67）に従って実施された本試験の目的は、Ｈ３タイプ中
枢ヒスタミンレセプターに対する拮抗薬としての本発明
の化合物の生体外（ex vivo）活性を評価することであ
る。試験化合物で腹腔内処置した後、ヒスタミンの主要
な代謝産物であるＮ^t−メチルヒスタミンの中枢濃度を
測定することにより活性を明らかにした。Ｎ^t−メチル
ヒスタミンの大脳濃度における増加は、Ｈ３タイプ中枢
ヒスタミンレセプターの遮断によるヒスタミンの代謝回
転の増加を示す。

【０３１２】ＮＭＲＩマウス（１８〜２０ｇ）を本発明
の化合物またはその担体（２０ml/kg）により腹腔内処
置した。薬理学的処置の１時間後、動物を死亡させ、そ
の脳を取り出し、液体窒素で冷凍し、重量を計り、４℃
で０．１ＮＨＣｌＯ₄中で均質化した。均質化生成物を
遠心分離した（１５０００ｇ、１７分、４℃）。上澄み
を回収し、アリコートに分けた。アリコートを液体窒素
で冷凍し、分析するまで−８０℃で保存した。Ｎ^t−メ
チルヒスタミンの大脳濃度の測定は、アッセイキットを
使用して放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により実施した。
Ｎ^t−メチルヒスタミンの組織濃度は、新鮮な脳におけ
るμg/g単位で表した。担体で処置した動物（対照）と
本発明の化合物で処置した動物とのＮ^t−メチルヒスタ
ミンの大脳濃度の比較は、単一要素分散分析により、必
要であれば、続く補足分析（Dunnett試験）により実施
した。

【０３１３】結果は、３〜３０mg/kgＩＰの用量で本発
明の化合物が、Ｎ^t−メチルヒスタミンの内因性大脳濃
度を５０％まで増加させることができることを示した。
例としては、用量３０mg/kgＩＰの実施例５３および５
５が、Ｎ^t−メチルヒスタミンの内因性大脳濃度をそれ
ぞれ８９％および１２４％まで増加させ、用量１０mg/k
gＩＰの実施例５６および５８が、Ｎ^t−メチルヒスタミ
ンの内因性大脳濃度をそれぞれ２５２％および２３６％
まで増加させた。これらの結果は、本発明の化合物がＨ
３タイプ中枢ヒスタミンレセプターの強力な拮抗薬であ
ることを実証した。

【０３１４】実施例９９：医薬組成物活性成分１００mgの用量を含有する錠剤１０００錠を調製する処方実施例１の化合物１００ｇヒドロキシプロピルセルロース２０ｇポリビニルピロリドン２０ｇ小麦デンプン１５０ｇ乳糖９００ｇステアリン酸マグネシウム３０ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者ギョーム・ポワソネフランス国、91400 オルセイ、リュエル・デ・ソール７ (72)発明者ジャン−ジル・パルマンティエフランス国、92130 イスィ・レ・ムリノ、リュ・ドゥ・ラ・デファンス 25 (72)発明者ピエール・レスタージュフランス国、78170 ラ・セル・サン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グランド・テール９ (72)発明者ブリアン・ロッカールフランス国、78290 クロワシ・シュール・セーヌ、リュ・モーリス・ベルト１／３Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB12 CC01 DD02 EE02 HH01 KK09 PP03 PP09 PP10 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA70 ZC13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレ
ン鎖を表し、Ｘは、Ｗ₁、−Ｃ（Ｗ₁）−Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）
−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｒ_a−（ここで、
Ｒ_aは、前記と同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ₁）−
から選択される基を表し、ここで：Ｗ₁は、酸素原子、
硫黄原子、または式−ＮＲ₂−（ここで、Ｒ₂は、水素原
子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ア
リール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該
アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、およ
び直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択
される基を表す）の基を表し、Ｗ₂は、Ｗ₁に対し定義された基を表し、Ｒ₁は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル基から選択される基を表し、このときＹは、アリールまたはヘテロアリール基を表す
か、あるいはＸは、単結合、−Ｃ（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｃ
（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｒ_a−および−ＣＨ（ＯＲ₁）−（こ
こで、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｒ_aおよびＲ₁は、前記と同義である）
から選択される基を表し、このときＹは、下記式：【化２】（式中、Ａは、不飽和または部分的に飽和され、場合により酸
素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を
含み、場合によりオキソおよび直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される１個以上の基によ
り置換されている、４〜７の環員を含む窒素含有複素環
を表し、Ｂは、場合によりハロゲン原子ならびに基：ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アシル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）
アシルオキシ、カルボキシ、直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−カルボニル、スルファニル、
直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルファ
ニルおよびアミノ（場合により直鎖状または分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状
または分岐鎖状である）から選択される、１個の、また
は２個の同一もしくは異なる基により置換されてい
る）；から選択される１個以上の基により置換されてい
るフェニル環を表す）の縮合二環式の基を表す〕の化合
物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および
薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩で
あって、ただし下記化合物：２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−２−イル−１−フェニルエタノール、３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−２−イルプロピル−３，４，５−トリメトキシベン
ゾアート、および２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−２−イルエチル−３，４，５−トリメトキシベンゾ
アートは、本発明の化合物に含まれず、そして「アリール基」は、場合によりハロゲン原子なら
びに基：ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分
岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリールオキシ、ア
リール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、該アルコキ
シ部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、直鎖状また
は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状または分岐
鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、直鎖状または分岐鎖状
の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、直鎖状または分岐鎖状のト
リハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ、直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−カルボニル、
直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、直鎖状ま
たは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ、スルファニ
ル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスル
ファニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミ
ドオキシムおよびアミノ（場合により直鎖状または分岐
鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直
鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐
鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択される、それぞれ他
と独立に、１個の、または２個の同一もしくは異なる基
により置換されている）；から選択される、それぞれ他
と独立に、１個の、または２個以上の同一もしくは異な
る基により置換されている、５〜１０の炭素原子を含
む、単環または二環式芳香族系を意味すると理解され、「ヘテロアリール基」は、５〜１２の環員を含み、該環
系に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択され
る、それぞれ他と独立に、同一または異なる１〜３個の
ヘテロ原子を含む、単環または二環式芳香族系を意味
し、該系のそれぞれは、場合によりアリール基の場合に
上記に記載された置換基のリストから選択される、それ
ぞれ他と独立に、１個の、または２個以上の同一もしく
は異なる基により置換されていると理解され、そして
「異性体」は、光学異性体、鏡像異性体およびジアステ
レオ異性体を含むと理解される、化合物、それらの鏡像
異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容し得
る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】Ｒ_aが、直鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキレ
ン鎖を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、それらの異性体、および薬学的に許容し得る
酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】Ｒ₂が、水素原子、直鎖状もしくは分岐
鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、または直鎖状もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル基を表すことを特徴とす
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性
体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれら
の付加塩。
【請求項４】式（ＩＡ）：【化３】〔式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレ
ン鎖を表し、Ｘは、Ｗ₁、−Ｃ（Ｗ₁）−Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）
−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｒ_a−（ここで、
Ｒ_aは、前記と同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ₁）−
から選択される基を表し、ここで：Ｗ₁は、酸素原子、
硫黄原子、または式−ＮＲ₂−（ここで、Ｒ₂は、水素原
子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ア
リール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該
アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、およ
び直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択
される基を表す）の基を表し、Ｗ₂は、Ｗ₁に対し定義された基を表し、Ｒ₁は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル基から選択される基を表し、Ｙ₁は、アリールまたはヘテロアリール基を表す〕の化
合物を表すことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、お
よび薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
塩。
【請求項５】Ｘが、酸素原子、ならびに基：−Ｃ（Ｗ
₁）−Ｗ₂−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）−および−Ｎ（Ｒ₂）−
（ここで、Ｗ₁は、酸素原子を表し、Ｗ₂は、酸素原子ま
たは基−Ｎ（Ｒ₂）−を表し、そしてＲ₂は、水素原子、
直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリー
ル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、該アル
キル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直
鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択され
る基を表す）から選択される基を表すことを特徴とす
る、請求項４記載の式（ＩＡ）の化合物、それらの異性
体および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの
付加塩。
【請求項６】Ｙ₁が、場合によりハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖状または分
岐鎖状である）、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、メチレンジオキシおよびエチレンジオ
キシから選択される、１〜３個の基により置換されてい
るフェニル基、を表すことを特徴とする、請求項４記載
の式（ＩＡ）の化合物、それらの異性体および薬学的に
許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】式（ＩＢ）：【化４】〔式中、Ｒ_aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレ
ン鎖を表し、Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｗ₁）−、−Ｗ₂−Ｃ（Ｗ₁）−、
−Ｗ₂−Ｒ_a−および−ＣＨ（ＯＲ₁）−（ここで、Ｗ₁、
Ｗ₂、Ｒ_aおよびＲ₁は、式（Ｉ）と同義である）から選
択される基を表し、Ｙ₂は、下記式：【化５】（式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）と同義である）の基を表す〕の
化合物を表すことを特徴とする、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異
性体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
らの付加塩。
【請求項８】Ｙ₂が、下記式：【化６】（式中、Ｒｂは、炭素、窒素および酸素から選択される２または
３個の原子を含み、および／または場合によりカルボニ
ル基を含む、飽和または不飽和直鎖を表す）の基を表す
ことを特徴とする、請求項７記載の式（ＩＢ）の化合
物、それらの異性体および薬学的に許容し得る酸または
塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】Ｙ₂が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ
−インダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−キノロン−１−イ
ル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル
および２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−４−イルから選択される基を表すことを特徴とす
る、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性
体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれら
の付加塩。
【請求項１０】Ｘが、単結合を表すことを特徴とす
る、請求項７記載の式（ＩＢ）の化合物、それらの異性
体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれら
の付加塩。
【請求項１１】２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブ
チル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン、２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブ
チル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン、鏡像異性体α、２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブ
チル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン、鏡像異性体β Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）アミン、Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）アミン、鏡像異性体α、Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）アミン、鏡像異性体β、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−
２−イルブチル）アミン三塩酸塩、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブチル）アミン、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イ
ルブチル）アミン、Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチ
ル）アミン、２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリ
ル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピラジン、２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブ
チル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン、２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブチル〕
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１
−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン、鏡像異性体α、２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１
−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピラジン、鏡像異性体β、３−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、３−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニ
トリル、２−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）ブ
チル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラ
ジン、である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それら
の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許
容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１２】４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミ
ノ〕ベンゾニトリル、４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、鏡像
異性体α、４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、鏡像
異性体β、４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、鏡像異
性体α、４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、鏡像異
性体β、４−（２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピラジン−２−イルエトキシ）ベンゾニトリル、である
請求項１記載の記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像
異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容し得
る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１３】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、出発物質として、式（II）：【化７】の化合物を用い、式（II）の化合物を塩基性条件下で、
式（III）：【化８】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｒ_aおよびＷ₁は、式
（Ｉ）と同義であり、そしてＧ₁は、直鎖状または分岐
鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）の化合物と反応
させて、式（IV）：【化９】（式中、Ｒ_a、Ｗ₁およびＧ₁は、前記と同義である）の化合物を
得、式（IV）の化合物を加水分解し、次いで１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩と第三級アミンの存在下に、式（Ｖ）：【化１０】（式中、Ｙ₁は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、そし
てＷ₂は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ａ）：【化１１】（式中、Ｒ_a、Ｗ₁、Ｗ₂およびＹ₁は、前記と同義である）の化合
物を得、Ｗ₁が酸素原子を表し、そしてＲ_aが特定の意味Ｒ′_aを
有し、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン
鎖を表す特定の場合において、式（Ｉ／ａ）の化合物
を、有機合成で用いられる還元剤の作用により選択的に
還元してもよく、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である
式（Ｉ／ｂ）：【化１２】（式中、Ｒ′_aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキ
レン鎖を表し、そしてＷ₂およびＹ₁は、前記と同義であ
る）の化合物を得るか、あるいは、上記式（II）の化合
物を塩基性条件下で、式（VI）：【化１３】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ_a1は、直鎖状
または分岐鎖状の（Ｃ ₁−Ｃ₅）アルキレン鎖または単結
合を表す）の化合物と反応させて、式（VII）：【化１４】（式中、Ｒ_a1は、前記と同義である）の化合物を得、式（VII）
の化合物のシアノ官能基を、第一級アミンへ還元し、次
いで化合物をエタノール中で、式（VIII）：【化１５】（式中、Ｙ₁は、前記と同義であり、そしてＷ₃は、酸素原子また
は硫黄原子を表す）の化合物と処理して：式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：【化１６】（式中、Ｒ_a、Ｙ₁およびＷ₃は、前記と同義である）の化合物を
得るか、または、前記第一級アミンをカップリング条件
下に、式（IX）：【化１７】（式中、ＹおよびＷ₁は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ
_a1は、前記と同義である）の化合物と処理して：Ｒ_a1が
単結合を表す場合に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合で
ある式（Ｉ／ｄ）：【化１８】（式中、Ｒ_a、Ｗ₁およびＹは、前記と同義である）の化合物を
得、式（Ｉ／ｄ）の化合物を水素化ナトリウムの存在下
に、式（Ｘ）：【化１９】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′₂は、水素
原子の定義を除いて式（Ｉ）のＲ₂と同義である）の化
合物と処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である
式（Ｉ／ｅ）：【化２０】（式中、Ｒ_a、Ｒ′₂、Ｗ₁およびＹは、前記と同義である）の化
合物を得るか、または、Ｒ_a1が直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルキレン鎖を表す場合に、式（XI）：【化２１】の化合物を得、これを有機合成で用いられる還元剤で処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｆ）：【化２２】（式中、Ｒ_aおよびＹは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を
得、式（Ｉ／ｆ）の化合物を、前述のように式（Ｘ）の
化合物の作用に付してもよく、式（Ｉ）の化合物の特定
の場合である式（Ｉ／ｇ）：【化２３】（式中、Ｒ_a、Ｒ′₂およびＹは、前記と同義である）の化合物を
得るか、あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条件
下で、式（XII）：【化２４】（式中、ＹおよびＲ_aは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＷ₃は、
酸素原子または硫黄原子を表す）の化合物と反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｈ）：【化２５】（式中、Ｒ_a、ＹおよびＷ₃は、前記と同義である）の化合物を得
るか、あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条件下
で、式（XIII）：【化２６】（式中、Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ′_aは、前記と
同義である）の化合物と反応させて、式（XIV）：【化２７】（式中、Ｒ′_aおよびＹは、前記と同義である）の化合物を得、
式（XIV）の化合物を還元剤と処理して、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である式（Ｉ／ｉ）：【化２８】（式中、Ｒ′_aおよびＹは、前記と同義である）の化合物を得、
前述のように、Ｙが特定的にＹ₂を表す場合に、式（Ｉ
／ｉ）の化合物を、ジメチルスルホキシド、トリエチル
アミンおよびオキサリルクロリドの存在下に酸化して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｊ）：【化２９】（式中、Ｒ′_aおよびＹ₂は、前記と同義である）の化合物を得る
か、または式（Ｉ／ｉ）の化合物を、式（XV）：【化３０】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′₁は水素原
子の定義を除いてＲ₁と同義である）の化合物と反応さ
せて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｋ）：【化３１】（式中、Ｒ′_a、Ｒ′₁およびＹは、前記と同義である）の化合物
を得るか、あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条
件下で、式（XVI）：【化３２】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ_aおよびＷ
₂は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させて、
式（XVII）：【化３３】（式中、Ｒ_aおよびＷ₂は、前記と同義である）の化合物を得、式
（XVII）の化合物を式（XVIII）：【化３４】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、ＹおよびＷ₁は、式
（Ｉ）と同義である）の化合物と処理して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｌ）：【化３５】（式中、Ｒ_a、Ｗ₂、Ｗ₁およびＹは、前記と同義である）の化合
物を得、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物は、本発明
の化合物の全体を構成し、必要ならば精製技術により精
製し、適切ならば分離技術によりそれらの異性体へ分離
し、そして所望ならば、薬学的に許容し得る酸または塩
基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする方
法。
【請求項１４】請求項１〜１２のいずれか１項記載の
化合物の少なくとも１種を活性成分として単独、または
不活性、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担
体の１種以上と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】Ｈ３タイプの中枢ヒスタミンレセプタ
ーの拮抗薬としての使用のための、請求項１〜１２のい
ずれか１項記載の活性成分の少なくとも１種を含む、請
求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】大脳老化および神経変性疾患に関連す
る認識不全の処置、ならびに感情障害、痙攣発作、注意
力欠乏多動症候群、肥満症および痛みの処置における医
薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１
項記載の活性成分の少なくとも１種を含む、請求項１４
記載の医薬組成物。
【請求項１７】アルツハイマー病、パーキンソン病、
ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他に由来
する前頭および大脳皮質下痴呆に関連する認識不全の処
置における医薬として使用のための、請求項１〜１２の
いずれか１項記載の活性成分の少なくとも１種を含む、
請求項１４記載の医薬組成物。