NO322966B1

NO322966B1 - Nye oktahydro-2H-pyrido[1-2-a]pyrazinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Info

Publication number: NO322966B1
Application number: NO20023345A
Authority: NO
Inventors: Solo Goldstein; Guillaume Poissonnet; Jean-Gilles Parmentier; Brian Lockhart; Pierre Lestage
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2001-07-12
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2006-12-18
Also published as: NZ520120A; SI1275647T1; CN1397557A; ES2210219T3; PL355034A1; FR2827288A1; HUP0202282A3; US6992085B2; DE60200089T2; MXPA02006699A; JP2003064081A; HK1050682A1; EA200200663A1; DE60200089D1; TR200302001T4; ZA200205596B; EP1275647A1; JP3950018B2; KR100485020B1; EA005160B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oktahydro-2/7-pyrido[l,2-a]pyrazinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er spesielt verdifulle fra et farmakologisk synspunkt på grunn av deres spesifikke interaksjon med type H3 sentrale histaminreseptorer og kan anvendes i behandlingen av nevropatologier assosiert med cerebral aldring, stemningslidelser, spiseadferd og mønsteret med søvnløshet og søvn, og av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet.

Aldring av befolkningen som skyldes økt forventet levealder har brakt med seg en stor økning i forekomsten av aldersrelaterte nevropatologier og spesielt av Alzheimers sykdom. De prinsipielle kliniske manifestasjoner på cerebral aldring og spesielt på aldersrelaterte nevropatologier er mangler i mnemiske og kognitive funksjoner, som kan føre til demens.

På sentralnervesystemnivået har nylige nevrofarmakologisk studier vist at histamin via de sentrale histaminergiske systemer spiller rollen til en nevrotransmitter eller nevromodulator i fysiologiske eller fysiopatologiske situasjoner (Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Det har således blitt vist at histamin er involvert i forskjellige fysiologiske og adferdesprosesser, slik som termoregulering, nevro-endokrinisk regulering, den sirkadianske rytme, kataleptiske tilstander, motilitet, aggressivitet, spiseadferd, læring og hukommelse, og synaptisk plastisitet (Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Roton, FL: CRC Press, 1991, s. 196-208; Prog. Neurobiology, 2001,63,637-672).

Av de 3 histaminreseptor sub-typer (Hl, H2 og H3), ble det initiellt vist at typen H3-reseptor er en presynaptisk autoreseptor som kontrollerer frigivielsen av histamin (Nature, 1987, 327. 117-123). Dens aktivering hemmer frigivelsen og syntesen av histamin ved en negativ feedback-mekanisme (Neuroscience, 1987, 23, 149-157). Eksitensen av presynaptiske heteroreseptorer som er i stand til å modulere frigivelsen av noen nevropeptider og av mange nevrotransmittere, slik som noradrenalin, serotonin, dopamin, GABA, acetylkolin og glutamat (TiPS, 1998, 19, 177-183) ble deretter demonstrert. Studier utført på dyr har vist at en økning i endogene ekstra-synaptiske nivåer av histamin via blokkering av typen H3-reseptorer av H3-antagonister gjør det mulig å fremme tilstander av vigilanse, lærings- og hukommelsesprosesser, å regulere matinntak, og bekjempe konvulsive anfall (Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). Som et resultat, de potensielle terapeutiske indikasjoner for H3-antagonister er behandlingen av kognitive mangler assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontal- eller sub-kortikal demens av vaskulær eller annen opprinnelse, og behandlingen av stemningslidelser, konvulsive anfall, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet, obesitet og smerte.

Flere patentsøknader eller patentbeskrivelser, slik som JP 52012188, WO 94/06794 og US 3 388 128 beskriver forbindelser inneholdende en oktahydro-2#-pyrido[l,2-a]pyrazin-struktur. Slike forbindelser er krevet for deres vasodilatoriske aktivitet eller for deres anvendelse i behandlingen av hypotensjon, cerebral iskemi, psykoser eller konvulsjoner. Ingen av disse dokumenter beskriver eller antyder en H3 sentral histaminreseptor antagonist aktivitet for disse forbindelser, som er den nye egenskap for forbindelsene krevet av søkeren.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):

hvori:

• Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede,

• X representerer en gruppe valgt fra Wh -C(Wi)-W2-, -W2-C(Wi)-, -W2-C(Wi)W2-,

-W2-Ra- hvori Ra er som definert i det foregående, og -CH(ORi)- hvori:

o Wi representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller en gruppe med formel -NR2

hvori R2 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkyl, aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og lineær eller forgrenet (Ci-C6)acyl,

o W2 representerer en gruppe som definert for Wi,

o Ri representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom og en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe,

• når Y representerer en arylgruppe,

eller

• X representerer en gruppe valgt fra en enkeltbinding, -C(Wi)-, -W2-C(Wi)-, -W2-Ra- og

-CH(ORi)- hvori Wi, W2, Ra og R\ er som definert i det foregående,

• når Y representerer en kondensert bicyklisk gruppe, med formel:

hvori:

o A representerer en nitrogeninneholdende heterocykel inneholdende fra 4 til 7

ringledd som er umettet eller delvis mettet og eventuelt inneholder et andre heteroatom valgt fra oksygen og nitrogen, og eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra okso,

o B representerer en fenylring,

deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,

med det forbehold at forbindelsene:

- 2-oktahydro-2/f-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-yl-1 -fenyletanol,

- 3-oktahydro-2if-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-ylpropyl-3,4,5-trimetoksybenzoat, og

- 2-oktahydro-2i/-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-yletyl-3,4,5-trimetoksybenzoat,

ikke er inkludert i forbindelsene av oppfinnelsen,

og det er også forstått at:

• "arylgruppe" er forstått å bety en fenylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper hver uavhengig av den andre valgt fra et halogenatomer og gruppene cyano, CF3, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, lineær eller forgrenet (C2-C6)alkenyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)acyl, metylendioksy, etylendioksy, amid-oksim, og • "isomer" er forstått å inkludere de optiske isomerer, enantiomerer og diastereoisomerer.

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.

Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin, etc.

De foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvori Ra representerer en linear (C2-C5)alkylenkjede.

De foretrukne R2-substituenter i henhold til oppfinnelsen er hydrogenatomet, den lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgruppe og den lineære eller forgrenede (Ci-C6)acylgruppe.

I henhold til en fordelaktig variant av oppfinnelsen, er de foretrukne forbindelser forbindelsene med formel (IA):

hvori:

• Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede,

• X representerer en gruppe valgt fra Wh -C(Wi)-W2-, -W2-C(Wi)-, -W2-C(W,)W2-,

-W2-Ra- hvori Ra er som definert i det foregående, og -CH(ORi)- hvori :

o Wi representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe med formel -NR2 hvori R2 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkyl, aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og lineær eller forgrenet (Ci-C6)acyl,

o W2 representerer en gruppe som definert for Wi,

• Yi representerer en arylgruppe.

De foretrukne X-substituenter i henhold til oppfinnelsen i forbindelsene med formel (IA) er gruppene valgt fra et oksygenatom og gruppene -C(Wi)-W2-, -W2-C(Wi) og -N(R2)- hvori Wi representerer et oksygenatom, W2 representerer et oksygenatom eller en -NR2-gruppe, R2 er som definert for formel (IA).

Den foretrukne Yj-substituent i henhold til oppfinnelsen er fenylgruppen eventuelt substituert med fra 1 til 3 grupper valgt fra halogen, cyano, hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, metylendioksy og etylendioksy.

I henhold til en andre fordelaktig variant av oppfinnelsen, er de foretrukne forbindelser forbindelsene med formel (IB):

hvori:

• Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede,

• X representerer en gruppe valgt fra en enkeltbinding, -C(W 1)-, -W2-C(Wi)-, -W2-Ra- og

-CH(ORi)- hvori Wi, W2, Ra og Ri er som definert for formel (I),

• Y2 representerer en gruppe med formel:

hvori A og B er som definert for formel (I).

De foretrukne Y2-grupper er gruppene med formel:

hvori Rb representerer en mettet eller umettet lineær kjede, inneholdende 2 eller 3 atomer valgt fra karbon, nitrogen og oksygen, og/eller eventuelt inneholdende en karbonylgruppe.

Mer spesielt er de foretrukne Y2-grupper i henhold til oppfinnelsen gruppene 2,3-dihydro-l//-indol-l-yl, l//-indol-l-yl, li7-indazol-l-yl, li/-benzimidazol-l-yl, 3,4-dihydro-2i/- kinol-l-yl, 2,3-dihydro-l//-4-kinolon-l-yl, 3,4-dihydro-2//-kinoksalin-l-yl og 2,3-dihydro-4//-1,4-benzoksazin-4-yl.

Den foretrukne X-substituent i henhold til oppfinnelsen i forbindelsene med formel (IB) er betydningen "enkeltbinding".

Enantiomer a og enantiomer p er forstått å bety de optiske isomerer som tilsvarer den racemiske blanding.

De foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er:

-2-[4-(2,3-dihydro-l^indol-l-yl)butyl]oktahydro-2//-pyrido[l,2-å]pyrazin,

- 2-[4-(3,4,5-trimetolcsyfenolcsy)butyl]olctahydro-2//-pyrido[l,2-a] pyrazin,

- 2-[4-(3,4,5-trimetoksyfenotøy)but^ enantiomer a,

- 2-[4-(3,4,5-trimetolffiyfenoksy)butyl]^ enantiomer p,

- A^-(4-oktahya^o-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)-A^(3,4,5-trimetoksyfenyl)amin, - Af-(4-olctahydro-2i/-pyrido[l,2-a]pyrazin-2^ enantiomer a, - Af-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin^ enantiomer p, - A^(4-trifluorfenyl)-Ar-(4-oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin trihydroklorid,

- N-( 3,4-dildor-fenyl)-Af-(4-oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin,

- ^V-(3,5-diklor-fenyl)-A'-(4-oktahydro-2//-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin,

- ^V-(2-klorfenyl)-iV-(4-oktahydro-2//-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin,

-2-[4-(3,4-dihydro-l(2//)-kinolyl)butyl]oktahydro-2//-pyrido[l,2-a] pyrazin,

- 2-[4-( 1 /f-benzimidazol-1 -yl)butyl]oktahydro-2//-pyrido[ 1, 2- a] pyrazin,

- 2- [4-( 1 Tf-indol-1 -yl)butyl]oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin,

- 2-[4-(l//-indazol-l-yl)butyl]oktahydro-2//-pyrido[l ,2-a]pyrazin,

- 2-[4-(2,3-clihydro-l//-mdol-l-yl)butyl]ok^ enantiomer a,

- 2-[4-(2,3-dihydro-l/£indol-l-yl)butyl]ok^ enantiomer p,

- 3-(4-oktahydro-2i/-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril,

- 3-metoksy-4-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril,

- 2-[4-(2,3,4-trimetoksyfenoksy)butyl]oktahydro-2//-pyrido[ 1,2-a]pyrazin.

Fortrinnsvis er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen:

- 4-[(4-oktahydro-2//-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amino]benzonitril,

- 4-[(3-oktahydro-2i/-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril,

- 4-[(3-oktahydro-2/f-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril, enantiomer a,

- 4-[(3-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril, enantiomer p,

- 4-(4-oktahydro-2i/-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril,

- 4-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril, enantiomer a,

- 4-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril, enantiomer P,

- 4-(2-oktahydro-2//-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-yletoksy)benzonitril.

Enantiomerene, diastereoisomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser danner en integral del av oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):

forbindelsen med formel (II) reageres, under basiske betingelser:

> med en forbindelse med formel ( III ) :

hvori Hal representerer et halogenatom, Ra er som definert for formel (I) og Gi representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe,

for å gi forbindelser med formel (IV):

hvori Ra og Gj er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (IV) hydrolyseres og reageres deretter, i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid og et tertiært amin, med en forbindelse med formel (V): Yi-W2H (V)

hvori Yi representerer en arylgruppe, og W2 er som definert for formel (I),

for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Ra, Wi, W2 og Yi er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (I/a), i det spesielle tilfellet når Wi representerer et oksygenatom og Ra har den spesifikke betydning R'a og representerer en lineær eller forgrenet (C1-C5)-alkylenkjede, kan reduseres selektivt ved virkningen av et konvensjonelt reduksjonsmiddel anvendt i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel ( I) :

hvori R'a representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Csjalkylenkjede, W2 og Yi er som definert i det foregående,

> eller med en forbindelse med formel ( VI ) :

hvori Hal representerer et halogenatom, og Rai representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)-alkylgruppe eller en binding,

for å gi forbindelser med formel (VII):

hvori Rai er som definert i det foregående,

cyanofunksjonen i forbindelsene med formel (VII) reduseres i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser til et primært amin, deretter behandles forbindelsene:

L i etanol, med en forbindelse med formel (VIII):

hvori Yi er som definert i det foregående og W3 representerer et oksygen- eller svovelatom, for å gi forbindelser med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel

(I):

hvori Ra, Yi og W3 er som definert i det foregående,

L eller, under koblingsbetingelser, med en forbindelse med formel (IX):

hvori Y og Wi er som definert for formel (I) og Rai er som definert i det foregående,

for å gi:

• i tilfellet når Rai representerer en binding, forbindelser med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Ra, Wi og Y er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (I/d) behandles i nærvær av natriumhydrid med en forbindelse med formel (X):

hvori Hal representerer et halogenatom og R'2 er som definert for R2 i formel (I) med unntaket av definisjonen et hydrogenatom,

for å gi forbindelser med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel

(I):

hvori Ra, R2, Wi og Y er som definert i det foregående,

• eller i tilfellet når Rai representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alkylenkjede, forbindelser med formel (XI): forbindelsene med formel (XI) behandles med et reduksjonsmiddel konvensjonelt anvendt i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Ra og Y er som definert for formel (I),

forbindelsene med formel (I/f) kan underkastes virkningen av en forbindelse med formel (X) som beskrevet i det foregående, for å gi forbindelser med formel (I/g), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Ra, R'2 og Y er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( XII ) : hvori Y og Ra er som definert for formel (I) og W3 representerer et oksygen- eller svovelatom, for å gi forbindelser med formel (I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Y og W3 er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( XIII ) : hvori Y og R'a er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (XIV):

hvori R'a og Y er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (XIV) behandles med et reduksjonsmiddel for å gi forbindelser med formel (I/i), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R'a og Y er som definert for formel (I),

forbindelsene med formel (I/i), i tilfellet når Y spesielt representerer en Y2-gruppe som definert i det foregående, oksideres i nærvær av dimetylsulfoksid, trietylamin og oksalylklorid, for å gi forbindelser med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R'a og Y2 er som definert i det foregående,

eller forbindelsen med formel (I/i) reageres med en forbindelse med formel (XV):

hvori Hal representerer et halogenatom og R'i har de samme betydninger som Ri med unntaket av definisjonen av et hydrogenatom, for å gi forbindelser med formel (I/k), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R'a, R'i og Y er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( XVI ) :

hvori Hal representerer et halogenatom, Ra og W2 er som definert for formel (I),

for å gi forbindelser med formel (XVII):

hvori Ra og W2 er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (XVII) behandles med en forbindelse med formel (XVIII):

hvori Hal representerer et halogenatom, Y og Wi er som definert for formel (I):

for å gi forbindelser med formel (I/l), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Ra, W2, Wi og Y er som definert i det foregående,

forbindelsene med formler (I/a) til (I/l) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, renses, om nødvendig, i overensstemmelse med konvensjonelle renseteknikker, separeres, hvor passende, til deres isomerer i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

I henhold til en variant av opprinnelsen kan forbindelsene med formel (I/b), i tilfellet når W2 har den spesielle betydning av et oksygen- eller svovelatom,

fremstilles startende fra en forbindelse med formel (II): som reageres med en forbindelse med formel (Bl):

hvori Yi representerer en arylgruppe, W3 representerer et oksygen- eller svovelatom, R'a representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Csjalkylenkjede,

for å gi forbindelser med formel (B2):

hvori Yi, W3 og R'a er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (B2) behandles med et reduksjonsmiddel som er i gjengs anvendelse i organisk syntese for å gi forbindelser med formel (I/bi), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, W3 og Yi er som definert i det foregående.

Forbindelsene med formel (XII) er enten kommersielle forbindelser eller erholdes startende fra forbindelser med formel (Al):

hvori Y og Rai er som definert for formel (I),

forbindelsene med formel (Al) reageres med en forbindelse med formel (A2):

hvori Ra og W3 er som definert i det foregående, for å gi forbindelser med formel (A3):

hvori Y, W3, Ra og Rai er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (A3) behandles med DIBAL for å gi forbindelser med formel (A4):

hvori Y, Ra og W3 er som definert i det foregående,

forbindelsene med formel (A4) behandles med tosylklorid i et basisk medium for å gi forbindelser med formel (XII) som definert i det foregående.

Forbindelsene med formler (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVI) og (XVIII) er enten kommersielle produkter eller oppnås i henhold til konvensjonelle metoder i organisk syntese.

Generelt er isomerer av forbindelsene av oppfinnelsen forstått å inkludere de optiske isomerer, slik som enantiomerene og diastereoisomerene. Mer spesielt kan de rene enantiomere former av forbindelsene av oppfinnelsen separeres fra blandingene av enantiomerer som reageres med et middel som er i stand til å forårsake oppløsning av de racemiske blandinger, midlet som forekommer i formen av rene enantiomer, som gjør det mulig å oppnå de tilsvarende diastereoisomerer. Disse diastereoisomerer separeres deretter i henhold til separasjonsteknikker velkjente for fagmannen, slik som krystallisasjon eller kromatografi, og deretter fjernes oppløsningsmidlet ved å anvende konvensjonelle organiske kjemiteknikker, for å gi en ren enantiomer. Ved en annen metode kan de rene enantiomere former av forbindelsene av oppfinnelsen separeres ved kromatografi på en kiral kolonne.

Forbindelsene av oppfinnelsen som forekommer I form av en blanding av diastereoisomerer isoleres i ren form ved å anvende konvensjonelle separasjonsteknikker, slik som kromatografiske teknikker.

I noen spesielle tilfeller kan fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen resultere i den overveiende dannelse av en enantiomer eller av en diastereoisomer over den andre.

I kraft av deres farmakologiske egenskaper som H3 histaminreseptorligander, er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige i behandlingen av kognitive mangler assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontal eller subkortikal demens av vaskulær eller annen opprinnelse, og i behandlingen av stemningslidelser, konvulsive attacks, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet, obesitet og smerte.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), en isomer derav eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.

Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subkutan), per- eller transkutan, intravaginal, rektal, nasal, perlingual, bukal, okulær eller respiratorisk administrasjon.

De farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen for parenterale injeksjoner omfatter, for eksempel, vandige og ikke-vandige sterile løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner samt de sterile pulvere for rekonstitusjonen av de injiserbare løsninger eller dispersjoner.

De farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen for fast oral administrasjon inkluderer, for eksempel, tabletter eller dragéer, sublinguale tabletter, småposer, gelatinkapsler og granuler, og for flytende oral, nasal, bukal eller okulær administrasjon inkluderer, for eksempel, emulsjoner, løsninger, suspensjoner, dråper, siruper og aerosoler.

De farmasøytiske sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis suppositorier, og de for per- eller transkutan administrasjon inkluderer, for eksempel, pulvere, aerosoler, kremer, salver, geler og plastere.

De ovennevnte farmasøytiske sammensetninger illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.

Blant de inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler, fortynningsmidler, løsningsmidler, preserveringsmidler, fuktemidler, emulgatorer, dispergeringsmidler, bindemidler, svellingsmidler, desintegratorer, retarderende midler, smøremidler, absorberingsmidler, suspensjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, etc.

Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, den anvendte farmasøytiske sammensetning, forstyrrelsens natur og alvorlighet og hvorvidt noen assosierte behandlinger tas. Doseringen strekker seg fra 10 mg til 1000 mg per dag i en eller flere administrasjoner.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.

De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente prosedyrer. De forskjellige fremstillinger gir synteseintermediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.

Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksempelene og i fremstillingene ble bestemt i overensstemmelse med de vanlige spektrofotometriske teknikker (infrarød, kjernemagnetisk resonans, massespektrometri, etc).

Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende enten en Kofler varmeplate eller en varmeplate under et mikroskop. Når forbindelsen eksisterer i form av et salt, tilsvarer det angitte smeltepunkt og den tilsvarende elementmikroanalyse det til saltproduktedt.

1 : 2-[4-<3,4>5-trimetoksyfenoksy)butyl]oktahydro-2/f-pyrido[l>2-«]-pyrazin-dihydroklorid

Trinn A : Etyl 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenoksy) butanoat

9,2 g trimetoksyfenol, 14 g kaliumkarbonat og 10,7 g etyl 4-brombutanoat i 150 ml 2-butanon reflukseres i 24 timer. Mineralsaltene filtreres deretter av og løsningsmidlet destilleres av under redusert trykk, som gjør det mulig å erholde den forventede forbindelse.

Trinn B: 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenoksy) smørsyre

7 g av forbindelsen erholdt i trinn A omrøres ved romtemperatur i 72 timer i en blanding av 100 ml etanol og 100 ml 1 M vandig natriun^ydroksidløsning. Etter å ha blitt gjort sur med 100 ml 1 M saltsyre, ekstraheres reaksjonsblandingen med diklormetan. De organiske fraksjoner tørkes over natriumsulfat og dampes inn undrer redusert trykk, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt.

Smeltepunkt: 58- 60°C

Elementmikroanalvse:

Trinn C: l-[ oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)- 4-( 3, 4, S- trimetoksyfenoksy- butan- l- on

3,5 g av forbindelsen erholdt i trinn B, 4,5 g 2-(li/-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat, 2,6 ml diisopropyletylamin og 1,96 g oktahydro-2/f-pyrido[l,2-a]pyrazin i 150 ml tetrahydrofuran omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet fjernes deretter undrer redusert trykk og residuet tas opp i en blanding av vann/diklormetan. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, dampes inn undrer redusert trykk og renses over en silika kromatografikolonne eluert med en blanding av diklormetan/metanol (98/2) for å gi det forventede produkt.

Trinn D: 2- f4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenoksy) butyl] oktahydro- 2H- pyridofl, 2- aJ-

pyrazin- dihydroklorid

0,5 g LiAItU tilsettes til 4,2 g av forbindelsen erholdt i trinn C i løsning i 100 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres deretter i 3 timer; etter hydrolyse med natriumsulfat, filtreres mineralsaltene fra og løsningsmidlet fjernes ved inndampning in vacuo. Hydrokloridet av det forventede produkt fremstilles deretter i 50 ml etanol ved å anvende etereal hydrogenklorid.

Smeltepunkt: 245- 246°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 2:4-oktahydro-2/f-pyrido[l^-a]pyrazio-2-yl-N-{3,4,5-tirmetoksy-fenyl)butanamid-dihydroklorid

Trinn A : Etyl 4-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)- butyracetat

7 g olctahydro-2i/-pyrido[l,2-a]pyrazin, 14 ml etyl 4-brombutyrat og 14 g kaliumkarbonat i 250 ml acetonitril omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Mineralsaltene fjernes ved filtrering og løsningsmidlet destilleres av under et delvis vakuum. Residuet tas opp i 200 ml 2 N saltsyre og vaskes med 200 ml dietyleter. Den vandige fase gjøres deretter alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med diklormetan. Tørking over natriumsulfat og inndampning under et delvis vakuum gir det forventede produkt.

Trinn B: 4-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) butyrsyre

11,2 g av forbindelsen erholdt i trinn B omrøres i 100 ml vann, 11 ml 1 Mnatrium-hydroksidløsning og 100 ml etanol i 24 timer ved 60°C. Løsningsmidlet destilleres deretter av under et delvis vakuum og residuet tørkes ved 60°C in vacuo for å gi det forventede produkt.

Elementmikroanalvse:

Trinn C: 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl- N-( 3, 4, S- trimetoksyfenyl) butanamid- dihydroklorid

1,2 g av forbindelsen erholdt i trinn B, 1,05 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 0,92 g 3,4,5-trimetoksyanilin i løsning i 50 ml diklormetan og 1,75 ml diisopropyletylamin omrøres, under argon, i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med 50 ml vann, dekanteres, tørkes over Na2SC>4 og konsentreres under et delvis vakuum. Hydrokloridet fremstilles deretter i 20 ml etanol og 2 ml av en etereal hydrogenkloridløsning, som gjør det mulig å erholde det forventede produkt.

Smeltepunkt: 230- 232°C

Elementmikroanalvse :

F. KSEMPF. T. 3: 4-oktahydro-2^-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-yl-N-fenylbutanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende anilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 4:4-oktahydro-2W-pyrido[l^-«]pyra2in-2-yl-A'-(4-bromfenyl)-butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 4-bromanilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2 som substrat.

Smeltepunkt: >250 °C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL S: NK4-fluorfenyI)-4-oktahydro-2fl-pyrido[l,2-a] pyrazin-2-yI-butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 4-fluoranilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2 som substrat.

Smeltepunkt: 243- 244°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 6 :4-oktahydro-2/T-pyrido[l^-fl]pyrazin-2-yl-^-(4-metylfenyl)-butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 4-metylanilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2 som substrat.

Smeltepunkt: 248- 250 °C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 7: 4-oktahydro-2//-pyrido[l>2-<ilpyrazin-2-yl-N-(4-trinuormetyl-fenyl)butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 4-trifluormetylanilin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 8: 4-oktahydro-2^-pyrido[l^-fl]<py>razin-2-yl-AK4-metoks<y>fenyl)-butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende /?-anisidin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: 248- 250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 9: 2-[4-<23-dUiydn>-l/r-indol-l-yl)-4-oksobutyl]oktahydro-2/f-pyrido[l^t-a]pyrazin-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 2,3-dihydroindol som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250 °C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 10: 4M>ktahydro-2H-pyrido[l^-fl]pyrazin-2-yl-N-(4-/ert-butyl-fenyl)butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 4-ter/-butylanilin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 11 :4-oktahydro-2^-pyrido[l^-a]pyimin-2-yl-N-(3,4^imetoksy-fenyl)butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 3,4-dimetoksyanilin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

MiatMvu- nL. iz: yy^i^-DenzoaioKsoio-yi>-4-OKiaiiyaro-zif-pynao[i^-ajpyraziii-z-ylbutanamid-dthydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende benzo[l,3]dioksol-5-ylamin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 13: 4M)ktahydro-2ff-pyrido[l,2wi]pyrazin-2-yl-N-<3-klorfenyl)-butanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 3-kloranilin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 14: N-(3^iklorfenylH^ktahydro-2^-pyrido[U-lf]pyrazin-2-ylbutanamid-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 3,5-dikloranilin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL IS: 4-oktahydro-2^-pyrido[l^-a]pyrazin-2-yl-A'-(2-metoksyfenyl)-butanamid-dibydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende 2-metoksyanilin som substrat og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Smeltepunkt :>250 °C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 16: N-(4-oktahydnH2f/-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)-iV<->(3>4,5-trimetoksyfenyl)amin-trihydroklorid

1,0 g av forbindelsen erholdt i trinn C i eksempel 2 løses i 50 ml tetrahydrofuran og, under argon, tilsettes 5 ml av en 1 M løsning av boran i tetrahydrofuran, og blandingen reflukseres deretter i 6 timer. Etter hydrolyse med 1 ml 4 N HC1 og inndampning til tørrhet, løses residuet i 5 ml etanol og 1 ml etereal hydrogenklorid for å gi det forventede produkt.

Smeltepunkt: 248- 250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 17: A^-(4^ktahydi^2ft-pyridoIl^-«lpyrazin-2-ylbutyl)-N-fenylamin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 3 som substrat.

Smeltepunkt :>250 °C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 18: ^-trinuorf^enyO-TV^-oktahydro-m-pyridolU-flJpyrazin^-ylbutyI)amin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 7 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 19: 7V-(4-bromfenyl)-A^-(4K)ktahydn>-2/f-pyrido[l^-a]pyniziii-2-ylbutyl)amui-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 4 som substrat.

Smeltepunkt :> 2 50 °C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 20: ^4-fluorfenyl)-A44-oktahydro-2^-pyrido[U-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin-trihydrokIorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 5 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 21 : ^4-metylfenyl)-A^-(4-oktahydi^2/r-pyrido[l^-«]pyiTÆin-2-ylbutyl)amin-trihydrokIorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 6 som substrat.

Smeltepunkt: >250 °C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 22: 7V-(4-metoksyfenyI)-AH4-oktahydn)-2J/^

yIbutyl)amin-trihydrokIorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 8 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 23:2-[4-(23-dmydrt>-l/^indol-l-yl)butyl]oktahydro-2^-pyrido[l^-<i]-pyrazin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 9 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 24: A44^rf-butyl-fenyl)-7V-(4-oktahydn)-2^-pyrido[l^-«]pyrazin-2-ylbutyl)amin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 10 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 25: N^^-dimetoksyfenyl^N^-oktahydro^H-pyridolU-alpynizin-2-ylbutyl)amin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 11 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 26: AT-(4-olctahydro-2^-pyrido[l^-a]pyraan-2-yIbutyl)-13-benzodioksoI-5-amin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 12 som substrat.

Smeltepunkt: 248- 250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 27: AK3-klorfenyl)-AK4-oktahydn>-2^-pyrido[l^-fl]pyrazin-2-ylbutyl)amin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 13 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 28: ^3>5-diklorfenyl)-^4^ktahydrtH2^-pyrido[l>2-ii]pyrazin-2-ylbutyfyamin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 14 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 29 : NK2-metoks<y>fen<y>l)-N-{4-oktah<y>dro-2H-pyTido[l^-alpyrazin-2-yIbutyI)amm-tirhydrokIorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 15 som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 30: N-(4-klorfenyl)-N<4-oktahydrt)-2H-pyrido[l^-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin-trihydroklorid

Trinn A : N-( 4- kiorfenyl)- 4-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)-butyramid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende som substrat 4-kloranilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Trinn B : N-( 4- klorfenyl)- N-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2-ylbutyl) amin- trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat.

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 31 : ^-klorfenyl^^-oktahydro-^-pyridoIl^-alpyrazin^-ylbutyl)amin-trihydroklorid

Trinn A: N-( 2- klorfenyl)- N-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)-butyramid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende som substrat 2-kloranilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Trinn B: N-( 2- klorfenyl)- N-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- aJpyrazin- 2-ylbutyl) amin- trihydroklorid

Smeltepunkt: >250°C

Elementm ikroanalvse :

EKSEMPEL 32: ^B^-diklorfenyO-^-oktahydro-^-pyridotl^-alpyrazin-l-ylbutyI)amin-trihydroklorid

Trinn A: N-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( oktahydro- 2H- pyrido[ lt2- a] pyrazin- 2- yl)-butyramid

Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende som substrat 3,4-dikloranilin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2.

Trinn B: N-( 3, 4- diklorfenyl)- N-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2-ylbutyl) amin- trihydroklorid

Smeltepunkt: >250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 33: N-berizyl-NK4-oktahydrt)-2H-pyrido[l^-a]pyrazin-2-ylbutyl)-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)amm-trihydroMorid

Trinn A : N- benzyl- 4-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)- N-( 3, 4, S-trimetoksyfenyl)- butyramid

Ti ] a__ C _1 1 ^ ] a l i_ .. i i f* a r ;trimetoksyfenyl)-amin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2. ;Trinn B: N- benzyl- N-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- ylbutyl)- N-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) amin- trihydroklorid ;Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat. ;Smeltepunkt: 22Q- 222°C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSRMPEI, 34:3,4,5-trimetoksy-AK4-oktahydrtH2^-pyrido[l^-fl]pyrazin-2-ylbutyl)-iV-fenylanilin-trihydroklorid ;Trinn A: N- fenyl- 4-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)- N-( 3, 4, S-trimetoksyfenyl)- butyramid ;Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende som substrat fenyl-(3,4,5-trimetoksyfenyl)amin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2. ;Trinn B: 3, 4, S- trimetoksy- N-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- ylbutyl)-N- fenylanilin ;Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat. ;Smeltepunkt: 201- 202 °C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL 35: A^metyl^oktahydro-2ff-pyrido[U^]pyraziii-2-yl-M(3>4,5-trimetoksyfenyl)butanamid-dihydroklorid ;0,9 g av forbindelsen erholdt i eksempel 2 løses i 50 ml tetrahydrofuran og, under argon, tilsettes det 0,265 g kalium tert-butoksid og så, etter 1 times omrøring, 0,15 ml metyljodid. Omrøring opprettholdes i 1 time og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Residuet tas opp i en blanding av vann/diklormetan, ekstraheres, dekanteres og tørkes deretter over Na2SC>4 og dampes inn til tørrhet in vacuo. Produktet omdannes til hydrokloridet ved å anvende etanolisk hydrogenklorid. ;Smeltepunkt: 185- 186°C ;Elementmikroanalvse: ;EKSEMPEL 36: N-metyl-N^4H)ktahydn>-2H-pyrido[l^^]pyraziii-2-yIbutyl)-N-(3,4^Mmetoksyfenyl)amin-tribydroklorid 10 ml av en 1 M løsning av boran i tetrahydrofuran tilsettes til 0,4 g av forbindelsen erholdt i eksempel 35 i løsning, under argon, i 50 ml tetrahydrofuran og blandingen reflukseres i 8 timer. Etter hydrolyse med 2 ml 4 N saltsyre, inndampning til tørrhet og omdannelse til basen, hydrokloridet fremstilles ved å anvende en etanolisk hydrogenklorid løsning. ;Smeltepunkt: 214- 215°C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSEMPEL 37: 3,4^-trimetoksy-A^-(3-oktahydro-lH-pyrido[1 ^-fl]py razin-2-ylpropyl)benzamid-dihydroklorid ;Trinn A : 2-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) acetonitril ;8 g oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin og 12 ml acrylonitril reflukseres i 48 timer i 150 ml acetonitril. Løsningsmidlet fjernes deretter in vacuo for å gi 11 g av en blek gul olje. ;Trinn B: 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) propanamin ;4 g av forbindelsen erholdt i trinn A, 0,4 g PtC>2, 30 ml metanolisk hydrogenklorid og 100 ml metanol hydrogeneres i en autoklav, under 5 bar hydrogentrykk i 8 timer ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes deretter ved filtrering og filtratet dampes inn og omdannes så til basen for å gi det forventede produkt. ;Trinn C: 3, 4, S- trimetoksy- N-( 3- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2-ylpropyl) benzamid- dihydroklorid ;2,1 g av forbindelsen erholdt i trinn B, 2,3 g 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 3,8 ml diisopropyletylamin og 2,1 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid i 200 ml diklormetan omrøres i 48 timer ved romtemperatur under argon. Blandingen vaskes deretter med 100 ml vann, tørkes over Na2S04, dampes inn til tørrhet, renses over en kromatografikolonne eluert med en blanding av diklormetan/metanol (98/2) og omdannes til sitt hydroklorid i etanol. ;Smeltepunkt: 224- 225°C ;Elementmikroanalvse : ;EKSEMPEL 38: ^-oktahydro-^-pyridolU-alpyrazin^-ylpropyl)-^^^-trimetoksybenzyl)amin-trihydrokIorid 8 ml av en 1 M løsning av DIBAL i toluen tilsettes, under argon, til 0,45 g av forbindelsen erholdt i trinn C i eksempel 37 i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 20 timer. Etter hydrolyse med 2 ml 4 N saltsyre oe fjerning av løsningsmidlet ved inndampning under et delvis vakuum, tas residuet opp i 50 ml diklormetan og 50 ml 5% natriumhydrogenkarbonat i vann. Etter ekstraksjon og dekantering, tørkes den organiske fase over Na2SC>4 og konsentreres til tørrhet. Residuet omdannes til hydrokloridet ved å anvende etanolisk hydrogenklorid. ;Smeltepunkt: 247- 248°C ;Elementmikroanalyse : ;;EKSEMPEL 39:2-[4<l^-indol-l-yl)butyl]oktahydn>-2^-pyirdo[l^-<i]pyrazin-dihydroklorid ;Trinn A: l-( 4- brom- buytl)- lH- indol ;En løsning av 6 g indol i 150 ml dimetylformamid forsynes med natrium ved å anvende 2 g 60% natriumhydrid i olje, og så tilsettes 11 ml 1,4-dibrombutan hurtig og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Etter avdestillering av dimetylformamidet, tas residuet opp i en blanding av vann/diklormetan, ekstraheres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo. Residuet renses over en silikakolonne (diklormetan/heptan : 5/5) for å gi den forventede forbindelse. ;Trinn B: 2-[ 4-( lH- indol- l- yl) butyl] oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin-dihydroklorid ;1,2 g av forbindelsen erholdt i trinn A, 0,7 g oktahydro-2#-pyrido[l,2-a]pyrazin og 1,4 g kaliumkarbonat omrøres i 24 timer i 60 ml etanol. Mineralsaltene fjernes deretter ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet in vacuo. Den resulterende forbindelse omdannes til hydrokloridet i en blanding av etanol/saltsyre/diisopropyleter, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Smeltepunkt: >250°C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL 40: N^ktahydro-lff-pyridoIl^Jpyrazin^-ylbutyO-N-p^^ ;trimetoksyfenyl)acetamid-dihydroklorid ;0,16 ml acetylklorid tilsettes, ved 0°C, til 0,44 g av forbindelsen erholdt i eksempel 16 i løsning i 50 ml klormetan og 0,16 ml trietylamin, og blandingen omrøres i 2 timer. Løsningen vaskes med 25 ml av en 5% natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat, dampes inn til tørrhet og renses deretter over en silikakolonne eluert med en blanding av CIfcCh/MeOH (95/5). Den rensedes forbindelse omdannes til hydrokloridet ved å anvende en etanolisk hydrogenkloirdløsning. ;Smeltepunkt: > 250°C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSEMPEL 41 : N^S-oktahydro-^-pyridolM-iilpyrazin^-ylpentyl^NKS^,^ ;trimetoksyfenyl)amin-trihydrt> klorid ;Trinn A : Etyl 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenylkarbamoyl)- butyrat ;8,2 ml etylglutarsyreklorid tilsettes dråpevis til en løsning, avkjølt til 0-5°C, av 3,4,5-trimetoksyanilin i 150 ml diklormetan og 7,2 ml trietylamin. Etter 3 timers omrøring, vaskes reaksjonsblandingen med 100 ml vann, dekanteres, tørkes over Na2SC>4 og dampes inn til tørrhet for å gi det forventede produkt. ;Trinn B: 4-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenylkarbamoyl)- butyrsyre ;En løsning av 8 g av forbindelsen erholdt i trinn A, 50 ml 1 M natriumhydroksidløsning, 50 ml vann og 100 ml etanol omrøres i 6 timer ved 50°C. Etanolen fjernes deretter ved destillasjon under et delvis vakuum. Den residuale løsning gjøres sur ved tilsetningen av 1 M saltsyre og ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes med Na2S04 og dampes inn til tørrhet for å gi en fargeløs olje (kvantitativt utbytte). ;Trinn C: S-( oktahydro- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)- 5- okso-( 3, 4, S- trimetoksy-fenyfypentanamid ;En løsning av 3 g av forbindelsen erholdt i trinn C, 1,4 g oktahydro-2//-pyrido[l,2-ajpyrazin, 2 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid og 2 ml diisopropyletylamin i 150 ml diklormetan omrøres i 24 timer ved romtemperatur, og vaskes deretter med 150 ml vann, dekanteres, tørkes over Na2S04 og dampes inn til tørrhet for å gi en fargeløs olje. ;Trinn D: N-( S- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- ylpentyl)- N-( 3, 4, S-trimetoksyfenyl) amin- trihydroklorid 15 ml av en 1 M løsning av boran i tetrahydrofuran tilsettes til en løsning, plassert under argon, 1,5 g av forbindelsen erholdt i trinn C i 100 ml tetrahydrofuran, og blandingen reflukseres i 8 timer ved 50°C, og hydrolyseres deretter med 5 ml 4 N saltsyre. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, og deretter omdannelse til basen, erholdes hydrokloridet ved å anvende en etanolisk hydrogenkloridløsning. ;Smeltepunkt :226- 228 °C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSEMPEL 42:3-oktahydi^2ff-pyrido[l^-fl]pyi^n-2-yl-A^(3,4^trimetoksyfenyl)propionamid-dihydrokIorid ;Trinn A : Etyl 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) propionat ;En løsning av 7 g oktahydro-2i/-pyirdo[l,2-a]pyrazin og 15 ml etylakrylat i 100 ml acetonitril reflukseres i 24 timer og konsentreres deretter til tørrhet in vacuo for å gi det forventede produkt. ;Elementmikroanalvse: ;;Trinn B: 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) propionsyre ;En løsning av 6,0 g av forbindelsen erholdt i trinn A i 50 ml etanol og 25 ml av en 1 M natriumhydroksidløsning varmes i 5 timer ved 50°C og konsentreres deretter til tørrhet in vacuo og tørkes i nærvær av P2O5 for å gi den forventede forbindelse. ;Trinn C: 3- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl- N-( 3, 4fS- trimetoksyfenyl) propionamid- dihydroklorid ;En løsning av 6,0 g av forbindelsen erholdt i trinn B, 4,8 g l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 4,8 g trimetoksyanilin og 4,7 ml diisopropyletylamin, i 200 ml diklormetan omrøres i 24 timer, og vaskes deretter med 100 ml vann, dekanteres, tørkes over Na2S04 og dampes til sist inn til tørrhet for å gi det forventede produkt i form av en base. Hydrokloridet fremstilles ved å anvende en etereal hydrogenkloridløsning. ;Smeltepunkt: 249- 250°C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL 48: ^-oktahydro-z^-pyridofU-iilpyrazin^-ylpropyl)-^^^-trimetoksyfenyI)amin-trihydroklorid ;En løsning av 1,5 g av forbindelsen erholdt i trinn C i eksempel 42 i 100 ml tetrahydrofuran og 15 ml av en 1 M løsning av boran i tetrahydrofuran varmes i 6 timer ved refluks, og hydrolyseres deretter med 5 ml 4 N saltsyre. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, og deretter omdannelse til basen, fremstilles hydrokloridet ved krystallisasjon fra en etanolisk hydrogenkloridløsning. ;Smeltepunkt: 226- 228°C ;;EKSEMPEL 44: 2-[4-(3,4>5-trimetoksybeiizyloksy)buryI]oktahydro-2//-pyrido[l>2-a]pvrazin-dihydroklorid ;Trinn A : Etyl 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) propanoat ;En løsning av 3,5 g oktahydro-2//-pyirdo[l,2-a]pyrazin og 8 ml etylakrylat i 50 ml acetonitril reflukseres i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi det forventede produkt. ;Elementmikroanalvse: ;Trinn B: 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) propanol ;Trinn C: 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl) propanol 4- toluen-sulfonat ;En løsning av 4,5 g av forbindelsen erholdt i trinn B, 2,5 ml pyridin og 4,8 g tosylklorid i 100 ml diklormetan omrøres i 24 timer ved romtemperatur, og vaskes deretter med 100 ml vann og renses til sist over en silikagel kromatografikolonne, eluert med en blanding av CH2Cl2/MeOH (95/5), som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Trinn D: 2-[ 4-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyloksy) butyl] oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a]-pyrazin- dihydroklorid ;En løsning av 0,9 g 3,4,5-trimetoksybenzylalkohol i 100 ml tetrahydrofuran forsynes med natrium ved å anvende 0,25 g 60 % natriumhydrid i olje. Når hydrogengassutviklingen har opphørt, tilsettes 1,6 g av forbindelsen erholdt i trinn Ci 10 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer, og vaskes deretter med 100 ml vann, tørkes over Na2SC>4 og dampes inn til tørrhet. Rensing over silikagel eluert med en blanding av CH2Cl2/MeOH (98/2) gjør det mulig å isloere det forventede produkt, som deretter omdannes til hydrokloridet ved å anvende en etanolisk hydrogenkloridløsning. ;Smeltepunkt: 182- 183°C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL 4S: 2-[4-(3,4,5-tirmetoksy-fenylsulfanyl)butyl]oktahydro-2H-pyrido[l^-a]pyrazin-dihydroklorid ;Trinn A : Triisopropyl-( 3, 4, 5- trimetoksyfenylsulfanyl)- silan ;1,12 g natriumhydrid tilsettes til en løsning av 5 g triisopropylsilanetiol i 100 ml tetrahydrofuran. Når hydrogengassutviklingen har opphørt, tilsettes 2,4 g Pd(PPli3)4, 100 ml toluen og 6,9 g l-brom-3,4,5-trimetoksybenzen, og reaksjonsblandingen reflukseres i 2 timer, og inndampes deretter in vacuo. Kromatografi over silikagel eluert med en blanding av Cr^Cyheptan (70/30) gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Elementmikroanalvse: ;;Trinn B: Etyl 4-( 3, 4, S- trimetoksy- fenylsulfanyl) butyrat ;En suspensjon av 1,78 g av forbindelsen erholdt i trinn A, 0,835 g CsF og 1,1 g etyl 4-brombutyrat i 80 ml dimetylformamid omrøres, under argon, i 3 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon, tas residuet opp i en blanding av vann/diklormetan, dekanteres og tørkes deretter over natriumsulfat. Kromatografi over silikagel eluert med diklormetan gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Trinn C: 4-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenybulfanyl) smørsyre ;En løsning av 1,6 g av forbindelsen erholdt i trinn B i 25 ml IM natriumhydroksidløsning og 25 ml metanol omrøres i 4 timer ved 50°C, og destilleres deretter under et delvis vakuum, gjøres sur med 25 ml 1 M saltsyre og ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat og dampes deretter inn til tørrhet, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Smeltepunkt: 88- 90°C ;Elementmikroanalvse: ;;Trinn D: l-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] pyrazin- 2- yl)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenylsulfanyl)- butan- l- on ;Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i trinn C i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn C som substrat. ;Trinn E: 2-[ 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenylsulfanyl) butyl] oktahydro- 2H- pyrido-[ l, 2- ;ajpyrazin- dihydroklorid ;En løsning av 0,9 g av forbindelsen erholdt i trinn D, 40 ml tetrahydrofuran og 5 ml av en 1 M løsning av boran i tetrahydrofuran reflukseres i 8 timer, og hydrolyseres deretter med 2 ml 4 N saltsyre. Etter inndamping og omdannelse til basen, gjør krystallisasjon av saltet fra en etanolisk hydrogenkloridløsning det mulig å isolere det forventede produkt. ;Smeltepunkt :215- 216 °C ;Elementmikroanalvse : ;;FKSFIvTPFI. 46: 3-(oktahydro-2/r-pyrido[l^-fl]-pyi^in-2-yl)-l-{3,4^-trimetoksyfenyl)-pentan-l-on-dihydroklorid ;Trinn A: Tributyl-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) stannan ;En løsning av 8 g l-brom-3,4,5-trimetoksybenzen, 25 ml heksabutyldistannan og 1,8 g Pd(PPli3)4 i 200 ml toluen reflukseres, under argon, i 6 timer og konsentreres deretter til tørrhet. Residuet renses ved kromatografi over silikagel eluert med diklormetan, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Trinn B: S- brom- l-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- pentan- l- on ;En løsning av 8,5 g av forbindelsen erholdt i trinn A, 3,2 ml 5-brompentanoylklorid, 0,3 g Pd2(dba)3 og 250 ml toluen reflukseres i 6 timer, og avkjøles deretter og inndampes in vacuo. Residuet renses ved kromatografi over silikagel eluert med diklormetan, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Trinn C: 3-( oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a]- pyrazin- 2- yl)- l-( 3, 4, S- trimetoksyfenyl)- pentan- l- on- dihydroklorid ;En suspensjon av 1,5 g av forbindelsen erholdt i trinn B, 0,7 g oktahydro-2i/-pyrido[l,2-a]pyrazin og 1,4 g kaliumkarbonat i 60 ml acetonitril omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Mineralsaltene fjernes ved filtrering og løsningsmidlet fjernes ved destillasjon in vacuo. Den resulterende base omdannes til et salt ved å anvende en etanolisk hydrogenkloridløsning, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Smeltepunkt: >250°C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL 47: 5M)ktahydro-2^-pyrido[l^-alpyrazm-2-yl-l-(3,4^trunetoksy-fenyl)-l-pentanoI-dihydroklorid ;0,1 g NaBHU tilsettes, i løpet av en time, til en løsning av 0,5 g av forbindelsen erholdt i trinn C i eksempel 46 i 30 ml metanol, og blandingen dampes deretter inn til tørrhet in vacuo. Et salt krystalliserer fra en etanolisk hydrogenkloridløsning, som gjør det mulig å isolere det forventede produkt. ;Smeltepunkt: 184- 185°C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL 48: /V^4-oktahydrt>-2^-pyrido[U-lfjpyrazin-2-ylbutyl)-/V-(3,4^-trimetoksyfenyl)amin-trihydroklorid, enantiomer a ;EKSEMPEL 49: ^^ktahydro-m-pyridotl^-alpyrazin^-ylbutyl)-^^^-trimetoksyfenyl)amin-trinydroklorid, enantiomer P ;Forbindelsene i eksempel 48 og 49 erholdes fra 0,2 g av forbindelsen i eksempel 16 som separeres over en CHIRALPAK AD kiral kromatografikolonne. Hydrokloridet erholdes ved virkningen av en etanolisk hydrogenkloridløsning. ;Enantiomer a ;Optisk renhet :>99% ;Smeltepunkt: 248- 250°C ;Elementmikroanalvse : ;;Enantiomer P ;Optisk renhet :> 98. 4% ;Smeltepunkt:248 - 250 °C ;Elementmikroanalvse : ;KKBTCMFKL SO:2-[4-<3>4,5-trimetoksyfenoksy)- butyl]oktahydi^2J7-pyrido[l,2-a]pyrazin-dihydroklorid, enantiomer a ;EKSEMPEL Sl : 2-[4-(3,4>5-trimetoksyfenoksy>. butyl]oktahydro-2J7-<p>yrido[l,2-a]pyrazm-dinydroklorid, enantiomer P ;Forbindelsene i eksempel 50 og 51 erholdes fra 0,2 g forbindelsen i eksempel 1 som separeres over en CHIRALPAK AD kiral kromatografikolonne. Hydrokloridet erholdes ved virkningen av en etanolisk hydrogenkloridløsning. ;Enantiomer a ;Optisk renhet :>99% ;Smeltepunkt: 220- 221 °C ;Elementmikroanalvse : ;;Enantiomer P ;Optisk renhet: 98, 4% ;Smeltepunkt .- 220- 221 °C ;Elementmikroanalvse : ;EKSEMPEL 52 :2-[4H3,4-dmydor-l(2^-kinoryl)butyI]oktahydro-2^-pyrido-[1,2-ajpyrazin-trihydro klorid ;Trinn A : 2-[ 4-( 3, 4^ ydro- l( 2H)- kinolyl)- 4- ol^ obutylJoktahydro- 2H ;ajpyrazin ;Prosedyren er som for eksempel 2 ved å anvende som substrat 3,4-dihydro-2i/-kinolin og forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2. ;Trinn B : 2-{ 4^ 4- mydro- lQH)- km' olyl) butyl] oktahydrx>- 2H- pyr^ ;pyrazin- trihydroklorid ;Prosedyren er som for eksempel 23 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat. ;Smeltepunkt: 246- 24<T>C ;Elementmikroanalvse: ;;EKSEMPEL S3:2-[4-<l^-beiizimidazoI-l-yl)butyl]oktahydro-2i/-pyrido[U-<il- ;pyrazin-trihydroklorid ;Trinn A: l-( 4- brombutyl)- lH- benzimidazol ;En løsning av 5,9 g benzimidazol i 150 ml dimetylformamid forsynes med natrium ved å anvende 2 g 60% natriumhydrid i olje, og deretter tilsettes 11 ml 1,4-dibrombutan og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Etter avdestillering av dimetylformamidet, tas residuet opp i en blanding av vann/diklormetan, ekstraheres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over Na2SC>4 og konsentreres in vacuo. Residuet renses over en silikakolonne (diklormetan/metanol: 95/5) for å gi det forventede produkt. ;Trinn B : 2- f4-( lH- benzimidazol- l- yl) buyflJoktahydn>- 2H- pyridofl, 2- aJpy trihydroklorid ;Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A. ;Smeltepunkt: 244- 245°C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSEMPEL 54:4-[(4-oktahydn>-2iy-pyrido[l^-fl]pyrazin-2-ylbutyl)-amino] benzonitril-difumarat ;0,3 g av forbindelsen erholdt i eksempel 19, 45 mg Zn(CN)2 og 60 mg tetrakis-trifenylfosfinpalladium i løsning i 40 ml dimetylformamid varmes ved 80°C, under argon, i 24 timer. Etter avdestillering av dimetylformamidet, renses residuet over en silikakolonne (diklormetan/metanol: 95/5) for å gi det forventede produkt. ;Smeltepunkt : 188- 190°C ;Elementmikroanalvse: ;C H N ;EKSEMPEL SS: 2-[4<l//-indazol-l-yl)butyl]oktahydrt)-2i/-pyrido[U-<ilpyrazin-dihydroklorid ;Trinn A: 4-( lH- benzimidazol- l- yl) smorsyre ;Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende indazol som substrat. ;Trinn B : 2-[ 4-( lH4ndazol- l- yl) butyl] oktahydro- 2H^ yrido[ l, 2- a] pyritzin-dihydroklorid ;Prosedyren er som for eksempel 53 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat. ;Smeltepunkt: 237- 238°C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSEMPEL S6: 4^H>ktahydro-217-pyrido[l,2^^ ;difumarat ;Trinn A : 4-( 3- brompropoksy) benzonitril ;Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 4-hydroksybenzonitril og 1,3-dibrompropan. ;Trinn B : 4-( 3- oktahydro- 2H^ yridofl, 2- aJpyrazin- 2- ylpropoksy) benzonitril-difumarat ;Prosedyren er som for eksempel 53 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat. ;Smeltepunkt: 199- 200°C ;Elementmikroanalvse : ;EKSEMPEL S7: 4K3K»ktahydrtH2^-pyrido[l^-Æ]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril-difumarat, enantiomer a ;EKSEMPEL S8 :4-(3-oktahydro-2//-pyrido [1 ^-a] pyrazin-2-yIpropoksy)benzonitriI-difumarat, enantiomer P ;Forbindelsene i eksempel 57 og 58 erholdes fra 0,5 g av forbindelsen i eksempel 56 som separeres over en CHIRALPAK AD kiral kromatografikolonne. Fumaratet erholdes i etanol. ;Enantiomer a ;Optisk renhet: 98, 7 % ;Smeltepunkt: 180- 181 °C ;Elementmikroanalvse: ;Enantiomer P ;Optisk renhet :>99% ;Smeltepunkt: 180- 181 °C ;Elementmikroanalvse : ;C H N ;EKSEMPEL S9:4-<4-oktahydrt)-2//-pyrido[l>2wi]pyrazin-2-ylbutoksy)beiizonitril-difumarat ;Trinn A : 4-( 4- brombutoksy) benzonitril ;Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 4-hydroksybenzonitril og 1,4-dibrombutan. ;Trinn B: 4^ 4^ ktahydro- 2H^ yrido[ l>2^] pyrazm difumarat ;Prosedyren er som for eksempel 53 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A. ;Smeltepunkt: 208- 210°C ;Elementmikroanalvse : ;;EKSEMPEL 60:4-<4-oktahydi^2/f-pyrido[l^-lf]pyimm-2-ylbutoksy)ben2onitril-difumarat, enantiomer a ;EKSEMPEL 61 :4-(4-oktahydn>-27/-pyrido[M-fl]pyrazin-2-ylbutoksy)beiizonitril-difumarat, enantiomer P ;Forbindelsene i eksempel 60 og 61 erholdes fra 0,5 g av forbindelsen i eksempel 59 som separeres over en CHIRALPAK AD kiral kromatografikolonne. Fumaratet erholdes i etanol. ;Enantiomer a ;Optisk renhet :> 99% ;Smeltepunkt: 208- 210°C ;Elementmikroanalvse : ;Enantiomer P ;Optisk renhet :> 99% ;Smeltepunkt: 209- 210°C ;Elementmikroanalvse : ;EKSEMPEL 62 : 9aR- eller 9aS-enantiomer av 2-[4-(23-dihydro-Lfir-indol-l-yl)butyl]oktahydi^2ff-pyridoIl,2^]pyr^n-trUiydroklorid ;EKSEMPEL 63 : 9aR- eller 9aS-enantiomer av 2-[4-(23-dihydro-L¥-indol-l-yl)butyl]oktahydro-2^-pyrido[l^^]pyi*azm-trihydroklorid

Forbindelsene i eksempel 62 og 63 erholdes fra 1 g av forbindelsen i eksempel 23 som separeres over en CHIRALPAK AD kiral kromatografikolonne. Hydrokloridet erholdes ved virkningen av en etanolisk hydrogenkloridløsning.

Enantiomer a

Optisk renhet :> 99%

Smeltepunkt: > 250°C

Elementmikroanalvse:

Enantiomer P

Optisk renhet :>99%

Smeltepunkt: > 250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 64:4-<4n)ktahydi^2^-pyrido[l^-fl]pyrazin-2-ylbutyI)-2^-l,4-beiizoksazin-3(4Æ)-on-dihydroklorid

Trinn A : 4-( 4- brombutyl)- 2H- lt4- benzoksazin- 3( 4H)- on

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 4H-benzo[l,4]oksazin-3-on og 1,4-dibrombutan.

Trinn B: 4^ 4^ ktahydro- 2H^ yrido[ lJ^] pyrazfa 3( 4H)- on- dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 53, ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A.

Smeltepunkt: > 250°C

Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 65:4-(4-oktahydro-2^-pyrido[l>2-a]pyimm-2-ylbutyl)-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoksazin-trihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å anvende forbindelsen erholdt i eksempel 64 som

substrat.

Smeltepunkt: 203- 205°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL dd : 2-(4-oktahydrt)-2^-pyrido[l>2-a]pyra2in-2-ylbutoksy)beiizoiiitril-difumarat

Trinn A : 2-(- 4- brombutoksy) benzonitril

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 2-hydroksybenzonitril og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 2-( 4^ ktahydro- 2H^ yrMo[ lJ^] pyrazin- 2- ylbutoksy) b€ nzonitril-difumarat

Prosedyren er som for eksempel 53 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A.

Smeltepunkt: 154- 155°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL fl : 3^4^ktahydn>-2//-pyrido[l^-alpyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril-difumarat

Trinn A : 3-( 4- brontbutoksy) benzonitril

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 3-hydroksybenzonitril og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 3-( 4^ ktahydro~ 2H- pyridofl, 2^ Jpyrazin- 2- ylbutoksy) benzonitril-difumarat

Smeltepunkt: 167- 168°C Elementmikroanalvse :

EKSEMPEL 6»: 4-<2-oktahydrtH2ff-pyrido[l^-a]pyrazm-2-yletoksy)ben2onitril-difumarat

Trinn A : 4-( 2- brometoksy) benzonitril

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 4-hydroksybenzonitril og 1,2-dibrometan.

Trinn B : 4-( 2^ ktahydro- 2H- pyrMo[ l, 2^] pyrazin- 2- yletoksy) Unz^

difumarat

Smeltepunkt: 159- 160°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 69 :3-metoksy-4-(4-oktahydro-2/r-pyrido[l^-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril-difumarat

Trinn A: 4-( 4- brombutoksy)- 3- metoksybenzonitril

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 4-hydroksy-3-metoksybenzonitril og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 3^ etoksy^-( 4^ ktahydro- 2H^ yridofl, 2^ Jpyrazut- 2- ylbutoksy)-benzonitrU- difumarat

Smeltepunkt: 195- J96°C

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 7ft ; 2-r3^1//-indnl.l-vhni^nvllnktflhvdrn-2W-nvriHr>ri.2wi|pvra<y>in.

dihydroklorid

Trinn A : l-( 3- brompropyl)- lH- benzimidazol

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat indol og 1,3-dibrompropan.

Trinn B : 2^ 3^ 1H^ dol- l- yl) pnpyl] oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- a] py^

dihydroklorid

Smeltepunkt: 246- 24TC

Elementmikroanal<y>se :

C H N Cl

EKSEMPEL 71 :2-[4-(23,4-trimetoksyfenoksy)butyl]oktahy(lro-2//-pyirdo[l^-a]-pyrazin-dihydroklorid

Trinn A: l-( 4- brombutoksy)- 2, 3, 4- trimetoksybtnzen

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 2,3,4-trimetoksyfenol og 1,4-dibrombutan.

Trinn B: 2-[ 4^& 4- trimetoksyfenoksy) butyl] okta^

dihydroklorid

Smeltepunkt: 211- 212°C

Elementmikroanalyse:

EKSEMPEL 72:2-metoksy-4-(4-oktahydro-2i7-pyrido[l^-a]pynudn-2-ylbutoksy)-benzonitril-difumarat

Trinn A: 4-( 4- brombutoksy)- 2- metoksybenzonitril

Prosedyren er som for eksempel 53, trinn A, ved å anvende som substrat 4-hydroksy-2-metoksy-benzonitril og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 2^ etoksy^^ 4^ ktahydro- 2H^ yridofl, 2^ Jpyrazin- 2- yl- butoksy)-benzonitril- dtfumarat

Smeltepunkt: 164- 165°C

Elementmikroanalvse:

EKSEMPEL 73:2-[4-(l^-indol-l-yl)butyl]oktahydrt)-2^-pyrido[U-a]pyrazin-dihydroklorid, enantiomer a

EKSEMPEL 74:2-[4-(m-indol-l-yl)buryl]oktahydi^2ff-pyirdo[U-ii]pyrazin-dihydroklorid, enantiomer P

Forbindelsene i eksempel 73 og 74 erholdes fra 1 g av forbindelsen i eksempel 39 som separeres over en CHIRALPAK AD kiral kromatograifkolonne. Hydrokloridet erholdes i etanol.

Enantiomer a

Optisk renhet :>99%

Enantiomer P

Optisk renhet :> 98%

EKSEMPEL 7S: l-(4-oktahydro-2H-pyrido[l^-<r]pyra2in-2-yIbutyl)-L£r-indol-5-karbonitril-difumarat

Trinn A : l-( 4- brombutyl)- lH- indol- 5- karbonitril

Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende som substrat lif-indol-5-karbonitril og 1,4-dibrombutan.

Trim B: l-( 4- oktahydro- 2H- pyrido[ l, 2- aJpyrazin- 2- ylbutyl)-lH- indol- 5- karbonitrU- difumarat

Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat.

EKSEMPEL 77:2-[2-<lH-Indol-l-yl)etyl]oktahydro-2i/-pyrido[U-fl]pyrazin-dihydroklorid

Trinn A : l-( 2- bronteytl)- lH- indol

Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende som substrat l//-indol og 1,2-dibrometan.

Trinn B: 2-/ 2-( lH^ dol- l- yl) etylJoktahydro- 2H^ yridofl, 2- aJpynnin-dihydroklorid

EKSEMPEL 78:2-[4-(4-bromfenoksy)butyl]oktahydn)-2tf-pyirdo[l^-a]pynttin-dihydroklorid

Trinn A : l- brom- 4-( 4- brombutoksy) benzen

Prosedyren er som for eksempel 53 ved å anvende som substrat 4-bromfenol og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 2- f4-( 4^ romfenoksy) butyiJoktahydro- 2H- pyridofl, 2- aJpyrazin-dihydroklorid

Prosedyren er som for eksempel 53 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn A som substrat.

EKSEMPEL 79: l-[4-<4M)ktahydro-2i/-pyrido[U-alpyrazin-2ylbutoksy)fenyl)-Etanon-difumarat

Trinn A: 2-{ 4-[ 4-( tributybtannyl) fenoksy] butyl} oktahydro- 2H- pyrido[ l>2- a]-pyrazin 5 g av forbindelsen erholdt i eksempel 78 reflukseres under en inert atmosfære i 2 timer i nærvær av 10 ml heksabutyldistannan, 0,5 g tetrakis-trifenylfosfinpalladium og 100 ml toluen. Det forventede produkt erholdes ved fjerning av løsningsmidlet ved inndamping og rensing over en silikakolonne (eluent: CI-kCh/MeOH, 95/5).

Trinn B : l-[ 4^ 4^ ktahydro- 2H^ yrido[ l) 2^] pyrazm- 2- ylbutoksy difumarat

0,6 g av forbindelsen erholdt i trinn A, 85 ul acetylklorid, 8 mg Pd2dba3 og 50 ml toluen reflukseres i 1 time under en inert atmosfære. Løsningsmidlet fjernes deretter ved inndamping og residuet renses over en silikakolonne (eluent: Cr^CVMeOH, 95/5) for å gi det forventede produkt, som omdannes til fumaratet i en blanding av etanol/eter.

EKSEMPEL RO: Cyklopropyl[4K4^ktahydro-2^-pyrido[l^-«]pyrazin-2-ylbutoksy)fenyl]metanon-difumarat

Prosedyren er som for eksempel 79, trinn B ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 79 og cyklopropylkarboksylsyreklorid.

EKSEMPEL fil • (^kloheksyl[4-(4-oktahydi^2^-pyirdo[l^-fl]pyrazin-2-ylbutoksy)-fenyl]metanon-difumarat

Prosedyren er som for eksempel 79, trinn B ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 79 og cykloheksanekarboksylsyreklorid.

EKSEMPEL «2 :2-metyl-l-[4-(4-oktahydn)-2Æ-pyrido[l^-<i]pyra2in-2-ylbutoksy)-fenyl]-l-propanon-difumarat

Prosedyren er som for eksempel 79, trinn B, ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 79 og 2-metylpropansyreklorid.

EKSEMPEL 83: [4-(4-oktahydro-2^-pyrido[M-a]pyrazin-2-ylbutoksy)-fenyl](fenyl)metanon-difumarat

Prosedyren er som for eksempel 79, trinn B ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 79 og benzosyreklorid.

EKSEMPEL 84: (lE)-l-I4-(4-oktahydro-2^-pyrido[l^-«]pyrazin-2-ylbutoksy)fenyl]etanon-oksim-difumarat

0,33 g av forbindelsen erholdt i eksempel 79, 0,070 g hydroksylaminhydroklorid og 0,14 g kaliumkarbonat reflukseres i 20 ml etanol i 1 time. Løsningsmidlet dampes deretter inn til tørrhet og residuet kromatograferes over en silikakolonne (CFbCLTMeOH, 95/5). Det forventede produkt omdannes til fumaratet i en blanding av etanol/eter.

EKSEMPEL 85:2-[4^4-etynylfenoksy)butyl]oktahydro-2^-pyrido[l^-<i]pyra2in-dihydroklorid

370 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 78, 10 ml trietylamin, 190 mg kopper(I)jodid, 0,28 ml trimetylsilylacetylen og 10 mg tetrakisfenylfosfin varmes ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn til tørrhet og tas opp i 2 ml av en 1 M løsning av TBAF i THF og 10 ml diklormetan. Etter rensing ved kromatografi over silika (eluent: CFfeCfe/MeOH, 95/5), omdannes residuet til hydrokloridet ved å anvende en etanolisk hydrogenkloridløsning.

De følgende eksempler ble fremstilt ved rensing ved kromatografi over en silikakolonne og ved kiral kromatografi ved å anvende de tilsvarende startmaterialer.

EKSEMPEL 94 : 2-[4-(5-brom-l/r-mdol-l-yl)butylloktahydro-2i<y->pyrido[l^-fl]-pyrazin-difumarat

Trinn A: 4- brom- l-( 4- brombutyl)- lH- indol

Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende som substrat 5-brom-l//-indol og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 2-[ 4-( 5- bwm- lH- indol- l- yl) butyl] oktahydro- 2H- pyrido^ difumarat

EKSEMPEL 96 2-[4-(4,6-diklor-LW-indol-l-yl)buryl]oktahydro-2i/-p<y>rido-[l^-a]pyrazin-difumarat

Trinn A : l-( 4- brombutyl)- 4, 6- diklor- lH- indol

Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende som substrat 4,6-diklor-lH-indoI og 1,4-dibrombutan.

Trinn B : 2- f4^ 4, 6- dMor- lH^ dol- l- yl) butyl] oktahydro- 2H- pyridof^ difumarat

EKSEMPEL 07 : 2-[4-(5,7-diklor-lJtf-indoH-yl)butyl]oktahydro-2i/-pyrido[U-a]pyrazin-difumarat

Trinn A : l-( 4- brombutyl)- 5, 7- diklor- lH- indol

Prosedyren er som for eksempel 39 ved å anvende som substrat 5,7-diklor-l/f-indol og 1,4-dibrombutan.

Trinn B: 2- f4-( 5J- dMor- lH- indol- l- yl) butylJoktahydro- 2H- pyr^

difumarat

FARMAKOLOGISKE STUDIER

AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN

EKSEMPEL 98: Cerebrale doseringer av N-metylhistamin i NMRI-mus

Formålet med dette studie, som ble utført i overensstemmelse med metoden til Taylor et al.

(Biochem. Pharm., 1992,44,1261-1267), er å evaluere ex v/vo-aktiviteten av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse som antagonister av type H3 sentrale histaminreseptorer. Denne aktivitet vises ved måling, etter behandling intraperitonealt med testforbindelsene, de sentral nivåer av N-metylhistamin, som er en hovedmetabolitt av histamin. En økning i de cerebrale konsentrasjoner av N-metylhistamin indikerer en økning i turn-overen av histamin ved blokkering av type H3 sentrale histaminreseptorene.

NMRI mus (18-20 g) behandles intraperitonealt med forbindelser av den foreliggende oppfinnelse eller med deres bærer (20 ml/kg). En time etter den farmakologisk behandling, avlives dyrene, og deres hjerner fjernes, fryses I flytende nitrogen, veies og homogeniseres i 0,1N HC104 ved 4°C. De homogeniserte produkter sentrifugeres (15 000 g, 17 min, 4°C). Supernatantene gjenvinnes og deles i alikvoter. Alikvotene fryses i flytende nitrogen og lagres ved -80°C inntil analyse.

Bestemmelse av de cerebrale nivåer av N-metylhistamin utføres ved radioimmunologisk assay (RIA) ved å anvende et assaykit. Vevsnivåene av N-metylhistamin uttrykkes i |ig/g av fersk hjerne. Sammenligningen av de cerebrale nivåer av N-metylhistamin mellom dyr behandlet med bæreren (kontroller) og dyr behandlet med forbindelser av den foreliggende oppfinnelse utføres ved enkelt faktor varians analyse etterfulgt, om nødvendig, av en komplementær analyse (Dunnett-test).

Resultatene viser at ved doser på fra 3 til 30 mg/kg IP er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i stand til å øke endogene cerebrale konsentrasjoner av N^metyl-histamin med 50%. Illustrasjonsvis øker forbindelsene i eksempel 53 og 55, ved dose på 30 mg/kg IP, endogene cerebrale konsentrasjoner av N^metylhistamin med henholdsvis 89 % og 124 %, og, forbindelsene i eksempel 56 og 58, ved doser på 10 mg/kg IP, øker endogene cerebrale konsentrasjoner av N^metylhistamin med henholdsvis 252% og 236%. Disse resultater demonstrerer at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er kraftige antagonister av type H3 sentrale histaminreseptorer.

EKSEMPEL 99: Farmasøytiske sammensetninger

Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter inneholdende en dose på 100 mg aktiv ingrediens:

Claims

7- Forbindelser med formel (I): hvori: • Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, • X representerer en gruppe valgt fra Wu -C(Wi)-W2-, -W2-C(W,)-, -W2-C(Wi)W2-, -W2-Ra- hvori Ra er som definert i det foregående, og -CH(ORi)- hvori: o Wi representerer et oksygenatom, et svovelatom, eller en gruppe med formel -NR2 hvori R2 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkyl, aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og lineær eller forgrenet (Ci-Ce)acyl, o W2 representerer en gruppe som definert for Wi, o Ri representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom og en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, når Y representerer en arylgruppe, eller • X representerer en gruppe valgt fra en enkeltbinding, -C(Wi)-, -W2-C(Wi)-, -W2-Ra- og -CH(ORi)- hvori Wi, W2, Ra og Ri er som definert i det foregående, • når Y representerer en kondensert bicyklisk gruppe, med formel: hvori: o A representerer en nitrogeninneholdende heterocykel inneholdende fra 4 til 7 ringledd som er umettet eller delvis mettet og eventuelt inneholder et andre heteroatom valgt fra oksygen og nitrogen, og eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra okso, o B representerer en fenylring, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk med det forbehold at forbindelsene: - 2-oktahydro-2/f-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-yl-1 -fenyletanol, - 3-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylpropyl-3,4,5-trimetoksybenzoat, og - 2-oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-yletyl-3,4,5-trimetoksybenzoat, ikke er inkludert i forbindelsene av oppfinnelsen, og det er også forstått at: • "arylgruppe" er forstått å bety en fenylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper hver uavhengig av den andre valgt fra et halogenatomer og gruppene cyano, CF3, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (C2-Ce)alkenyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)acyl, metylendioksy, etylendioksy, amid-oksim, og "isomer" er forstått å inkludere de optiske isomerer, enantiomerer og diastereoisomerer.

2- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ra representerer en linear (C2-C5)alkylenkjede, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

3- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, eller en lineær eller forgrenet (Ci-Cé)-acylgruppe, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

4- foroinaeiser mea rormei (ij nøige Krav 1, som representerer ioroinaeiser mea rormei (IA): hvori: • Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, • X representerer en gruppe valgt fra W,, -C(W,)-W2-, -W2-C(Wi)-, -W2-C(W,)W2-, -W2-Ra- hvori Ra er som definert i det foregående, og -CH(ORi)- hvori: o Wi representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe med formel -NR2 hvori R2 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkyl, aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og lineær eller forgrenet (Ci-Ce)acyl, o W2 representerer en gruppe som definert for Wi, o Ri representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom og en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, • Yi representerer en arylgruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

5- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, hvori X representerer en gruppe valgt fra et oksygenatom, og grupper -C(Wi)-W2-, -W2-C(Wi)- og -N(R2)- hvori Wi representerer et oksygenatom, W2 representerer et oksygenatom eller en gruppe -NR2 og R2 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, aryl, aryl-(Ci-Ce)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og lineær eller forgrenet (Ci-C6)acyl, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base. &■ Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, hvori Yi representerer en fenylgruppe eventuelt substituert med fra 1 til 3 grupper valgt fra halogen, cyano, hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, metylendioksy og etylendioksy, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som representerer forbindelser med formel (IB): hvori: Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, • X representerer en gruppe valgt fra en enkeltbinding, -C(Wi)-, -W2-C(Wi)-, -WVRa- og -CH(ORi)- hvori Wu W2, Ra og Ri er som definert for formel (I), • Y2 representerer en gruppe med formel: hvori A og B er som definert for formel (I), deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

8- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 7, hvori Y2 representerer en gruppe med formel: hvori Rb representerer en mettet eller umettet lineær kjede, inneholdende 2 eller 3 atomer valgt fra karbon, nitrogen og oksygen, og/eller eventuelt inneholdende en karbonylgruppe, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

9- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 7, hvori Y2 representerer en gruppe valgt fra 2,3-dihydro-l/f-indol-l-yl, 1/Mndol-l-yl, l//-indazol-l-yl, IH-benzimidazol-l-yl, 3,4-dihydro-2//-kinol-l-yl, 2,3-dihydro-l//-4-kinolon-l-yl, 3,4-dihydro-2i/-kinoksalin-l-yl og 2,3-dihydro-4i/-l,4-benzoksazin-4-yl, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

10 - Forbindelser med formel (I) ifølge krav 7, hvori X representerer en enkeltbinding, deres isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

11- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er -2-[4-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)butyl]olctahydro-2//-pyirdo[l,2-a]pyrazin, - 2-[4-(3,4,5-frimetoksyfenoksy)butyl]oktahydro-2//-pyrido[l ,2-af]pyrazin, - 2-[4-(3,4,5-trimetolcsyfenolcsy)butyl]oktahydro-2//1pyrido[l,2-a]pyrazm enantiomer a, - 2-[4-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)bu^ enantiomer p, - A^-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)-7/-(3,4,5-trimetoksyfenyl)amin, - A^-(4-oktahydro-2^/-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)-A^-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-amin, enantiomer a, - A^-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)-iV-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-amin, enantiomer p, - AZ-^-trifluorfeny^-N-^-oktahydro trihydroklorid, - N-( 3,4-diklor-fenyl)-N-(4-olctahydro-2i/-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin, - Af-(3,5 -diklor-fenyl)-A'-(4-oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amin, - AT-(2-klorfenyl)-AT-(4-olctahydro-2H-pyrido[l,2-£i]pyrazin-2-ylbutyl)amin, - 2- [4-(3,4-dihydro-1 (2//)-kinolyl)butyl] oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin, - 2-[4-( 1 i/-benzimidazol-1 -yl)butyl]oktahydro-2//-pyrido[ 1,2-a]pyrazin, - 2-[4-(l//-indol-l-yl)butyl]oktahydro-2i/-pyrido[l,2-flr]pyrazin, - 2-[4-( 1 i/-indazol-1 -yl)butyl] oktahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin, - 2-[4-(2,3Klmydro-l#-mdol-l-yl)butyl]ol^^ enantiomer a, - 2-[4-(2,3-clmydro-l//-mdoM-yl)bu^ enantiomer P, - 3 -(4-oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzomtril, - 3 -metoksy-4-(4-oktahydro-2//-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril, - 2-[4-(2,3,4-trimetoksyfenoksy)butyl]oktahydro-2//-pyirdo[l,2-a]pyrazin. deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

12- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er: - 4-[(4-oktahydro-2//-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-ylbutyl)amino]benzonitril, - 4-[(3-oktahydro-2//-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril, - 4-[(3-olctahydro-2/f-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril, enantiomer a, - 4-[(3-oktahydro-2i/-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylpropoksy)benzonitril, enantiomer p, - 4-(4-oktahydro-2i/-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril, - 4-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-a]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril, enantiomer a, - 4-(4-oktahydro-2//-pyrido[l,2-fl]pyrazin-2-ylbutoksy)benzonitril, enantiomer p, - 4-(2-oktahydro-2/T-pyrido[l ,2-a]pyrazin-2-yletoksy)benzonitril deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

13 - Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II): hvilken forbindelse med formel (II) reageres, under basiske betingelser: > med en forbindelse med formel ( III ) : hvori Hal representerer et halogenatom, Ra er som definert for formel (I) og Gi representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, for å gi forbindelser med formel (IV): hvori Ra og Gi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (IV) hydrolyseres og reageres deretter, i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og et tertiært amin, med en forbindelse med formel (V): hvori Yi representerer en arylgruppe, og W2 er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Wi, W2 og Yi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/a), i det spesielle tilfellet når Wi representerer et oksygenatom og Ra har den spesifikke betydning R'a og representerer en lineær eller forgrenet (C1-C5)-alkylenkjede, kan reduseres selektivt ved virkningen av et konvensjonelt reduksjonsmiddel anvendt i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R'a representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alkylenkjede, W2 og Y\ er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( VI ) : hvori Hal representerer et halogenatom, og Rai representerer en lineær eller forgrenet (Cj-Cs)-alkylgruppe eller en binding, for å gi forbindelser med formel (VII): hvori Rai er som definert i det foregående, cyanofunksjonen i forbindelsene med formel (VII) reduseres i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser til et primært amin, forbindelsene behandles deretter: L i etanol, med en forbindelse med formel (VIII): hvori Yi er som definert i det foregående og W3 representerer et oksygenatom eller et svovelatom, for å gi forbindelser med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Yi og W3 er som definert i det foregående, L eller, under koblingsbetingelser, med en forbindelse med formel (IX): hvori Y og Wi er som definert for formel (I) og Rai er som definert i det foregående, for å gi: • i tilfellet når Rai representerer en binding, forbindelser med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Wi og Y er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/d) behandles i nærvær av natriumhydrid med en forbindelse med formel (X): hvori Hal representerer et halogenatom og R'2 er som definert for R2 i formel (I) med unntaket av definisjonen av et hydrogenatom, for å gi forbindelser med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, R2, Wi og Y er som definert i det foregående, • eller i tilfellet når Rai representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Csjalkylenkjede, forbindelser med formel (XI): forbindelsene med formel (XI) behandles med et reduksjonsmiddel konvensjonelt anvendt i organisk synthesis, for å gi forbindelser med formel ( l/ f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra og Y er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I/f) kan underkastes virkningen av en forbindelse med formel (X) som beskrevet i det foregående, for å gi forbindelser med formel (I/g), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, R'2 og Y er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( XII ) : hvori Y og Ra er som definert for formel (I) og W3 representerer et oksygen- eller svovelatom, for å gi forbindelser med formel (I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Y og W3 er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( XIII ) : hvori Y og R'a er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (XIV): hvori R'a og Y er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (XIV) behandles med et reduksjonsmiddel for å gi forbindelser med formel (I/i), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R'a og Y er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I/i), i tilfellet når Y spesielt representerer en Y2-gruppe som beskrevet i det foregående, oksideres i nærvær av dimetylsulfoksid, trietylamin og oksalylklorid, for å gi forbindelser med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R'a og Y2 er som definert i det foregående, eller forbindelsen med formel (I/i) reageres med en forbindelse med formel (XV): hvori Hal representerer et halogenatom og R'i har de samme betydninger som Ri med unntaket av definisjonen av et hydrogenatom, for å gi forbindelser med formel (I/k), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R'a, R'i og Y er som definert i det foregående, > eller med en forbindelse med formel ( XVI ) : hvori Hal representerer et halogenatom, Ra og W2 er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (XVII): hvori Ra og W2 er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (XVII) behandles med en forbindelse med formel (XVIII): hvori Hal representerer et halogenatom, Y og Wi er som definert for formel (I): for å gi forbindelser med formel (I/l), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, W2, Wi og Y er som definert i det foregående, forbindelsene med formeler (I/a) til (I/l) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, renses, om nødvendig, i overensstemmelse med konvensjonelle renseteknikker, separeres, hvor passende, til sine isomerer i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

14- Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, alene eller i kombinasjon med en eller flere inert, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.

15 - Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 14 omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som antagonister av type H3 sentrale histaminreseptorer.

16 - Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 14 omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse, som et medikament, i behandlingen av kognitive mangler assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, og i behandlingen av stemningslidelser, konvulsive anfall, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet, obesitet og smerte.

17- Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 14 omfattende at minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse, som et medikament, i behandlingen av kognitive mangler assosiert med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom, og frontal og sub-kortikal demens av vaskulær eller annen opprinnelse.