WO2004089410A1 - 神経因性疼痛の予防及び／または治療剤 - Google Patents

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unsubstituted
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cyclic
compound
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Shiro Shirakura
Shunji Kunori
Katsuyoshi Tsukii
Keishi Katayama
Shinichiro Toki
Ryo Hirose
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain, comprising a compound having a histamine H3 receptor antagonistic activity as an active ingredient.
  • Neuropathic pain is pathological and intractable pain due to peripheral or central nervous system dysfunction, as opposed to sensation or acute pain as a vital signal that protects the body from injury or harm. It is known that neuropathic pain is caused by neuropathy caused by trauma, surgery, infection with herpes virus or AIDS virus, metabolic abnormalities such as cancer or diabetes, and the mechanism of its development is unknown. It is thought to be caused by functional and plastic changes in the peripheral or central nervous system.
  • the treatment of neuropathic pain includes nerve block therapy, electrical stimulation therapy, antiepileptic drugs, anticonvulsants, non-steroidal anti-inflammatory analgesics, and other drug therapies. There are few examples showing remarkable effects except for the effects and the like, and development of effective therapeutic agents for neuropathic pain is desired.
  • histamine receptor has four subtypes of H1, H2, H3, and H4 receptors.
  • Histamine H3 receptor is discovered by Arrang et al 198 years [Neichiya (Nature), 1983 years, 302 vol, 832- 837 pp, cloning in 1999 was made [Molecular 'Pharmacology (Molecular Pharmacology) s 1999, Vol. 55, pp. 01-1107].
  • the histamine H3 receptor is expressed in the sensory nerve, spinal cord and central nervous system, and regulates the release of neurotransmitters as o-trecept or hetero-recept.
  • histamine H3 receptor antagonists Alzheimer's disease, eating disorders, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorders, and the like are assumed to be indicated as indications for histamine H3 receptor antagonists (EP09832300).
  • histamine H3 receptor antagonists are associated with acute nociceptive pain [e.g., British Journal of Pharmacology (British Journal of Pharmacology) cology, 111 Vol., P.1269-1279; Pharmacology 'No ⁇ ; Io Chemistry' and Behavior-Ichi (Pharmacology, Biochemistry and Behavior) ⁇ 2002, Vol. 72, p.751-760], Histamine H3
  • Histamine H3 There is no report on the relationship between receptor antagonists and neuropathic pain.
  • An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain, comprising a compound having a histamine H3 antagonistic activity as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (24).
  • An agent for preventing and / or treating neuropathic pain comprising as an active ingredient a compound having a histamine H3 receptor antagonistic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted cyclic alkyl, or together with a nitrogen atom adjacent to R 1 and Forming a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the agent for preventing and / or treating ⁇ -induced pain according to the above (1) which is a compound represented by the following formula (1):
  • R 1 and ⁇ is a hydrogen atom, the other is a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted cyclic alkyl, and X is a sulfur atom.
  • W is a group that imparts a histamine H3 receptor antagonistic activity and / or an activity when bound to the 4- or 5-position of the imidazole ring
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted cyclic alkyl, or R 3 and ⁇ together with an adjacent nitrogen atom are substituted or Which forms an unsubstituted heterocyclic group)
  • R 5 represents lower alkyl, cyclic alkyl, aryl, aralkyl, lower alkanol, cyclic alkanol, aroyl, lower alkoxycarbonyl or aminoalkylcarbonyl).
  • R s , R 7 , R 8 , R 9 and R 1Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen, an amino, a nitro, a cyano, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, Represents an alkoxy, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted cyclic alkanol, a substituted or unsubstituted aroyl or a substituted or unsubstituted lower alkanoylamino,
  • nl represents an integer of 1 to 7).
  • W is the formula (V) (V) (Wherein, R 8a has the same meaning as the above, and nla has the same meaning as the above-mentioned nl).
  • the method for preventing neuropathic pain according to any one of the above (5) to (8), / Or therapeutic agent.
  • z represents a substituted or almost unsubstituted lower alkylene
  • Q 1 represents a sulfur atom, -NH- or -C3 ⁇ 4-,
  • R n s R 13 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl, cyclic alkyl, represents substitution or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted Ararukiru, R 12 is a hydrogen atom, a lower alkyl, cyclic alkyl alkyl, substituted or unsubstituted ⁇ Li Lumpur, substituted or unsubstituted Ararukiru or formula (VII) n one 2, one 16 (VII)
  • n2 represents an integer of 1 to 4, and ⁇ 16 represents lower alkyl, cyclic alkylalkyl or substituted or unsubstituted aralkyl).
  • R 14 represents a hydrogen atom, a halogen, an amino, a nitro, a cyano, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aralkyl;
  • a 1 represents a bond or a carbonyl
  • a z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • L 1 represents a fluorine atom or a lower alkylene which may be substituted by hydroxy
  • P 1 and P 2 represent a hydrogen atom or together represent a bond
  • I represents a hydrogen atom or lower alkyl) or -N (R 27 )-(where 7 represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkanol)
  • R 25 represents a cyclic alkyl or aryl.
  • L 3 represents a cyclic alkylene, an arylene, a divalent group formed by removing one arbitrary hydrogen atom from an alicyclic heterocyclic group or a heteroarylene, and is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a lower alkylene.
  • R 2i and R 22 are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, cyclic alkyl, cyclic alkyl alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl, aralkyl, heterocyclic group or heterocyclic alkyl, R 21 and R 22 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group, I is a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, lower alkanoyloxy, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylthio, aryl, complex group, substitution or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower an alkoxy, -NR 29a 29 b (wherein R 29a and R 29 b are respectively the same
  • the compound having histamine receptor antagonistic activity is represented by the formula (Villa)
  • the preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain according to the above (1), which is a compound represented by the formula (ABT-239):
  • n3a is 1 or 2
  • H 33a is a hydrogen atom, amino, lower alkyl, lower alkoxy, cyclic alkoxy, substitution Or unsubstituted cyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclic group or
  • E 34 ⁇ 5 a and 6 a are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl]], a group represented by the formula (XI),
  • L 5 represents a bond, a lower alkylene which may be substituted by a substituted or unsubstituted aryl,
  • L 6 represents a bond, substituted or unsubstituted lower alkylene or substituted or unsubstituted cyclic alkylene, but L 5 and L 6 do not represent a bond at the same time,
  • ⁇ Represents an oxygen atom, a sulfur atom, -S (0)-, -S (0) 2 -or -C ⁇ C-,
  • I is halogen, amino, cyano, aminocarbonyl, cyclic alkyl, lower alkoxy, lower alkanol, cyclic alkanol, lower alkoxycarbonyl, mono or di-lower alkylaminocarbonyl, aralkyl, aroyl, arylsulfonyl, aromatic Heterocyclic carbonyl, aromatic heterocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, -CHR 4Qa- (m 41a (wherein, R 4Qa Represents a hydrogen atom, lower alkyl, cyclic alkyl, cyclic alkylalkyl, aryl or aralkyl, fi 41a represents a hydrogen atom, lower alkyl, dialkyl, cyclic alkylalkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbony
  • I and IP are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, amino, nitro, azido, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, lower alkyl, perfluoro lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy or perfluoro lower alkoxy Or the compound of the formula (1), wherein R 31 and-represent -0G3 ⁇ 4C (0)- ⁇ .
  • the preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain according to (1) which is a compound represented by the following formula (A-304121):
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for neuropathic pain according to the above (1), which is a compound represented by the following formula (A-317920):
  • R 42a and R 42b are the same or different and represent lower alkyl, lower alkenyl, cyclic alkyl or cyclic alkylalkyl, or H 42a and H 42b together with an adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing heterocyclic group;
  • Two of ⁇ , R 4 and R 45 are the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen, and the other one is a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted Heterocyclic alkenyl, substituted or unsubstituted heterodialkynyl, -L 7 -L 8 -Q 4 wherein L 7 represents a bond or an oxygen atom, L 8 is substituted or unsubstituted lower alkylene, cyclic alkylene, Represents alkenylene or alkynylene, and Q 4 represents an aliphatic heterocyclic group or Volume 46 (wherein R 46a and R 4sb are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl, cyclic alkyl, cyclic alkylalkyl , Aralkyl, aralkyl, a heterocyclic
  • Ring alkyl R 49 represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy or a lower alkoxy), and is a compound represented by the above formula (1).
  • a compound having histamine receptor antagonism is represented by the formula (XlVa):
  • the preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain according to the above (1), which is a compound represented by the following formula (JNJ-5207852):
  • (21) A method for preventing and / or treating neuropathic pain, comprising a step of administering an effective amount of a compound having a histamine H3 receptor antagonistic action.
  • halogen represent each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , Isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like.
  • the lower alkyl moiety in lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl and tri-lower alkylsilyl has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the two lower alkyl moieties in the di-lower alkylaminocarbonyl and the three lower alkyl moieties in the tri-lower alkylsilyl may be the same or different.
  • alkylene moiety in lower alkylene, hydroxy lower alkyl, cyclic alkylalkyl, aminoalkylcarbonyl, aralkyl and heterocyclic alkyl has the same meaning as the above lower alkyl in which one hydrogen atom has been removed.
  • cyclic alkyl examples include a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the cyclic alkyl moiety in the cyclic alkylalkyl, the cyclic alkoxy, the cyclic alkanol and the cyclic alkylsulfonyl has the same meaning as the above-mentioned cyclic alkyl.
  • Cyclic alkylene has the same meaning as the above-mentioned cyclic alkyl except for removing one hydrogen atom.
  • the lower alkenyl includes, for example, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, pinyl, aryl, probenyl, methyl acryl, clotyl, 1-butenyl, 3-butenyl , 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • alkenylene moiety in lower alkenylene and heterocyclic alkenyl has the same meaning as the above-mentioned lower alkenyl obtained by removing two hydrogen atoms.
  • lower alkynyl examples include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, provinyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • alkynylene moiety in lower alkynylene and complex alkynyl has the same meaning as the above-mentioned lower alkynyl except for removing one hydrogen atom.
  • lower alkanoyl moiety of lower alkynyl, lower alkynylamino and lower alkynyloxy examples include straight-chain or branched alkanols having 1 to 7 carbon atoms, more specifically formyl, acetyl, Propionyl, Petilil, A Sobutyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl and the like.
  • the alkylenecarbonyl moiety in the heterocyclic alkyl group has the same meaning as the above-mentioned lower alkyl group obtained by removing one hydrogen atom.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, naphthyl, and anthryl.
  • aryl part in aralkyl, aryloxy, aryloyl and arylsulfonyl has the same meaning as the above aryl.
  • Arylene has the same meaning as the above aryl except for removing one hydrogen atom.
  • heterocyclic group examples include an aromatic aromatic group, an alicyclic heterocyclic group and the like.
  • heterocyclic group part in heterocyclic alkyl, heterocyclic alkenyl, heterocyclic alkynyl, heterocyclic carbonyl, heterocyclic alkanoyl and heterocyclic sulfonyl has the same meaning as the above-mentioned heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered heterocyclic group.
  • the part of the aromatic heterocyclic group in the aromatic heterocyclic carbonyl and the aromatic heterocyclic sulfonyl has the same meaning as the above-mentioned aromatic heterocyclic group.
  • Heteroarylene has the same meaning as the above aromatic heterocyclic group obtained by removing one hydrogen atom.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic ring include a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a 3- to 8-membered ring And a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group moiety in the divalent group formed by removing one arbitrary hydrogen atom from the alicyclic heterocyclic group has the same meaning as the above-mentioned alicyclic heterocyclic group.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom and a heterocyclic group formed together with an adjacent carbon atom and a nitrogen atom include, for example, at least one nitrogen atom A 3- to 9-membered monocyclic heterocyclic group (the monocyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), or a bicyclic ring in which a 3- to 8-membered ring is fused Or a tricyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like.
  • the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the group and adjacent carbon and nitrogen atoms may be the same or different, for example, halogen, amino, azide, nitro, hydroxy having 1 to 8 substituents.
  • Perfluoro-lower alkyl and perfluoro-lower alkoxy are lower alkyl and lower alkoxy, respectively, in which all hydrogen atoms are substituted by fluorine atoms.
  • W may be any group that imparts histamine H3 receptor antagonistic activity and / or action when bound to position 4 or 5 of imidazolone II.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds (1), (11), (VIX (VlliX (IX) and (XIV)) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amines. Includes addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds (1), (11), (VI) ⁇ (VI II), (IX) and (XIV) include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate And organic salts such as acetates, maleates, fumarates, and citric acid.
  • Pharmacologically acceptable metal salts include alkali salts such as sodium salts and potassium salts.
  • Metal salts, magnesium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and the like, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, and the like. Lysine, Asparagine Include addition salts such as glutamic acid. Hisumin, an active ingredient of the preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention
  • the compound having an H3 antagonistic action is not limited as long as it has a histamine H3 receptor antagonistic action, and may be, for example, a peptide compound or a non-peptide compound.
  • Neuropathic pain causes illnesses such as trauma, compression, surgery, infection with herpes virus, AIDS virus, etc., and metabolic disorders such as cancer, diabetes, etc., resulting in peripheral or central nervous system disorders.
  • the result is chronic, intractable pain caused by some dysfunction.
  • narcotics such as strangulation neuropathy, phantom limb pain, postoperative neuralgia, post-herpetic pain, thalamic pain after stroke, neural back pain, spinal cord injury, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, and morphine
  • Symptoms include, but are not limited to, for example, burning pain, oral denia (feeling severe pain to non-noxious stimuli), hyperalgesia, and the like.
  • the neuropathic pain model includes rats with neuropathic pain caused by nerve injury, strangulated nerve injury rats, and neuropathic pain caused by diabetes. Pain pain [Pain
  • gabapentin a spasmolytic drug
  • neuropathic pain postherpetic neuralgia, neural back pain, and diabetic neuralgia
  • test compounds used in the evaluation of the inhibitory effect of hissamine H3 receptor antagonist on neuropathic pain were thioperamide, compounds A ⁇ A-304121, A-317920, ABT-239, JNJ-5027852, and clopenpropit.
  • Compound A is compound 43 [N- ⁇ 3- (4-cyanophenoxy) propyl ⁇ diethylamine hydrogen oxalate] described in EP0982300.
  • Test Example 1 Neuropathic pain-suppressing effect of drug in rats with strangulated nerve injury (1) The experiment was performed by the method of T. Mosconi, L. Kruger et al. [Pain, 1996, Vol. 64, p. 37-57], according to the method of GM Pitcher et al. [Pain, 1999, Vol. 83, p.37-46].
  • the above-mentioned von Frey filament was used for the measurement of allodynia or hyperalgesia characteristic of neuropathic pain.
  • the nociceptive threshold is determined by the WJ Dixon's up-down method [Annual Review-Off ', "Famacao” and “Toxico” (Annual Review of Pharmacology and Toxicology), 1980, Volume 20, p.441 -462]. Rats were placed in stainless steel cages (750 width x 210 depth x 170 mm height) and pain thresholds were measured after acclimatization to the environment for at least 20 minutes. The pain threshold of normal rats was around 10 g, and a decrease in pain threshold was observed in the operative side paws of rats with strangulated nerve injury.
  • the pain threshold was measured before drug administration, 30 minutes after administration, 1 hour after, 1.5 hours after, and 2 hours after administration.
  • the test compound was suspended in distilled water and administered intraperitoneally at a volume of 2 mL / kg.
  • Figure 1, Figure 2, Figure 3, Figure 4, Figure 5 and Figure 6 show thioperamide, compound A, A-304121, A-317920, ABT for lowering the pain threshold (Arodenia) in rats with strangulated nerve injury.
  • -239 and JJU-5207852 are shown.
  • Thioperamide, Compounds A A-30412 A-317920, ABT-239, and JNJ-5207852 ameliorated the decrease in the pain threshold of the operative foot in rats with strangulated nerve injury.
  • Test Example 2 Neuropathic pain-suppressing effect of Jai in rats with strangulated nerve injury (2) Rats with strangulated nerve injury were prepared in the same manner as in Test Example 1, and after preparation, 14-21 The test was performed.
  • the measurement of cold-stimulated allodynia was performed according to the method of Choi et al. (Pain, 1994, Vol. 59, pp. 369-376).
  • the constriction nerve injury rod is placed in an acrylic cage (width 900 x depth 210 x height 140 mm) with a metal mesh set at the bottom, and after acclimating to the environment for at least 20 minutes, about 30 ⁇ L of acetone is applied to the left foot. It was applied to the back of the hind limb (close to the heel), and the escape response (licking, pumbling, and shaking) was measured.
  • Acetone was applied 5 times at 5 minute intervals, and individuals who showed an escape reaction of 4 times or more were regarded as pathological conditions, and the drug was administered.
  • Test Example 1 the test compound was suspended in distilled water to give a 2 mL / kg The dose was administered intraperitoneally.
  • FIG. 7 shows the results of administering Compound A to cold-stimulated allodynia in rats with constrictive nerve injury.
  • Compound A reduced the number of withdrawal reactions and ameliorated the cold-stimulated allodynia found in constriction nerve injury rats.
  • Test Example 3 Drug-induced neuropathic pain suppression in streptozotocin-induced diabetic pain rat
  • the experiment was performed according to the method of N. A. Calcutt et al. [British Journal of Pharmacology] 1997, Vol. 122, .1478-1482. Streptozotocin was administered intraperitoneally to male SD rats at a dose of 60 mg / kg to produce streptozotocin-induced diabetic pain rats. Only animals with a blood glucose level of 250 mg / dl or more 6 weeks after administration and a 50-reaction threshold value of 4 g or less measured with the von Frey filament described above were used for the experiment. Pain thresholds were measured after the rats were placed in stainless steel cages (750 x 210 x 170 cm) and allowed to acclimatize for at least 20 minutes.
  • the pain level of rats to which streptozotocin was not administered was about 10 g, and a clear decrease in pain threshold was observed in diabetic rats to which streptozotocin was administered.
  • the administration conditions were the same as in Test Example 1, in which the test compound was suspended in distilled water and administered intraperitoneally at a volume of 2 mL / kg. .
  • FIGS. 8, 9 and 10 show the results of thioperamide, compound A and A-304121 on the reduction of the pain threshold in streptozotocin-induced diabetic pain rats.
  • Thioperamide, Compound A and A-304121 improved the decrease in the pain threshold observed in streptozotocin-induced diabetic pain rate.
  • Test Example 4 Neuropathic pain-suppressing action of drug in rats with a constriction nerve injury (3) A constriction nerve injury rat was prepared in the same manner as in Test Example 1, and the following 14 to 21 days after preparation, The test by intraventricular administration was performed according to the method.
  • the guide cannula is a stainless steel tube with a length of 21 AW, an outer diameter of 0.8 orchid, and an inner diameter of 0.5 AW. It was adjusted to protrude one marauder from the tip of the guide cannula. Insert the guide cannula into the left ventricle and secure it to the skull with dental acrylic cement. Specified. Rats were allowed to recover for 3 days to 1 week after surgery.
  • test compound was dissolved in physiological saline and administered intracerebroventricularly in a volume of 10 j.
  • FIG. 11, FIG. 12 and FIG. 13 show the effects of clobenpropit, compound A and A-304121 on the reduction of pain threshold in rats with strangulated nerve injury.
  • Clobenpropite, compounds A) and A-304121 improved the lowering of pain threshold seen in rats with constriction nerve injury.
  • Test Example 5 The inhibitory effect of the drug on neuropathic pain in rats with strangulated nerve injury (4) To determine whether the ameliorating effect of pain by histamine receptor antagonist is histamine H3 receptor-mediated An antagonism experiment was performed. A constriction nerve injury rat was prepared in the same manner as in Test Example 1, and the test was performed by intraventricular administration in the same manner as in Test Example 4. The test compound was dissolved in physiological saline and administered intraventricularly in a volume of 10 jul. After measuring pain threshold, administer solvent (saline) or histamine H3 receptor agonist (R) -methylhistamine [Nature, 1987, Vol. 327, p. 117-123] After 15 minutes, a solvent (saline) or A-304121 was administered. Pain thresholds were measured 15 and 30 minutes after drug administration.
  • the figure shows the effects of A-304121 and (R) -Hymethylhistamine on the reduction of pain threshold in rats with strangulated nerve injury.
  • A-304121 improved the reduction in pain thresholds observed in rats with strangulated nerve injury.
  • the action of A-304121 was suppressed.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it is possible to appropriately select the most effective administration route for prevention and / or treatment from either oral administration or parenteral administration such as intravenous administration. it can.
  • formulations suitable for oral administration include tablets and the like, and examples of formulations suitable for parenteral administration include injections and the like. I can do it.
  • solid preparations such as tablets, for example, lactose, excipients such as mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropyl cell mouth, fatty acid esters And a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous solutions containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier or the like comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and pudose solution.
  • Auxiliary components can also be added.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention vary depending on the dosage form, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated. kg, preferably 0.05 to 50 mg / k, is administered once or several times a day. However, these dosages and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of thioperamide on lowering the pain threshold (alodynia) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minute) after administration.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of Compound A on lowering the pain threshold (Aroadenia) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • FIG. 3 is a diagram showing the effect of A-304121 on lowering the pain threshold (Arodania) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold directly (g), and the horizontal axis represents the time after administration (unit: minutes).
  • FIG. 4 shows the effect of A-317920 on lowering of pain threshold (Aroadenia) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • FIG. 5 shows the effect of ABT-239 on lowering the pain threshold (Aroadenia) in strangulated nerve injury rats.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: hours) after administration.
  • FIG. 6 shows the effect of JNJ-5207852 on lowering the pain threshold (Alodenia) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis indicates the pain threshold (g), and the horizontal axis indicates the time (in hours) after administration.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of compound A on cold-stimulated allodynia in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the number of withdrawal reactions, and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • FIG. 8 is a graph showing the effect of thioperamide on the reduction of pain threshold in streptozotocin-induced diabetic pain rats.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • FIG. 9 is a graph showing the effect of Compound A on decreasing the pain threshold in streptozotocin-induced diabetic pain rats.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • One-one Compound A 10 mg / kg administration group
  • FIG. 10 shows the effect of A-304121 on reducing pain threshold in streptozotocin-induced diabetic pain rats.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • FIG. 11 shows the effect of clobenpropit on lowering the pain threshold (Alodenia) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • Figure 12 shows the combination of a strangulated nerve injury rat with a decrease in pain threshold (Aroadenia). The effect of object A is shown.
  • the vertical axis represents the pain threshold ( g ), and the horizontal axis represents the time (unit: minute) after administration.
  • — ⁇ 1 Compound A 100 ⁇ g administration group
  • FIG. 13 shows the effect of A-304121 on lowering the pain threshold (Alodenia) in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minute) after administration.
  • FIG. 14 shows the effect of A-304121 and R-(-)-hi-methyl-histamine on the reduction of pain threshold in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the time (unit: minutes) after administration.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of thioperamide, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10 ° aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto. The mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tablet machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a punch with a diameter of 8 strokes to obtain tablets (20 mg of active ingredient per tablet). Containing) is obtained.
  • RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain comprising a compound having a histamine H3 receptor antagonistic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Description

明 細 書
神経因性疼痛の予防及び/または治療剤
技 術 分 野
本発明は、 ヒス夕ミン H3受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有 する神経因性疼痛の予防及び/または治療剤に関する。
背 景 技 術
神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系の機能異常による病的な難治性の疼痛で あり、傷害や危害から体を守る生体警告信号としての感覚や急性痛と対比される痛 みである。神経因性疼痛は、 外傷、 手術、 ヘルぺスウィルスやエイズウイルス等の 感染、癌、糖尿病等の代謝異常等によって引き起こされる神経障害により発症する ことが知られており、 その発症メカニズムについては不明な点が多いが、未梢また は中枢神経系の機能的 ·可塑的変化によって引き起こされると考えられている。神 経因性疼痛の治療には、 神経ブロック療法、 電気刺激療法、 抗てんかん薬、 抗けい れん薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬等による薬物療法等が使用されているが、 三叉 神経痛に対するカルマバゼピンの効果等を除き著効を示す例は殆ど無く、有効な神 経因性疼痛治療剤の開発が望まれている。
一方、 ヒスタミン受容体には、 Hl、 H2、 H3、 H4受容体の 4種類のサブタイプが存 在することが知られている。ヒスタミン H3受容体は、 198 年に Arrangらによって 発見され [ネイチヤー （Nature), 1983年、 302巻、 832- 837頁]、 1999年にクロー ニングがなされた [モレキュラー'ファーマコロジー (Molecular Pharmacology)s 1999年、 55卷、 Π01-1107頁]。 ヒスタミン H3受容体は、 知覚神経、 脊髄及び中枢 神経系にその発現が認められ、ォ一トレセプ夕一またはへテロレセプ夕一として神 絰伝達物質の遊離を調節している。 ヒスタミン H3受容体拮抗剤の適応対象疾患と してはアルツハイマー病、 摂食障害、 睡眠障害、 注意欠陥過活動性障害等が想定さ れている （EP09832300)。 またヒスタミン H3受容体拮抗薬と急性の侵害性の痛みと の関連が報告されているが [例えばプリティッシュ *ジャーナル 'ォブ -ファ一マ コロジ一 (British Journal of Pharmacology)ヽ 1994年、 第 111卷、 p.1269-1279； ファーマコロジー 'ノ^;ィォケミストリ一 'アンド · ビヘイビア一 （Pharmacology, Biochemistry and Behavior)^ 2002年、 第 72卷、 p.751-760参照]、 ヒスタミン H3 受容体拮抗薬と神経因性疼痛との関連についてはこれまで報告がない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 ヒス夕ミン H3拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有 する神経因性疼痛の予防及び/または治療剤を提供することにある。
本発明は、 以下の （1) 〜 (24) に関する。
(1)ヒス夕ミン H3受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び/または治癍剤。
(2) ヒス夕ミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 ( I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1及び R2は同一または異なって、水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、 または R1及び が隣 接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Xは酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である前記（1)記載のネ Φ経 因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
(3) R1及び^の一方が水素原子であり、 もう一方が置換もしくは非置換の低級ァ ルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルであり、 Xが硫黄原子である前記
(2) 記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
(4) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物がチオペラミドである前記 (1) 記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
(5) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （II)
R3
W-N (II)
R4
(式中、 Wはイミダゾ- -ル環の 4位または 5位に結合したときにヒスタミン H3受容 体拮抗活性及び/または作用活性を与える基であり、
R3及び R4は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換も しくは非置換の環状アルキルを表すか、 または R3及び ^が隣接する窒素原子と一 緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）で表される化合物またはそ の薬理学的に許容される塩である前記 （1) 記載の神経因性疼痛の予防及び Zまた
'は治療剤 o ·
(6) R3及び R4が同一または異なって、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは 置換もしくは非置換の環状アルキルである前記 (5) 記載の神経因性疼痛の予防及 び/または治療剤。
(7) R3及び E4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複 素環基を形成する前記 (5) 記載の神経因性疼痛の予防及びノまたは治療剤。
(8) - NR¾4が式 (III)
5 .....
— N N-R5 ("')
\ _ /
(式中、 R5は低級アルキル、 環状アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 低級アルカノ ィル、環状アルカノィル、 ァロイル、 低級アルコキシカルボニルまたはアミノアル キルカルボニルを表す） で表される基である前記 (5) 記載の神経因性疼痛の予防 及び Zまたは治療剤。 '
(9) Wが式 （IV)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rs、 R7、 R8、 R9及び R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 アミ ノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の 環状アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の低 級アル力ノィルアミノを表し、
nlは 1〜7の整数を表す) で表される基である前記 (5) 〜 (8) のいずれかに記載 の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
(10) Wが式 (V) (V) (式中、 R8aは前記 と同義であり、 nlaは前記 nlと同義である） で表される基で ある前記（5)〜（8)のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
(11) illが 1または 2である前記（10)記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治 療剤。
(12) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 (VI)
Figure imgf000005_0001
[式中、 zは置換もしくほ非置換の低級アルキレンを表し、
Q1は硫黄原子、 -NH-または- C¾-を表し、
Rns R13及び R15は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 環状アルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表し、 R12は水素原子、低級アルキル、環状アルキルアルキル、置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは式 （VII) n一2、つ 16 (VII)
(式中、 n2は 1〜4の整数を表し、 β16は低級アルキル、 環状アルキルアルキルまた は置換もしくは非置換のァラルキルを表す） で表される基を表し、
R14は水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを 表す] で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記 （1) 記載 の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
(13) ヒス夕ミン Η3受容体拮抗作用を有する化合物がクロペンプロピヅトである 前記 （1) 記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
(14) ヒスタミン Η3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （VIII)
Figure imgf000005_0002
{式中、 A1は結合またはカルボニルを表し、
Azは酸素原子または硫黄原子を表し、
L1はフッ素原子またはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、 P1及び P2は水素原子を表すか、 または一緒になって結合を表し、
R17、 l R19及ぴ R2Qは同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキ シ、 メルカプト、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ ニル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の環状アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 -NR24¾24b (式中、 R24a及び R24bは同一ま たは異なって水素原子、 低級アルキルまたは低級アルカノィルを表す）、 ' -G(=0)-NR24¾24d (式中、 R¾e及び RMdはそれぞれ前記 4 a及び 4 bと同義である）、 -S0 NR24eR24f (式中、 R24e及び R24fはそれそれ前記 £24a及び R24bと同義である：)、 -L2-R25
[式中、 L2は酸素原子、 硫黄原子、 低級アルキレン、 低級アルケニレン、 - S(0)-、 - S(0)2-、 -C(0)- -C(=N0R26)- (式中、 I は水素原子または低級アルキルを表す） または- N(R27 )- (式中、 7は水素原子、 低級アルキルまたは低級アルカノィルを表 す）を表し、 R25は環状アルキル、 ァリ一ルまたは複素環基を表す]または- L3 - - 8
[式中、 L3は環状アルキレン、 ァリレン、 脂環式複素環基から任意の水素原子を 1 つ除いてできる 2価の基またはへテロァリレンを表し、 は結合、 酸素原子、 硫黄 原子、 低級アルキレン、 低級アルケニレン、 - C(0)-、 -C(=N0R - (式中、 R26aは前 記 I と同義である）または- N(R27a)_ (式中、 JPaは前記 R27と同義である） を表し、 8は前記 R25と同義である] を表し、 R17、 R18s R19及び のうち少なくとも一つは 環状アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 -L2-R25 (式中、 L2及び R25はそれそれ前記と同義である） または- L3- L4- R28 (式中、 ΙΛ L4及び R28はそれぞれ前記と同義である） を表し、
R2i及び R22は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキ ル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァ リール、 ァラルキル、 複素環基または複素環アルキルを表すか、 R21と R22が隣接す る窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、 I は水素原子、ハロゲン、ニトロ、 ヒドロキシ、メルカプト、シァノ、カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級ァ ルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルチオ、 ァリール、 複 素璟基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 -NR29a 29b (式中 R29a及び R29bはそれぞれ前記 R24a及び R2 b と同義である）、 C(=0)-撒29 9 d (式中 B ^及び R29dはそれそれ前記 R24a及び R24bと同義である） また は- S02-NR29 (式中 R29e及び R29fはそれそれ前記 RMa及び R24bと同義である) を表 す }で表される化合物である前記 (1) 記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治 療剤。
(15) ヒスタミン 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (Villa)
Figure imgf000007_0001
で表される化合物 (ABT-239) である前記（1)記載の神経因性疼痛の予防及び Zま たは治療剤。
(16) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （IX) '
Figure imgf000007_0002
{式中、 Yは式
Figure imgf000007_0003
[式中、 n3aは 1または 2であり、
Qおは結合、 - C(0) -、 -C(S) -、 - C¾-、 -S02-または- c(= 37)- (式中、 E37は水素原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 低級アルコキ シ、 7リ一ルまたはァラルキルを表す) を表し、
H33aは水素原子、 ァミノ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 環状アルコキシ、 置換 もしくは非置換の環状アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非 置換のァリ 一ルォキシ、 置換も し く は非置換の複素環基または
- -( ¾) 38 -皿39 39b (式中、 W1は結合または置換もしくは非置換の低級アルキ レンを表し、 R:i!k及び R は同一または異なって水素原子、 ァミノ、 ァラルキルま たは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R3Sa及び R39bは同一または異なつ て水素原子、 アミノスルホニル、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルキル スルホニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 環状アルカノィル、 環状アル キルスルホニル、 ァラルキル、 ァロイル、 ァリールスルホニル、 複素環アルキル、 複素環カルボニル、 複素環アルカノィル、 複素環スルホニル、 置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂 環式複素環基を表すか、 R39a及び R3gbが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もし くは非置換の含窒素複素環基を形成するか、 または R aもしくは l b及び l aもし くは R39bがそれそれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緖になって置換もしくは 非置換の複素環基を形成する） を表し、
E34\ 5 a及び 6 aは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す] で表 される基、 式 (XI) ,
Figure imgf000008_0001
(式中、 n3b、 Q3b及び ί はそれぞれ前記 n3a、 Q3a及び R33aと同義である）で表され る基、 式 （XII) (XII)
Figure imgf000008_0002
(式中、 、 e及び! はそれぞれ前記 n3a、 Q3a及び 3 aと同義である）で表され る基または式 (XIII)
R 。、 N
\ヽ ( III)
(式中、 QM及び R3Mはそれぞれ前記 Q3a及び R33aと同義である）で表される基を表し、 L5は結合、置換もしくは非置換のァリ一ルで置換されていてもよい低級アルキレン を表し、
L6は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の環状 アルキレンを表すが、 L5及び L6が同時に結合を表すことはなく、
^は酸素原子、 硫黄原子、 -S(0) -、 -S(0)2-または- C≡C-を表し、
I はハロゲン、 ァミノ、 シァノ、 ァミノカルボニル、 環状アルキル、 低級アルコキ シ、 低級アルカノィル、 環状アルカノィル、 低級アルコキシ力ルボニル、 モノもし くはジ低級アルキルァミノカルボニル、 ァラルキル、 ァロイル、 ァリールスルホニ ル、 芳香族複素環カルボニル、 芳香族複素環スルホニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環 基、 -CHR4Qa-(m41a (式中、 R4Qaは水素原子、 低級アルキル、 環状アルキル、 環状アル キルアルキル、ァリールまたはァラルキルを表し、 fi41aは水素原子、低級アルキル、 璟状アルキル、 環状アルキルアルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ ニル、 トリ低級アルキルシリル、 ァリールまたはァラルキルを表す） または
-C(R40b)=N-0E41 (式中、 E4Gb及び E41bはそれぞれ前記 R4Qa及び H41aと同義である） を 表し、
I 及び IPは同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 アジド、 ヒドロキシ、 シァノ、 ホルミル、 カルボキシ、 低級アルキル、 パ一フルォロ低級ァ ルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキシまたはパーフルォロ低 級アルコキシを表すか、 または R31と がー緖になって- 0G¾C(0)-を表す }で表さ れる化合物である前記 （υ 記載の神経因性疼痛の予防及び ζまたは治療剤。
(17) ヒス夕ミン Η3受容体拮抗作用を有するィ&合物が式 （IXa)
Figure imgf000009_0001
で表される化合物 (A-304121) である前記 （1) 記載の神経因性疼痛の予防及び/ または治療剤。
(18) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （IXb) (IXb)
で表される化合物 （A- 317920) である前記 （1) 記載の神経因性疼痛の予防及び Z または治療剤。
( 19) ヒスタミンお受容体拮抗作用を有する化合物が式 (XIV)
Figure imgf000010_0001
{式中、 ri4は (！〜 4の整数を表し、
R42a及び R42bは同一または異なって低級アルキル、 低級アルケニル、 環状アルキル または環状アルキルアルキルを表すか、 H42a及び H42bが隣接する窒素原子と一緒に なつて含窒素複素環基を形成し、
^、 R4及び R45のうち 2つは同一または異なって水素原子またはハロゲンを表し、 残る 1つは置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、 置換もしくは非置換の複素環ァルケニル、置換もしくは非置換の複素璟アルキニル、 -L7-L8-Q4 [式中、 L7は結合または酸素原子を表し、 L8は置換もしくは非置換の低級 アルキレン、 環状アルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを表し、 Q4は脂璟 式複素環基または-冊46 (式中、 R46a及び R4sbは同一または異なって水素原子、 低 級アルキル、 低級アルケニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 複素環基または複素環アルキルを表す]、 -N(L8a-Q a)R47 (式中、 L8a及 び aはそれそれ前記 L8及び Q4と同義であり、 E 7は水素原子、低級アルキル、低級 アルケニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 複素環基または複素環アルキ ルを表す） または- L9- C(Lsb- ) ¾4S (式中、 Lsb及び Q4i)はそれぞれ前記 及び と同義であり、 は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを表し、 R48は水素原子、低級アルキル、低級アル ケニル、 環状アルキル、環状アルキルアルキル、 複素璟基または複素環アルキルを 表し、 R49は水素原子、ハロゲン、 ヒドロキシまたは低級アルコキシを表す）を表す } で表される化合物である前記（1)言 3載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。 (20) ヒスタミンお受容体拮抗作用を有する化合物が式 (XlVa)
Figure imgf000011_0001
で表される化合物 (JNJ-5207852) である前記 (1)記載の神経因性疼痛の予防及び /または治療剤。
(21) ヒス夕ミン H3受容体拮抗作用を有する化合物の有効量を投与する工程を含 むことを特徴とする、 神経因性疼痛の予防及び/または治療方法。
(22) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が前記 （2) 〜 （20) のいずれ かに記載の化合物である前記（21)記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療方 法。
(23) 神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤の製造のための、 ヒスタミン H3受 容体拮抗作用を有する化合物の使用。
(24) ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が前記 （2) 〜 （20) のいずれ かに記載の化合物である前記 （23) 記載のヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する 化合物の使用。
以下、 式 ( IX ( 11)、 (VIX (VI I I)s ( IX) 及び (XIV) で表される化合物を、 そ れそれ化合物 (1)、 （11)、 (VI)ヽ (VI I IX ( IX) 及び (XIV) という。他の式番号の 化合物についても同様である。
式 （I) 〜式 （XIV) の各基の定義において、 以下の例示が挙げられる。 、 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を表す。
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1~10のアルキルが挙 げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ ル、 sec -プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル、 ノニル、 デシル等が挙げられる。 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルチオ、 低級アルキル スルフィニル、低級アルキルスルホニル、 モノもしくはジ低級アルキルァミノカル ボニル及びトリ低級アルキルシリルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキ ルと同義である。ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける 2つの低級アルキル部 分及びトリ低級アルキルシリルにおける 3つの低級アルキル部分はそれそれ同一で も異なっていてもよい。
低級アルキレン、 ヒドロキシ低級アルキル、 環状アルキルアルキル、 アミノアル キルカルボニル、 ァラルキル及び複素環アルキルにおけるアルキレン部分は、 前記 低級アルキルから水素原子を 1つ除いたものと同義である。
環状アルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8の環状アルキルが挙げられ、 具体的 にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチル等が挙げられる。
環状アルキルアルキル、 環状アルコキシ、 環状アルカノィル及び環状アルキルス ルホニルにおける環状アルキル部分は、 前記環状アルキルと同義である。
環状アルキレンは前記環状アルキルから水素原子を 1つ除 t、たものと同義である。 低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルケニル が挙げられ、 より具体的にはピニル、 ァリル、 プロべニル、 メ夕クリル、 クロチ ル、 1-ブテニル、 3-ブテニル、 2-ペンテニル、 4 -ペンテニル、 2-へキセニル、 5-へ キセニル等が挙げられる。
低級アルケニレン及び複素環アルケニルにおけるアルケニレン部分は前記低級 アルケニルから水素原子を ίつ除いたものと同義である。
低級アルキニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数' 2〜6のアルキニル が挙げられ、 より具体的にはェチニル、 プロビニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキ シニル等が挙げられる。
低級アルキニレン及び複素璟アルキニルにおけるアルキニレン部分は、前記低級 アルキニルから水素原子を 1つ除いたものと同義である。
低級アル力ノィル、低級アル力ノィルァミノ及び低級アル力ノィルォキシの低級 アルカノィル部分としては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜7のアルカノィ ルが挙げられ、，より具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル 等が挙げられる。
複素環アル力ノィルにおけるアルキレンカルポニル部分は、前記低級アル力ノィ ルから水素原子を 1つ除いたものと同義である。
ァリールとしては、例えば炭素数 6〜； 14のァリールが挙げられ、 具体的にはフエ ニル、 ナフチル、 アントリル等が挙げられる。
ァラルキル、 ァリ一ルォキシ、 ァロイル及びァリ一ルスルホニルにおけるァリ一 ル部分は、 前記ァリールと同義である。
ァリレンは前記ァリ一ルから水素原子を 1つ除いたものと同義である。
複素璟基としては芳香族後素璟基、 脂環式複素環基等が挙げられる。
複素環アルキル、 複素環ァルケニル、 複素環アルキニル、 複素環カルボニル、 複 素環アルカノィル及び複素環スルホニルにおける複素環基部分は、前記複素環基と 同義である。
' 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の璟 が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、 より具体的にはピリ ジル、 ピリ ドニル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 キノリル、 イソキ ノリル、 フ夕ラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 シンノ リニル、 ピ口リル、 ピラゾリル、 ィミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チ ェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ペンゾ ィミダゾ'リル、 イソォキサゾリル、 ペンゾトリアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ぺン ゾォキサゾリル、 プリニル等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニル及び芳香族複素環スルホニルにおける芳香族複素環基 部分は、 前記芳香族複素環基と同義である。
ヘテロァリレンは前記芳香族複素環基から水素原子を 1つ除いたものと同義であ る。
脂環式複素環墓としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂璟式複素環基、 3〜8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮璟性脂環式複素環基等が挙げられ、 より具体的にはピロ リジニル、 ピロリ ドニル、 ピペリジノ、 ピペリジル、 ヒペラジニル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チオモルホリニル、 ホモピペリジノ、 ホモピペリ ジル、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジル、 テトラヒドロキノリル、 テトラ ヒドロイソキノリル、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラニル、 ジヒドロべ ンゾフラニル等が挙げられる。
脂璟式複素環基から任意の水素原子を 1つ除いてできる 2価の基における脂璟式 複素環基部分は前記脂璟式複素環基と同義である。
' 隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素璟基ならびに隣接する 炭素原子及び窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なく とも 1個の窒素原子を含む 3〜9員の単環式複素環基 （該単環式複素環基は、 他の 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、 3〜8員の環が縮合した 二環または三環式で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環式複素環基（該縮環式複 素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げ られ、 具体的にはアジリジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モル ホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリ ジニル、 テトラヒドロキノリル、 デトラヒドロイソキノリル、 パーヒドロアゾシニ ル等が挙げられる。
置換低級アルキル、 置換低級アルキレン、 置換環状アルキル、 置換環状アルキレ ン、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィル、 置換環状アルカノィル、 置換ァ リール、 置換ァラルキル、 置換ァリールォキシ、 置換ァロイル、 置換低級アルカノ ィルァミノ、 置換複素環基、 置換複素環アルキル、 置換複素環ァルケニル、 置換複 素環アルキニル、 置換芳香族複素璟基、 置換脂環式複素璟基、 隣接する窒素原子と 一緒になつて形成される置換含窒素複素璟基ならびに隣接する炭素原子及び窒素 原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基としては、同一または 異なって、 例えば置換数 1〜8の、 ハロゲン、 ァミノ、 アジド、 ニトロ、 ヒドロキ シ、 メルカプト、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキル、 環状アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 低級アルカノィル、 環状アルカノィル、 ァロイル、 低級アルコキシ力 ルポニル、 アミノアルキルカルボニル等が挙げられる。 ここでハロゲン、 低級アル キル、環状アルキル、 ァリール、 低級アルカノィル及び低級アルコキシカルボニル はそれそれ前記と同義である o環状アル力ノィルにおける璟状アルキル部分は前記 と同義である。ァラルキル及びアミノアルキルカルボニルにおけるアルキレン部分 はそれそれ前記と同義である。ァラルキル及びァロイルにおけるァリール部分はそ れそれ前記と同義である。
パーフルォロ低級アルキル及ぴパーフルォロ低級アルコキシは、それぞれ水素原 子が全てフッ素原子で置換された低級アルキル及び低級アルコキシである。
Wはィミダゾ一ル璟の 4位または 5位に結合したときにヒスタミン H3受容体拮抗 活性及び/または作用活性を与える基であればいずれでもよいが、 例えば式 （IV)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R\ R\ I 及び n】はそれぞれ前記と同義である） で表される基が 挙げられる。
化合物（1)、 （11)、 (VIX (VlliX ( IX)及び (XIV) の薬理学的に許容される塩 は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物 （1)、 （11)、 (VI)ヽ (VI I I), ( IX)及び (XIV) の薬理学的に許容される酸 付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸等の有機酸塩等が挙げられ、 薬理学的に許容され る金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム 塩、カルシゥム塩等のアル力リ土類金属塩、アルミニゥム塩、亜鉛塩等が挙げられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアン モニゥム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 モ ルホリン、 ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加 塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギン酸、 グルタミン 酸等の付加塩が挙げられる。 本発明の神経因性疼痛の予防及び zまたは治療剤の有効成分であるヒス夕ミン
H3拮抗作用を有する化合物は、 ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物であ ればその構造は問わず、例えばペプチド化合物であっても、 非ペプチド化合物であ つてもよい。
神経因性疼痛は、 外傷、 圧迫、 手術、 ヘルぺスウィルス、 エイズウイルス等の感 染、癌、 糖尿病等の代謝異常等の疾病か原因となって、 末梢または中枢神経系に障 害が生じた結果、何らかの機能異常により生じる慢性で難治性の疼痛である。具体 的には、 例えば絞扼性神経障害、 幻肢痛、 術後神経痛、 帯状疱疹後痛、 脳卒中後の 視床痛、 神経性腰痛、 脊髄損傷、 三叉神経痛、 舌咽神経痛、 モルヒネ等の麻薬性鎮 痛薬による鎮痛効果が不十分な癌性疼痛等がある。 症状としては、 例えば灼熱痛、 ァ口デニア（非侵害性の刺激に対して激痛を感じる）、痛覚過敏等が挙げられるが、 これらに限定されるものではない。
ヒス夕ミン 'H3受容体拮抗作用を有する化合物の例として、 下記の化合物を挙げ ることができる。
チオペラミ ド (Thioperamide), シプラリスト (Cipralist) GT-2227, GT-2394ヽ A-331440, A- 317920、 A-304121, A-320436, ABT- 239、 ABT- 834、 UCL-1972, UCL-1409, FUB-18K FUB-470、 Sch- 50971、 インペン夕ミン （Ifflpentamine)、 シプロキシファ ン （Ciproxifan)ヽ クロベンプロピヅト （Clobenpropit)、 JNJ-5207852、 VUF-5228 以下の文献または特許に記載の化合物
日本薬理学雑誌、 1999年、 第 U4卷、 第 2号、 p.89-106
バイォォ一ガニヅク 'アンド 'メディシナルケミストリ一 · レ夕一ズ (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters), 2000年、 第 10卷、 p.2379 2382；同、 2002 年、 第 12卷、 .3309-3312
ドラヅグス 'ォプ ·ザ ·フユ一チヤ一 （Drags of the Future)、 1996年、 第 21卷、 p.507-520
EP0978512、 EP0982300S US6008240、 US6211199、 US6297259、 US6316475S US6329392, US2001/0049367, US2002/0035103, US2002/0111340, US2003/134835, W092/15567, W093/12093, W093/14070, W094/17058s W095/14007、 W096/29315, W096/38141, W096/38142. W097/2909Zs 画/ 24405、 W099/31089, W000/06254N W000/06552, 讓 /截 3ヽ W000/63208 W000/64884s 画 1/66534、 W001/68651、 W001/68652 W001/73023、 W001/74773s W001/74810、 W)01/74813、 001/74814s W001/74815s W002/06223, W002/12190、 W002/12214、 002/12224s W002/1382 W002/15905s V/002/24657s 删2/24658、 W002/Z4659, W002/24695 s W002/32893, 匿/纏 1、 W002/44141, W002/056871s WOOZ/074758^ W002/076925, W002/079168 W003/040106, W003/050099, W003/05934U W003/05934Z,画/ 064411、画 3/066604、 W003/104235 これらの化合物は、上記の文献または特許に記載の方法等によって合成すること ができる。
次に、 代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 神経因性疼痛モデルには、神経損傷によってもたらされるラット神経因性疼痛モ デルである絞扼性神経損傷ラット、糖尿病による神経障害によってもたらされる神 経因性疼痛モデルであるストレブトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラヅト [ペイン
(Pain), 1996年、 第 68卷、 p.293- 299] を用いた。 なお欧州において、 神絰因性 疼痛 （ヘルぺス後神経痛、 神経性腰痛、 糖尿病性神経痛）への適応を取得している 杭げいれん薬のガバペンチンは絞扼性神経損傷ラット及びストレブトゾトシン誘 発糖尿病ラヅトにおいて、疼痛反応改善作用を示すことが報告されている [ペイン
(Pain), 1999年、 第 80卷、 p.391-398 ; プリティヅシュ ·ジャーナル ·ォブ · フ ァーマコロジ一 (British Journal of Pharmacology), 2000年、 131卷、 282-286 頁]。 ,
ヒス夕ミン H3受容体拮抗剤の神経因性疼痛抑制作用の評価における被験化合物 には、 チオペラミド、 化合物 Aヽ A-304121、 A-317920、 ABT- 239、 JNJ- 5027852及び クロペンプロピッ トを用いた。 化合物 A は EP0982300 に記載の化合物 43 [N-{3-(4-cyanophenoxy)propyl}diethylamine hydrogen oxalate] である。
試験例 1：絞扼性神経損傷ラッ卜における薬物の神経因性疼痛抑制作用 （1) 実験は、 T. Mosconi、 L. Krugerらの方法 [ペイン （Pain)、 1996年、 第 64卷ヽ p.37-57] を改良した G. M. Pitcherらの方法 [ペイン (Pain)、 1999年、 第 83卷、 p.37-46] に準じて行った。
雄性 SD系ラット (Spr ague-Daw ley rat)を用い、ペントバルビタール麻酔下で、 坐骨神経をできる限り中枢側で剥離し、 剥離部分に長さ I mmの PE-60ポリェチレ ンチューブカフ （商品名： Intramedic、 サイズ： PE- 60、 Becton Dickinson社製） を覆い被せ、 絞扼性神経損傷ラヅトを作製した。 作製後 14〜21 日目に以下の試験 を実施した。 なお薬物評価には、 von Frey filament [商品名： touch test sensory evaluator, 型番： model 58011、 室町機械 （株） 製] にて測定した 50%閾値が 4 g 未満を示す動物を用いた。 .
神経因性疼痛で特徴的に認められるァロデニアまたは痛覚過敏の測定には前記 の von Frey filamentを用いた。 痛覚閾値は W. J. Dixonの up down法 [ァニユア ル ·レビュー ·オフ' ·ファ一マコ口ジ一 'アンド ' トキシコ口ジ一 (Annual Review of Pharmacology and Toxicology)、 1980年、 第 20巻、 p.441-462] にて算出した。 ラットをステンレス製のケージ （幅 750 x奥行き 210 x高さ 170 mm) に入れ、 少な くとも 20分間環境に慣らした後に痛覚閾値を測定した。 正常ラットの痛覚閾値は 10 g前後であり、絞扼性神経損傷ラットの手術側の足では痛覚閾値の低下が認めら れた。 薬物投与前、 投与 30分後、 1時間後、 〗.5時間後、 2時間後に痛覚閾値を測 定した。被験化合物は蒸留水に懸濁させて、 2 mL/kgの容量で腹腔内投与した。 図.1、 図 2、 図 3、 図 4、 図 5及び図 6に、 絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低 下（ァロデニア） に対するチオペラミ ド、 化合物 A、 A- 304121、 A- 317920、 ABT-239 及び JJU- 5207852の結果を示す。 チオペラミ ド、 化合物 A A-30412 A-317920, ABT-239及び JNJ-5207852は、 絞扼性神経損傷ラットで認められる手術足の痛覚閾 値の低下を改善した。
試験例 2：絞扼性神経損傷ラットにおける桀物の神経因性疼痛抑制作用 （2) 試験例 1 と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、 作製後 14〜21曰目 に以下の試験を実施した。
冷刺激性ァロデニアの測定は、 Choiらの方法 [ペイン（Pain)、 1994年、第 59卷、 P.369-376)に従って行った。絞扼性神経損傷ラヅトを、 下部に金属メッシュをセヅ トしたアクリル製ケージ (幅 900 X奥行き 210 X高さ 140 mm) に入れ、 少なくとも 20分間環境に慣らした後に、 ァセトン約 30^Lを左足後肢裏 (かかとに近い所)に 適用し、 逃避反応 （足を舐める、 嚙む、 振る） を測定した。 5分間隔で 5回ァセト ンを適用し、 4回以上逃避反応を示した個体を病態と見なし、 薬物を投与した。 な お投与条件は試験例 1と同様に、 被験化合物を蒸留水に懸濁させて、 2 mL/kgの容 量で腹腔内投与した。
図 7に絞扼性神経損傷ラヅ トの冷刺激性ァロデニアに対する化合物 Aを投与した 結果を示す。化合物 Aは、 逃避反応回数を低下させ、 絞扼性神経損傷ラヅトで認め られる冷刺激性ァロデニアを改善した。
試験例 3：ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラッ トにおける薬物の神経因性疼 痛抑制作用
実験は N. A. Calcuttらの方法 [プリティッシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ファ一マ コロジ一 （British Journal of Pharmacology)ヽ 1997年、 第 122卷、 .1478-1482] に準じて行つた。 雄性 SDラヅトに対してストレプトゾトシンを 60 mg/kgの用量で 腹腔内投与し、 ストレブトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットを作製した。投与 6週 間後の血糖値が 250 mg/dl以上で、 前記の von Frey filamentにて測定した 50反 応閾値が 4 g以下の動物についてのみ実験に供した。痛覚閾値はラヅトをステンレ ス製のケージ （幅 750 X奥行き 210 X高さ 170删） に入れ、 少なくとも 20分間環境 に慣らした後に測定した。なお、 ストレプトゾトシンを投与していないラ 卜の痛 覚¾値は 10 g前後であり、 ストレブトゾトシンを投与した糖尿病ラヅトにおいて 明らかな痛覚閾値の低下が認められた。なお投与条件は試験例 1と同様に、 被験化 合物を蒸留水に懸濁させて、 2 mL/kgの容量で腹腔内投与した。.
図 8、図 9及び図 10にストレブトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラヅトの痛覚閾値の 低下に対するチオペラミド、化合物 A及び A-304121の結果を示す。チオペラミ ド、 化合物 A及び A- 304121は、 ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラヅ トで認めら れる痛覚閾値の低下を改善した。
試験例 4：絞扼性神経損傷ラッ卜における薬物の神経因性疼痛抑制作用 （3) 試験例 1と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラヅトを作製し、 作製後 14〜21日目 に以下の方法に従って、 脳室内投与による試験を実施した。
ペントバルビ夕一ル麻酔下で、 ラ、 j、 卜の頭部を脳定位固定装置に固定した。 ガイ ドカニュ一レとしては、 長さ 21 醒、 外径 0.8 蘭及び内径 0.5 醒のステンレスス チール管を用い、 ィンナ一力二ュ一レとしては外径 0.4顧及び内径 0.3腿のステ ンレススチール製を用い、 ガイドカニューレの先端から 1 匪突き出るよう調整し た。ガイドカニューレは左側脳室に挿入し、 歯科用アクリルセメントで頭蓋骨に固 定した。ラットは手術後 3日から 1週間の回復期間をおいて実 に供した。インナ —力二ュ一レとマイクロシリンジ （50 D をポリエチレンチューブで連結し、 マ イク口 'ィンフュージョンポンプ (商品名： CMA/100, CMA/Microdialysis社製） を 用いて 4 〃L /分の流速で薬物を注入した。 被験化合物は生理食塩水に溶解して、 10 j の容量にて脳室内投与した。
図 11、図 12及び図 13に絞扼性神経損傷ラヅ卜の痛覚閾値の低下に対するクロべ ンプロピット、 化合物 A及び A- 304121の作用を示す。 クロベンプロピヅト、 化合 物 A)及び A- 304121は、絞扼性神経損傷ラヅトで認められる痛覚閾値の低下を改善 した。
試験例 5：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神絰因性疼痛抑制作用 （4) ヒスタミンお受容体拮抗薬による疼痛改善作用が、 ヒスタミン H3受容体を介し た作用であるかを判定する目的で拮抗実験を行なつた。試験例 1と同様の方法にて 絞扼性神経損傷ラヅトを作製し、試験例 4と同様の方法にて脳室内投与にて試験を 実施した。被験化合物は生理食塩水に溶解して、 10 julの容量にて脳室内投与した。 痛覚閾値を測定した後に、 溶媒 （生理食塩水） またはヒスタミン H3受容体作動薬 である（R)- -メチルヒスタミン [ネィチヤ一 （Nature)、 1987年、 327卷、 p. 117 -123]を投与し、その 15分後に溶媒（生理食塩水）または A- 304121を投与した。 薬物投与 15、 30分後の痛覚閾値を測定した。
図 に絞扼性神経損傷ラヅトの痛覚閾値の低下に対する A- 304121と（R)-ひ-メ チルヒスタミンの作用を示す。 A- 304121は、絞扼性神経損傷ラットで認められる痛 覚閾値の低下を改善した。一方、 ヒスタミン H3受容体作動薬である（R)- α -メチル ヒスタミンを前処置した群においては、 A-304121の作用が抑制された。
上記の結果から、 ヒスタミン Η3受容体拮抗作用を有する化合物が、 種々の神経 因性疼痛モデルで有効であることが示された。 また、 その作用はヒス夕ミン Η3受 容体作動薬によつて抑制された。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経 口投与のいずれかから予防及び/または治療のために最も効果的な投与経路を適 宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を 挙げることができ、 非経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、注射剤等を挙 げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、 例えば、 乳糖、 マンニット等の賦形剤、 デンプン 等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、 グリセリン等の可塑剤を用いるこ とができる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を 含む滅菌水性剤からなる。例えば、 注射剤の場合は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液または 塩水とプドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。 また、 これら非経口剤においても、 希釈剤、 防腐剤、 フレーバ一類、 賦形剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等から選択される 1種またはそれ以上 の補助成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すベ き症状の性質または重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り 0.01 mg 〜1 g/kg、 好ましくは 0.05〜50 mg/k を一日一回ないし数回投与する。 しかし、 これら投与量及び投与回数は、 前記の種々の条件により変動する。
以下に、 本発明の態様を実施例により説明するが、 本発明は ζの実施例に限定さ れることはない
図面の簡単な説明
図 1は、 絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（ァロデニア） に対するチオペ ラミドの効果を示す図である。 縦軸は痛覚閾値 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位： 分） を表す。
-♦-：チオペラミド 100 mg/kg投与群 ·
—▲一：チオペラミド 30 mg/kg投与群
—秦—：チオペラミド 10 mg/kg投与群
—△一：チオペラミド 3 mg/kg投与群
—〇—：コント口一ル
—口—：正常動物
： Pく 0.05 [コントロール群対比のダネヅ卜 'テスト （Dunnett- test)]
**： Pく 0.01 [コント口一ル群対比のダネヅト 'テスト （Dunnett- test)] 図 2は、 絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（ァロデニア） に対する化合物 Aの効果を示す図である。 縦軸は痛覚閾値 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位：分） を表す。
化合物 A 30 mg/kg投与群
― ― 化合物 A 10 mg/kg投与群
化合物 A 3 mg/kg投与群
一〇一 コントロ- —ル
正常動物
*： Pく 0.05 [コント口ール群対比のスチール ,テスト (Steel-test)
**： Pく 0.01 [コント口一ル群対比のスチール 'テスト （Steel- test)]
図 3は、絞扼性神経損傷ラヅトの痛覚閾値の低下（ァロデニア）に対する A-304121 の効果を示す図である。縦軸は痛覚閾 Ϊ直 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位：分） を 表す。
♦一 A - 304121 100 mg/kg投与群
▲一 A- 30412】 30 mg/kg投与群
•一 A - 304121 10 mg/kg投与群
〇一 コントロ -ル
□- 正常動物
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール *テスト （Steel- test)]
図 4は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（ァロデニア）に対する A-317920 の効果を示す。 縦軸は痛覚閾値 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位：分） を表す。 令一 ： A- 317920 100 mg/kg投与群
▲一 ： A - 317920 30 mg/kg投与群
像一 ： A - 317920 10 nig/kg投与群
〇一 ：コントロ- -ル
□- ：正常動物
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール ·テスト (Steel-test)]
図 5は、絞扼性神経損傷ラヅトの痛覚閾値の低下（ァロデニア）に対する ABT-239 の効果を示す。縦軸は痛覚閾値 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位：時間） を表す。 ♦一： ABT-239 10 mg/k 投与群
： ABT-239 3 mg/k 投与群
暴一 ： ABT-239 1 mg/kg投与群
〇一 ：コント口-ール
□- ：正常動物
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール ·テスト （Steel-test)]
図 6 は、 絞扼性神経損傷ラッ卜の痛覚閾値の低下 （ァロデニア） に対する JNJ-5207852の効果を示す。縦軸は痛覚閾値 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位：時 間) を表 "To
一♦— JNJ-5207852 30 mg/kg投与群
一▲— JNJ-5207852 10 mg/kg'投与群
-·- JNJ-5207852 3 mg/kg投与群
一〇一 コン卜ローレ
正常動物
*： Pく 0.01 [コントロール群対比のスチール ·テスト （Steel- test)]
図 7は、絞扼性神経損傷ラヅトの冷刺激性ァロデニアに対する化合物 Aの効果を 示す図である。縦軸は逃避反応回数、 横軸は投与後の時間 （単位：分） を表す。 一♦一：化合物 A 30踏 /kg投与群
—▲—：化合物 A 10 mg/¾投与群
-·-：化合物 A 3 mg/kg投与群
—〇一：コントロール
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール ·テスト （Steel- test)]
図 8は、ストレブトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対する チオペラミドの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（g)、横軸は投与後の時間（単 位：分） を表す。
チオペラミド 100 mg/kg投与群
チオペラミド 30 mg/kg投与群
—〇— コントロール
—□一 正常動物 * : Pく 0.05 [コント口一ル群対比のダネヅト 'テスト （Dunnett- test)]
**： Pく 0. 01 [コント口一ル群対比のダネット 'テスト （Dunnett- test)]
図 9は、ストレブトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対する 化合物 Aの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値 (g)、横軸は投与後の時間（単位： 分） を表す。
一 一 ：化合物 A 30 mg/kg投与群
一▲一 .：化合物 A 10 mg/kg投与群
—⑩—：化合物 A 3 mg/kg投与群
一〇一：コント口一ル
—口— ：正常動物
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール ·テスト （Steel- test)]
**： Pく 0.01 [コントロール群対比のスチール ·テスト （Steel-test)
図 10は、 ストレブトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対す る A- 304121の効果を示す。縦軸は痛覚閾値 （g)、 横軸は投与後の時間 （単位：分） を表す。
一♦一 A - 304121 100 mg/kg投与群
—▲— A-304121 30 mg/kg投与群
一 ·一 A- 304121 10 mg/¾投与群
—〇一 コント口- —ル
一□一 正常動物
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール ·テスト （Stee卜 test) ]
図 11は、 絞扼性神経損傷ラッ卜の痛覚閾値の低下 （ァロデニア） に対するクロ ベンプロピットの効果を示す。 縦軸は痛覚閾値 (g)、 横軸は投与後の時間 （単位： 分） を表す。
—♦— ：クロベンプロピヅト 100 g投与群
—▲一：クロベンプロピヅト 30 jug投与群
ー鲁ー：クロベンプロピット 10 〃g投与群
—〇—：コントロール
図 12は、 絞扼性神経損傷ラッ卜の痛覚閾値の低下 （ァロデニア） に対する化合 物 Aの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（g)、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。 —▲一：化合物 A 100 〃g投与群
-·-：化合物. A 30 〃g投与群
一〇—：コントロール
*： Pく 0.05 [コントロール群対比のスチール ·テスト (Steel-test)]
図 13 は、 絞扼性神経損傷ラッ卜の痛覚閾値の低下 （ァロデニア） に対する A - 304121の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（g)、横軸は投与後の時間 （単位：分） を 表す。
： A-304121 100 〃g投与群
一〇一：コントロール
*： Pく 0.05 [コントロ一ル群対比のスチール ·テスト （Steel- test)]
***： Pく 0.001 [コントロ一ル群対比のスチール .テスト （Steel-test)]
図 14は、 絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対する A- 304121 と R- (-) - ひ -メチルヒス夕ミンの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（g)、横軸は投与後の時間（単 位：分） を表す。
一▲—： R- (-) -ひ-メチルヒスタミン 10 g+A-304121 100 〃g投与群
-Δ- : R- (-) -ひ-メチルヒスタミン 10 〃g+溶媒投与群
—秦—：溶媒 +A- 304121 100 zg投与群
—〇一：溶媒 +溶媒投与群
-□-：正常動物
*： Pく 0.05 [溶媒 +溶媒投与群対比のスチール ·テスト （Steel-test)]
発明を実施するための最良の形態
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 チオペラミド 40 g、 乳糖 286.8 g及び馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセルロースの 10°水溶 液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒 し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1.2 gを加えて混合し、 径 8画の杵を持った打錠機 (菊水社製 RT-15型) で打錠を行って、 錠剤 (1錠あたり 活性成分 20 mgを含有する） を得る。 処方
チオペラミド 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
産業上の利用可能性
本発明により、 ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び Zまたは治, 療剤が提供される。

Claims

' 請求の範囲
1. ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
2. ヒス夕ミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （I)
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1及ぴ R2は同一または異なって、水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、 β1及び R2が隣接する窒 素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、 Xは酸素原 子または硫黄原子を表す）で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼 痛の予防及び または治療剤。
3. R1及び II2 ©—方が水素原子であり、 もう一方が置換もしくは非置換の低級アル キルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルであり、 Xが硫黄原子である請求の 範囲 2記載の神経因性疼痛の予防及び Ζまたは治療剤。
4. ヒスタミン Η3受容体拮抗作用を有する化合物がチオペラミドである請求の範囲 1記載の神絰因性疼痛の予防及び Ζまたは治療剤。
5. ヒスタミン Η3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （II)
R3
W-N (II)
R4
(式中、 Wはィミダゾ一ル環の 4位または 5位に結合したときにヒスタミン Η3受容 体拮抗活性及び/または作用活性を与える基であり、 R3及び は同一または異な つて、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキ ルを表すか、 R及び R4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含 窒素複素環墓を形成する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩で ある請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
6. R3及び R4が同一または異なって、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置 換もしくは非置換の環状アルキルである請求の範囲 5記載の神経因性疼痛の予防及 び/または治療剤。
7. R3及び B4が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素 環基を形成する請求の範囲 5記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
8. - NR¾4が式 (III)
— N-R° (Hi)
\ _ /
(式中、 R5は低級アルキル、 環状アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 低級アルカノ ィル、 環状アルカノィル、 ァロイル、 低級アルコキシカルボニルまたはアミノアル キルカルボニルを表す)で表される基である請求の範囲 5記載の神経因性疼痛の予 防及び/または治療剤。
9. Wが式 (IV)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R6、 R7、 R8s R9及び Rwは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 アミ ノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の 環状アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の低 級アルカノィルァミノを表し、 nlは 1〜7の整数を表す） で表される基である請求 の範囲 5〜8のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
10. Wが式 (V)
Figure imgf000028_0002
(式中、 は前記 R8と同義であり、 nlaは前記 nl と同義である） で表される基で ある請求の範囲 5〜8のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
11. nlが 1または 2である請求の範囲 10記載の神経因性疼痛の予防及び/または 治療剤。 ―
12. ヒスタミンお受容体拮抗作用を有する化合物が式 (VI)
Figure imgf000029_0001
[式中、 zは置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、
Q1は硫黄原子、 -腿-または- C¾ -を表し、
l\ R13及び R15は同一または異なつて水素原子、 低級アルキル、 環状アルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表し、 β12は水素原子、低級アルキル、環状アルキルアルキル、置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは式 （VII)
"¾ 16 (
(式中、 n2は 1〜4の整数を表し、 H16は低級アルキル、 環状アルキルアルキルまた は置換もしくは非置換のァラルキルを表す） で表される基を表し、
R14は水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを 表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲 1記 載の神経因性疼痛の予防及び/または治療剤。
13. ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物がクロベンプロピヅトである請 求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
14. ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （VIII)
（VIII)
Figure imgf000029_0002
{式中、 A1は結合またはカルボニルを表し、
A2は酸素原子または硫黄原子を表し、
L1はフッ素原子またはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
P1及び P2は水素原子を表すか、 または一緒になつて結合を表し、
R17s R18、 R19及び R2()は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキ シ、 メルカプト、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ ニル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置 換の環状アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 -NR24aR24b (式中、 R24a及び RMbは同一ま たは異なって水素原子、 低級ァルキルまたは低級アルカノィルを表す）、 -C(=0)-NR24cR24d (式中、 R e及び R24dはそれぞれ前記 RMa及び RMbと同義である）、 -S02-NR24eRMf (式中、 £24e及び R¾fはそれぞれ前記 R24a及び R24"と同義である )、 -L2-R25
[式中、 L2は酸素原子、 硫黄原子、 低級アルキレン、 低級アルケニレン、 - S(0)-、 - S(0)2-、 -C(0)-s -C(=N0R26)- (式中、 R26は水素原子または低級アルキルを表す） または- N(H27)- (式中、 I は水素原子、 低級アルキルまたは低級アルカノィルを表 す）を表し、 R25は環状アルキル、 ァリールまたは複素環基を表す]または- L3- L
[式中、 L3は環状アルキレン、 ァリレン、 脂環式複素環基から任意の水素原子を 1 つ除いてできる 2価の基またはへテロァリレンを表し、 L4は結合、 酸素原子、 硫黄 原子、 低級アルキレン、 低級アルケニレン、 - C(0)-、 - C ( 26 "- (式中、 R26aは前 記 H26と同義である） または- N(R27a)- (式中、 R27aは前記 R27と同義である） を表し、 R28は前記 R25と同義である] を表し、 R17、 R18、 R19及び R2Dのうち少なくとも一つは 環状アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 -L2-R25 (式中、 L2及び R25はそれそれ前記と同義である） または- L3- L4-R28 (式中、 ΙΛ L4及び R28はそれぞれ前記と同義である） を表し、
R21及び 2は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキ ル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァ リール、 ァラルキル、 複素環基または複素環アルキルを表すか、 と R22が隣接す る窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
R2は水素原子、ハロゲン、ニトロ、 ヒドロキシ、メルカプト、シァノ、カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級ァ ルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルチオ、 ァリール、 複 素環基、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 -皿29¾∞ (式中 RMa及び R29bはそれぞれ前記 R24a及び R24bと同義である）、 C(-0)-NR29cR29d (式中 R e及び RMdはそれそれ前記 R24a及び R24bと同義である） また (±-S02-NR29eR29f (式中 R29e及び RMfはそれそれ前記 R24a及び R24bと同義である） を表 す }で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び/または 治療剤。 ■
15. ヒスタミン 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (Vi l la)
Figure imgf000031_0001
で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び Ζまたは治療 剤。 '
16. ヒスタミン Η3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （IX)
Figure imgf000031_0002
{式中、 Υは式
Figure imgf000031_0003
[式中、 n3aは 1または 2であり、
Q3aは結合、 - C(0) -、 - C(S)-ヽ -C¾-、 - SO または- C (二 NR37) - (式中、 β37は水素原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 低級アルコキ シ、 ァリールまたはァラルキルを表す) を表し、
R3Saは水素原子、 ァミノ、 低級アルキル、' 低級アルコキシ、 環状アルコキシ、 置換 もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のァ リ ールォキシ、 置換も し く は非置換の複素環基または - W1-^!^) ^^-皿39 3 (式中、 W1は結合または置換もしくは非置換の低級アルキ レンを表し、 R38a及び R は同一または異なって水素原子、 ァミノ、 ァラルキルま たは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R39a及び R3 は同一または異なつ て水素原子、 アミノスルホニル、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルキル スルホニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 環状アルカノィル、 環状アル キルスルホニル、 ァラルキル、 ァロイル、 ァリールスルホニル、 複素環アルキル、 複素環カルボニル、 複素環アルカノィル、 複素環スルホニル、 置換もしくは非置換 のァリ一ル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂 璟式複素環基を表すか、 R39a及び R39bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もし くは非置換の含窒素複素環基を形成するか、 または R38aもしくは R38b及び R39aもし くは R39bがそれそれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環基を形成する） を表し、
R¾a、 及び は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す] で表 される基、 式 （XI)
Figure imgf000032_0001
(式中、 n3b、 Q3b及び R33bはそれぞれ前記 n3a、 Q3a及び R33aと同義である）で表され る基、 式 （XII) ( ii)
Figure imgf000032_0002
(式中、 n3c、 Q3e及び R33eはそれぞれ前記 n3a、 Q3a及び R33aと同義である）で表され る基または式 (XIII)
R3 。、 N
\、 ( III)
(式中、 QM及び dはそれそれ前記 Q3a及び R33aと同義である）で表される基を表し、 L5は結合、置換もしくは非置換のァリールで置換されていてもよい低級アルキレン を表し、
L6は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の環状 アルキレンを表すが、 L5及び L°が同時に結合を表すことはなく、
Q2は酸素原子、 硫黄原子、 - S(0)-、 - S(0)2 -または- C≡C -を表し、 R30はハロゲン、 ァミノ、 シァノ、 ァミノカルボニル、環状アルキル、低級アルコキ シ、 低級アルカノィル、 環状アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 モノもし くはジ低級アルキルァミノカルボニル、 ァラルキル、 ァロイルヽ ァリ一ルスルホニ ル、 芳香族複素環カルボニル、 芳香族複素環スルホニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ—ル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環 基、 -CHR40a-0R41a (式中、 mは水素原子、 低級アルキル、 環状アルキル、 環状アル キルアルキル、ァリールまたはァラルキルを表し、 R41aは水素原子、低級アルキル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ ニル、 トリ低級アルキルシリル、 ァリールまたはァラルキルを表す) または
-C(R40b )=N-OR41 (式中、 R4Qb及び R41bはそれぞれ前記 R4Qa及び R41aと同義である） を 表し、 '
1及び R 32は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 アジド、 ヒドロキシ、 シァノ、 ホルミル、 カルボキシ、 低級アルキル、 パ一フルォロ低級ァ ルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキシまたはパ一フルォロ低 級アルコキシを表すか、 または R31と R32がー緖になって - 0C¾C(0)-を表す } で表さ れる化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
17. ヒスタミンお受容体拮抗作用を有する化合物が式 （IXa)
Figure imgf000033_0001
で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療 剤。 '
18. ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （IXb)
Figure imgf000033_0002
で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療 剤。
19. ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が式 （XIV)
Figure imgf000034_0001
{式中、 n4は 0〜4の整数を表し、
R42a及び R42bは同一または異なって低級アルキル、 低級アルケニル、 環状アルキル または環状アルキルアルキルを表すか、 R42a及び R42bが隣接する窒素原子と一緒に なつて含窒素複素環基を形成し、
H44及び β45のうち 2つは同一または異なって水素原子またはハロゲンを表し、 残る 1つは置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素璟アルキル、 置換もしくは非置換の複素環ァルケニル、置換もしくは非置換の複素環アルキニル、 -L7-L8-Q4 [式中、 L7は結合または酸素原子を表し、. L8は置換もしくは非置換の低級 アルキレン、 環状アルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを表し、 Q4は脂環 式複素環基または- NR46aR46b (式中、 R46a及び R46bは同一または異なって水素原子、低 級アルキル、 低級アルケニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 複素環基または複素環アルキルを表す]、 -N(L8a-Q4a)R47 (式中、 L8a及' び^はそれぞれ前記 L8及び と同義であり、 R47は水素原子、低級アルキル、低級 アルケニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、 複素環基または複素環アルキ ルを表す） または - Ls- C(L8b- Q4b )R4¾49 (式中、 Ι 及び Q4bはそれぞれ前記 L8及び と同義であり、 L9は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを表し、 R48は水素原子、低級アルキル、低級アル ケニル、 環状アルキル、 環状アルキルアルキル、複素璟基または複素環アルキルを 表し、 R49は水素原子、ハロゲン、 ヒドロキシまたは低級アルコキシを表す)を表す } で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療 剤。
20. ヒスタミン 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (XlVa)
Figure imgf000035_0001
で表される化合物である請求の範囲 1記載の神経因性疼痛の予防及び/"または治療 剤。
21. ヒスタミン 受容体拮抗作用を有する化合物の有効量を投与する工程を含む ことを特徴とする、 神経因性疼痛の予防及び/または治療方法。
22. ヒスタミンお受容体拮抗作用を有する化合物が請求の範囲 2〜20のいずれか に記載の化合物である請求の範囲 21記載の神経因性疼痛の予防及び/または治療 方法。
23. 神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤の製造のための、 ヒスタミン H3受容 体拮抗作用を有する化合物の使用。
24. ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物が請求の範囲 2〜20のいずれか に記載の化合物である請求の範囲 23記載のヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する 化合物の使用。 '
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