WO2007043365A1 - 神経因性疼痛治療剤 - Google Patents

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WO2007043365A1 PCT/JP2006/319637 JP2006319637W WO2007043365A1 WO 2007043365 A1 WO2007043365 A1 WO 2007043365A1 JP 2006319637 W JP2006319637 W JP 2006319637W WO 2007043365 A1 WO2007043365 A1 WO 2007043365A1
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Tsutomu Tanabe
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Japan Science And Technology Agency
National University Corporation Tokyo Medical And Dental University
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for neuropathic pain having an excellent pain suppressing action against neuropathic pain, a method for treating neuropathic pain using such a therapeutic agent, and the like.
  • Neuropathic pain is pain caused by damage to the peripheral nervous system or central nervous system, dysfunction, etc., and opioid receptor drugs such as morphine ») Intractable pain for which drugs are not fully effective .
  • diseases with neuropathic pain include post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, prolonged pain after surgery and trauma, and other diseases that present with symptoms of hyperalgesia. Can do.
  • central ovoid receptor agonists represented by morphine
  • non-steroidal anti-inflammatory agents represented by indomethacin
  • these analgesics are generally less effective against neuropathic pain
  • analgesics especially narcotic analgesics
  • Inadequate analgesic effect of narcotic analgesics on neuropathic pain is a major feature of neuropathic pain, and in some cases, this feature is used to diagnose neuropathic pain. .
  • neuropathic pain has been treated by neurosurgery such as nerve block, spinal epidural electrostimulation, intrathecal administration of drugs such as tricyclic antidepressants and baclofen. It has been known. However, these treatments have problems that are not effective enough or have side effects.
  • capsaicin cream is effective for postherpetic neuralgia and pain syndrome after mastectomy by desensitizing pain substance substance P released from nerve terminals and reducing pain. There is also a report. Problem with burning pain caused by kabusaicin There is a problem with te of usefulness and safety.
  • ICI 12.82.780 which is a compound having anti-progesterone activity, is described in, for example, JP-T-2002-505279 as a compound for the purpose of controlling cancer (mainly breast cancer). Yes.
  • an object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neuropathic pain that exhibits an excellent effect on intractable pain called neuropathic pain.
  • the present inventors conducted research based on a unique idea to solve the above-mentioned problems.
  • (1) a compound having antiprogesterone activity, (2) estrogen activity And (3) a mixture of a compound having anti-progesterone-activity and a compound having estrogenic activity showed a high analgesic effect and completed the present invention.
  • the present invention provides the following therapeutic agent for neuropathic pain, a pharmaceutical composition for treating neuropathic pain, a method for treating neuropathic pain, and the like.
  • a therapeutic agent for neuropathic pain comprising, as an active ingredient, a compound having anti-progesterone activity and nostrogen activity.
  • the compound with antiprogesterone activity is fulvestrant (ICI 1 8 2.
  • ICI 1 8 The therapeutic agent for neuropathic pain according to (1) above, which is 780) fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide, onapriston or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Neuropathic pain may include postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, 'alodynia, postthoracotomy pain, CRP S, (1) ⁇ which is one or more symptoms selected from multiple sclerosis pain, AI DS, thalamic pain, paraplegia due to spinal cord disorder, non-sensory pain, and neuropathic pain in phantom limb pain (7) The neuropathic pain therapeutic agent according to any one of the above.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of neuropathic pain comprising a compound having antiprogesterone activity and Z or estrogen activity and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a therapeutic agent for neuropathic pain comprising a combination of a compound having antiprogesterone activity and a compound having estrogen activity.
  • a compound with antiprogesterone activity is fulvestrant (ICI 18 2.780) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound having estrogenic activity is 1 7 ⁇ -estradiol, estrone, estriol, jetyl stilbestrol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound having anti-progesterone activity is fulvestrant (ICI 182.780) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound having estrogen activity is 1 ⁇ ] 3-
  • the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is a neurogenic agent that exhibits symptoms such as postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, and alodynia. It is effective in the treatment of pain.
  • FIG. 1 is a diagram showing the experimental results of Example 1, and shows changes in pain threshold to mechanical stimulation by intraperitoneally administering ICI 1 8 2.78 8 0 to hypersensitive rats. .
  • FIG. 2 is a graph showing the experimental results of Example 2, in which 17-estradiol was intraperitoneally administered to rats with hypersensitivity and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 3 is a diagram showing the experimental results of Example 3, in which an equivalent mixture of 1 7 ⁇ -estradiol and ICI 1 8 2. It is the figure which showed the change of the pain threshold value with respect to.
  • FIG. 4 is a diagram showing the experimental results of Example 4, in which an equivalent mixture of 1 7 ⁇ -estradiol and ICI 1 8 2. It is the figure which showed the change of the pain threshold.
  • FIG. 5 is a view showing the experimental results of Example 5, in which fluocinolone acetonide was intraperitoneally administered to rats with hypersensitivity and the change in pain threshold value due to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 6 is a diagram showing the experimental results of Example 6, in which rats with hypersensitivity were treated with flu.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in pain threshold for thermal stimulation when sinoloneacetonide was injected intraperitoneally.
  • FIG. 7 is a diagram showing the experimental results of Example 7, in which triamcinolone-acetonide was intraperitoneally administered to hypersensitive rats and the change in pain threshold value due to mechanical stimulation was shown.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for neuropathic pain comprising a compound having anti-progesterone activity and / or estrogen activity as an active ingredient, a neuron comprising a compound having anti-progesterone activity and / or estrogen activity and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of neuropathic pain a method of treating neuropathic pain using a compound having anti-progesterone activity and Z or estrogen activity, a mixture of a compound having anti-progesterone activity and a compound having estrogen activity
  • a therapeutic agent for neuropathic pain which is contained as an active ingredient.
  • the “compound having anti-progesterone activity” means a substance having an action of inhibiting or suppressing progesterone activity.
  • Progesterone activity refers to, for example, an activity that stimulates lipoprotein lipase activity to promote fat deposition or exhibits sedation and hypnosis in the central nervous system.
  • Anti-progesterone activity can be confirmed by a known method, for example, the method described in CANCERRESEARCH 5 9 ⁇ . 3 7 2 ⁇ 3 7 6, 1 9 9 9.
  • Estrogen is used for mixed oral contraceptives and postmenopausal hormone replacement therapy.
  • Estroge For example, it may cause many of the changes that explain female secondary sex characteristics, decrease the number and activity of osteoclasts, increase the amount of high-density lipoprotein (HDL), and reduce low-density lipoprotein. This refers to the activity that causes (LDL) and lipoprotein a (LPa), as well as the transcriptional regulation activity that increases or decreases the synthesis of mRNA from the target gene.
  • the estrogen activity can be confirmed by a known method, for example, the method described in Mo 1 C e 11 B iol. 25 25 54 1 7- 54 28, 2005.
  • the term “treatment” generally refers to amelioration of symptoms in humans and non-human mammals.
  • the term “improvement” refers to the case where the degree of the disease is reduced or not worsened, as compared to the case where the therapeutic agent of the present invention is not administered, and also includes the meaning of prevention.
  • the term “pharmaceutical composition” refers to active ingredients useful in the present invention (ICI 1 82. 780, 17 ⁇ -estradiol, fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide, etc.) and preparation of medicaments It means a composition containing an additive such as a carrier used in.
  • Examples of the compound having anti-progesterone activity used in the present invention include fulvestrant (ICI 12.8.780), fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide, onapristone, and these pharmaceuticals. Examples of the salts are acceptable.
  • Examples of the compound having anti-progesterone activity preferably used in the present invention include fulvestrant (ICI 12.8.780) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the fulvestrant (ICI 1 8 2. 78 0) is 7 c — 1 7 i3— [9— [(4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentyl) sulfininole] noninore] estra 1, 3, 5 (1 0) Itotrien 3, 17 7-diol
  • This compound has anti-estrogenic activity as well as anti-progesterone activity (CANCER RE S EARCH 5 9 ⁇ 3 7 2— 3 76, 1 9 9 9; see Japanese National Publication No. 2002-505279; Japanese National Publication No. 10-511378).
  • Fulvestrant (ICI 1 8 2. 780) was approved by the FDA in April 2002 for the treatment of hormone receptor positive recurrent breast cancer (trade name “Faslodex”, Astra It is approved as General Kafu Animatical
  • Examples of the compound exhibiting estrogenic activity used in the present invention include '17 i3-estradiol, estrone, estrio-nore, and jetinorestino-restoral.
  • fulvestrant ICI 1 8 2. 780
  • fluosino mouth acetonide are registered as 8-3 numbers 1 2 94 5 3-6 1-8 and 6 7-7 3_2, respectively.
  • Merck Index The Merck Index, 13 th Edition (2001)
  • SIGMA Catalog 2004-2005
  • the pharmacological basis of therapeutics 10 th Edition, to McGraw Hill, etc. are listed.
  • 17 Estradiol, Triamcinolone Acetonide and Fluocinolone Acetonide are listed on the Merck Index on pages 3 738, 96 7 1 and 7 34-735, respectively. It describes the characteristics and related main documents.
  • the term “comprising a compound having anti-progesterone activity and / or estrogen activity” means a pharmaceutically acceptable form of a compound having anti-progesterone activity and Z or estrogen activity (for example, The salt, ester, amide, hydrated or solvated form, racemic mixture, optically pure form, prodrug, etc.)
  • the compound as an active ingredient used in the present invention may be a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Such “salts” include acid salts and base salts.
  • acid salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, and citrate.
  • Salt acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, dalconate, saccharide, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid salt, p-toluenesulfonate, 1, 1 ' And methylene bis bis (2-hydroxy'l-3-naphthoic acid) salt.
  • Examples of the basic salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salt such as force salt salt, magnesium salt, water-soluble ammine addition salt such as ammonium salt, N_methyldalkamine salt, Lower alkanol ammonium salts and salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines can be mentioned.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salt such as force salt salt, magnesium salt
  • water-soluble ammine addition salt such as ammonium salt, N_methyldalkamine salt
  • Lower alkanol ammonium salts and salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines can be mentioned.
  • the therapeutic agent and composition for neuropathic pain of the present invention are effective for the treatment of neuropathic pain.
  • neuropathic pain include, for example, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, alodynia, postthoracotomy pain , CRPS, pain due to multiple sclerosis, AIDS, thalamic pain, paraplegic pain due to spinal cord disorder, non-sensory pain, neuropathic pain in phantom limb pain, etc.
  • the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is particularly effective for the treatment of hyperalgesia and alodinia.
  • the administration form of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the active ingredient of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention may be blended alone or in combination.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or formulation additive may be blended with the active ingredient in the form of a formulation. It can also be provided.
  • the active ingredient of the present invention can be contained, for example, in an amount of 0.1 to 99.9% by weight.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers or additives include excipients, disintegrants, disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, solubilizers, solubilizers, etc. Tonicity agents, pH adjusting agents, stabilizers, etc. can be used.
  • preparations suitable for oral administration include powders, tablets, capsules, fine granules, granules, solutions or syrups.
  • various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dipotassium phosphate, dalysin are used in starch, preferably corn, starch or tapio,
  • various disintegrants such as alginic acid and certain kainate double salts, and granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic.
  • granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic.
  • Magnesium stearate, Lauri 'Lubricants such as sodium sulfate and talc are often very effective for tablet formation.
  • the same kind of solid composition can also be used by filling gelatin capsules.
  • suitable substances in this connection include lactose or lactose as well as high molecular weight polyethylene glycols. If you want an aqueous suspension and / or elixir for oral administration, use the active ingredient in combination with various sweeteners or flavors, colorants or dyes, and if necessary, use emulsifiers and / or suspending agents. It can be used with water, ethanol, propylene glycol, glycerin, etc., and diluents that combine them.
  • preparations suitable for parenteral administration include injections and suppositories ⁇ .
  • the active ingredient of the present invention is dissolved in either sesame oil or peanut oil.
  • a solution dissolved in an aqueous propylene glycol solution can be used.
  • the aqueous solution should be buffered as necessary (preferably ⁇ ⁇ 8 or more), and the liquid diluent must first be made isotonic.
  • Such aqueous solutions are suitable for intravenous injection and oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. All these solutions can be easily produced by standard pharmaceutical procedures well known to those skilled in the art to produce aseptic conditions.
  • the active ingredient of the present invention can be administered locally such as on the skin. In this case, topical administration in the form of creams, jellies, pastes, ointments is desirable according to standard pharmaceutical practice. '
  • the dose of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is not particularly limited, and is appropriately administered according to various conditions such as the type of pain, the age and symptoms of the patient, the administration route, the purpose of treatment, and the presence or absence of a concomitant drug. It is possible to select the amount.
  • the dosage of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is, for example, about 500 to 25000 mg, preferably 900 to 9000 mg per day for an adult (for example, body weight 6 O kg). When administered as an injection, the dosage is, for example, about 100 to 5000 mg per day (for example, body weight 6 O kg), preferably 180 to 1800 mg. These daily doses may be administered in two to four divided doses.
  • Example 1 Example 1
  • the experimental animal used was a hypersensitivity model produced by completely ligating the L5 / L6 spinal nerve to a 6-week-old male rat.
  • the mechanical bundle lj intense test is the Dynamic Planter Aesthesiometer (37400, ugobazinole), and the thermal stimulation test is the plantar thermal stimulation device (planter test 7370, ugobazil).
  • the groups were divided into groups using Preclinical Package Version 5.0 (SAS Institute Japan) so that the pain threshold measured before administration on each experimental day was uniform.
  • For mechanical stimulation animals with a model foot pain threshold of 8.0 g or more were excluded from the study, and for heat stimulation, animals with a model foot pain threshold of 10 seconds or more were excluded from the study. .
  • CM C—Na sodium carboxymethylcellulose
  • test substance is intended to confirm the direct action on the spinal cord, but it has been confirmed that it passes through the brain barrier. It was administered intraperitoneally at a volume of 5 ml / kg using a syringe barrel and a needle.
  • the pain threshold of the left footpad was measured using a stimulator set at 0 g and 20 seconds to reach maximum pressure.
  • Figure 1 shows the results.
  • "* *” is Dunnett's multiple test method According to Dunnett's multiple test method, “*” indicates that there is a superior difference at P 0.05 (and so on).
  • the control group that received 0.5w / v% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) aqueous solution showed a maximum pain threshold of 6.3g after administration, while ICI 1 8 2.
  • the control group to which 0.5 w / v% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) aqueous solution was administered showed a maximum pain threshold of 6.2 g after administration, compared with 17 j3-estradiol.
  • administration of 17 j3-estradiol significantly increased the pain threshold, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • the control group to which 0.5 w / v% lupoxymethylcellulose sodium (CMC-Na) aqueous solution was administered showed a maximum pain threshold of 8.1 seconds after administration.
  • the maximum threshold after administration was 9.2 seconds for 0.3 mg / kg
  • the maximum threshold after administration was 10.1 seconds for 3 mg / kg
  • the maximum threshold after administration was 11.2 seconds.
  • administration of 1 7] 3-estradiol + ICI128.780 significantly increased the pain threshold and confirmed the analgesic effect.
  • the control group to which 0.5 w / v% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) aqueous solution was administered showed a maximum pain threshold of 6.4 g after administration, whereas triamcinolone (A) When 0.3 mg / kg was administered, the maximum threshold after administration was 6.6 g, (b) When 3 mg / kg was administered, the maximum threshold after administration was 8. lg, (c) In the case of 30 mg / kg administration, the maximum threshold after administration was 8.8 g.
  • the administration of triamcinolone caseonide significantly increased the pain threshold and confirmed the analgesic effect in neuropathic pain.
  • a compound having antiprogesterone activity As described above, (1) a compound having antiprogesterone activity, (2) a compound having estrogen activity, or (3) a mixture of a compound having antiprogesterone activity and a compound having estrogen activity, as an active ingredient Since the therapeutic agent for neuropathic pain has the effect of improving the symptoms of neuropathic pain due to various causes, it can be effectively used for the treatment of neuropathic pain.

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Abstract

本発明は、難治性疾患である神経因性疼痛に対し優れた治療効果を有する神経因性疼痛治療剤を提供する。より具体的には、本発明は、（１）抗プロゲステロン活性を有する化合物（例えば、フルベストラント（ICI182.780）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドなど）、（２）エストロゲン活性を有する化合物（例えば１７β―エストラジオール）、又は、（３）抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物（例えば１７β―エストラジオール及びフルベストラント）、を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療用医薬組成物、あるいはこれら化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法などを提供する。

Description

明 細 書
神経因性疼痛治療剤 技術分野
本発明は、 神経因性疼痛 ίこ対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治 療剤、 そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。 背景技術 ,
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、 機能障害などを原因とし て生じる痛みであり、 モルヒネなどのォピオイ ド受容体作 »)薬が十分に奏効しな い難治性疼痛である。 神経因性疼痛を伴う疾患としては、 例えば、 帯状疱疹後神 経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 術後や外傷後の遷延痛など、 痛覚過敏ゃァ 口ディユアの症状を呈する疾患を挙げることができる。
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、 モルヒネに代表され る中枢性オビオイド受容体作動薬、 インドメタシンに代表される非ステロイド系 抗炎症剤 （N S A I D s) などが知られている。 しかし、 これらの鎮痛剤は神経 因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、 通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮 痛剤 （特に麻薬性鎮痛薬など） は特に効果が小さいことが知られている。 そして、 麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大き な特徴とされ、 場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なつ ている。
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考 られている。 これまで、 神経因性疼痛の治療法としては、 神経ブロックや、 脊髄硬膜外電気刺 激などの神経外科学的治療、 三環系抗うつ薬、 バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔 内投与などが知られている。 しかし、 これらの治療法には、 十分な効果が得られ なかったり、 副作用を伴うという問題がある。 また、 外用剤として、 カプサイシ ンクリームが、 神経末端から放出される発痛物質サブスタンス Pを枯渴させ、 疼 痛を軽減させることにより、 帯状疱疹後神経痛、 乳房切除後の疼痛症候群に効果 があるという報告もある。 し力 し、 カブサイシンによる灼熱痛を伴うという問題 もあるなど、'有用性や安全性の teで問題がある。 このように、 神経因性疼痛は難 治性の疾患であり、 未だ有効な治療法は確立されていない。 - 一方、 抗プロゲステロン活性を有する化合物である I C I 1 8 2 . 7 8 0は、 例えば、 特表平 2002- 505279号公報において、 癌 （主に乳がん） のコントロール を目的とした化合物として記載されている。
最近、 神経因性疼痛モデルにおいて抗ダルココルチコィド活性と抗プロゲステ ロン ¾性をともに有するミフェプリストン （RU-486： Rouss'el Uclaf, Paris；米国 特許第 4, 386， 085号） が神経因性疼痛モデルマウスを用いた実験で神経因性疼痛 に对し鎮痛作用を有することが報告された （J. Neurosci. 24 8595-8605 (2004) , J. Neurosci. 25： 488-495 (2005) ) 。 これら論文においては、 ダルコ コルチコィド受容体の発現量の変化と疼痛発現とが平行していることが示されて おり、 このことからミフェプリストンの作用が抗ダルココルチコィ ド作用による ものであると結論付けている。 発明の開示 、
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状 であり、 そのような薬剤の開発が望まれている。 このような状況において、 本発 明の目的は、 神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経 因性疼痛治療剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すベく独自の ¾想に基づき研究を進めたところ、 難治性神経因性疼痛モデルにおいて、 （1 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合 物、 （2 ) エストロゲン活性を有する化合物、 さらには （3 ) 抗プロゲステロン - 活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物が高い鎮痛効果 を示すことを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 次のような神経因性疼痛治療剤、 神経因性疼痛の治療の ための医薬組成物、 神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
( 1 ) 抗プロゲステロン活性及びノ又はエストロゲン活性を有する化合物を有効 成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
( 2 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 フルべストラント （ I C I 1 8 2. 780) 、 フルオシノロン'ァセトニド、 トリアムシノロンァセトニド、 ォナ プリス トンまたはその薬学的に許容し得る塩である上記 （1) 記載の神経因性疼 痛治療剤。
(3) 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 フルべス トラント （I C I 1 8 2. 780) またはその薬学的に許容し得る塩である上記 （2) 記載の神経因性 疼痛治療剤。
(4) ,抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 フルオシノロンァセトニドまた はその薬学的に許容し得る塩である上記 （2) 記載の神経^]性疼痛治療剤。
(5) 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 トリアム、 ；ノロンァセトニドま たはその薬学的に許容し得る塩である上記 （2) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(6) エストロゲン活性を有する化合物が、 1 7 —エストラジオール、 ェスト ロン、 エストリオール、 ジェチルスチルべストロールまたはその薬学的に許容し 得る塩である上記 （1) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(7) ¾ エストロゲン活性を有する化合物が、 1 7 β—エストラジオールまたはそ の薬学的に許容し得る塩である上記 （6) 記載の神経因'! ¾疼痛治療剤。
(8) 神経因性疼痛が、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん 性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 'ァロディニァ、 開胸術後痛、 CRP S、 多発性硬化症による疼痛、 A I DS、 視床痛、 脊髄障害による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状であ る上記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
(9) 抗プロゲステロン活性及び Z又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬 学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
(10) 抗プロゲステロン活性及びノ又はエストロゲン活性を有する化合物の有 効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
(1 1) 神経因性疼痛治療剤の製造のための抗プロゲステロン活性及びノ又はェ スト口ゲン活性を有する化合物の使用。
(1 2) 抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合 物の組み合わせを含む神経因性疼痛治療剤。
(13) 抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルべス トラント （I C I 18 2 . 7 8 0 ) またはその薬学的'に許容し得る塩であり、 エストロゲン活性を有す る化合物が 1 7 β—エストラジオール、 エストロン、 エストリオール、 ジェ'チル スチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記 （1 2 ) 記載の 神経因性疼痛治療剤。
( 1 4 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルべストラント （I C I 1 8 2 . 7 8 0 ) またはその薬学的に許容し得る塩であり、 エストロゲン活性を有す る化 物が 1 Ί ]3—エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である上 記 （1 3 ) 記載の神経因性疼痛治療剤。 '
本発明の神経因性疼痛治療剤は、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神 痛、 がん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ等の症状を 呈する神経因性疼痛の治療に有効である。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに I C I 1 8 2 . 7 8 0を腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図で ある。
図 2は、 実施例 2の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに 1 7 —エストラジオールを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示し た図である。
図 3は、 実施例 3の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに 1 7 β—エストラジオールと I C I 1 8 2 . 7 8 0の等量混合物を腹腔内投与し、 機 械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
図 4は、 実施例 4の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに 1 7 β—エストラジオールと I C I 1 8 2 . 7 8 0の等量混合物を腹腔内投与し、 熱 刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
図 5は、 実施例 5の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにフルォ シノロンァセトニドを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した 図である。
図 6は、 実施例 6の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにフルォ シノロンァセトニドを腹腔内投^し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図 である。 ' 図 7は、 実施例 7の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットにトリア ムシノロンァセトニドを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示し た図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 '
本発明は、 抗プロゲステロン活性及び/又はエストロゲン活性を有する化合物 を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、 抗プロゲステロン活性及び 又 はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容できる担体を含有する神経 因性疼痛の治療のための医薬組成物、 抗プロゲステロン活性及び Z又はエストロ ゲン活性を有する化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法、 抗プロゲステロン活 性を する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物を有効成分として 含有する神経因性疼痛治療剤、 などを提供する。
抗プロゲステロン活性を有する化合物、 エストロゲン活性を有する化合物は 種々知られているが、 これまでに神経因性疼痛モデルにおいて、 これら化合物単 独あるいは併用による疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。 驚くべきことに、 本発明者は、 これら化合物が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があること、 さ らには抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物 の混合物が単独よりもさらにより強い治療効果を有することを初めて見出したも のである。
本明細書中、 「抗プロゲステロン活性を有する化合物」 とは、 プロゲステロン 活性を阻害または抑制する作用を有する物質を意味する。 「プロゲステロン活 性」 とは、 例えば、 リポ蛋白リパーゼ活性を刺激して脂肪の沈着を促進したり、 中枢神経系において、 鎮静、 催眠作用を示す活性のことをいう。 抗プロゲステロ ン活性は公知の手法、 例えば、 C A N C E R R E S E A R C H 5 9卷. 3 7 2— 3 7 6， 1 9 9 9に記載の方法によって確認することができる。 エストロゲ ンは混合型経口避妊薬や閉経後のホルモン補充療法に用いられる。 「エス トロゲ ン活性」 とは、 例えば、 女性め二次性徴を説明する変化の多くを引き起こしたり、 破骨細胞の数と活性を減少させたり、 高比重リポ蛋白質 （HDL) 量の増加と低 比重リポ蛋白質 （LDL) とリポ蛋白 a (LP a) を引き起こしたりする活性、 さらには標的遺伝子からの mRN Aの合成を増加または減少させる転写調節する 活性のことをいう。 エストロゲン活性作用は公知の手法、 例えば、 Mo 1 C e 1 1 B i o l . 第 2 5卷 54 1 7— 54 28， 2005に記載の方法によ つて確認することができる。
本明細書において用いる 「治療」 なる用語は、 一般的には、 ヒ ト及びヒ ト以外 の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。 また 「改善」 なる用語は、 例え 、 本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、 疾患の程度が軽減する場合及 び悪化しない場合を指し、 予防という意味をも包含する。 さらに 「医薬組成物」 なる用語は、 本発明において有用な活性成分 （I C I 1 8 2. 780、 1 7 β— エス トラジオール、 フルオシノロンァセトニド、 トリアムシノロンァセ トニド 等） と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味す る。
本発明で用いられる抗プロゲステロン活性を有する化合物としては、 例えば、 フルべストラント （ I C I 1 8 2. 78 0) 、 フルオシノロンァセトニド、 トリ アムシノロンァセトニド、 ォナプリス トン、 これらの薬学的に許容し得る塩など が例示される。
本発明で好ましく用いられる抗プロゲステロン活性を有する化合物としては、 例えば、 フルべストラント （fulvestrant , I C I 1 8 2. 7 80) またはその 薬学的に許容し得る塩等が例示される。 フルべストラント （ I C I 1 8 2. 78 0) は、 7 c — 1 7 i3— [9— [(4， 4， 5， 5， 5—ペンタフルォロペンチル） スルフィニノレ]ノニノレ]エストラ一 1， 3， 5 (1 0) 一トリェンー 3， 1 7—ジ オールという化合物名を有し、 抗プロゲステロン活性とともに抗エストロゲン活 性をも有する化合物である （CANCER RE S EARCH 5 9卷 3 7 2— 3 76, 1 9 9 9 ；特表 2002-505279 号公報；特表平 10-511378 号公報など参 照） 。 フルべストラント （ I C I 1 8 2. 780) は、 2002 年 4 月 FDAによ り、 ホルモン受容体陽性再発性乳がんの治療薬 （商品名 「Faslodex」 、 ァストラ ゼネカフアニマシユーティカル'ズ社） として承認されている。
本発明で用いられるエストロゲン活性を示す化合物としては、 例えば、 '1 7 i3—エストラジォーノレ、 エストロン、 エス トリオ一ノレ、 ジェチノレスチノレべス ト口 ールなどが挙げられる。
上記化合物はいずれも公知である。 例えば、 フルべストラント （I C I 1 8 2. 780) 、 及びフルオシノ口ンァセトニドは、 それぞれ、 八3番号1 2 94 5 3 - 6 1— 8、 及び 6 7— 7 3 _ 2として登録されている。 これらの化合物は、 メルクインデックス （The Merck Index, 13th Edition (2001) ) 、 和光純薬総 合カタログ 2004、 SIGMA 総合カタログ （2004-2005) 、 The pharmacological basis of therapeutics 10th Edition, McGraw Hill 等に記載されている。 例え ば、 1 7 一エストラジオール、 トリアムシノロンァセトニド及びフルオシノロ ンァセトニドは上記メルクインデックスの第 3 738頁、 第 96 7 1頁及び第 7 34〜 73 5頁にそれぞれ、 その化合物名、 化学構造、 物理化学的性状、 関連す る主^文献等が記載されている。 またフルべス トラント （ I C I 1 8 2. 7 8 0 ま上§己 「The pnarmacological basis of therapeuticsj の曰本 (廣 Jll 書店、 平成 1 5年発行） の 20 5 9— 206 0頁に、 その化合物名、 化学構造、 作用機構等が記載されている。
なお、 本明細書中、 「抗プロゲステロン活性及び 又はエストロゲン活性を有 する化合物を含有する」 という用語は、 抗プロゲステロン活性及び Z又はエスト ロゲン活性を有する化合物の医薬的に許容し得る形態 （例えば、 その塩、 エステ ル、 アミド、 水和または溶媒和形態、 ラセミ混合物、 光学的に純粋な形態、プロ ドラッグ等） での使用を全て包含する意味で用いられる。
したがって、 本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体で あっても、 医薬的に許容される塩であってもよい。 このような 「塩」 は、 酸塩と 塩基塩を含む。 酸塩としては、 たとえば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 ク ェン酸塩、 酸性クェン酸塩、 酒石酸塩、 重酒石酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 糖酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 1， 1 '一 メチレン一ビス一 （2—ヒ ドロ'キシ一3—ナフトェ酸） 塩などが挙げられる。 塩 基塩としては、 たとえば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 力 ノレシゥム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 N _ メチルダルカミン塩などの水溶性ァミン付加塩、 低級アルカノールアンモニゥム 塩、 薬学的に許容することができる有機ァミンの他の塩基から誘導される塩を挙 げることができる。
本 明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、 神経因性疼痛の治療に有効である。 そのような神経因性疼痛の例としては、 例えば、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 C R P S、 多発性硬化症による疼痛、 A I D S、 視床痛、 脊髄障害 による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛、 幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれ る。 本発明の神経因性疼痛治療剤は、 特に、 痛覚過敏、 ァロディニァの治療に有 効である。
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、 経口的あるいは非 経口的に投与することが出来る。 本発明の神経因性疼痛' 療剤の有効成分は単独 で、 あるいは組み合わせて配合されても良いが、 これに製薬学的に許容しうる担 体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。 この場 合、 本発明の有効成分は、 例えば、 製剤中、 0 . 1〜9 9 . 9重量％含有するこ とができる。
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コーティング剤、 色素、 希釈剤、 溶解剤、 溶解補 助剤、 等張化剤、 p H調整剤、 安定化剤等を用いることが出来る。
経口投与に適する製剤の例としては、 例えば散剤、 錠剤、 カプセル剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。 経口投与の場合、 微晶 質セルロース、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸ジカリウム、 ダリ シンのような種々の賦形剤を、 澱粉、 好適にはとうもろこし、 じやがいもまたは タピオ力の澱粉、 およびアルギン酸やある種のケィ酸複塩のような種々の崩壊剤、 およびポリビエルピロリ ドン、 蔗糖、 ゼラチン、 アラビアゴムのような顆粒形成 結合剤と共に使用することができる。 また、 ステアリン酸マグネシウム、 ラウリ ル硫酸ナトリゥム、 タルク等の'滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。 同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。 これに 関連して好適な物質としてラク トースまたは乳糖の他、 高分子量のポリエチレン グリコールを挙げることができる。 経口投与用として水性懸濁液および /または エリキシルにしたい場合、 活性成分を各種の甘味料または香味料、 着色料または 染料と併用する他、 必要であれば乳化剤および または懸濁化剤も併用し、 水、 エタノール、 プロピレングリコール、 グリセリン等、 およびそれらを組み合わせ た希釈剤と共に使用することができる。
非経口投与に適する製剤としては、 例えば注射剤、 坐剤等を挙げることが出来 δ。 非経口投与の場合、 本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに 溶解するが、' あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用するこ とができる。 水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し （好適には ρ Η 8以上） 、 液体 希釈剤をまず等張にする必要がある。 このような水溶液は静脈内注射に適し、 油 性溶液は関節内注射、 筋肉注射および皮下注射に適する。 これらすベての溶液を 無菌状態で製造するには、 当業者に周知の標準的な製薬转術で容易に達成するこ とができる。 さらに、 本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能 である。 この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、 ゼリー、 ペースト、 軟膏 の形で局所投与するのが望ましい。 '
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、 疼痛の種類、 患者の 年齢や症状、 投与経路、 治療の目的、 併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適 切な投与量を選択することが可能である。 本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量 は、 例えば、 成人 （例えば、 体重 6 O k g ) 1日当たり 500から 25000mg程度、 好ましくは 900から 9000mgである。 注射剤として投与する場合の投与量は、 例 えば、 成人 （例えば、 体重 6 O k g ) 1日当たり 100から 5000mg程度、 好まし くは 180から 1800mgである。 これらの 1日投与量は 2回から 4回に分けて投与 されても良い。 実 施 例
以下、 本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、 本発明はこれら実 施例に何ら限定されるものでばない。
(使用した実験材料及び一般的実験方法） -
( 1 ) モデル動物
実験動物として、 6 週齢の雄性ラッ卜に、 L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作 製した疼痛過敏症モデルを用いた。
( 2 ) 群分け
機械束 lj激テス トは、 Dynamic Planter Aesthesiometer ( 37400、 ゥゴバジノレ 社） 、 熱刺激テストは、 足底熱刺激装置 （Planter test 7370、 ゥゴバジル社） を用いて、 モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、 各実験日の投与前に測 ¾した疼痛閾値が均一になるように前臨床パッケージ Version5. 0 (SASインステ イチユートジャパン） を用いて群分けした。 なお、 機械刺激では、 モデ'ル動物の 足の疼痛閾値が 8. 0g 以上の動物は試験から除外し、 熱刺激.では、 モデル足の疼 痛閾値が 10秒以上の動物は試験から除外した。
( 3 ) 被験物質の調製
被験物質については、 メノウ製乳鉢および乳棒を用い 、 原末を粉砕したのち、 媒体である 0. 5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム （CM C— N a ) を 徐々に加えて均一な懸濁液とした。 投与液の濃度調整は、 メスシリンダーあるい はメスフラスコ'を用いて行ない、 調整はすべて用時とした。 '
( 4 ) 投与方法
披験物質は、 脊髄への直接作用の確認を目的としているが、 脳関門を通過するこ とが確認されているため、 簡易な投与方法である腹腔内投与とした。 注射筒及び 注射針を用いて、 5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。 実施例 1
(ICI128. 780 ·機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （355 8〜457. 9g) を 1群 5匹使用し、 I C I 1 8 2 . 7 8 0投与前と、 投与後 30分、 60分及び 90分に最大圧力 15. 0g、 最 大圧力まで到達する時間 20 秒に設定した刺激装置を用いて左足踱の疼痛閾値 を測定した。 その結果を図 1 に示す。 図中、 「* *」 は Dunnett の多重検定法 により Pく 0.01 で優位差があること、 「*」 は Dunnett の多重検定法により Pく 0.05で優位差があることを示す （以下同様） 。 - 図 1に示すように 0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC -N a) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 6.3g を示した のに対し、 I C I 1 8 2. 78 0を投与した群では、 （ a ) 0.3mg/kg 投与の場 合、 投与後の最大閾値が 6.7g、 (b) 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大閾値が 8 7g、， （c) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 10.6gを示した。 このよ うに I C I 1 8 2. 780の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 神経因性疼痛に おける鎮痛効果が確認された。 実施例 2 '
( 1 7 3—エストラジオール ·機械刺激方法） .
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （290.3〜354.8g) を 1 群 5 匹使用し、 1 7 /3— ストラジオール投与前と、 投与後 30 分、 60 分及び 90 分に最大圧力： 15.0g、 最大圧力まで到達する時間 20 秒に設定した刺激装置を用いて左足踱の 疼痛閾値を測定した。 その結果を図 2に示す。
図 2に示すように、 0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC -N a) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 6.2g を示した のに対し、 1 7 j3—エストラジオールを投与した群では、 （ a ) 0.3mg/kg 投与 の場合、 投与後の最大閾値が β. lg、 (b) 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大閾 値が 9.4g、 (c) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 10.4gを示した。 こ のように 1 7 j3—エストラジオールの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 神経因 性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 3
(1 7 β—エストラジオール +ICI 128.780 ·機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （294.8〜415.4g) を 1 群 5 匹使用し、 1 Ί 一エストラジオール + ICI128.780投与前と、 投与後 30分、 60分及び 90分に 最大圧力： 15.0g、 最大圧力まで到達する時間： 20 秒に設定した刺激装置を用い て左足躕の疼痛閾値を測定した その結果を図 3に示す。
図 3に示すように、 0.5w/vy。カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC -Na) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 6.7g を示した のに対し、 1 7 i3—エストラジオール + ICI128.780 を投与した群では、 （a) 0.3rag/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 8.9g、 （ b ) 3mg/kg投与の場合、 投 与後の最大閾値が 12.2g、 ( c ) 30rag/kg 投与の場合、 投与後の最大閾値が 14.0gを示した。 このように 1 7 β—エストラジオール + ICI128.780の投与は疼 痛閾値を有意に上昇させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 上記の 疼痛過敏モデルでは、 通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛 '(ァ口ディニァ） が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、 1 7 ]3—ェス トラジオ ール + ICI128.780 の腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、 疼痛過敏 を改善することが確認された。 実施 #(! 4
(1 7 β—エストラジオール +ICI 128.780 ·熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （282.0〜452.4g) を 1群 5匹使用し、 1 7 β— エストラジオール +ICI128.780投与前と、 投与後 30分、 60分及び 90分に熱刺 激強度 45 に設定した足底熱刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 そ の結果を図 4に示す。
図 4に示すように、 0.5w/v% ルポキシメチルセルロースナトリウム （CMC -Na) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 8.1秒を示した のに対し、 1 7 ]3—エストラジオール + ICI128.780 を投与した群では、 （a) 0.3mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 9.2秒、 （ b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 10.1 秒、 （c) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 11.2 秒を示した。 このように、 1 7 ]3—エストラジオール +ICI128.780 の投与 は疼痛閾値を有意に上昇させ、 鎮痛効果が確認された。 実施例 5
(フルオシノ口ンァセトニド ·機械刺激方法） 疼痛過敏症モデルの雄性ラッ'ト （333. 7〜408. 3g) を 1群 5匹使用し、 フルォ シノ口ンァセトニド投与前と、 投与後 30分、 60分 ぴ 90分に最大圧力： Γ5. 0g、 最大圧力まで到達する時間 20 秒に設定した刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾 値を測定した。 その結果を図 5に示す。
図 5に示すように、 0 5w/vy。カルボキシメチルセルロースナトリウム （C M C - N a ) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 6. 6g を示した のに対し、 フルオシノロンァセトニドを投与した群では、 （a ) 0. 3mg/kg 投与 の場合、 投与後の最大閾値が 7. 5g、 ( b ) 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大閾 値が 11. 3g、 （ c ) 10mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 11. 6gを示した。 このようにフルオシノロンァセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 神経 因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 上記の疼痛過敏モデルでは、 通常痛み と感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛 （ァロディニァ） が起こり疼痛閾 値は顕著に低下するが、 フルオシノ口ンァセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用 量依 的に上昇させ、 疼痛過敏を改善することが確認された。
、
実施例 6
(フルオシノ口ンァセトニド ·熱刺激方法） '
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （320. 0〜449. 6g) を 1群 5匹使用し、 フルォ シノロンァセトニド投与前と、 投与後 30分、 60分及ぴ 90分に熱刺激強度 35に 設定した足底熱刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 6 に示す。 ' 図 6に示すように、 0. 5w/v%カルポキシメチルセルロースナトリウム （C M C - N a ) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 7 7秒を示した のに対し、 フルオシノロンァセトニドを投与した群では、 （a ) 0. 3mg/kg 投与 の場合、 投与後の最大閾値が 8. 0 秒、 （b ) 3mg/kg 投与の場合、 投与後の最大 閾値が 9. 9秒、 （c ) lOmg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 9. 9秒を示した。 このように、 フルオシノロンァセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 鎮 痛効果が確認された。 実施例 7 '
(トリアムシノ口ンァセトニド ·機械刺激方法） ― 疼痛過敏症モデルの雄性ラット （261. 4〜320. 9g) を 1群 5匹使用し、 トリア ムシノロンァセトニド投与前と、 投与後 30 分、 60 分及び 90 分に最大圧力 · 15. 0g、 最大圧力まで到達する時間 . 20 秒に設定した刺激装置を用いて左足摭の 疼痛閾値を測定した。 その結果を図 7に示す。
図 7に示すように、 0. 5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム （C M C - N a ) 水溶液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値が 6. 4g を示した のに対し、 トリアムシノロンァセトニドを投与した群では、 （ a ) 0. 3mg/kg 投 与の場合、 投与後の最大閾値が 6. 6g、 ( b ) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大 閾値が 8. lg、 ( c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 8. 8gを示した。 このようにトリァムシノロンァセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、 神 経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 上記の疼痛過敏モデルでは、 通常痛 みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛 （ァロディニァ） が起こり疼痛 閾値は顕著に低下するが、 トリアムノロンァセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を 用量依存的に上昇させ、 疼痛過敏を改善することが確認された。
(考察） '
上記実施例によって、 （1 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合物、 （2 ) ェ ストロゲン活性を有する化合物、 又は （3 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合 物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物を、 有効成分として含有する神経 因性疼痛治療剤が神経因性疼痛の治療に有効であることを明らかにした。 産業上の利用可能性
以上述べたように、 （1 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合物、 （2 ) エス トロゲン活性を有する化合物、 又は （3 ) 抗プロゲステロン活性を有する化合物 とエストロゲン活性を有する化合物の混合物、 を有効成分として含有する神経因 性疼痛治療剤が、 種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有する ので、 神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。

Claims

請求の範囲
1. 抗プロゲステロン活性及び Z又はエストロゲン活性を有する化合物を有効 成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
2. 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 フルべストラント （I C I 18 2. 780) , フルオシノロンァセトニド、 トリアムシノロンァセトニド、 ォナ プリス トンまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項 1記載の神経因性 疼痛治療剤。
3. 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 フルべストラント （I C I 18 2. 780) またはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項 2記載の神経因 性疼痛治療剤。
4. 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、'フルオシノロンァセトニドまた はその薬学的に許容し得る塩である前記請求項 2記載の神経因性疼痛治療剤。
5. 抗プロゲステロン活性を有する化合物が、 トリアムシノロンァセトニドま たは の薬学的に許容し得る塩である前記請求項 2記載の神経因性疼痛治療剤。
6. エストロゲン活性を有する化合物が、 1 7 3—エストラジオール、 ェス ト ロン、 ェストリオール、 ジェチルスチルべス トロールまたはその薬学的に許容し 得る塩である前記請求項 1記載の神経因性疼痛治療剤。
7. エストロゲン活性を有する化合物が、 1 7 i3—エストラジオールまたはそ の薬学的に許容し得る塩である前記請求項 6記載の神経因性疼痛治療剤。
8. 神経因性疼痛が、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん 性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 CRP S、 多発性硬化症による疼痛、 A I DS、 視床痛、 脊髄障害による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状であ る前記請求項 1〜 7のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
9. 抗プロゲステロン活性及び/又はエス トロゲン活性を有する化合物及び薬 学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
10. 抗プロゲステロン活性及び Z又はエストロゲン活性を有する化合物の有 効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
1 1. 神経因性疼痛治療剤の製造のための抗プロゲステロン活性及び Z又はェ ストロゲン活性を有する化合物'の使用。
12. 抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合 物の組み合わせを含む神経因性疼痛治療剤。
13. 抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルべストラント （I C I 18 2. 780) またはその薬学的に許容し得る塩であり、 エストロゲン活性を有す る化合物が 1 7 一ェス トラジオ一ノレ、 エス トロン、 エス トリオール、 ジェチル スチノ べストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項 1 2記載 の神経因性疼痛治療剤。
14. 抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルべストラント （I C I 18 2. 780) またはその薬学的に許容し得る塩であり、 エストロゲン活性を有す る化合物が 1 7 —エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である前 記請求項 13記載の神経因性疼痛治療剤。
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