CN113549102B - 脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法。该方法包括：在有机溶剂的存在下，使底物和臭氧依次进行臭氧化反应和淬灭处理，得到氧化中间体，其中底物中的酰胺基团采用对甲氧基苯基进行保护；使氧化中间体与一氧化碳或含有一氧化碳的混合气进行还原反应，以脱除对甲氧基苯基。使底物和臭氧发生臭氧化反应后，对上述臭氧化反应的产物体系进行淬灭，然后再使淬灭后得到的氧化中间体与一氧化碳发生还原反应，以脱除对甲氧基苯基，得到所需的酰胺类有机物。本申请提供的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法中不需要使用硫脲，因而整个工艺不会产生含硫废水，且成本更低廉，更加绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法。
背景技术
在有机反应中，对某些不希望参与反应的官能团采用保护基进行保护，是一种常用的调节反应性的手段。对于酰胺基团的保护基而言，对甲氧基苯基（PMP）是一个优良的保护基团，它既可以使酰胺在反应中能有效地被保护，在大部分反应条件下，如酸性，碱性及还原条件稳定，在反应后又能通过氧化方法方便的将保护基除去。
目前对甲氧基苯基（PMP）的脱除主要有以下两种方法：
一种方法是使用硝酸铈胺（CAN）脱除。该方法操作简便，反应速度快，收率高，但硝酸铈胺用量大，导致后处理三废较高，同时硝酸铈胺的成本较高，因此不适用工业生产。
另一种方法是适用臭氧氧化的方法。与硝酸铈胺相比，臭氧是更加廉价绿色的氧化剂，不产生三废。然而在反应后处理过程中，反应的中间体需要使用硫代硫酸钠和硫脲淬灭得到产物，因此会产生大量含硫的废水，导致后处理成本高，环境污染大。
鉴于此，需要提供一种废水产生量少，成本低，且环保的臭氧脱对甲氧基苯基的后处理方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，以解决现有的臭氧脱对甲氧基苯基的后处理方法存在废水产量大，成本高，且环保性差的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，包括：在有机溶剂的存在下，使底物和臭氧依次进行臭氧化反应和淬灭处理，得到氧化中间体，其中底物中的酰胺基团采用对甲氧基苯基进行保护；使氧化中间体与一氧化碳或含有一氧化碳的混合气进行还原反应，以脱除对甲氧基苯基。
进一步地，还原反应中，一氧化碳的分压为0.1～2MPa，反应温度为10～90℃，反应时间为0.5～48h。
进一步地，底物具有以下结构：
其中，R1，R2和R3分别独立地选自氢，C1-5的直链或支链烷基，环丙基，2-羟基丙基，1-羟基乙基，1-叔丁基二甲基硅氧乙基，苯基，对甲基苯基，邻甲基苯基，对氯苯基，邻氯苯基，对溴苯基，邻溴苯基，C2-6的杂环，乙酰氧基，苯甲酰氧基或特戊酰氧基。
进一步地，底物为（3R，4R）-3-[（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-（4-乙氧基苯基）-2-氮杂环丁酮。
进一步地，臭氧化反应过程的温度为-30～-10℃，底物中对甲氧基苯基与臭氧的摩尔数之比为1：（1.0～20.0）。
进一步地，臭氧化反应过程还包括在反应过程中加入碱性试剂，其中，碱性试剂选自乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组中的一种或多种。
进一步地，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
进一步地，底物中对甲氧基苯基与碱性试剂的摩尔数之比为1：（0.5～8）。
进一步地，淬灭处理过程包括：采用淬灭剂对臭氧化反应的产物进行淬灭，其中淬灭剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠组成的组中的一种或多种。
进一步地，底物中对甲氧基苯基与淬灭剂的摩尔数之比为1：（1～8）。
应用本发明的技术方案，使底物和臭氧发生臭氧化反应后，对上述臭氧化反应的产物体系进行淬灭，然后再使淬灭后得到的氧化中间体与一氧化碳发生还原反应，以脱除对甲氧基苯基，得到所需的酰胺类有机物。本申请提供的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法中不需要使用硫脲，因而整个工艺不会产生含硫废水，且成本更低廉，更加绿色环保。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的臭氧脱对甲氧基苯基的后处理方法存在废水产量大，成本高，且环保性差的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，包括：在有机溶剂的存在下，使底物和臭氧依次进行臭氧化反应和淬灭处理，得到氧化中间体，其中底物中的酰胺基团采用对甲氧基苯基进行保护；使氧化中间体与一氧化碳或含有一氧化碳的混合气进行还原反应，以脱除对甲氧基苯基。
使底物和臭氧发生臭氧化反应后，对上述臭氧化反应的产物体系进行淬灭，然后再使淬灭后得到的氧化中间体与一氧化碳发生还原反应，以脱除对甲氧基苯基，得到所需的酰胺类有机物。本申请提供的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法中不需要使用硫脲，因而整个工艺不会产生含硫废水，且成本更低廉，更加绿色环保。
还原反应过程中，一氧化碳能够将氧化中间体进行还原，得到所需的酰胺类有机物。在一种优选的实施例中，还原反应中，一氧化碳的分压为0.1～2MPa，反应温度为10～90℃，反应时间为0.5～48h。一氧化碳的分压、反应温度和反应时间包括但不限于上述范围，而将上述三个参数限定在上述范围内有利于进一步提高还原反应的反应程度，进而提高酰胺类有机物的脱保护率。
只要含有酰胺基，并且酰胺基采用对甲氧基苯基进行保护的有机物均适用于本申请提供的脱保护的方法。在一种优选的实施例中，上述底物具有以下结构：
其中，R1，R2和R3分别独立地选自氢，C1-5的直链或支链烷基，环丙基，2-羟基丙基，1-羟基乙基，1-叔丁基二甲基硅氧乙基，苯基，对甲基苯基，邻甲基苯基，对氯苯基，邻氯苯基，对溴苯基，邻溴苯基，C2-6的杂环，乙酰氧基，苯甲酰氧基或特戊酰氧基。相比于其它结构的底物，具有上述结构的底物在进行脱保护的过程中，副反应较少，且反应活性较高。更优选地，底物为（3R，4R）-3-[（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-（4-乙氧基苯基）-2-氮杂环丁酮。
上述臭氧化反应过程中，臭氧化反应可以采用本领域常规的步骤。在一种优选的实施例中，臭氧化反应过程的温度为-30～-10℃，底物中对甲氧基苯基与臭氧的摩尔数之比为1：（1.0～20.0）。臭氧化反应的温度以及原料比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高氧化效率，提高氧化中间体和后续制得的目标产物的收率。
在一种优选的实施例中，臭氧化反应过程还包括在反应过程中加入碱性试剂。碱性试剂的加入有利于提高臭氧与底物的反应速率，提高对甲氧基苯基的去除率，并缩短工艺周期。
碱性试剂可以采用本领域常用的种类，其中，碱性试剂包括但不限于乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组中的一种或多种。
上述臭氧化反应中采用的有机溶剂可以选用本领域常用的种类。优选地，有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
在一种优选的实施例中，底物中对甲氧基苯基与碱性试剂的摩尔数之比为1：（0.5～8）。底物中对甲氧基苯基与碱性试剂的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围有利于更进一步提高对甲氧基苯基的去除率.
通常淬灭处理中，需要采用淬灭剂对臭氧化反应的产物进行淬灭。上述淬灭剂可以采用本领域常用的种类，优选地，上述淬灭剂包括但不限于硫代硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠组成的组中的一种或多种。
为了进一步提高淬灭效率，优选地，底物中对甲氧基苯基与淬灭剂的摩尔数之比为1：（1～8）。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
术语“eq.”表示每mol反应底物对应的其它反应原料的用量。比如反应底物为1mol，乙酸钠的用量为5eq.，即乙酸钠的用量为5mol。
实施例1
脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法包括以下步骤：
（1）臭氧化反应：将50g原料，乙酸钠（50.8g，5.0eq）溶解于甲醇（300mL）中，降温至-14℃开始通臭氧。反应完毕后，继续用氧气鼓气除去多余的臭氧。淬灭处理：停止反应，保温35℃，加入硫代硫酸钠（40.2g，2.0eq）的200 mL水溶液，搅拌30 min。
（2）还原反应：将淬灭后的产物体系转移至高压釜，用一氧化碳置换5～6次，通至0.5MPa，升温至50℃，搅拌2h；将体系放出，过滤除去固体；将滤液浓缩除去甲醇，降温至0℃，析出固体，搅拌2h。
过滤得到4AA粗品，然后用200 mL正己烷重结晶得到目标化合物（3R，4R）-3-[（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮（4AA）29.6 g，收率81.20%，HPLC纯度99.30%。
实施例2
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为0.8 MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为30℃。
目标化合物4AA为29.4 g，收率80.40%，HPLC纯度99.30%。
实施例3
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为0.8 MPa，一氧化碳还原反应的反应时间为12h。
目标化合物4AA为30.3g，收率83.10%，HPLC纯度99.10%。
实施例4
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为0.1 MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为90℃，一氧化碳还原反应的反应时间为2h。
目标化合物4AA为29.8g，收率81.50%，HPLC纯度99.40%。
实施例5
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为2MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为10℃，一氧化碳还原反应的反应时间为6h。
目标化合物4AA为30.9g，收率84.50%，HPLC纯度99.40%。
实施例6
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为1.5MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为30℃。
目标化合物4AA为31.1g，收率85.20%，HPLC纯度99.10%。
实施例7
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为1MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为70℃。
目标化合物4AA为29.0g，收率79.40%，HPLC纯度99.0%。
实施例8
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为0.5MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为50℃。
目标化合物4AA为29.7g，收率81.20%，HPLC纯度99.40%。
实施例9
与实施例1的区别为：步骤（2）中，一氧化碳的压力为3MPa，一氧化碳还原反应的反应温度为5℃。
目标化合物4AA为26.0g，收率71.20%，HPLC纯度97.40%。
实施例10
与实施例2的区别为：臭氧化反应的过程中，没有加入乙醇钠。
目标化合物4AA为27.2g，收率74.40%，HPLC纯度98.80%。
对比例1
脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法包括以下步骤：
（1）臭氧化反应：将50 g原料溶解于甲醇（300 mL）中，降温至-14℃开始通臭氧。反应完毕后，继续用氧气鼓气除去多余的臭氧。
（2）淬灭反应：停止反应，保温35 ℃，加入硫代硫酸钠（40.2 g，2 eq）的200 mL水溶液，搅拌30 min。
（3）保温35℃，向体系中滴加溶解在甲醇（600 mL）中的硫脲（46.4 g，4.8 eq），滴加完毕，搅拌4h；然后进行浓缩，降温至0℃，搅拌2h。
过滤得到4AA的粗品，然后用200 mL正己烷重结晶得到目标化合物（3R，4R）-3-[（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮（4AA）23.3 g，收率75.20%，HPLC纯度99.40%。
表1
通过比较可以看出，相比原工艺用硫脲处理，采用本申请提供的脱保护的方法，获得的目标产物的收率更高，且收率稳定，得到的产品纯度高达99.4%。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，包括：
在有机溶剂的存在下，使底物和臭氧依次进行臭氧化反应和淬灭处理，得到氧化中间体，其中所述底物中的酰胺基团采用对甲氧基苯基进行保护；
使所述氧化中间体与一氧化碳或含有一氧化碳的混合气进行还原反应，以脱除所述对甲氧基苯基；
所述臭氧化反应过程的温度为-30～-10℃，所述底物中对甲氧基苯基与所述臭氧的摩尔数之比为1：（1.0～20.0）；
所述还原反应中，一氧化碳的分压为0.1～2MPa，反应温度为10～90℃，反应时间为0.5～48h；所述底物具有以下结构：
其中，R1，R2和R3分别独立地选自氢，C1-5的直链或支链烷基，环丙基，2-羟基丙基，1-羟基乙基，1-叔丁基二甲基硅氧乙基，苯基，对甲基苯基，邻甲基苯基，对氯苯基，邻氯苯基，对溴苯基，邻溴苯基，C2-6的杂环，乙酰氧基，苯甲酰氧基或特戊酰氧基。
2.根据权利要求1所述的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，所述底物为（3R，4R）-3-[（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-（4-乙氧基苯基）-2-氮杂环丁酮。
3.根据权利要求1所述的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，所述臭氧化反应过程还包括在反应过程中加入碱性试剂，
其中，所述碱性试剂选自乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，所述底物中对甲氧基苯基与所述碱性试剂的摩尔数之比为1：（0.5～8）。
6.根据权利要求1所述的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，所述淬灭处理过程包括：采用淬灭剂对所述臭氧化反应的产物进行淬灭，其中所述淬灭剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠组成的组中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，其特征在于，所述底物中对甲氧基苯基与所述淬灭剂的摩尔数之比为1：（1～8）。
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