WO2014071565A1 - 培南类药物中间体4aa的制备方法 - Google Patents

培南类药物中间体4aa的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014071565A1
WO2014071565A1 PCT/CN2012/084212 CN2012084212W WO2014071565A1 WO 2014071565 A1 WO2014071565 A1 WO 2014071565A1 CN 2012084212 W CN2012084212 W CN 2012084212W WO 2014071565 A1 WO2014071565 A1 WO 2014071565A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
acid
solvent
sodium
hydrazine
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/084212
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
洪浩
陈朝勇
周炎
蒋勇
刘凯
Original Assignee
凯莱英医药集团（天津）股份有限公司
凯莱英生命科学技术(天津)有限公司
天津凯莱英制药有限公司
凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司
吉林凯莱英医药化学有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司 filed Critical 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司
Priority to PCT/CN2012/084212 priority Critical patent/WO2014071565A1/zh
Publication of WO2014071565A1 publication Critical patent/WO2014071565A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and in particular to a method for preparing a penicillin-like drug intermediate 4AA. Background technique
  • 4AA is a key intermediate for the synthesis of Pein-type drugs.
  • imipenem, meropenem and faropenem have been listed in China, and many varieties are currently undergoing clinical trials.
  • the industry generally believes that the price trend of 4AA is a key factor in determining the development of carbapenems in China, so it is important to study its synthesis.
  • the method for synthesizing 4AA is also various, such as 6APA or (S)-3-hydroxybutyric acid or (RM-)-3-hydroxybutyric acid ethyl ester or (SM+)-l,3-butyl, respectively.
  • the diol or the ethyl acetoacetate is used as a starting material to prepare 4AA.
  • the above preparation method has the disadvantages of high cost and large pollution, and thus is not suitable for mass production.
  • some people synthesize 4AA with cheap L-threonine as a starting material.
  • L-threonine As a raw material, the chiral parent epoxybutyric acid is synthesized first, by epoxybutyric acid and aminoketone or The amino ester reacts to form ⁇ , ⁇ -epoxyamide, and then undergoes intramolecular ring-bonding with region and stereoselectivity under the action of potassium carbonate, and then is protected by a hydroxyl group to obtain a ⁇ -lactam represented by formula (I).
  • the hydrazine-protected lactam intermediate undergoes an oxidation reaction under the action of the oxidant MCPBA or Pb(OAc) 4 , and the protecting group on N is removed by the action of ammonium cerium nitrate to obtain 4AA.
  • This type of method uses precious metals, not only This is high, and because the use of heavy metals seriously pollutes the environment, it is not suitable for industrial production in terms of economic and social benefits. Therefore, in order to solve the problems existing in the prior art, it is urgent to find a synthetic route that is low in cost, environmentally friendly, and suitable for large-scale production.
  • the present invention is directed to a method for preparing a pharmaceutical intermediate 4AA, which has the advantages of low cost, environmental friendliness and the like.
  • a method for preparing a Penan drug intermediate 4AA which comprises the steps of: (1) forming a 4-substituted aniline into an intermediate A of the formula I; 2) epoxidation of L-threonine to obtain (2R, 3R)-epoxybutyric acid; (3) coupling reaction between (2R, 3R)-epoxybutyric acid and intermediate A to obtain a structural formula Intermediate B of II; (4) Intermediate B undergoes a ring-closing reaction to obtain intermediate C of formula III; (5) hydroxy-protecting reaction of intermediate C to obtain intermediate D of formula IV;
  • the structural formula II is, the structural formula III is the structural formula IV is
  • R is H, C1 to C6 linear alkyl, cyclopropyl, isopropyl, tert-butyl, phenyl, p-chloro Phenyl, o-chlorophenyl, p-bromophenyl, o-bromophenyl, p-methoxyphenyl, o-methoxyphenyl or m-methoxyphenyl.
  • Step by step, step (1) includes: The reaction solvent, the base and the 2-halocarbonyl compound- v are reacted at 10 to 100 ° C, filtered, and dried; wherein 0 is 11, F, Cl, Br, methoxy, ethoxy or amino; X is Cl, Br or I; R is H, C1 C6 linear alkyl, cyclopropyl, isopropyl, tert-butyl, phenyl, p-chlorophenyl, o-chlorophenyl, p-bromophenyl, O-bromophenyl, p-methoxyphenyl, methoxyphenyl or m-methoxyphenyl t
  • the step (2) comprises: diazotizing the L-threonine under acidic conditions to obtain a reaction system; and extracting the reaction system to obtain an organic concentrate and the organic concentrate in an alkali alcohol solution or The ring-closing reaction is carried out in an aqueous solution.
  • the step (2) comprises: adding L-threonine and an acidic solvent to the reactor, cooling to -10 to 10 ° C, adding a sodium nitrite solution dropwise, and dipping at -10 to 10 ° C until the temperature is maintained.
  • the diazotization is complete, and the reaction system is obtained; an organic solvent is added to the reaction system for extraction, liquid separation, and concentration to obtain an organic concentrate; an alkali alcohol solution or an aqueous solution is added to the organic concentrate, and the reaction is complete at 10 to 30 ° C.
  • adjusting the pH to 1 ⁇ 2 by adding an alcohol or an aqueous solution of hydrogen chloride, extracting by adding an organic solvent, separating and concentrating, and obtaining the product (2R, 3R)-epoxybutyric acid.
  • the step (3) comprises: first acylating (2R, 3R)-epoxybutyric acid to form epoxybutyryl chloride; and adding the intermediate obtained in the step (1) to the epoxybutyryl chloride , to make it coupled to the reaction.
  • the step (3) comprises: adding (2R, 3R)-epoxybutyric acid and a reaction solvent to the reactor, cooling to -30 ° C, 10 ° C, adding a base, adding an acylating reagent dropwise, and dropping -30 10 ° C for 0.5 ⁇ 1 hour, to obtain epoxybutyryl chloride; to the epoxybutyryl chloride to add the intermediate A obtained in step (1) And keep warm at 10 ° C ⁇ 30 ° C until the reaction is complete; and acid reflux reaction, liquid separation, the organic phase will be
  • the machine phase is salt washed and concentrated to obtain intermediate B.
  • step (4) comprises: adding an intermediate to the reaction kettle The temperature was lowered to -25 ° C and 5 ° C, and a base was added thereto, and the mixture was reacted at -25 ° C to 5 ° C, and the reaction was quenched by acid addition to give an intermediate.
  • step (5) comprises: adding an intermediate to the reactor. , alkali, reaction solvent and tert-butyldimethylsilyl chloride, react at 10 ⁇ 30 ° C; add acid to terminate the reaction, extract with ester or hydrocarbon solvent, separate the liquid
  • step intermediate 1 reaction solvent, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, oxidant and
  • the step (6) comprises: adding the intermediate 1), the reaction solvent, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, an oxidizing agent and sodium acetate to the reactor, and maintaining the reaction at 80 ° C to 100 ° C until the reaction; Solution termination
  • step (7) includes: Sodium acetate is mixed with a reaction solvent, and an ozone reaction is carried out at -30 ° C and 10 ° C.
  • step (7) includes: Sodium acetate and reaction solvent, cool down to -30 ° C 10 ° C, pass ozone to complete reaction, warm to 30 ° C ⁇ 50 ° C, add sodium thiosulfate solution, stir for 0.5 1 hour, concentrate, concentrate A mixed solution of thiourea and a reaction solvent is added dropwise, and the reaction is completed at 30 ° C to 50 ° C; concentration, cooling, filtration, and the obtained filter cake is recrystallized from a hydrocarbon solvent to obtain 4AA.
  • reaction solvent is water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2 dichloroethane, benzene, toluene, chlorobenzene, bromine Mixing one or more of benzene, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; the base is triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine , one or a mixture of dimethyl aniline, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the acidic solvent is hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • the organic solvent is one or a mixture of dichloromethane, toluene, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran
  • the alcohol solution or aqueous solution is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide in methanol, ethanol or an aqueous solution
  • the alcoholic solution or aqueous solution of hydrogen chloride is hydrogen chloride in methanol, ethanol, isopropanol solution or aqueous solution.
  • reaction solvent is acetonitrile, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2 dichloroethane, benzene, toluene, chlorobenzene, bromobenzene, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran.
  • the base is triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, ⁇ -methyl Lynn, oh, oh Mixing one or more of dimethylaniline and dimethylamine
  • the acylating reagent is one or more of acetic anhydride, thionyl chloride, triphosgene, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride or ethyl chloroformate Mixed
  • the acid is one or a mixture of acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sodium hydrogen sulfate.
  • reaction solvent is one or more of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dichloromethane, toluene, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and 1,4 dioxane.
  • base is lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium isopropoxide, lithium t-butoxide, n-butyl lithium, lithium hexamethyldisilazide, lithium amide, lithium imidazolium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate And mixing one or more of potassium carbonate and cesium carbonate;
  • the acid is one or a mixture of formic acid, acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the base is one or a mixture of triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine and hydrazine, hydrazine-dimethylaniline;
  • the reaction solvent is hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, One or more of ethyl acetate, tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether;
  • the ester or hydrocarbon solvent is one or more of ethyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, benzene and toluene.
  • Kind of mixing is one or a mixture of triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine and hydrazine, hydrazine-dimethylaniline;
  • the reaction solvent is hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, One or more of ethyl acetate, t
  • reaction solvent is a mixed solution of acetic acid or acetic acid with ethyl acetate, water and toluene;
  • oxidizing agent is one or a mixture of hydrazine, sodium perborate and m-chloroperoxybenzoic acid; ester or hydrocarbon solvent It is a mixture of one or more of ethyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, benzene and toluene.
  • the reaction solvent is one or a mixture of dichloromethane, methanol, ethanol, acetic acid, ethyl acetate and methyl tert-butyl ether;
  • the hydrocarbon solvent is n-hexane, cyclohexane, n-heptane and One or several mixtures of petroleum ethers.
  • G is a methoxy group
  • X is Br
  • R is a phenyl group
  • the reaction solvent is toluene
  • the base is triethylamine.
  • the acidic solvent is hydrochloric acid;
  • the organic solvent is methyl tert-butyl ether;
  • the alkali alcohol solution or the aqueous solution is sodium hydroxide in ethanol;
  • the hydrogen chloride alcohol solution or aqueous solution is hydrogen chloride in ethanol solution.
  • the reaction solvent is dichloromethane;
  • the base is N-methylmarin;
  • the acylating reagent is ethyl chloroformate;
  • the acid is hydrochloric acid.
  • the reaction solvent is tetrahydrofuran;
  • the base is lithium hexamethyldisilazide; and the acid is acetic acid.
  • the base is imidazole
  • the reaction solvent is hydrazine, hydrazine-dimethylformamide
  • the ester or hydrocarbon solvent is isopropyl acetate.
  • the reaction solvent is acetic acid; the oxidizing agent is sodium perborate; and the ester or hydrocarbon solvent is isopropyl acetate.
  • the reaction solvent is ethyl acetate; the hydrocarbon solvent is n-hexane.
  • the preparation method has the advantages that the raw materials are cheap and easy to obtain, the reaction conditions are mild and stable, the conversion rate and the yield are high, and the preparation method does not bring environmental pollution problems, and is suitable for industrial production, and provides a new idea for preparing 4AA and method.
  • DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS It should be noted that the embodiments in the present application and the features in the embodiments may be combined with each other without conflict. The invention will be described in detail below with reference to the embodiments.
  • the starting materials 4-substituted aniline and L-threonine used in the present invention are all commercially available products, and are inexpensive and inexpensive.
  • the preparation method of the Pein-like drug intermediate 4AA comprises: (1) preparing a 4-substituted aniline into an intermediate A of the formula I; (2) an L-threonine ring Oxidation (2R, 3R)-epoxybutyric acid, (3) (2R, 3R)-epoxybutyric acid and intermediate A coupling reaction, to obtain intermediate B of structural formula II; (4 The intermediate B undergoes a ring-closing reaction to obtain an intermediate C of the formula III; (5) a hydroxy protecting reaction of the intermediate C to obtain an intermediate D of the formula IV; (6) passing the carbonyl group of the intermediate D Oxidation of the Baeyer-Villiger reaction to an acetoxy group; and (7) ozone treatment of the oxidized product
  • Structure III is The structural formula IV is a linear alkyl group in which 0 is 11, F, Cl, Br, methoxy, ethoxy or amino; R is H, C1 C6, cyclopropyl, isopropyl, t-butyl, phenyl , p-chlorophenyl, o-chlorophenyl, p-bromophenyl, o-bromophenyl, p-methoxyphenyl, o-methoxyphenyl or m-methoxyphenyl.
  • the equation for preparing the Penan drug intermediate 4AA using 4-substituted aniline and L-threonine as starting materials is as follows:
  • the final product 4AA is obtained by a step of substitution, epoxidation, coupling, ring formation, hydroxyl protection, oxidation and ozonation using 4-substituted aniline and L-threonine as starting materials.
  • the preparation method has the advantages of cheap and easy raw materials, mild and stable reaction conditions, high conversion rate and high yield, and does not bring environmental pollution problems, and is suitable for industrial production, and provides a new idea and preparation method for 4AA.
  • the step (1) comprises reacting a 4-substituted aniline, a reaction solvent, a base and a 2-halocarbonyl compound at 10 ° C to 100 ° C, filtering, and drying; wherein, G is H, F, Cl, Br, Methoxy, ethoxy or amino; X is Cl, Br or I; R is H, C1-C6 linear alkyl, cyclopropyl, isopropyl, tert-butyl, phenyl, p-chlorophenyl , o-chlorophenyl, p-bromophenyl, o-bromophenyl, p-methoxyphenyl, o-methoxyphenyl or m-methoxyphenyl.
  • the base is added to neutralize the acid generated during the reaction.
  • step (1) the main starting material 4-substituted aniline
  • the ratio of the amount of the reaction solvent to the reaction solvent is lg / 2 to 10 mL, preferably lg / 5 to 7 mL; the molar ratio of the main starting material 4-substituted aniline to the base is 1.0: 2.0 3.0, preferably 1.0: 2.5 2.8;
  • the molar ratio of the aniline to the 2-halocarbonyl compound R is 1.0: 1.0-2.0, preferably 1.0: 1.3-1.6;
  • the ratio of the amount of the main raw material 4-substituted aniline to the water for termination reaction is lg/5 ⁇ 15 mL, preferably It is lg/8 ⁇ 10mL.
  • the reaction solvent used in the step (1) is water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2 dichloroethane.
  • G is a methoxy group
  • X is Br
  • R is a phenyl group
  • the reaction solvent is toluene
  • the base is triethylamine.
  • the step (2) comprises: diazotizing the L-threonine under acidic conditions to obtain a reaction system; and extracting the organic concentrated liquid obtained by the reaction system in an alkali alcohol
  • the ring-closing reaction is carried out in a solution or an aqueous solution.
  • the step (2) comprises: adding L-threonine and an acidic solvent to the reactor, cooling to -10 ° C to 10 ° C, adding a sodium nitrite solution, dropping at -10 ° C -10 °C is kept to diazotization completely to obtain a reaction system; an organic solvent is added to the reaction system for extraction, liquid separation, and concentration to obtain an organic concentrate; an alkali alcohol solution or an aqueous solution is added to the organic concentrate at 10 ° C The reaction is complete at ⁇ 30 ° C; and the pH is adjusted to 1-2 by adding an alcohol or an aqueous solution of hydrogen chloride, extracted by an organic solvent, separated, and concentrated to obtain a product (2R, 3R)-epoxybutyric acid.
  • step (2) sodium nitrite is added dropwise to diazotize the amino group of L-threonine, and a chlorinated product is formed under the hydrochloric acid system; the system is controlled in the range of -10 ° C to 10 ° C.
  • the heat preservation to diazotization is completely because the diazotization reaction is mild in this temperature range, and it is not easy to generate impurities; the alkali alcohol solution and the aqueous solution are added to the organic concentrate to bring the reaction into the second stage, and the ring is formed into a butyl epoxide.
  • the acidic solvent used in the step (2) is hydrochloric acid or hydrobromic acid;
  • the organic solvent is dichloromethane, toluene, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran.
  • the alcohol or aqueous solution of the base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, methanol, ethanol or an aqueous solution
  • the alcohol or aqueous solution of hydrogen chloride is hydrogen chloride, methanol, ethanol, and isopropyl Alcohol solution or aqueous solution.
  • the acidic solvent used is hydrochloric acid; the organic solvent is methyl tert-butyl ether; the alcohol or aqueous solution of the alkali is an ethanol solution of sodium hydroxide; the alcohol or aqueous solution of hydrogen chloride is hydrogen chloride.
  • Solution the step (3) comprises acylation of (2R,3R)-epoxybutyric acid, followed by the intermediate A obtained in the step (1) A coupling reaction occurs.
  • the step (3) comprises: adding (2I R)-epoxybutyric acid and a reaction solvent to the reactor, cooling to -30 ° C, 10 ° C, adding a base, adding an acylating reagent dropwise, and dropping in - 30 10 ° C insulation for 0.5 1 hour, then join the step
  • step (1) The intermediate obtained in step (1) is kept at 10 ° C ⁇ 30 ° C until the end,
  • the reaction is terminated by dropwise addition of acid, and the obtained organic phase salt is washed and concentrated to obtain an intermediate.
  • the base is added to neutralize the acid produced by the reaction during the reaction, which is beneficial to the progress of the reaction.
  • lg/er ratio is 1.0:1.02.0, preferably 1 , preferably 1.0:3.4-3.6;
  • the molar ratio to the acylating agent is from 1.0:1.0 to 3.0, preferably from 1.0:1.8 to 2.0;
  • the molar ratio to the acid is 1.0:1.0-2.0, preferably 1.0:1.5-1.8o.
  • the reaction solvent is acetonitrile, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform.
  • the base is one or a mixture of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine-methyl marin, hydrazine, dimethyl aniline and dimethylamine;
  • the reagent is one or a mixture of acetic anhydride, thionyl chloride, triphosgene, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride or ethyl chloroformate;
  • the acid is acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrogen sulfate.
  • the reaction solvent used is dichloromethane; the base is ⁇ -methylmarine; the acylating reagent is ethyl chloroformate; and the acid is hydrochloric acid.
  • the step (4) comprises: adding an intermediate to the reaction kettle
  • the ratio of the main raw material intermediate B to the reaction solvent is lg/8 ⁇ 18mL, which is excellent
  • the reaction solvent is hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dichloromethane, toluene, methyl t-butyl One or more of ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and 1,4 dioxane;
  • the base is lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium isopropoxide, lithium t-butoxide, n-butyl lithium, six One or a mixture of lithium methyldisilaneamine, lithium amide, lithium imidazolium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate;
  • the acid is formic acid, acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid Mixed with one or
  • step (5) comprises: adding an intermediate to the reactor
  • the molar ratio of the main raw material to the base is 1.0: 1.5 3.0, preferably 1.0: 2.0 to 2.4; the ratio of the main raw material intermediate C to the reaction solvent is lg/5 to 15 mL, preferably lg/ 8 ⁇ 12mL; the molar ratio of the main raw material intermediate C to tert-butyldimethylsilyl chloride is 1.0: 1.0 2.0, preferably 1.0: 1.4 ⁇ 1.6; the mass ratio of the main raw material intermediate C to hydrochloric acid is lg/0.1 ⁇ Lg is preferably lg/0.5 to 0.7 g; the ratio of the amount of the main raw material intermediate C to the ester or hydrocarbon solvent is lg/5 to 15 mL, preferably lg/10 to 12 mL.
  • the base is one or a mixture of triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole, pyridine and hydrazine, hydrazine-dimethylaniline;
  • the reaction solvent is hydrazine, hydrazine Mixing one or more of dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether; ester or hydrocarbon solvents are ethyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, benzene and One or a mixture of toluene.
  • the base used in the step (5) is imidazole
  • the reaction solvent is hydrazine, hydrazine-dimethylformamide
  • the ester or hydrocarbon solvent is isopropyl acetate.
  • step (6) is dissolved in reaction
  • step (6) comprises: adding a middle to the reactor
  • the reaction solvent, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, oxidant and sodium acetate are incubated at 80 ° C ⁇ 100 ° C until the reaction;
  • the action of the tetrabutylammonium hydrogen sulfate added in the step (6) is a phase transfer catalyst, which facilitates the rapid reaction; the action of sodium acetate is to increase the concentration of acetate ions in the reaction and promote the positive movement of the reaction at 80°.
  • the reaction was carried out at C ⁇ 100 ° C because the conversion at this temperature and the purity of the obtained system were high.
  • the ratio of the main raw material intermediate D to the reaction solvent is lg/5 ⁇ 15mL, preferably lg/10 ⁇ 12mL; the molar ratio of the main raw material intermediate D to tetrabutylammonium hydrogen sulfate is 1.0.
  • the ratio of the main raw material intermediate D to the oxidizing agent is 1.0: 2.0 3.5, preferably 1.0: 2.8 3.0;
  • the molar ratio of the starting material intermediate D to sodium acetate is 1.0:4.0-6.0, preferably 1.0:4.8-5.2;
  • the molar ratio of the main raw material intermediate D to sodium sulfite is 1.0: 1.0 2.0, preferably 1.0: 1.5 ⁇ 1.8;
  • the ratio of the amount of the raw material intermediate D to the ester or hydrocarbon solvent is lg/5 to 15 mL, preferably lg/10 to 12 mL.
  • the reaction solvent is a mixed solution of acetic acid or acetic acid with ethyl acetate, water and toluene;
  • the oxidizing agent is magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate (MMPP), sodium perborate and One or a mixture of chloroperoxybenzoic acid;
  • the ester or hydrocarbon solvent is one or a mixture of ethyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, benzene and toluene.
  • the reaction solvent used is acetic acid; the oxidizing agent is sodium perborate; and the ester or hydrocarbon solvent is isopropyl acetate.
  • the step (7) comprises: dissolving the sodium acetate and the reaction in an ozone reaction at -30 ° C to -10 ° C.
  • step (7) comprises: adding to the reactor Sodium acetate and reaction solvent, reduce to -30 ° C 10 ° C, pass ozone to the reaction is complete, warm to 30 ° C ⁇ 50 ° C, add sodium thiosulfate solution, stir for 0.5 1 hour, then concentrate, concentrate A mixed solution of thiourea and a reaction solvent is added dropwise, and the reaction is completed at 30 ° C to 50 ° C; concentration, cooling, filtration, and the obtained filter cake is recrystallized from a hydrocarbon solvent to obtain the 4AA.
  • step (7) The effect of adding sodium acetate in step (7) is to adjust the pH value to control the pH value of the system to 6-8, to cool to -30 °C, 10 °C and then to ozone because the side reaction is less in this temperature range. , is conducive to the improvement of the reaction yield. Since the ozone added in this step is excessive, sodium thiosulfate is added to remove excess ozone. After stirring and concentration, a mixed solution of thiourea and a reaction solvent is added dropwise to the concentrate, and the purpose is to reduce the intermediate formed by oxidation, which is advantageous for the formation of the target product.
  • the molar ratio of the main raw material, G to sodium acetate is 1.0:4.0 6.0, preferably 1.0:4.8-5.3;
  • Main raw material The ratio of the amount of the reaction solvent to be added for the first time is lg/20 to 40 mL, preferably Lg / 28 ⁇ 34mL; the molar ratio of the main raw material, G to sodium thiosulfate is 1.0: 3.0 5.0, preferably 1.0: 4.0 4.3;
  • the molar ratio of the main raw material G to thiourea is 1.0:4.0 6.0, preferably 1.0:4.8 ⁇ 5.2;
  • the ratio of the reaction solvent to be added twice is lg/10 ⁇ 20mL, preferably lg/15 ⁇ 17mL;
  • the ratio of the amount of the hydrocarbon solvent is lg/2 to 10 mL; preferably lg/5 to 7 mL.
  • the reaction solvent is one or a mixture of dichloromethane, methanol, ethanol, acetic acid, ethyl acetate and methyl tert-butyl ether; the hydrocarbon solvent is n-hexane, ring One or a mixture of hexane, n-heptane and petroleum ether.
  • the reaction solvent used is ethyl acetate; the hydrocarbon solvent is n-hexane.
  • 1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone 30kg (1.0eq), acetic acid 346kg (llmL/g), tetrabutylammonium hydrogen sulfate 16.2kg (0.7eq), sodium perborate 16.2kg (2.9eq) and sodium acetate 28kg (5.0eq), warmed to 90 ⁇ 2°C, and kept warm until the reaction was complete. After the reaction, the reaction was terminated by adding 69kg (1.6eq) of sodium sulfite solution with a concentration of 20%.
  • 50 kg (10 mL/g) of water is added to the system at room temperature to terminate the reaction, and the filter cake is washed with 5 kg of water and dried to obtain 1-(4-ethoxyaniline)-3,3'-di Methyl-2-butanone was 8.0 kg, the yield was 93.3%, and the HPLC purity was 98.0%.
  • the present invention achieves the following effects: (1)
  • the raw materials used in the present invention are all commercially available raw materials which are inexpensive and readily available, avoiding the use of expensive heavy metals during the reaction process, and avoiding pollution.
  • the environment, while reducing the cost, the method for preparing the Penan drug intermediate 4AA of the present invention is practical and feasible for large-scale production, from the viewpoint of economic efficiency and social benefit.

Abstract

本发明公开了一种培南类药物中间体4AA的制备方法。包括：将4-取代苯胺制成中间体（A）；将L-苏氨酸环氧化制得（2R,3R）-环氧丁酸；将（2R,3R）-环氧丁酸与中间体（A）偶联反应，得到中间体（B）；中间体（B）发生合环反应，得到中间体（C）；对中间体（C）羟基保护反应，得到中间体（D）；将中间体（D）氧化成乙酰氧基以及臭氧化反应；其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X为Cl、Br或I；R为H、C1-C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。该制备方法原料廉价易得、反应条件温和、转化率和收率高，适合于工业化生产。

Description

培南类药物中间体 4AA的制备方法 技术领域 本发明涉及医药领域， 具体而言， 涉及一种培南类药物中间体 4AA的制备方法。 背景技术
4AA, BP(3R,4R) -3-[(R)小叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁酮， 结 构式如下：
Figure imgf000003_0001
4AA是合成培南类药物的关键中间体， 近年来， 亚胺培南、 美罗培南和法罗培南 已陆续在国内上市， 目前还有很多品种正在进行临床试验。 业内通常认为， 4AA的价 格走向是决定我国碳青霉烯类抗生素发展的关键因素，因此研究其合成具有重要意义。 目前合成 4AA的方法也是多种多样， 如分别以 6APA或者以 (S)-3-羟基丁酸或者 以 (RM-)-3-羟基丁酸乙酯或者以 (SM+)-l,3-丁二醇或者以乙酰乙酸乙酯作为起始原料 来制备 4AA， 上述的制备方法存在成本高和污染大的弊端， 因此不适合大规模生产。 另外，有人以廉价的 L-苏氨酸为起始原料的合成 4AA，该方法通过以 L-苏氨酸为 原料， 首先合成手性母体环氧丁酸， 通过环氧丁酸与氨基酮或氨基酯反应生成 α， β- 环氧酰胺， 然后在碳酸钾作用下， 进行具有区域和立体选择性的分子内合环， 再通过 羟基保护得到结构如式 （I) 所示的 β-内酰胺中间体。
Figure imgf000003_0002
式 （I)
ΡΜΡ保护的内酰胺中间体在氧化剂 MCPBA或 Pb(OAc)4的作用下发生氧化反应， 再通过硝酸铈铵的作用脱除 N上的保护基得到 4AA。该类方法使用贵重金属， 不仅成 本高昂， 而且由于重金属的使用严重污染了环境， 从经济效益和社会效益来看， 都不 适合工业化生产。 因此， 为解决现有技术中存在的难题， 急待找到一条成本低廉、 环 境友好且适合规模化生产的合成路线。 发明内容 本发明旨在提供一种培南类药物中间体 4AA的制备方法，该制备方法具有成本低 廉、 环境友好等优点。 为了实现上述目的， 根据本发明的一个方面， 提供了一种培南类药物中间体 4AA 的制备方法， 制备方法包括： （1 ) 将 4-取代苯胺制成结构式为 I的中间体 A; (2) 将 L-苏氨酸环氧化制得 (2R,3R)—环氧丁酸； （3 ) (2R,3R)—环氧丁酸与中间体 A之间发 生偶联反应， 得到结构式为 II的中间体 B; (4) 中间体 B发生合环反应， 得到结构式 为 III的中间体 C; ( 5 )对中间体 C进行羟基保护反应， 得到结构式为 IV的中间体 D;
(6) 将中间体 D的羰基进行 Baeyer-Villiger反应氧化成乙酰氧基； 以及 （7) 对氧化 后的产物进行臭氧化反应， 药物中间体 4AA ， 结构式 I 为
结构式 II为 ， 结构式 III为 结构式 IV为
Figure imgf000004_0001
0为11、 F、 Cl、 Br、 甲氧基、 乙氧基或氨基； R为 H、 C1~C6的直 链烷基、 环丙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 对氯苯基、 邻氯苯基、 对溴苯基、 邻溴苯 基、 对甲氧基苯基、 邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
步地， 步骤 （1 ) 包括： 将
Figure imgf000004_0002
反应溶剂、 碱和 2-卤 代羰基化合物- - v 在 10~100°C下进行反应， 过滤， 干燥； 其中， 0为11、 F、 Cl、 Br、 甲氧基、 乙氧基或氨基； X为 Cl、 Br或 I; R为 H、 C1 C6的直链烷基、 环丙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 对氯苯基、 邻氯苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 对甲氧基苯基、 甲氧基苯基或间甲氧基苯基 t 进一步地， 步骤 （2) 包括： 将 L-苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应， 得到反 应体系； 以及将反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将有机浓缩液在碱的醇溶液或水 溶液中进行合环反应。 进一步地，步骤（2)包括：向反应器中加入 L-苏氨酸和酸性溶剂，降温至 -10~10°C， 滴加亚硝酸钠溶液， 滴毕于 -10~10°C保温至重氮化完全， 得反应体系； 向反应体系中 加入有机溶剂进行萃取， 分液， 浓缩， 得有机浓缩液； 向有机浓缩液中加入碱的醇溶 液或水溶液， 于 10~30°C反应完全； 以及加入氯化氢的醇或水溶液调节 pH至 1~2， 加 入有机溶剂萃取， 分液， 浓缩， 得产品 (2R,3R)—环氧丁酸。 进一步地， 步骤 （3 ) 包括： 将 (2R,3R)—环氧丁酸先进行酰化反应， 生成环氧丁 酰氯； 以及向环氧丁酰氯中加入步骤 （1 ) 中的得到的中间体
Figure imgf000005_0001
， 使之偶 联反应。 进一步地， 步骤 （3 ) 包括： 向反应器中加入 (2R,3R)—环氧丁酸和反应溶剂， 降 温至 -30°C 10°C， 加入碱， 滴加酰化试剂， 滴毕于 -30 10°C保温 0.5~1小时， 得到环 氧丁酰氯； 向环氧丁酰氯中加入步骤 （1 ) 中的得到的中间体 A
Figure imgf000005_0002
， 并于 10°C~30°C保温至反应完全； 以及反 酸终止反应， 分液， 得到有机相并将有
机相进行盐洗， 浓缩， 得到中间体 B
Figure imgf000005_0003
进一步地， 步骤 （4)包括： 向反应釜中加入中间体
Figure imgf000005_0004
降温 至 -25°C 5°C， 加入碱， 于 -25°C〜- 5°C反应， 加酸终止反应后浓缩， 得中间体〇。 进一步地， 步骤（5 )包括： 向反应器中加入中间体。、 碱、 反应溶剂和叔丁基二 甲基氯硅烷， 于 10~30°C反应； 加入酸终止反应， 用酯类或烃类溶剂萃取， 分液得有
机相； 将有机相盐洗， 水洗， 浓缩， 降温析晶得中间体
Figure imgf000005_0005
步地， 步 中间体1)、 反应溶剂、 四丁基硫酸氢氨、 氧化剂和
乙酸钠进行反应，
Figure imgf000006_0001
。 进一步地， 步骤（6)包括： 向反应器中加入中间体1)、 反应溶剂、 四丁基硫酸氢 铵、 氧化剂和乙酸钠， 于 80°C~100°C保温至反应； 反应毕， 加 溶液终止反
应， 分液， 用酯类或烃类溶剂萃取、 分液， 水洗， 浓缩， 得产
Figure imgf000006_0002
进一步地， 步骤 （7) 包括：
Figure imgf000006_0003
乙酸钠和反应溶剂混合， 于 -30°C 10°C 下通入臭氧反应。
进一步地， 步骤 （7) 包括： 向
Figure imgf000006_0004
乙酸钠和反应溶剂， 降温 至 -30°C 10°C， 通入臭氧至反应完全， 升温至 30°C~50°C， 加入硫代硫酸钠溶液， 搅 拌 0.5 1小时后浓缩， 向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液，于 30°C~50°C反应 完全； 浓缩， 降温， 过滤， 所得滤饼用烃类溶剂重结晶， 得到 4AA。 进一步地， 反应溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二 氯甲烷、 氯仿、 1,2二氯乙烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 溴苯、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 1,4 二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或几种混合； 碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν二甲基苯胺、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种混合。 进一步地， 酸性溶剂为盐酸或氢溴酸； 有机溶剂为二氯甲烷、 甲苯、 乙腈、 乙酸 乙酯、 乙酸异丙酯、 甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种混合； 碱的醇溶液或水 溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠的甲醇、 乙醇溶液或水溶液； 氯化氢的醇溶液或水溶液为氯化氢的甲醇、 乙醇、 异丙醇溶液或水溶液。 进一步地， 反应溶剂为乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、 1,2二氯乙烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 溴苯、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 1,4二氧六环、 乙二醇二甲醚和甲 基异丁酮中的一种或几种混合； 碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν-甲基玛琳、 Ν,Ν 二甲基苯胺和二甲胺中的一种或几种混合； 酰化试剂为乙酐、 氯化亚砜、 三光气、 三 氯氧磷、 草酰氯或氯甲酸乙酯中的一种或几种混合； 酸为醋酸、 柠檬酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸和硫酸氢钠中的一种或几种混合。 进一步地， 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 甲苯、 甲基叔丁基醚、 四 氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃和 1,4二氧六环中的一种或几种混合； 碱为甲醇锂、 乙醇锂、 异丙醇锂、 叔丁醇锂、 正丁基锂、 六甲基二硅烷胺锂、 氨基锂、 咪唑锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种混合； 酸为甲酸、 乙酸、 柠檬酸、 盐酸、 硫酸和磷酸中的一种或几种混合。 进一步地， 碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 咪唑、 吡啶和 Ν,Ν-二甲基苯胺中的一种 或几种混合； 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯、 四氢呋喃和乙二醇二甲醚中 的一种或几种混合； 酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 二氯甲烷、 苯和甲苯 中的一种或几种混合。 进一步地， 反应溶剂为乙酸或乙酸与乙酸乙酯、 水、 甲苯的混合溶液； 氧化剂为 ΜΜΡΡ、 过硼酸钠和间氯过氧苯甲酸中的一种或几种混合； 酯类或烃类溶剂为乙酸乙 酯、 乙酸异丙酯、 二氯甲烷、 苯和甲苯中的一种或几种混合。 进一步地， 反应溶剂为二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 乙酸、 乙酸乙酯和甲基叔丁基醚 中的一种或几种混合； 烃类溶剂为正己烷、 环己烷、 正庚烷和石油醚中的一种或几种 混合。 进一步地， G为甲氧基， X为 Br， R为苯基， 反应溶剂为甲苯， 碱为三乙胺。 进一步地， 酸性溶剂为盐酸； 有机溶剂为甲基叔丁基醚； 碱的醇溶液或水溶液为 氢氧化钠的乙醇溶液； 氯化氢的醇溶液或水溶液为氯化氢的乙醇溶液。 进一步地， 反应溶剂为二氯甲烷； 碱为 N-甲基玛琳； 酰化试剂为氯甲酸乙酯； 酸 为盐酸。 进一步地， 反应溶剂为四氢呋喃； 碱为六甲基二硅烷胺锂； 酸为乙酸。 进一步地， 碱为咪唑， 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 酯类或烃类溶剂为乙酸异 丙酯。 进一步地， 反应溶剂为乙酸； 氧化剂为过硼酸钠； 酯类或烃类溶剂为乙酸异丙酯。 步地， 反应溶剂为乙酸乙酯； 烃类溶剂为正己烷。 应用本发明的技术方案， 采用 4-取代苯胺和 L-苏氨酸作为起始原料， 经取代、 环 氧化、 偶联、 合环、 羟基保护、 氧化和臭氧化的步骤得到最终产物 4AA。 该制备方法 具有原料廉价易得、 反应条件温和稳定、 转化率和收率较高等优势， 该制备方法不会 带来环境污染问题， 适合于工业化生产， 为制备 4AA提供了一种新的思路和方法。 具体实施方式 需要说明的是， 在不冲突的情况下， 本申请中的实施例及实施例中的特征可以相 互组合。 下面结合实施例来详细说明本发明。 本发明中所采用的起始原料 4-取代苯胺和 L-苏氨酸均为市售产品， 价廉低廉。 根据本发明的一种典型实施方式， 培南类药物中间体 4AA的制备方法包括： （1 ) 将 4-取代苯胺制成结构式为 I的中间体 A; (2)将 L-苏氨酸环氧化制得 (2R,3R)—环氧 丁酸， （3 ) (2R,3R)—环氧丁酸与中间体 A之间发生偶联反应， 得到结构式为 II的中 间体 B; (4) 中间体 B发生合环反应， 得到结构式为 III的中间体 C; ( 5 )对中间体 C 进行羟基保护反应， 得到结构式为 IV 的中间体 D; (6) 将中间体 D 中的羰基经过 Baeyer-Villiger反应氧化成乙酰氧基； 以及 （7) 对氧化后的产物进行臭氧
到培南类药物中间体 4AA;其中，结构式 I为
Figure imgf000008_0001
，结构式 II为
结构式 III为
Figure imgf000008_0002
结构式 IV为 其中 0为11、 F、 Cl、 Br、 甲氧基、 乙氧基或氨基； R为 H、 C1 C6的直链烷基、 环丙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 对氯苯基、 邻氯苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 对甲 氧基苯基、 邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。 其中采用 4-取代苯胺和 L-苏氨酸作为起始原料制备培南类药物中间体 4AA的方 程式如下：
Figure imgf000009_0001
采用 4-取代苯胺和 L-苏氨酸作为起始原料， 经取代、 环氧化、 偶联、 合环、 羟基 保护、 氧化和臭氧化的步骤得到最终产物 4AA。 该制备方法具有原料廉价易得、 反应 条件温和稳定、 转化率和收率较高等优势， 且不会带来环境污染问题， 适合于工业化 生产， 为 4AA提供了一种新的思路和制备方法。 步骤 （1 ) 包括将 4-取代苯胺、 反应溶剂、 碱和 2-卤代羰基化合物在 10°C~100°C 下进行反应， 过滤， 干燥； 其中， G为 H、 F、 Cl、 Br、 甲氧基、 乙氧基或氨基； X为 Cl、 Br或 I; R为 H、 C1-C6的直链烷基、 环丙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 对氯苯 基、 邻氯苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 对甲氧基苯基、 邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。 其中， 加入碱是为了中和反应过程中产生的酸。
在步骤 （1 ) 中， 主原料 4-取代苯胺
Figure imgf000009_0002
与反应溶剂的用量比为 lg/2~10mL, 优选为 lg/5~7mL; 主原料 4-取代苯胺与碱的摩尔比为 1.0:2.0 3.0， 优选 为 1.0:2.5 2.8 ; 主原料 4-取代苯胺与 2-卤代羰基化合物 R的摩尔比为 1.0: 1.0-2.0, 优选为 1.0: 1.3~1.6； 主原料 4-取代苯胺与终止反应用的水的用量比为 lg/5~15mL, 优选为 lg/8~10mL。 优选地， 在步骤 （1 ) 中所采用的反应溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 氯仿、 1,2二氯乙烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 溴苯、 甲基叔 丁基醚、 四氢呋喃、 1,4二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或几种混合； 碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν二甲基苯胺、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠和氢氧化钾中 的一种或几种混合。 优选地， G为甲氧基， X为 Br， R为苯基， 反应溶剂为甲苯， 碱 为三乙胺。 根据本发明的一种典型实施方式， 步骤 （2) 包括： 将 L-苏氨酸在酸性条件下进 行重氮化反应， 得到反应体系； 以及将反应体系萃取得到的有机浓缩液在碱的醇溶液 或水溶液中进行合环反应。 优选地， 步骤 （2) 包括： 向反应器中加入 L-苏氨酸和酸 性溶剂， 降温至 -10°C~10°C， 滴加亚硝酸钠溶液， 滴毕于 -10°C~10°C保温至重氮化完 全， 得反应体系； 向反应体系中加入有机溶剂进行萃取， 分液， 浓缩， 得有机浓缩液； 向有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液， 于 10°C~30°C反应完全； 以及加入氯化氢 的醇或水溶液调节 pH至 1~2， 加入有机溶剂萃取， 分液， 浓缩， 得产品 (2R,3R)—环 氧丁酸。 在步骤 （2) 中， 滴加亚硝酸钠使 L-苏氨酸的氨基发生重氮化反应， 同时在盐酸 体系下生成氯代物； 将体系控制在 -10°C~10°C范围内进行保温至重氮化完全是因为在 该温度范围下进行重氮化反应比较温和， 不易产生杂质； 向有机浓缩液中加入碱的醇 溶液和水溶液使反应进入第二阶段， 合环生成环氧丁酸钠； 之后加入氯化氢的醇或水 溶液调节 pH至 1~2是为了将生成的环氧丁酸钠盐游离为环氧丁酸。 优选地， 在步骤 （2) 中主原料 L-苏氨酸与酸性溶剂的用量比为 lg/2~10mL， 优 选为 lg/4~6mL ; 主原料 L-苏氨酸与亚硝酸钠的摩尔比为 1.0: 1.0 2.0， 优选为 1.0: 1.4-1.6； 主原料 L-苏氨酸与第一次萃取的有机溶剂的用量比为 lg/5~15mL， 优选 为 lg/9~12mL; 主原料 L-苏氨酸与碱的摩尔比为 1.0: 1.5 3.0， 优选为 1.0:2.0 2.4; 主 原料 L-苏氨酸与氯化氢的摩尔比为 1.0:0.3 1.0， 优选为 1.0:0.5 0.7; 主原料 L-苏氨酸 与第二次萃取的有机溶剂的用量比为 lg/5~15mL， 优选为 lg/8~10mL。 优选地， 在步骤 （2) 中采用的酸性溶剂为盐酸或氢溴酸； 有机溶剂为二氯甲烷、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种混合； 碱的醇或水溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠的甲醇、 乙醇或水 溶液； 氯化氢的醇或水溶液为氯化氢的甲醇、 乙醇、 异丙醇溶液或水溶液。 进一步优选地， 在步骤（2) 中， 采用的酸性溶剂为盐酸； 有机溶剂为甲基叔丁基 醚； 碱的醇或水溶液为氢氧化钠的乙醇溶液； 氯化氢的醇或水溶液为氯化氢的乙醇溶 液。 根据本发明的一种典型实施方式， 步骤 （3) 包括将 (2R,3R)—环氧丁酸酰基化反 应， 之后与步骤 （1) 中的得到的中间体 A
Figure imgf000011_0001
发生偶联反应。 优选地， 步骤 （3) 包括： 向反应器中加入 (2I R)—环氧丁酸和反应溶剂， 降温 至 -30°C 10°C， 加入碱， 滴加酰化试剂， 滴毕于 -30 10°C保温 0.5 1小时， 再加入步
H
骤 （1) 中的得到的中间体 ， 于 10°C~30°C保温至 应毕，
滴加酸终止反应， 分液， 将得到的有机相盐洗， 浓缩， 得中间体
Figure imgf000011_0002
中加入碱是为了中和反应过程中反应产生的酸， 有利于反应的进行。
在 为 lg/10~20mL， 优 选为 lg/ 尔比为 1.0:1.0 2.0， 优选为 1 ，优选为 1.0:3.4-3.6；
Figure imgf000011_0003
与酰化试剂的摩尔比为 1.0:1.0-3.0, 优选为 1.0:1.8-2.0； 主原料
Figure imgf000011_0004
与酸的摩尔比为 1.0:1.0-2.0, 优选为 1.0:1.5-1.8o 优选地， 在步骤（3)中， 反应溶剂为乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、 1,2二氯乙烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 溴苯、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 1,4二氧六环、 乙 二醇二甲醚和甲基异丁酮中的一种或几种混合； 碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν-甲基玛琳、 Ν,Ν二甲基苯胺和二甲胺中的一种或几种混合； 酰化试剂为乙酐、 氯化 亚砜、 三光气、 三氯氧磷、 草酰氯或氯甲酸乙酯中的一种或几种混合； 酸为醋酸、 柠 檬酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸和硫酸氢钠中的一种或几种混合。 进一步优选地， 在步骤 （3) 中， 采用的反应溶剂为二氯甲烷； 碱为 Ν-甲基玛琳; 酰化试剂为氯甲酸乙酯； 酸为盐酸。 根据本发明的一种典型实施方式， 步骤 （4 ) 包括： 向反应釜中加入中间体
B 至 -25°C〜- 5°C， 加入碱， 于 -25°C〜- 5°C反应， 加酸终止反
Figure imgf000012_0001
浓缩得中间体 C
在步骤 （4) 中， 主原料中间体 B 与反应溶剂的用量比为 lg/8~18mL， 优
^与碱的摩尔比为 1.0:0.3~1.5， 优选为 1.0:0.8~1.1；
Figure imgf000012_0002
比为 1.0:0.3-1.5, 优选为 1.0:0.8-1.1 , 优选地， 在步骤 （4) 中， 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 甲苯、 甲 基叔丁基醚、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃和 1,4二氧六环中的一种或几种混合； 碱为甲 醇锂、 乙醇锂、 异丙醇锂、 叔丁醇锂、 正丁基锂、 六甲基二硅烷胺锂、 氨基锂、 咪唑 锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种混合； 酸为甲酸、 乙酸、 柠檬酸、 盐酸、 硫酸和磷酸中的一种或几种混合。 进一步优选地， 在步骤（4) 中， 采用的反应溶剂为四氢呋喃； 碱为六甲基二硅烷 胺锂； 酸为乙酸。 根据本发明的一种典型实施方式， 步骤 （5 ) 包括： 向反应器中加入中间体
C 1、碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷， 于 10~30°C反应； 加入酸终止反应， 用酯类或烃类溶剂萃取， 分液得有机相； 将有机相盐洗， 水洗， 浓缩， 降温析晶得中
间体
Figure imgf000012_0003
在步骤 ( 5 ) 中， 主原料与碱的摩尔比为 1.0: 1.5 3.0， 优选为 1.0:2.0 ~2.4； 主原料 中间体 C与反应溶剂的用量比为 lg/5~15mL， 优选为 lg/8~12mL; 主原料中间体 C与 叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为 1.0: 1.0 2.0， 优选为 1.0: 1.4~1.6； 主原料中间体 C与 盐酸的质量比为 lg/0.1~lg，优选为 lg/0.5~0.7g;主原料中间体 C与酯类或烃类溶剂的 用量比为 lg/5~15mL， 优选为 lg/10~12mL。 优选地， 在步骤 （5 ) 中， 碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 咪唑、 吡啶和 Ν,Ν-二甲 基苯胺中的一种或几种混合； 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯、 四氢呋喃和 乙二醇二甲醚中的一种或几种混合； 酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 二氯 甲烷、 苯和甲苯中的一种或几种混合。 进一步优选地， 在步骤 （5 ) 中所采用的碱为咪唑， 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺， 酯类或烃类溶剂为乙酸异丙酯。
根据本发明的一种典型实施方式， 步骤 （6) 反应溶
剂、 四丁基硫酸氢氨、 氧化剂和乙酸钠进行反应，
优选地， 步骤 （6) 包括： 向反应器中加入中间
Figure imgf000013_0001
体 反应溶剂、 四丁基 硫酸氢铵、 氧化剂和乙酸钠， 于 80°C~100°C保温至反应； 反应毕， 加 溶液
终止反应， 分液， 用酯类或烃类溶剂萃取、 分液， 水洗， 浓缩， 得产
Figure imgf000013_0002
。 步骤（6)中加入的四丁基硫酸氢铵的作用是相转移催化剂，有利于反应迅速进行; 乙酸钠的作用是增大反应中乙酸根离子的浓度， 促进反应正向移动， 在 80°C~100°C保 温进行反应是因为该温度下转化率和得到的体系纯度较高。 在步骤 （6) 中， 主原料中间体 D 与反应溶剂的用量比为 lg/5~15mL， 优选为 lg/10~12mL; 主原料 中间体 D 与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为 1.0:0.4~1.0， 优选为 1.0:0.6-0.8； 主原料中间体 D与氧化剂的摩尔比为 1.0:2.0 3.5， 优选为 1.0:2.8 3.0; 主 原料中间体 D与乙酸钠的摩尔比为 1.0:4.0-6.0, 优选为 1.0:4.8-5.2； 主原料中间体 D 与亚硫酸钠的摩尔比为 1.0: 1.0 2.0， 优选为 1.0: 1.5~1.8; 主原料中间体 D与酯类或烃 类溶剂的用量比为 lg/5~15mL， 优选为 lg/10~12mL。 优选地， 在步骤（6) 中， 反应溶剂为乙酸或乙酸与乙酸乙酯、 水、 甲苯的混合溶 液； 氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁六水合物（MMPP)、 过硼酸钠和间氯过氧苯甲酸中 的一种或几种混合； 酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 二氯甲烷、 苯和甲苯 中的一种或几种混合。 进一步优选地， 在步骤 （6) 中， 所采用的反应溶剂为乙酸； 氧化剂为过硼酸钠； 酯类或烃类溶剂为乙酸异丙酯。
根据本发明的一种典型实施方式， 步骤 （7) 包括： 将 ^、 乙酸钠和反应溶 于 -30°C~-10°C下通入臭氧反应。 优选地， 步骤 （7) 包括： 向反应器中加入
Figure imgf000014_0001
乙酸钠和反应溶剂， 降温至 -30°C 10°C， 通入臭氧至反应完全， 升温至 30°C~50°C , 加入硫代硫酸钠溶液， 搅拌 0.5 1小时后浓缩， 向浓缩液中滴加硫脲与反 应溶剂的混合溶液， 于 30°C~50°C反应完全； 浓缩， 降温， 过滤， 所得滤饼用烃类溶 剂重结晶得所述 4AA。 步骤 （7) 中加入乙酸钠的作用是调节 PH值， 以控制体系的 PH值为 6-8， 降温 至 -30°C 10°C再通入臭氧是因为该温度范围内的副反应较少， 有利于反应收率的提 高。 由于在该步骤中加入的臭氧是过量的， 所以加入硫代硫酸钠将多余的臭氧除去。 搅拌浓缩后向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液， 其目的是将氧化生成的中间 体进行还原， 有利于目标产物的生成。
在步 ，主原料 、G与乙酸钠的摩尔比为 1.0:4.0 6.0，优选为 1.0:4.8-5.3；
主原料
Figure imgf000014_0002
与第一次加入的反应溶剂的用量比为 lg/20~40mL， 优选为 lg/28~34mL;主原料 、G与硫代硫酸钠的摩尔比为 1.0:3.0 5.0，优选为 1.0:4.0 4.3 ;
主原料 G与硫脲的摩尔比为 1.0:4.0 6.0，优选为 1.0:4.8~5.2； 主
二次加入的反应溶剂的用量比为 lg/10~20mL， 优选为 lg/15~17mL;
Figure imgf000015_0001
烃类溶剂的用量比为 lg/2~10mL; 优选为 lg/5~7mL。 优选地， 在步骤（7) 中， 反应溶剂为二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 乙酸、 乙酸乙酯和 甲基叔丁基醚中的一种或几种混合； 烃类溶剂为正己烷、 环己烷、 正庚烷和石油醚中 的一种或几种混合。进一步优选地， 采用的反应溶剂为乙酸乙酯； 烃类溶剂为正己烷。 下面结合具体实施例进一步说明本发明的有益效果： 实施例 1和实施例 2分别采用不同取代基的起始原料制备培南类药物中间体 4AA。 表 1
Figure imgf000015_0002
实施例 1 :
( 1 ) 取代： 利用 4-甲氧基苯胺制备 2-(4-甲氧基苯基)氨基 -1-苯乙酮 向 2000L反应釜中加入主原料 4-甲氧基苯胺 80kg(1.0eq)， 甲苯 418kg (6mL/g)， 三乙胺 170kg (2.6eq)和 2-溴苯乙酮 194kg ( 1.5eq)， 升温至 100±2°C， 保温至反应完 全； 反应毕，在室温下向体系中加入水 720kg (9mL/g)，终止反应，过滤，滤饼用 100kg 水洗后干燥， 得产品 2-(4-甲氧基苯基)氨基 -1-苯乙酮 148kg， 收率 94.4%， HPLC纯度 为 97.0%。 (2) 环氧化： 利用 L-苏氨酸制备 (2R,3R)—环氧丁酸 向 2000L反应釜中加入主原料 L-苏氨酸 50kg(1.0eq)和浓盐酸 297kg(5mL/g)，降温 至 0±2°C，滴加质量比浓度为 40%的亚硝酸钠溶液 108kg(1.5eq；)，滴毕于 0±2°C保温至 重氮化完全； 体系用 185kg(5mL/g*2)甲基叔丁基醚萃取 2次， 分液， 得有机相， 浓缩； 向所得浓缩液中加入质量比浓度为 35%的氢氧化钠的乙醇溶液 106kg(2.2eq；)， 于 20±2°C保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加质量比浓度为 25%氯化氢的乙醇溶液 37kg(0.6eq)调节 pH至 1.0; 滴毕， 用 111kg甲基叔丁基醚进行萃取 3次 (3mL/g*3)， 分液得有机相， 浓缩得产 品 (2R,3R)—环氧丁酸 42kg， 收率 96.8%， HPLC纯度为 95.6%。
(3 ) 偶联： 制备 (2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基） -N-(2-氧代 2-苯基乙基) -环氧丁酰胺 向反应釜中加入二氯甲烷 998kg ( 15mL/g) 和步骤 （2) 得到的 (2R,3R)—环氧丁 酸 29.6kg(1.4eq)， 降温至 -20°C，加入 73.5kg(3.5eq)的 N-甲基吗啉，滴加 42.6kg ( 1.9eq) 的氯甲酸乙酯， 滴毕于 -20°C保温 45分钟， 加入步骤（1 )得到的主原料 2-(4-甲氧基苯 基)氨基 -1-苯乙酮 50kg(1.0eq)， 于 20°C保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加浓盐酸 34kg ( 1.6eq)终止反应， 滴毕， 静置分液， 有机相经 饱和碳酸氢钠溶液 500kg洗涤后浓缩得产品 (2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基） -N- (2-氧代 2- 苯基乙基） -环氧丁酰胺 64.5kg， 收率 95.7%， HPLC纯度为 96.5%。
(4) 合环： （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-苯甲酰基 -1-(4-甲氧基苯基） -2-氮杂环 丁酮的制备 向 1500L反应釜中加入步骤（3 )得到的主原料 ( 2R,3R)-N-C4-甲氧基苯基） -N- (2- 氧代 2-苯基乙基) -环氧丁酰胺 48kg(1.0eq)和四氢呋喃 555kg( 13mL/g),降温至 -15±2°C， 加入六甲基二硅烷胺锂 140kg; 滴毕， 于 -15°C保温至反应完全； 反应毕， 加入乙酸 9.3kg(1.05eq)终止反应， 体系 浓缩得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-甲酰苯基 -1-(4-甲氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 38.5kg, 收率 80.2%， HPLC纯度为 98.2%。
( 5 )羟基保护： （3S,4S)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-苯甲酰基 -1-(4-甲氧基 苯基) -2-氮杂环丁酮的制备 向 700L反应釜中依次加入步骤（4)中得到的主原料 (3S,4S)-3-[(R)-l-羟基乙基] -4- 苯甲酰基 -1-(4-甲氧基苯基) -2-氮杂环丁酮 30kg(1.0eq)， 咪唑 14.4kg(2.3eq)， Ν,Ν-二甲 基甲酰胺 283kg ( 10mL/g) 和叔丁基二甲基氯硅烷 20.9kg(1.4eq)， 于 20±2°C保温至反 应完全； 加入盐酸 18kg (0.6g/g)终止反应， 再用乙酸异丙酯 104kg萃取 3次（4mL/g*3 )， 分液得有机相， 依次用饱和食盐水 60kg、 水 60kg洗涤， 所得有机相浓缩， 浓缩液降 温、 析晶得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-苯甲酰基 -1-(4-甲氧基苯 基;) -2-氮杂环丁酮 34.5kg， 收率 85.1%， HPLC纯度为 7%。
( 6) 氧化： （3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -1-(4-甲氧基苯 基) -2-氮杂环丁酮的制备 向 500L 反应釜中依次加入主原料 （3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- 苯甲酰基 -1-(4-甲氧基苯基) -2-氮杂环丁酮 30kg (1.0eq)， 乙酸 346kg ( llmL/g)， 四丁基 硫酸氢铵 16.2kg(0.7eq)，过硼酸钠 16.2kg(2.9eq)和乙酸钠 28kg( 5.0eq)，升温至 90±2°C， 保温直至反应完全； 反应毕，加入质量比浓度为 20%的亚硫酸钠溶液 69kg(1.6eq)终止反应，体系静置， 分液， 所得有机相用水 50kg洗涤后浓缩， 得产品 (3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧 乙基] -4-乙酰氧基 -1-(4-甲氧基苯基) -2-氮杂环丁酮 22kg， 收率 81.9%， HPLC 纯度为 97.8%。
(7)臭氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁 酮即 4AA的制备 向 2000L反应釜中依次加入主原料（3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- 乙酰氧基 -1-(4-甲氧基苯基) -2-氮杂环丁酮 20kg(1.0eq)， 乙酸钠 1.25kg(5.0eq)和乙酸乙 酯 576kg (32mL/g)， 降温至 -20±2°C， 通入臭氧 16小时直至原料反应完全； 升温至 40°C， 加入质量比浓度为 40%的硫代硫酸钠溶液 84kg(4.2eq)， 搅拌 0.5小 时后浓缩， 向浓缩液中滴加溶解在乙酸乙酯 288kg ( 16mL/g) 中的硫脲 19.2kg(5.2eq) 溶液， 于 40°C保温至反应完全； 反应毕， 体系浓缩、 降温、 过滤， 所得滤饼用正庚烷 82kg (6mL/g) 重结晶， 得 产品 (3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁酮 12.4kg， 收 率 84.9%， HPLC纯度为 99.8%。 实施例 2:
( 1 ) 取代： 2-(4-溴苯基)氨基 -1-(3-甲氧基)苯乙酮的制备 向 500L反应釜中依次加入主原料对溴苯胺 10kg(1.0eq)， 乙腈 79kg ( 10mL/g), 吡啶 13.8kg O.Oeq)和 2-碘 -1- (3-甲氧基)苯乙酮 32kg (2.0eq), 降温至 10±2°C， 保 温至反应完全； 反应毕， 于室温向体系加水 150kg ( 15mL/g) 终止反应， 过滤， 滤饼用 10kg水洗 后干燥得产品 2- (4-溴苯基） 氨基 -1- (3-甲氧基） 苯乙酮 17kg， 收率 91.3%， HPLC 纯度为 96.9%。
(2) 环氧化： 利用 L-苏氨酸制备 （2R,3R) -环氧丁酸 向 500L反应釜中加入主原料 L-苏氨酸 15kg(1.0eq)和氢溴酸 222kg ( lOmL/g), 降 温至 10±2°C， 滴加质量比浓度为 30%的亚硝酸钠溶液 58kg (2.0eq); 滴毕， 于 10±2°C 保温至重氮化完全； 体系用 65kg ( 5mL/g*3 ) 甲苯萃取 3次， 分液得有机相， 浓缩； 向所得浓缩液中加入质量比浓度为 25%的乙醇钠乙醇溶液 103kg O.Oeq) , 于 30±2°C保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加 18.4kg ( l.Oeq)质量比浓度为 25%的氯 化氢的乙醇溶液， 调节 pH至 2.0; 滴毕， 用 65kg甲苯萃取 3次 （5mL/g*3 )， 分液得有机相， 浓缩得产品 （2R,3R) -环氧丁酸 12.5kg， 收率 97.2%， HPLC纯度为 98%。
(3 ) 偶联： （2R,3R)-N-(4-溴苯基） -N-[2-氧代 -2- (3-甲氧基苯基） 乙基] -环氧丁酰 胺的制备 向 500L反应釜中依次加入四氢呋喃 267kg(20mL/g)和的步骤（2)得到的（2R,3R) -环氧丁酸 9.6kg (2.0eq)， 降温至 -10°C， 加入二异丙基乙胺 24.2kg (4.0eq)， 滴加氯化 亚砜 16.7kg O.Oeq); 滴毕于 -30°C保温 1小时， 分批加入步骤（1 )得到的主原料 2- (4-溴苯基）氨基 -1- (3-甲氧基） 苯乙酮 15kg ( l.Oeq), 于 30±2°C保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加 25%柠檬酸溶液 72kg (2.0eq) 终止反应， 滴毕， 静置分液， 有机相经饱和碳酸氢钠溶液 30kg洗涤后浓缩得产品 (2R,3R)-N-(4-溴苯基） -N-[2-氧代 -2- (3-甲氧基苯基） 乙基] -环氧丁酰胺 18kg， 收率 95%， HPLC纯度为 95.8%。
(4) 合环： (3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4- (3-甲氧基苯甲酰基) -1- (4-溴苯基) -2-氮杂环丁酮的制备 向 500L反应釜中加入主原料 (2R,3R)-N-(4-溴苯基） -N-[2-氧代 -2- (3-甲氧基苯基） 乙基] -环氧丁酰胺 15kg(1.0eq)和 2-甲基-四氢呋喃 232kg ( 18mL/g)， 降温至 -5±2°C， 加 入 2.5M 正丁基锂 15kg(1.5eq)， 滴毕于 -5±2°C 保温至反应完全； 反应毕， 加入甲酸 2.6kg(1.5eq)终止反应， 体系浓缩得产品 （3S,4S ) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4- ( 3-甲氧基苯 甲酰基） -1- (4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮 12kg， 收率 80%， HPLC纯度为 97%。
( 5 )羟基保护： (3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- (3-甲氧基苯甲酰基） -1- (4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 300L反应釜中依次加入主原料（3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4- (3-甲氧基苯甲 酰基）小（4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮 10kg(1.0eq)，三乙胺 7.5kg(3.0eq)， 乙酸乙酯 135kg ( 15mL/g) 和叔丁基二甲基氯硅烷 7.5kg(2.0eq)， 于 30±2oC保温至反应完全； 反应毕，加入盐酸 10kg( lg/g)终止反应，再用乙酸乙酯 45kg萃取 3次（5mL/g*3 )， 分液得有机相， 依次用饱和食盐水 30kg、 水 30kg洗涤， 所得有机相浓缩， 浓缩液降 温、析晶得产品（3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- (3-甲氧基苯甲酰基） -1- (4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮 11.5kg， 收率 89.7%， HPLC纯度为 96.8%。 (6)氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -1- (4-溴苯基）
-2-氮杂环丁酮的制备 向 300L 反应釜中依次加入主原料 （3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- (3-甲氧基苯甲酰基） -1- (4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮 10kg (1.0eq)， 乙酸和甲苯的混合 溶液 148.5kg( 15mL/g， V:V=2: 1 )，四丁基硫酸氢铵 6.5kg(1.0eq)，间氯过氧苯甲酸 11.6kg (3.5eq) 和乙酸钠 9.5kg (6.0eq)， 升温至 100±2oC， 保温直至反应完全； 反应毕，加入质量比浓度为 26%的亚硫酸钠溶液 19kg(2.0eq)终止反应，体系静置， 分液， 所得有机相用水 25kg洗涤后浓缩， 得产品 （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅 氧乙基 ]-4-乙酰氧基 -1- (4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮 6.8kg， 收率 79.7%， HPLC纯度为 97.8%。 (7)臭氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁 酮即 4AA的制备 向 500L反应釜中依次加入主原料 （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- 乙酰氧基 -1- (4-溴苯基） -2-氮杂环丁酮 6kg(1.0eq)， 乙酸钠 6.7kg(6.0eq)和甲醇 190kg (40mL/g), 降温至 -10±2°C， 通入臭氧 10小时直至原料反应完全； 升温至 50±2oC， 加入 30%的硫代硫酸钠溶液 36kgC5.0eq)， 搅拌 1小时后浓缩， 向浓缩液中滴加溶解在甲醇 95kg (20mL/g)中的硫脲 6.2kg(6.0eq)溶液,于 50±2°C保温 至反应完全； 反应毕， 体系浓缩、 降温、 过滤， 所得滤饼用石油醚 40kg ( lOmL/g) 重结晶， 得 产品 (3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁酮 3.1kg，收率 79.5%, HPLC纯度为 99.5%。 实施例 3 :
( 1 ) 取代： 1-(4-氟苯胺)丙酮的制备 向 500L反应釜中依次加入主原料 4-氟苯胺 30kg(1.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺 56.6kg ( 21111^ ) , ^二甲基苯胺65.51¾ (2.069)，和 1-氯丙酮 25kg ( l.Oeq) ,升温至 50±2oC， 于该温度保温至反应完全； 反应毕， 于室温向体系加水 150kg ( 5mL/g) 终止反应,过滤， 滤饼用 30kg水洗后 干燥得产品 1- (4-氟苯胺） 丙酮 41.5kg， 收率 91.9%， HPLC纯度为 97.0%。
(2) 环氧化 ： （2R,3R) -环氧丁酸的制备 向 500L反应釜中加入主原料 L-苏氨酸 30kg(1.0eq)和 48%的氢溴酸 89kg(2mL/g)， 降温至 -10±2oC， 滴加 45%的亚硝酸钠溶液 45kg ( l.Oeq), 滴毕于 -10±2oC保温至重氮 化完全； 体系用二氯甲烷 200kg ( 5mL/g) 萃取， 分液得有机相， 浓缩； 向所得浓缩液中加入 35%的氢氧化钾水溶液 70kg ( 1.5eq)， 于 10±2oC保温至反 应完全； 反应毕， 向体系滴加浓盐酸 9kg (0.3eq) 调节 pH至 2.0±0.2； 滴毕， 用二氯甲烷 200kg萃取 （5mL/g)， 分液得有机相， 浓缩得产品 （2R,3R) - 环氧丁酸 25kg， 收率 97.2%， HPLC纯度为 96.0%。 (3 ) 偶联： （2R,3R)-N- (4-氟苯基） -N- (2-氧代-丙基） -环氧丁酰胺的制备 向 1000L反应釜中依次加入乙二醇二甲醚 348kg ( 10mL/g) 和步骤 （2) 得到的 (2R,3R) -环氧丁酸 24.4kg ( l.Oeq), 降温至 -30±2oC， 加入三乙胺 72.6kg O.Oeq), 滴加三氯氧磷 36.7kg ( l.Oeq); 滴毕于 -30±2oC保温半小时， 分批加入步骤 （1 ) 得到的主原料 1- (4-氟苯胺） 丙 酮 40kg ( l.Oeq), 于 10±2oC保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加乙酸 14.4kg ( l.Oeq) 终止反应， 滴毕， 静置分液， 有机相经 饱和碳酸氢钠溶液 80kg洗涤后浓缩得产品 (2R,3R)-N- (4-氟苯基） -N- (2-氧代-丙基） -环氧丁酰胺 56kg， 收率 93.2%， HPLC纯度为 96.0%。 (4) 合环： （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-乙酰基 -1- (4-氟苯基） -2-氮杂环丁酮 的制备 向 1000L 反应釜中加入步骤 （3 ) 得到的主原料 (2R,3R)-N- (4-氟苯基） -N- (2- 氧代-丙基） -环氧丁酰胺 50kgC1.0eq;)和二氯甲烷 532kg ( 8mL/g)， 降温至 -25±2oC， 加 入叔丁醇锂 4.8kg(0.3eq); 加毕于 -25±2oC保温至反应完全； 反应毕， 加入 40%的柠檬酸溶液 29kgC0.3eq)终 止反应， 体系浓缩得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-乙酰基 -1- (4-氟苯基） -2-氮 杂环丁酮 38kg， 收率 76.0%， HPLC纯度为 98%。
( 5 ) 羟基保护： （3S,4S ) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰基） -1- (4-氟 苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 300L反应釜中依次加入步骤（4)得到的主原料（3S,4S) -3-[(1 )-1-羟基乙基]-4- 乙酰基 -1- (4-氟苯基） -2-氮杂环丁酮 30kgC1.0eq；)， 吡啶 14.2kgCl.5eq；)， 四氢呋喃 133kg ( 5mL/g) 和叔丁基二甲基氯硅烷 18kg(1.0eq)， 于 10±2oC保温至反应完全； 反应毕， 加入盐酸 3kg (0.1g/g) 终止反应， 再用甲苯 111kg萃取 （5mL/g)， 分液 得有机相， 依次用饱和食盐水 90kg、 水 90kg洗涤， 所得有机相浓缩， 浓缩液降温、 析晶得产品 3S,4S ) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰基） -1- (4-氟苯基） -2- 氮杂环丁酮 38kg， 收率 87%， HPLC纯度为 97%。
(6)氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -1- (4-氟苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 300L反应釜中依次加入步骤 （5 ) 得到的主原料 3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲 基硅氧乙基] -4-乙酰基） -1- (4-氟苯基） -2-氮杂环丁酮 30kg (1.0eq)， 乙酸和水的混合 溶液 154kg ( 5mL/g,V:V=l : l ), 四丁基硫酸氢铵 llkg(0.4eq)， MMPP 80kg (2.0eq) 和 乙酸钠 26.9kg (4.0eq)， 升温至 80±2oC， 保温直至反应完全； 反应毕， 加入 20%的亚硫酸钠溶液 52kg(1.0eq)终止反应， 体系静置， 分液， 所得 有机相用水 60kg洗涤后浓缩， 得产品 （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- 乙酰氧基 -1- (4-氟苯基） -2-氮杂环丁酮 25kg， 收率 79.8%， HPLC纯度为 98.2%。
(7)臭氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁 酮即 4AA的制备 向 700L反应釜中依次加入步骤 （6) 得到的主原料 （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二 甲基硅氧乙基 ]-4-乙酰氧基 -1- ( 4-氟苯基） -2-氮杂环丁酮 20kg(1.0eq)， 乙酸钠 17.21¾(4.069)和甲醇3161¾ (20mL/g), 降温至 -30±2oC， 通入臭氧 10±1小时直至原料 反应完全； 升温至 30±2oC， 加入 35%的硫代硫酸钠溶液 71kgC3.0eq)， 搅拌半小时后浓缩， 向浓缩液中滴加溶解在甲醇 158kg ( lOmL/g) 中的硫脲 16kgC4.0eq;>溶液， 于 30±2oC 保温至反应完全； 反应毕， 体系浓缩、 降温、 过滤， 所得滤饼用正己烷 26.4kg (2mL/g) 重结晶， 得产品 (3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁酮 12.1kg， 收率 80.3%， HPLC纯度为 99.0%。 实施例 4:
( 1 ) 取代： 1- (4-甲氧基苯胺） 丙酮的制备 向 72L 反应瓶中依次加入主原料 4-甲氧基苯胺 5kg(1.0eq)， 四氢呋喃 22kg ( 5mL/g), 碳酸钾 14kg (2.5eq), 和 1-氯丙酮 4.9kg ( 1.3eq), 控温 20±2oC， 于该温 度保温至反应完全； 反应毕， 于室温向体系加水 40kg ( 8mL/g) 终止反应,过滤， 滤饼用 8kg水洗后干 燥， 得产品 1- (4-甲氧基苯胺） 丙酮 6.8kg， 收率 93.5%， HPLC纯度为 97.5%。
(2) 环氧化 ： （2R,3R) -环氧丁酸的制备 向 72L反应釜中加入主原料 L-苏氨酸 6kg(1.0eq)和浓盐酸 28kg (4mL/g), 降温至 5±2oC, 滴加 35%的亚硝酸钠溶液 14kg ( 1.4eq)， 滴毕于 5±2oC保温至重氮化完全； 体系用乙酸异丙酯 47kg萃取 （9mL/g)， 分液得有机相， 浓缩； 向所得浓缩液中加入 30%的碳酸钾水溶液 54kg (2.0eq), 于 20±2oC保温至反应 完全；反应毕， 向体系滴加 25%氯化氢的异丙醇溶液 4.3kg (0.5eq)调节 pH至 1.5±0.2， 滴毕， 用乙酸异丙酯 42kg萃取（8mL/g)， 分液得有机相， 浓缩得产品 （2R,3R) -环氧 丁酸 4.9kg， 收率 95.3%， HPLC纯度为 97.8%。
(3 ) 偶联： （2R,3R)-N- (4-甲氧基苯基） -N- (2-氧代丙基） -环氧丁酰胺的制备 向 200L反应釜中依次加入 1,4-二氧六环 88kg( 14mL/g)和步骤（2)得到的（2R,3R) -环氧丁酸 4.4kg ( 1.3eq)， 降温至 -20±2oC， 加入 Ν,Ν二甲基苯胺 13.8kg (3.4eq)， 三 光气 17.9kg ( 1.8eq); 滴毕于 -20±2oC保温半小时， 分批加入主原料步骤（1 )得到的 1- (4-甲氧基苯胺） 丙酮 6kg ( l.Oeq), 于 15±2oC保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加 10%的硫酸 49kg ( 1.5eq)终止反应， 滴毕， 静置分液， 有机 相经饱和碳酸氢钠溶液 10kg洗涤后浓缩得产品 (2R,3R)-N- (4-甲氧基苯基） -N- (2- 氧代丙基） -环氧丁酰胺 8.2kg， 收率 93.0%， HPLC纯度为 96.3%。
(4) 合环： (3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-乙酰基 -1- (4-甲氧基苯基) -2-氮杂环 丁酮的制备 向 100L 反应釜中加入步骤 （3 ) 得到的主原料 (2R,3R)-N- (4-甲氧基苯基） -N- ( 2-氧代丙基） -环氧丁酰胺 5kg(1.0eq)和甲基叔丁基醚 44.4kg ( 12mL/g) , 降温至 -10±2oC, 加入异丙醇锂 lkg(0.8eq;>; 滴毕于 -10±2°C保温至反应完全； 反应毕， 加入浓盐酸 1.5kg(0.8eq)终止反应， 体 系浓缩得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-乙酰基 -1- (4-甲氧基苯基） -2-氮杂环丁 酮 4kg， 收率 80%， HPLC纯度为 96.9%。 ( 5 ) 羟基保护： （3S,4S ) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰基 -1- (4-甲氧 基苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 72L反应釜中依次加入步骤（4)得到的主原料（3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4- 乙酰基 -1- (4-甲氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 4kg(1.0eq)， 二异丙基乙胺 3.9kg(2.0eq)， 四 氢呋喃 28kg ( 8mL/g) 和叔丁基二甲基氯硅烷 3.2kg(1.4eq)， 于 15±2oC保温至反应完 全； 反应毕， 加入盐酸 2kg (0.5g/g)终止反应， 再用二氯甲烷 53.2kg萃取（10mL/g)， 分液得有机相， 依次用饱和食盐水 30kg、 水 30kg洗涤， 所得有机相浓缩， 浓缩液降 温、 析晶得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰基 -1- (4-甲氧基苯 基） -2-氮杂环丁酮 5kg， 收率 87.2%， HPLC纯度为 96.5%。
(6) 氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -1- (4-甲氧基 苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 100L反应釜中依次加入步骤（5 )得到的主原料（3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲 基硅氧乙基] -4-乙酰基 -1- (4-甲氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 5kg (l.Oeq), 乙酸和水的混合 溶液 51kg ( 10mL/g,V:V=l : l ), 四丁基硫酸氢铵 2.7kg(0.6eq)， MMPP 18.3kg (2.8eq) 和乙酸钠 5.2kg (4.8eq)， 升温至 85±2oC， 保温直至反应完全； 反应毕， 加入 20%的亚硫酸钠溶液 12.5kg(1.5eq)终止反应， 体系静置， 分液， 所 得有机相用水 25kg洗涤后浓缩， 得产品（3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- 乙酰氧基 -1- (4-甲氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 4.2kg， 收率 80.6%， HPLC纯度为 95.9%。
(7)臭氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁 酮即 4AA的制备 向 200L反应釜中依次加入步骤 （6) 得到的主原料 （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二 甲基硅氧乙基 ]-4-乙酰氧基 -1- ( 4-甲氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 4kg(1.0eq)， 乙酸钠 4kg(4.8eq)和甲醇 88kg (28mL/g)， 降温至 -15±2oC， 通入臭氧 12±1小时直至原料反应 完全， 升温至 35±2oC， 加入 30%的硫代硫酸钠溶液 21kgC4.0eq)， 搅拌半小时后浓缩， 向浓缩液中滴加溶解在甲醇 47.4kg ( 15mL/g)中的硫脲 3.7kg(4.8eq)溶液,于 35±2oC保 温至反应完全； 反应毕， 体系浓缩、 降温、 过滤， 所得滤饼用正己烷 13kg ( 5mL/g) 重结晶， 得 产品 (3R,4R) -3-[(R)小叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁酮 2.3kg，收率 78.7%, HPLC纯度为 99.6%。 实施例 ( 1 ) 取代： 1- (4-乙氧基苯胺） -3,3'-二甲基 -2-丁酮 向 150L反应瓶中依次加入主原料 4-乙氧基苯胺 5kg(1.0eq)， 甲基叔丁基醚 26kg (7mL/g),二异丙基乙胺 13.2kg (2.8eq)，和 1-溴频哪酮 13.7kg ( 1.6eq)，控温 25±2oC， 于该温度保温至反应完全； 反应毕， 于室温向体系加水 50kg ( lOmL/g) 终止反应,过滤， 滤饼用 5kg水洗后 干燥， 得产品 1- (4-乙氧基苯胺） -3,3'-二甲基 -2-丁酮 8.0kg， 收率 93.3%， HPLC纯度 为 98.0%。
(2) 环氧化 ： （2R,3R) -环氧丁酸的制备 向 100L反应釜中加入主原料 L-苏氨酸 5kg(1.0eq)和浓盐酸 36kg (6mL/g), 降温 至 -5±2oC，滴加 40%的亚硝酸钠溶液 12kg ( 1.6eq)，滴毕于 -5±2oC保温至重氮化完全； 体系用乙酸乙酯 54kg萃取 （12mL/g)， 分液得有机相， 浓缩； 向所得浓缩液中加入 25%的乙醇钠乙醇溶液 27kg (2.4eq), 于 20±2oC保温至反 应完全； 反应毕， 向体系滴加 35%氯化氢的乙醇溶液 3kg (0.7eq)调节 pH至 1.5±0.2, 滴毕， 用乙酸乙酯 45kg萃取 （10mL/g)， 分液得有机相， 浓缩得产品 （2R,3R) -环氧 丁酸 4.1kg， 收率 95.7%， HPLC纯度为 98%。
(3 ) 偶联： （2R,3R)-N- (4-乙氧基苯基） -N- (2-氧代 -3,3'-二甲基丁基） -环氧丁 酰胺的制备 向 200L反应釜中依次加入甲苯 84kg ( 16mL/g) 和步骤 （2) 得到的 （2R,3R) - 环氧丁酸 3.9kg( 1.5eq)，降温至 -15±2oC，加入吡啶 7.3kg(3.6eq)，乙酸酐 2.6kg(2.0eq); 加毕于 -15±2oC保温半小时， 分批加入步骤（1 )得到的主原料 1- (4-乙氧基苯胺）
-3,3'-二甲基 -2-丁酮 6kg ( l.Oeq), 于 25±2oC保温至反应完全； 反应毕， 向体系滴加乙酸 2.8kg ( 1.8eq) 终止反应， 滴毕， 静置分液， 有机相经 饱和碳酸氢钠溶液 80kg洗涤后浓缩得产品 (2R,3R)-N- (4-乙氧基苯基） -N- (2-氧代 -3,3'-二甲基丁基） -环氧丁酰胺 7.7kg， 收率 94.5%， HPLC纯度为 96.0%。 (4) 合环： （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-新戊酰基 -1- (4-乙氧基苯基） -2-氮杂 环丁酮的制备 向 200L 反应釜中加入步骤 （3 ) 得到的主原料 (2R,3R)-N- (4-乙氧基苯基） -N- (2-氧代 -3,3'-二甲基丁基） -环氧丁酰胺 6kg(1.0eq)和甲苯 78kg ( 15mL/g)， 降温至 0±2oC, 加入碳酸铯 6.7kg(l. leq)， 滴毕于 0±2°C保温至反应完全； 反应毕， 加入 40%柠檬酸溶液 17kg(l. leq)终止反应， 体系浓缩得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-羟基乙基] -4-新戊酰基 -1- (4-乙氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 4.7kg， 收率 78.3%， HPLC纯度为 97.5%。
( 5 ) 羟基保护： （3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-新戊酰基 -1- (4-乙 氧基苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 100L反应釜中依次加入步骤（4)得到的主原料（3S,4S) -3-[(1 )-1-羟基乙基]-4- 新戊酰基 -1- (4-乙氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 4kg(1.0eq)， Ν,Ν-二甲基苯胺 3.6kg(2.4eq)， 乙二醇二甲醚 42kg ( 12mL/g) 和叔丁基二甲基氯硅烷 3kg(1.6eq)， 于 25±2oC保温至 反应完全； 反应毕，加入盐酸 2.8kg (0.7g/g)终止反应，再用乙酸异丙酯 42kg萃取（12mL/g)， 分液得有机相， 依次用饱和食盐水 30kg、 水 30kg洗涤， 所得有机相浓缩， 浓缩液降 温、 析晶得产品 （3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-新戊酰基 -1- (4-乙氧基 苯基） -2-氮杂环丁酮 4.7kg， 收率 86.5%， HPLC纯度为 95%。
(6) 氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -1- (4-乙氧基 苯基） -2-氮杂环丁酮的制备 向 100L反应釜中依次加入步骤（5 )得到的主原料（3S,4S) -3-[(R)-l-叔丁基二甲 基硅氧乙基] -4-新戊酰基 -1- (4-乙氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 4kg (l.Oeq), 乙酸和甲苯的 混合溶液 46kg( 12mL/g,V:V=l : l ),四丁基硫酸氢铵 2.5kg(0.8eq)，过硼酸钠 2.3kg(3.0eq) 和乙酸钠 3.9kg ( 5.2eq)， 升温至 95±2oC， 保温直至反应完全； 反应毕， 加入 20%的亚硫酸钠溶液 10.5kg(1.8eq)终止反应， 体系静置， 分液， 所 得有机相用水 15kg洗涤后浓缩， 得产品（3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4- 乙酰氧基 -1- (4-乙氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 3kg， 收率 79.8%， HPLC纯度为 96.9%。
(7)臭氧化： （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁 酮即 4AA的制备 向 700L反应釜中依次加入步骤 （6) 得到的主原料 （3R,4R) -3-[(R)-l-叔丁基二 甲基硅氧乙基 ]-4-乙酰氧基 -1- ( 4-乙氧基苯基） -2-氮杂环丁酮 3kg(1.0eq)， 乙酸钠 3.2kg(5.3eq)和甲基叔丁基醚 75kg (34mL/g)， 降温至 -20±2oC， 通入臭氧 12±1小时直 至原料反应完全； 升温至 45±2°C， 加入 30%的硫代硫酸钠溶液 17kgC4.3eq)， 搅拌半小时后浓缩， 向 浓缩液中滴加溶解在甲基叔丁基醚 38kg ( 17mL/g ) 中的硫脲 2.9kg(5.2eq)溶液,于 45±2oC保温至反应完全； 反应毕， 体系浓缩、 降温、 过滤， 所得滤饼用石油醚 13kg (7mL/g) 重结晶， 得 产品 (3R,4R) -3-[(R)小叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-乙酰氧基 -2-氮杂环丁酮 1.7kg，收率 80.4%, HPLC纯度为 99.4%。 从以上实施例的描述可以看出， 本发明实现了以下效果： ( 1 )本发明所采用的原料均为廉价易得的商业化原料，在反应的过程避免了昂贵 重金属的使用， 避免了污染环境， 同时降低了成本， 无论从经济效益还是社会效益的 角度来看，本发明的制备培南类药物中间体 4AA的方法都切实可行，适合规模化生产。
(2) 该方法的各步反应条件温和、 操作简便， 且每一步的中间体均可分离得到， 每一步的纯度和收率均较高。 (3 ) 该方法制备的最终产品 4AA易于提纯， 通过重结晶产品的纯度能够达 99% 以上， 且总收率稳定在 38%〜42%， 为制备 4AA提供了一种新的思路和方法。 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 对于本领域的技 术人员来说， 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的 任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

权 利 要 求 书 一种培南类药物中间体 4AA的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包括：
(1) 将 4-取代苯胺制成结构式为 I的中间体 A;
(2) 将 L-苏氨酸环氧化制得 （2R,3R) -环氧丁酸；
(3) 所述 （2R,3R) -环氧丁酸与所述中间体 A之间发生偶联反应， 得到 结构式为 II的中间体 B;
(4) 所述中间体 B发生合环反应， 得到结构式为 III的中间体 C;
(5) 对所述中间体 C进行羟基保护反应， 得到结构式为 IV的中间体 D;
(6)将所述中间体 D的羰基进行 Baeyer-Villiger反应氧化成乙酰氧基； 以 及
(7) 对氧化后的产物进行臭氧化反应， 得到培南类药物中间体 4AA; 其
Figure imgf000028_0001
结构式 I 为 ， 结构式 II 为 ， 结构式 III 为
Figure imgf000028_0002
其中 G为 H、 F、 Cl、 Br、 甲氧基、 乙氧基或氨基； X为 Cl、 Br或 I; R 为 II、 C1 C6的直链烷基、 环丙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 对氯苯基、 邻氯 苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 对甲氧基苯基、 邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （1) 包括： 将所述 4-取代苯胺
Figure imgf000028_0003
、 反应溶剂、 碱和 2-卤代羰基化合物 0
X
R在 10〜 00°C下进行反应， 过滤， 干燥； 其中， 0为11、 F、 Cl、 Br、 甲氧基、 乙氧基或氨基； X为 Cl、 Br或 I; R为 H、 C1-C6的直链烷基、 环丙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 对氯苯基、 邻氯苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 对甲氧基苯基、 邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
3. 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （1 ) 包括： 向反应器中加入所述
Figure imgf000029_0001
所述反应溶剂、 所述碱和
0
所述 2-卤代羰基化合物 Χ R， 在 10°C~100°C下反应， 反应毕， 在室温下向 体系中加水终止反应， 过滤， 干燥， 得到结构式为 I的中间体 。 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （2) 包括：
将 L-苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应， 得到反应体系； 以及 将所述反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将所述有机浓缩液在碱的醇溶 液或水溶液中进行合环反应。 根据权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （2) 包括：
向反应器中加入 L-苏氨酸和酸性溶剂， 降温至 -10~10°C， 滴加亚硝酸钠溶 液， 滴毕于 -10~10°C保温至重氮化完全， 得反应体系；
向所述反应体系中加入有机溶剂进行萃取， 分液， 浓缩， 得有机浓缩液； 向所述有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液， 于 10~30°C反应完全； 以 及
加入氯化氢的醇或水溶液调节 pH至 1~2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩， 得产品 （2R,3R) -环氧丁酸。 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （3 ) 包括：
将所述 （2R,3R) -环氧丁酸先进行酰化反应， 生成环氧丁酰氯； 以及
向所述环氧丁酰氯中加入所述步骤（1 )中的得到的中间体
Figure imgf000029_0002
使之偶联反应。 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （3 ) 包括： 向反应器中加入 （2R,3R) -环氧丁酸和反应溶剂， 降温至 -30°C 10°C， 加 入碱， 滴加酰化试剂， 滴毕于 -30 10°C保温 0.5 1小时， 得到环氧丁酰氯；
向所述环氧丁酰氯中加入所述步骤（1 )中的得到的中间体
Figure imgf000030_0001
并于 10°C~30°C保温至反应完全； 以及 反应毕， 滴加 ， 分液， 得到有机相并将所述有机相进行盐洗，
浓缩， 得到中间体
Figure imgf000030_0002
8. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （4) 包括:
向反应釜中加入所述中间体
Figure imgf000030_0003
降 °C~-5°C
加入碱， 于 -25°C 5°C反应， 加酸终止反应后浓缩， 得中间体
Figure imgf000030_0004
。 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （5 ) 包括：
向反应器中加入中间体 C、碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷，于 10~30°C 反应；
加入酸终止反应， 用酯类或烃类溶剂萃取， 分液得有机相；
将所述有机相盐洗， 水洗， 浓缩， 降温析晶得中间体
Figure imgf000030_0005
根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （6) 包括：
体 D、反应溶剂、 四丁基硫酸氢氨、氧化剂和乙酸钠进行反应，
Figure imgf000030_0006
11. 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （6) 包括: 向反应器中加入所述中间体 D、 反应溶剂、 四丁基硫酸氢铵、 氧化剂和乙 酸钠， 于 80°C~100°C保温至反应；
反应毕， 加入亚硫 止反应， 分液， 用酯类或烃类溶剂萃取、 分
液， 水洗， 浓缩， 得产
Figure imgf000031_0001
。 12. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （7) 包括:
Figure imgf000031_0002
乙酸钠和反应溶剂混合， 于 -30°C 10°C下通入臭氧反应
13. 根据权利要求 12所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （7) 包括:
向反应器中加入 ^、 乙酸钠和反应溶剂， 降温至 -30°C 10°C， 通入 臭氧至反应完全， 升温至 30°C~50°C， 加入硫代硫酸钠溶液， 搅拌 0.5 1 小时 后浓缩， 向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液， 于 30°C~50°C反应完全； 浓缩， 降温， 过滤， 所得滤饼用烃类溶剂重结晶， 得到所述 4AA。
14. 根据权利要求 2或 3所述的制备方法， 其特征在于，
所述反应溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二 氯甲烷、 氯仿、 1,2二氯乙烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 溴苯、 甲基叔丁基醚、 四氢呋 喃、 1,4二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或几种混合；
所述碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν二甲基苯胺、 碳酸钾、 碳酸 氢钠、 氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种混合。
15. 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 所述酸性溶剂为盐酸或氢溴酸；
所述有机溶剂为二氯甲烷、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 甲基叔 丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种混合；
所述碱的醇溶液或水溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇 钠的甲醇、 乙醇溶液或水溶液； 所述氯化氢的醇溶液或水溶液为氯化氢的甲醇、 乙醇、 异丙醇溶液或水溶 液。
16. 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于，
所述反应溶剂为乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 氯仿、 1,2 二氯乙 烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 溴苯、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 1,4二氧六环、 乙二醇 二甲醚和甲基异丁酮中的一种或几种混合；
所述碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν-甲基玛琳、 Ν,Ν二甲基苯胺和 二甲胺中的一种或几种混合；
所述酰化试剂为乙酐、 氯化亚砜、 三光气、 三氯氧磷、 草酰氯或氯甲酸乙 酯中的一种或几种混合； 所述酸为醋酸、 柠檬酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸和硫酸氢钠中的一种或几种混 合。
17. 根据权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于，
所述反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 甲苯、 甲基叔丁基醚、 四 氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃和 1,4二氧六环中的一种或几种混合；
所述碱为甲醇锂、 乙醇锂、 异丙醇锂、 叔丁醇锂、 正丁基锂、 六甲基二硅 烷胺锂、 氨基锂、 咪唑锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾和碳酸铯中 的一种或几种混合；
所述酸为甲酸、 乙酸、 柠檬酸、 盐酸、 硫酸和磷酸中的一种或几种混合。
18. 根据权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于，
所述碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 咪唑、 吡啶和 Ν,Ν-二甲基苯胺中的一种 或几种混合；
所述反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯、 四氢呋喃和乙二醇二甲醚 中的一种或几种混合；
所述酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 二氯甲烷、 苯和甲苯中的 一种或几种混合。
19. 根据权利要求 11所述的制备方法， 其特征在于，
所述反应溶剂为乙酸或乙酸与乙酸乙酯、 水、 甲苯的混合溶液； 所述氧化剂为 MMPP、 过硼酸钠和间氯过氧苯甲酸中的一种或几种混合； 所述酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 二氯甲烷、 苯和甲苯中的 一种或几种混合。
20. 根据权利要求 13所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应溶剂为二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 乙酸、 乙酸乙酯和甲基叔丁基醚 中的一种或几种混合；
所述烃类溶剂为正己烷、 环己烷、 正庚烷和石油醚中的一种或几种混合。
21. 根据权利要求 14所述的制备方法， 其特征在于，
所述 G为甲氧基， 所述 X为 Br， 所述 R为苯基， 所述反应溶剂为甲苯， 所述碱为三乙胺。
22. 根据权利要求 15所述的制备方法， 其特征在于， 所述酸性溶剂为盐酸； 所述有机溶剂为甲基叔丁基醚； 所述碱的醇溶液或 水溶液为氢氧化钠的乙醇溶液； 所述氯化氢的醇溶液或水溶液为氯化氢的乙醇 溶液。
23. 根据权利要求 16所述的制备方法， 其特征在于，
所述反应溶剂为二氯甲烷； 所述碱为 N-甲基玛琳； 所述酰化试剂为氯甲酸 乙酯； 所述酸为盐酸。
24. 根据权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应溶剂为四氢呋喃； 所述碱为六甲基二硅烷胺锂； 所述酸为乙酸。
25. 根据权利要求 18所述的制备方法， 其特征在于，
所述碱为咪唑， 所述反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 所述酯类或烃类溶剂 为乙酸异丙酯。
26. 根据权利要求 19所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应溶剂为乙酸； 所述氧化剂为过硼酸钠； 所述酯类或烃类溶剂为乙 酸异丙酯。
27. 根据权利要求 20所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应溶剂为乙酸乙酯； 所 述烃类溶剂为正己烷。
PCT/CN2012/084212 2012-11-07 2012-11-07 培南类药物中间体4aa的制备方法 WO2014071565A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/084212 WO2014071565A1 (zh) 2012-11-07 2012-11-07 培南类药物中间体4aa的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/084212 WO2014071565A1 (zh) 2012-11-07 2012-11-07 培南类药物中间体4aa的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014071565A1 true WO2014071565A1 (zh) 2014-05-15

Family

ID=50683909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/084212 WO2014071565A1 (zh) 2012-11-07 2012-11-07 培南类药物中间体4aa的制备方法

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2014071565A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903259A (zh) * 2019-11-26 2020-03-24 合肥工业大学 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN113549102A (zh) * 2021-09-22 2021-10-26 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法
CN115385950A (zh) * 2022-10-27 2022-11-25 天津凯莱英医药科技发展有限公司 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1696113A (zh) * 2004-05-14 2005-11-16 中国医学科学院药物研究所 一种氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺
WO2007004028A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
CN101407486A (zh) * 2008-11-18 2009-04-15 浙江新东港药业股份有限公司 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成工艺
CN102432632A (zh) * 2011-09-16 2012-05-02 上海悦昂化学有限公司 一种（3r，4r）-3-[（1r）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法
CN102936262A (zh) * 2012-11-07 2013-02-20 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类药物中间体4aa的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1696113A (zh) * 2004-05-14 2005-11-16 中国医学科学院药物研究所 一种氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺
WO2007004028A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
CN101407486A (zh) * 2008-11-18 2009-04-15 浙江新东港药业股份有限公司 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成工艺
CN102432632A (zh) * 2011-09-16 2012-05-02 上海悦昂化学有限公司 一种（3r，4r）-3-[（1r）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法
CN102936262A (zh) * 2012-11-07 2013-02-20 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类药物中间体4aa的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903259A (zh) * 2019-11-26 2020-03-24 合肥工业大学 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺
CN110903259B (zh) * 2019-11-26 2023-04-07 合肥工业大学 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN113549102A (zh) * 2021-09-22 2021-10-26 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法
CN115385950A (zh) * 2022-10-27 2022-11-25 天津凯莱英医药科技发展有限公司 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102936262A (zh) 培南类药物中间体4aa的制备方法
HU215839B (hu) Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
JP6148594B2 (ja) Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス
CN1960992B (zh) 晶体形式的美罗培南中间体
WO2006104088A1 (ja) １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法
WO2014071565A1 (zh) 培南类药物中间体4aa的制备方法
CN108314658B (zh) 一种多取代噁唑衍生物的制备方法
CN111484442A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的csf1r抑制剂中间体的制备方法
EP4186915A1 (en) Method for synthesizing c-nucleoside compound
WO2023137876A1 (zh) 一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法
CN111646964B (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN103739537B (zh) 依折麦布的新合成方法
Wei et al. Construction of an isoquinolinone framework from carboxylic-ester-directed umpolung ring opening of methylenecyclopropanes
CN114163445B (zh) 拉罗替尼中间体及其制备方法
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN107459536B (zh) 一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法
JP2003502290A (ja) ジアルキルジクロロシランを用いるパクリタキセルの半合成
CN109851599B (zh) 一种2-氨基苯并呋喃化合物的制备方法
EP4204410A1 (en) Quinolone compounds and process for preparation thereof
CN106749235A (zh) 多取代喹啉并吡咯衍生物的制备方法
JPH066570B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法
CN101675031A (zh) 使用手性助剂立体选择性制备4-bma的方法
CN115385836B (zh) 一种氨基硒酸酯类化合物的合成方法
CN104910090B (zh) 二氢异噁唑类化合物及其合成方法
CN114195820B (zh) 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12887980

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12887980

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1