HU230036B1 - Ipari szintézis-eljárás tropenol előállítására - Google Patents

Description

Ipari szintézis-eljárás tropenol eíóáliitás&ra

A tadáibáay tárgyas iparilag alkalmaohato új eljárás tropesol eidállikására , adott, esetben savaddá,elás sás formájában,

A tropenoá. nevű vegyüiet a technika áÍrásából lséért, es sa a iá bb 1 v: káé i eiá s a er: ke ae t b el asebe X ke a ,1 ka-^:: á a te ·· ág v át^:: i 1^{: :} a e a lt ta a 1^: a ^: a a k a

Ma

áa (IJ képletá vegyüiet krréseiésr anyegkéer aikatraoaatű gydgyeaerésaetr reg ér véres vegyűletek,. Így péitíáel a a let roptam-bromld, ipratrepiam-bremid vagy a 511.2130 jelű vegyüiet erőéiirtásánál, roek a gysgysteres réti reg értékes vegyűletek ao alábbi kémraá, ttor keretekrei jel leaeroerök:

tiotropium-bfomid ipr&trppium-bmmíid (BEA21ÖB) á tesherka állásából ismertek eljárások trepeael oldalírkására, Így példáéi Aberie et ai- fiát rakodván Lektora, ér, .19751577 (2001;) és űremnea et ar, [Xátrahedros Lekters, 37, 97-100 (10515) köbölnek sóletet 1, kos kor rá féréseké t tropeeoá.hos_; amelyekre aosePag többek körött ao áeiiemeoő, begy két ss ietáors-d.épés ί redoat pv deoear geitáá a es es a r e r-él Saab párássá t ábl kááááái e obse .•Λ során eltérő oldószerek, először stsnol és esetár: e gyógyszerészebiieg aggályos metanol, illetve viz kerülnek alkalmazásra, kivet az előbbiekben megnevezett vegyületek myxt hatásosak, szökségi ken--unta, bévé ézéket a lehetőiiiégoagy oöb^ biezteságban hatékony szintézis-eljárások segítségével hozzáférhetővé tegyük,. Különösen a megás tisztasági követelmény az, amelyet a gyogyászarban alkalmazásra kerülő vegyüierexnok általánosságban, eleget keli tenniük, ez a szennyezések lehető legkisebb mértékét követeli meg a kiindulási vegyülő t ebben, Amennyiben már kiindulási veuyüietekként olyan anyagokat alhalmazunk, seeivet viszonylag nagy mennyiségben tartalmaznak különböző szennyezéseket, agy a. végtermékek tisztítana meglehetősen nehézkes, az inbniáskor bevitt szennyezések e későbbi. szzntezrs-iéueserben továbbiak n.éitül többnyire nem, és ha igen, akkor is csak nagy kitermelési veszteaégek árán távolithaték ei. Ez különösei: akkor áll fenn, ha az eiöforouio meiiéktermékek, illetve a szennyezések szerkezet 1 les esek csekély mértékben különböznek s mindenkori fötermékektől, szer: előzményekből kiindulva a találmány feladata olyan szintez is™ elbírás kidolgozása, amely az ipart hozzáférhetőséget a tropenolhoz, előnyösen savadatelés-sói valamelyikének formájában jő kitermeléssel es mindenekelőtt nagy tisztasággal teszi lehetővé,

A fent meghatározott feladatot az alábbiakban leirt eljárással eldob t uk meg ,

A találmány targya ennek magé ebéiben ipari, eljárás az .··

r?. 5::0/::::71000:0,:

képleté tropenol ei oá I i .· t a sá ra , adott esetben savaddioies-ső j a fortéjában, arasd jeilemervo, hogy agy _zM@

álfáimon képleté — ahol

R jelentene 1---½ srénatotos olkll- és (1---½ srénatotos Ciliiért·· -fenil-csoport koréi kivalasrtott, attely hiProxi- vagy 1-4 srénatotos ol köxé-csoporf tál. lehet srubsstitoáitva — srkopin-éseteft, adott esetben savaddioios-séga vagy hidrátja formájában, vénben aktiváló intsék, előnyösen aktiváló vas- vagy rés-aők jelenlétében cinkkel reciukái jut, és utána sikoltás bar inok segítségével at (X) képletö tropenollá elsrappanesitjok, ár 1-4 arénahetes aIlilessportéi alatt a találmány keresőben

1-4 srénatotos,. elege tó vagy egyenes snénlánoö a akii-csoportekat, igy te fii-, etil-, prepái-, i seprepri borii-,. nnek-butit-, irobutii- én tero-botii-e seper romt árttok. Ae (1-4 szénátonts olkrlén)-fenii-osoportok alatt a találmány keretében olyan fért, ioscpo-turkar értőnk, melyek egy 1-4 szénatomon, elágaee vagy egyenes snéniáneá alkr bontott.. keresstöi kapcsolódnak, Ilye·:

csoportok polcáéi a kenni···, 2-ferdr-etii·-, 1-fenii-etái-,

3-fenrl-propit···, 2-fenii-propi1-csoportok és ecetkor hasonlók,

Atonnyiben másképpen net def inkái jók, mind ar 1-4 srénatotos n t k 1. le söpör t o k;, mind an ti - 4 at énét οηιοο a tka l énl - f erdő; --oenpotf ok egy vagy tbhb nibteti- éslvagy 1-4 nné-natemos alioxin-sopoottal

Iehetneksz obsc14kukIva, _:: 12: - 75 7: 7: 7 ' 2

Á talaiísány látajzs: teisspMS _; eljbzás az ili képleta érőménél el oá2411ásá ra, adótt7 ea etizen 2;sa vatdiz oliée- a64a-_:: t ér má4ában, 2 az z a 4 jel lamazve,, lány y gIlit 414alátóé kázslebé; le zkőglir-se átmérné kkO a I

képletü szköpolami.nt aikaimazzxrk, adott esetben savaddiczős sója ese d lto d ot t te Ιοηηηόában, o — 2 s 1 találmány szerint a tr ooen ei előállt testre használt eljáró s2: a következek szerint haj tg nk végre:

Egy alkalmas reakoiöeoenyoen előkészítünk rizst, előnyösen inért gázatmosziétában, kiilönossn előnyösen nitrogén alatt. Egy női tea kőié vitt Ilii általános képzeté vagyaié tre a tel 4 imany szerint 0,25-5 1 közötti, előnyösen 0,5-3 1 közötti, különösen előnyösen 9,25-1,5 1 közötti vizet használunk. áz eiökészitett vízhez erőteljes kevertetés közben cinket, előnyösen cinkéért, különösen előnyösen 80 μη-nál rlsebfc átlagos rés: zecskeméretü cinkport, legelőnyösebben 29 po-néi kisebb átlagos rászeoskeméretli cinkport adagoinnk, Egy ebi ill) általános képietű vegyülethez legalább 1 méz óink szükséges, á találmány szerint előnyén, ha a óinkét iloléeiegbezz aikaimazzak. -Egy mől <112 általános képleté vegyüiet re eiönyos-en 2,2-3,5 mól, különösen előnyösen 1,5— 3,Sö mél ólukét basználnnit. é találmány egy kéiénésen e lőny ős lormágeiaan: egy -möli' i llő á ltaiánea kép leté vegyü iet re

1,3-2,5 női cinket heesnálnnk. A erek Psadagnrása után setkséges cet aktiválásnak alávetni, te tett ánhet htdtogén-j edld, hidregén-hrorid vagy gélekül hidrogén··kiötlő hot ráadásával, hieeyds, ha aktiváló igeneként hidrogén-'·) ódádét,· előnyösen vicén erdei tortájában, különösen előnyösen tömény vicce oldat termájában a lse Inason a, Egy női tea kei oda vitt (11) általános képietü vegyületre példáéi 0,05-0,25 néi, előnyösen 0,08-0,2 női aktiválb ágenst alkaimarása lehet szükséges. Adott esetben ceisoerö lehet, he cc aktiváló ágens adagolóse előtt ae elegy hőmérsékletét emeljük, Előnyös, ha ao elegyet 50 ^cC-náI magasabb hőmérsékle t re, előnyösen 55-00 Ά-ra, különösen előnyösen 50-80 ^<;2-re vele·· gittek, ott követően törteti?;, a tensöknak ao adott esetben ao előzőekben ismertetett ágensek vei amelyikével aktivált cink viccel káé cinéi t scuecpencrö jöhet velő boooéadagoiása , A találmány keretében hasónéibafő lémsok s vas sói (előnyösen vas(Ili1-sekj vagy a rév sőt (előnyösen rée(rlb~sők( előnyösen a megfelelő hslogeniöek termájában, has-sőként előnyösen FeCOp-t alkalmamat, A találmány keret éhen neonban különösen előnyös, ha egy, a Cuki.;?, Cuíj, ουίρ, és 0:nBt;?-dlmetii-sontfia-komples által alkotott csoport bői vaiasetett rét (11) -sőt ai ke inasén k, a nőd. a találmány sasként iCaory kél ötös se el dny ős. Agy akik le a kei öba vitt (Ily éötalános képietü vegyülette a találmány soerint a férsők setöchiometrikusnál tisebig előnyösen 0,01-t.öi legfeljebb 1 moi-lg terjedő mennyiségét hasenáijok, Egy mől reakcióba vitt (Ili általános kőplató vegynletre előnyösen 0,05-0,5 mől, különösen előnyösen 0,07 5-0, 2 möl fémsét. alkalmasunk, A fémről önmagában vagy oldaté t o rmába n abay ebhsh j n k a a:ink---scoereenciahot, A találmány szerint előnyős, ha a ferasöt eiöcöleg vi oson f elvess cikk, es est t n ect.nst-es. pkc köve tőé& ? ez de t t v á g y_;;; s sxs ómnál 1 t 1 o mába n a Inge 1 -f «1 a ci n k -szoszpenzi.óhoz. A 1ézró-oidav vagy téa/sö-sznszpenzid készítéséhez egy mól bevitt vétsorz a találmány szeriéi 0,5-1,5 1, előnyösen 1,6-1 .1 oldószert alkalmaztak. Ezt az oldatot vagy szász™ penziót ezt követően keverteőse közben adagollak :t előkészített o 1 n k - k e zz s r é k hez,

Az előzőekben ielrv modor; előállított oink-keverekhez ezt követően adagoljak hozza a (Π) általános képleté vegyületei. A 1111 : ál ta ionos:/ lehlet a vegy él ete t adót t őse toen oa vaediol ős:aőgának tormájában is adagolhatjuk, Ezeket a savaddioiős-sökat a isls/itany szériát elegyesen a hídroklorid, hid/robr/omid, hidrogé/n-rosszát, hidrogén-szol.tát, ietrafiooro-borát is heralitoro-.foszfát által a 1kőiott ooooottböi, knlonösen előnyösen a hídé okioridők és a hidrobromidofc közti választ tok ki, A (II? általános képi öté vegyületek savaddloiős sóira történő hivatkozás az adott esetben lé levő hidrátokra történő hivat kötést is /magában taglalja. Amenynyiben közösítened, ez előzőekben megnevezett savaöői.eiőa sokat adagolj nk, akkor azokat önmagokban vagy oldott tortában adhattak a nink-keverékbez, Amennyiben a savaddioiós sókat oldott tormában adagolj ak, előnyös, ha a: (11? /általános képlete vegye lötök sav-addiolös (holt vízben vesszék lei . A tsiáimán/y· sze/rint egy tői reá kor dba vi tt (11? á!?taléébs kebiO/tb venyöistbai s/zátmaeta™; tett s/avaöb/ibiő/S/ sóra 0/,5-1.,5 1, elönyő/ser 5,0-1,1) 1 zuönszert

alkalma/sank i
égy	alternatív Ienetőség az ·?	í i e z b kh 0z képe st,	hogy a (11? ál™
talanos	kétietn. vegyalst stabs/b	bázisát először	vízben egy vég-
Ιοί: elő:	sav segítségével a reoio : '·	leid savadé1cips	sővé alakítjuk.

v? .ozrtsvmm váz

Claims (1)

1. éo ezt n^;: oldatot: adagolj tik utána s cink· komor ékhez:, A találmány szorzat 1 vél reakcióba vitt (11) éitaiéhes képlete szabad dozisra 0, 5-1 , 5 )., előnyösen Ο,ο-Ι,Ο 1 oldószer t aihalmazunk. áz Így kapott szaszpenzlöhoz azt követően adagol jak a hidrokloríd, hidrobro.sdd , nidr ogétvzősziét, hidrogén-szálfát, tetrafluoro-borát vagy hexaiinoro-bozát zavaódzcióz se képzéséhet szükséges segielelö savat. Sgy mól reakcióba vitt (XI) általános képletű szabad bázishoz legalább egy tői megfelelő savat adagolühk. á találmány keretében a savat feleslegben (azaz 1 mél (11) általános képletű bázishoz 1,1körülbelül r tál savat) is alkalmazhat1 ok, s találdany d terint elbnyösj na a (11) általános képleté vegyületek hidrokloridjait vagy hidrobromzsn aí.t alkalmazzuk. a sósavat vizes oldatok vagy gáz rozsétában, előnyösen vizes oldatok rozséiában adagolhatjuk. Előnyös, ha tömény (36%-os) vizes sósa toldatot a1kaloetónk, ámennyiten a találmány szerint különösen előnyös ' hidrogén-Prpmidígt al kaimé: znod, árt stilnfén. vized öidáf dk vagy gaz formájában, előnyösen vizes oldatok formájában adagol- Patánk.: Eiözsyös, ha tömény (özh-osi vizes isi drog érérepltb-· oldat eb alkalmazunk, át előzőekben megnevezett savak valamelyikének a (II) általános képietű szabad bázisnak az oldószerrel készített szssznenzPtgánoz valö hozzáadásával 3,5 és 5,5 közötti, előnyösen

   4,5 és 5 közötti pH-t aláztunk he, á él) általános képletű savaddicios-söknak az előzőekben leírt és adott esetben különböze utakon készitett oldatait ezt kővetően a oznk-sznszpenzidhoz adagoljak, őz adagolás történhet, de nerv szükségképpen, essett homársekieten, Ez a zogaseob honétsoriét főleg akkor kinálkozik, ha az eiegyet máz az aktiváld ratn tsvaenmz viz a g áros k ke z án ά s· a a_: ei:ö· 11 ; mel a g 1 t e t ö lik, d gsa bö roemé a e é-k 1 á ka a t Ok ~ : t anck adagolás: eseléro áj kerl alíkágy: zzeziatj ia C* fölött1 öiáZiéz á«~ ' I a kert, ' a I &ms ero oö - á 0 S™sg, jkd 1 ö ro őse a a l ön g aza a ϊ 0 - β^:> 'C -pro dg 1 grosea-k.. a a a? ti: -a a a iá: a,,, iá j 11 11 : ---11 ^::··

   Az adagolás báiejezése atáa a reskeiöelegyst ak^;'C és lOdfe közötti aome-sskletaa, előnyczáro 60 fe éa 95 fe között, különösen előnyösen körülbelül 70 fe és kefe között kevertekjük. Az elegyet a reakció talyaa i.e játszódásáig (Ö,S - 4 öráa áld áilaaoo hőmérsékleten keverketjak, A reá ke lőt e lör eba iedásák áérdáadivé'koayré·'t:eg:-kr:cmatográ_:f:lro ságit aégéval köwtöözfekroayeroök, : : y k

   A reakció teltaz mértékű lejütszódéaa utas a reakcióelegyet az eszzer-ionkció hidrolíziséhez agy alkalmas: háziaséi reagáltak··· lak, Alkeloeö bázisok az aikáiiréri- vagy aikálifkd.df ém-kazboaetok, ez alkálifém- vagy al kát 11 öidfém~al tobozát ok és az alkálifémvagy al káli.földfém-hfdroxiöok által a 1 kezez a osccortbOI rálesztott szervetlero bázisekt előnyösek a lítium-, nátrium-, záriam-'· ás kaiéi, um-bidroxidok. Különösen előnyős a aátriarZ· vagy kaisiüzmalöroxid.: A tsÖáümAey azelihk közösösen: eldnyös, h« fcázisméét nátriam-hrdrezídot alkalmazzak, A teát megadott bázisokat önma·· gokbaa,: vagy küiőnősea előnyösen tömény vizes oldatok ftormájában: a 1 ka ima zha t j a k, Amennyiben mézdánl a ts l áöizáay a z á r iét közönömön e l öny ö a: nátr i ab-hl dr om: Időt a 1 ka I ma ζ zea k, az t a 1 ó ay 0 s e a légs< oább 40· zomegk-os vizes oldat formáidban adjak hozzá, agy siói eredetileg reákolóba vitt Π1) általános képietü vagyaiéthez legalább sztöohiometrlkaz mennyiöégnyi bázist adagolunk, A bázisa azonban feleslegben zz alkalmaznatyuk, A: bázist vagy Ilfe es: öefe közötti hőmérsékletén, előnyösen 10 fe és 10 fe lOaolt. különösen eloayö l’fe ifefefe feo/fefe·'· ’b fe..g sen körülbelül ΙΟΆ és 30 Ά közöké adagoljak, v-·:; az előzőekben megadozt ndvérsérlezei közvetienüi a bázis adagolása után áliitla k be:>_: Az A e les y e ü t_: ti i' r ea kei ο 1 le ide si 1. ej át s védd S áll: tá les kei <A elegy méretétéi függően 12 Ad órán át) ezo. a ZömórséAeten keverte tjük. Kosezo ípéldául k 1 lóg r átmos) t eretekbe o a hidrolízis negasaho homérsekleten AO-leOA-on, előnyöset ζ3·Α0”θ··ηη, különösen előnyösen körülbelül 50 Aü^öC-en) Is történhet, Ízzel a reakcióidő körülbelül 15 perctől 10 óráig terjedd lödre, előnyősön 0.. 5 - 3 őré t a o a Ö Asz t he tő. A r ee ke i d előrehaladását ρ o .1 d a a 1 ve kenyráteg- kretíaioare f ia segí t ségevel kosé that 1 ük ηνοζιοη, y _:yl )t yi

   A tea keid teljes mértéke iejátszdöása aláz a reakciöelegy hőmérsékletei kevertetes kézhez A és-50^wC közötti hőmérsékletre, előnyösen. 15Ά es Al közötti értékre: állítják, ős a cink-sokat szűréssel eltávolítjak. A szűrön maradt anyagot adott esetben a reakcióban alkalmazott oldószőrrel mossok, latra keit céljából á szütiethez olyan szerves oldószert adagolónk, mely nem vagy csak kismértékben elegyedik vízzel, nldnyds, ha az oldószert a metilA

   - tero-hati Alizz, met iién-dt Aorta, kiorororm ál tál alkotott csoportból választjuk, Elönyemen mattién·· A klariő.ot alkalmazonx. á találmány szerint az eztrakeidhez egy mól reakcióba bevitt A A általános iépzetö vegyűlctre vonatkoztatva 0,5 A 1, e.Ányosét ö,75A 1 szerves olödsvert aikaimazonk. az extrakoiót a találmány szerint A-rro zidnytsan Ae-szor hajtjuk végre, éz estrakeid oetejezáse ötén. a szerves oázisokat egyesítjük, es a szerves oldószert vákuumban IeoesztrHáljak,.

   1 nyerstermék A. a motanel, etanol., izoprop A.-alkohol által alkotott csoportból választott oldószerben, előnyösen 1zopropi1vtmsAdVAZ Az

   -ál kobelban 1 oldj ab reá. it A ifo:IáÍAtábvl 1 szerint egy reál r s,ake.i.őba bevitt, l Iá I sáilf aijáddöjj kénd,e tik vegyüíe t r e teonat közt af va « e'io,zbaikoerrl megadet/t - szerves ol,dösterek va^itimel: yikéboi seb-IJ t~t , eádgydaegi ö,b-eti ö yl^:-ty allksa,mannbk,·? AI kapott- oldatot- a Mváif msá®bé ktél, taa tatádé á Ite lárteá tkágáeto: sav áétitelt tv kötött ad-1 jár, ahol A jelentése azonos a korábban megadottal? szűréssel elválasztják. A száriét az tO általános képietű tropenolfc szabad bázis tormájában tartalmazza.. Amennyiben a szabad bázist a következő reakcióban alkalmazzak, az oldószer ledesztiilálása vákoamban történik. A visszamaradó szabad bázis utána további tisztitás nélkül ylkaámsznaéo a következő reakcidlépásben, A_: találmány szerint azonban előnyös, ha a tropenol szabad oázisát valamilyen savaddécios sójává siakitjok, A találmány keretében a tropenol savaddiciós sói alati az alábbi vegyületek által alkotott csoportból választott sókat értjük: hidroklorid, üidrobronid, h i drog én'-fősz f át.. kid r ogat - szó 1 fát, tatra fiuoro-bor át és hazat ioorö-foszfát, Különösen előnyös sók a Ζΐάζοηχοζοιά' és a hidrót lóriö-sók, ahol a tronanol-It.ömoklor id a találmány szerint különösen fontos, A savaddiciós sok eioálli fásához a szürletet -~i.CfoC és köti közötti tartományba eső bőmé msé kledre·, előnyösen -Ö^öÖ és lo “d közötti tartományba esd hőmét céklát re hot jök. A, kapott szaszpenzidöoz adagoljak a hiörokiorid, bidrobromid, hidrogénfos z f á f, hl d r egén - sza 1 tát, f e hza f Ino r o- be r á t v a g y n ez a f Ι. ηo r o -foszfát savaddio.it s-sö képzéséhez szükséges meg feleid savat, ügy möl eredetiiég reakőiőba vitt Jlli általános képléhu szobád bázissá a mindenkori sav logotthb 1 mólját alkalmazzuk, A találmány szerinti eljárás keretében a savat feleslegben (azaz 1,1--101 n,vvwtvW 1 c , -1 V 1 kö rű i b e Iái ötökbe, terjedő metihjíieégü;· sava t : 1. mól eredőkilég reakcióba vitt (.ϊ. X) általános képletű szabad. bázisra) ia a lkaimé zoatlek; k halá/tméhy eeerorO· oionyíiotliropeztoi :h;iorokl.Gri;Oiéé képezni, áz ehhez: szükséges sósav hozzáadása történhet oldatok vagy gáz állagé tó h^idmmgén-lkioz-id: fezwájhfesai η·10ον0ό·οιΐη iitidrogen-l -kioridot vezetőnk be gáz tormában külön reakoíoedényben az előzőekben megnevezett oldószerek va lemetsz kébe relitáeig. Χοίοοό- seri előnyösen e sósa voltat előállításához ugyanazt az oldószert használjuk, amelyet a 1rnneno 1-szín. let előállítása esetében alkalmaztunk, üt ilj képlete tropsnol szabad bázisának oldatához addig történik az előzőkben megnevezett savak valamelyike oldatának adagolása, ao 1 g 1,1-1,1, előnyösen 2-1 oö-t érünk ei. n sav hozzáadásának befejezése után az elegyet- tevábbi 0,1-2 órán át állandó hőmérsékleten utokevertetjük. Végül a tropeooi kivált sevaddloiós sóját elkülönítjük, és az aoeton, metii-izobatí1-ketenl és· met ii-ef ti-keton által alkotott esoportból ki válasz hot t oldószerrel, előnyösen aeetoonal mossuk ás vákunnhan megszáritjuk, z ámlhtooevézetésként or ii.ltot kük, al f.ropaooi,> amely a thuiálmáhg szerinti eljárással előállítható, egy értékéé kiindulási vegyület anyag gyógyászat slag hatásos vegyületek, igy példáéi a tiotropiüm-hremid, i.grarropá.unv-b:r:oz;id vagy a Boáálüü jelű vegyüjiekek elééIlitssához, n találmány szeriül1 eljárással előállíthess tropeuoi nagy óiezhaságe folytán lehesóvé teszi az elóbbiekoen megnevezett hatóanyagoknak a gyógyszerészeti alkalmazáshoz szükséges minőségben való hozzáleshetőségét, e ilet roplom-bremlő t t eg éne i bő 1 k id n óul va v al ó e Idái 1.1 Oá adná! az 1. reakczbvámiauban ábrázoltak szerint járunk ei.