SA02230194B1 - عملية لصناعة التروبينول tropenog - Google Patents
عملية لصناعة التروبينول tropenog Download PDFInfo
- Publication number
- SA02230194B1 SA02230194B1 SA2230194A SA02230194A SA02230194B1 SA 02230194 B1 SA02230194 B1 SA 02230194B1 SA 2230194 A SA2230194 A SA 2230194A SA 02230194 A SA02230194 A SA 02230194A SA 02230194 B1 SA02230194 B1 SA 02230194B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- salt
- formula
- addition
- acid
- zine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- -1 scopine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 17
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 8
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 8
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 8
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- ZLHLYESIHSHXGM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-imidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound N=1C(C)=CN(C2=O)C=1N(C)C1=C2NC=N1 ZLHLYESIHSHXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100322551 Caenorhabditis elegans adal-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCYDMTWYMYVSGO-UHFFFAOYSA-N [Fe+][Cu++] Chemical compound [Fe+][Cu++] OCYDMTWYMYVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYRDVAUFQZOLSB-UHFFFAOYSA-N copper iron Chemical compound [Fe].[Cu] IYRDVAUFQZOLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical class C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 17
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 7
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical class C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 2
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N scopolamine hydrobromide trihydrate Chemical compound O.O.O.Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000125205 Anethum Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000005321 cobalt glass Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N dinuclear copper ion Chemical compound [Cu].[Cu] ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RIIJIBZRHBCYHA-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid hydrobromide hydrochloride Chemical compound P(=O)(O)(O)O.Br.Cl RIIJIBZRHBCYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical class OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 229940040693 tiotropium bromide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114727 vet one Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بطريقة لتحضير تروبينول tropenol(I)أو ملح ناتج من إضافة حمض acid addition salt منه، و تضمن العملية:(أ) اختزال إستر سكوبين scopine ester بالصيغة (II)حيث يمثل R ألكيل -C1-C4-alkyl-C1-C4 أو ألكيلين-C1- C4-فنيل C 1 -C4-alkylene-phenyl ، يحمل كل منها اختياريا بدائل من هيدروكسي hydroxy أو ألكوكسي -C1-C4 alkoxy-C1-C4 ،أو ملح ناتج من إضافة حمض أو هيدرات hydrate منه، باستخدام زنك zinc في مذيب ملائم في وجود ملح فلزي منشط activating metal salt؛ و(ب) تصبين المنتج الناتج في الخطوة (أ) باستخدام قاعدة base ملائمة للحصول على تروبينول tropenol بالصيغة (I) أو ملحه الناتج من إضافة حمض.16
Description
Y tropenol عملية لصناعة التروبيقتول الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بطريقة إنتاج؛ ملائمة بصفة خاصة للاستخدام على نطاق صناعي» لإنتاج التروبينول 0008001 وبشكل اختياري على شكل أملاحه الناتجة .acid addition salts من إضافة الحمض الوصف العام الاخثترا عِِ ° من التقنية السابقة وله البنية الكيميائية التالية: tiotropium يعرف مركب التروبينول 1 _ Me 0
H
م OH لتحضير مركبات مفيدة starting compound ويمكن استخدام المركب كمركب أولي يمكن ذكر مركبات بروميد التيوتروبيوم Bland عقاقيرياً. فعلى سبيل المثال؛ في هذا وتتميز هذه .BEA2108 أو ipratropium bromide بروميد الإبراتروبيوم ctiotropium bromide ٠ البنيات المفيدة عقاقيريا بالبنيات الكيميائية التالية:
. Mer Me pu Me Me ل 8 Py Mews ME H 0 ً Br 0 Br 2 OH 0 0 0 5 مح ص 0 OH 7 _ بخ بروميد التيوتروبيوم بروميد الابراتروبيوم BEAY ٠ وبسبب الفعالية المرتفعة للمركبات المذكورة أعلاه؛ من الضروري توفيرها في أنقى شكل ممكن بواسطة طرق التخليق ALT وبصفة خاصة يقتضي متطلب النقاوة العالية؛ الذي ينبغي Bale أن تحققه المركبات المستخدمة للعلاج؛ وجود أقل مستوى م - ممكن من الملوثات contaminants في المركبات الأولية. وعند استخدام مواد تحتوي على نسبة مرتفعة Gand من الشوائب impurities على أنها مركبات أولية؛ تكون تنقية المنتج النهائي غالبا صعبة؛ لأنه We لا يمكن إزالة أية شوائب تدخل بشكل ابتدائي بسهولة في مراحل لاحقة للتخليق إلا بحدوث خسائر كبيرة في معدل الإنتاج. ويكون هذا صحيحاً بصفة خاصة عندما تختلف بنية المنتجات الثانوية والملوثات الموجودة بشكل قليل عن بنية المنتجات الرئيسية. ٠١ ومقابل هذه الخلفية يتمثل هدف الاختراع الراهن في تزويد طريقة للتخليق تمكن من إنتاج التروبينول tropenol على نطاق صناعي؛ ويفضل على شكل أحد أملاحه التاتجة عن إضافة حمض؛ بمعدل إنتاج جيد؛ 5 WE بشكل نقي بدرجة Ale الوصف التفصيلي للاختراع يتحقق الهدف المحدد أعلاه بواسطة الاختراع الموصوف GY هذا البيان. ووفقاً لذلك يتعلق الاختراع الراهن بعملية صناعية لتحضير تروبينول tropenol بالصيغة (I)
¢ Me _ . 0 H 7 OH واختيارياً على شكل أملاحه ناتجة عن إضافة حمض» تتميز في أن إسترات السكوبين scopine esters بالصيغة )11( Me NT H —_— I )0 R 0 ٠ حيث: R يشير إلى مجموعة تشختار من CC dill 1ولاة-,0-,6 وألكيلين-0-,-فئيل -© الإدعطم-21606اله-.0»؛ قد يحمل كل منها اختيارياً بدائل من هيدروكسي hydroxy أو الكوكسي- ...© «C,-C-alkoxy بشكل اختياري على شكل أملاحه الناتجة من إضافة حمض وبشكل اختياري على شكل ١ هيدراته hydrate يتم اختزالها في مذيب ملاثئم باستخدام زنك zine في وجود أملاح قلزية cactivating metal salts a” ie ويفضل أملاح الحديد iron أو النحاس copper المنضّّطة؛ ثم (pia باستخدام قواعد base ملائمة لتشكيل تروبينول tropenol بالصيغة )1( . ويشير C,-Ce— OSH اروللة-,0-.© ضمن نطاق الاختراع الراهن إلى مجموعات ألكيل alkyl متفرعة branched غير متفرعة unbranched تحتوي على ما لا يزيد عن ؛ ذرات yo كربون 2. ويمكن نكر على سبيل المثال مثيل «methyl إثيل ethyl ع (عادي)-بروبيل avpropyl أيزو -بروبيل cisopropyl ع-بيوتيل enbutyl ثن (ثاني)-
«sec-butyl J sn أيزو isobutyl J gu وثث (الشي)-بيوتيسل ]01 -]:8. ويشير
لكيلين-©-,©-فنيل الإمسعطم-عه»اوالة-,©-,» لأغراض الاختراع الراهن إلى فنيل phenyl
يتصل مع ما لا يزيد عن ؛ ذرات كربون carbon بواسطة جسر ألكينين alkylene bridge
متفرع أو غير متفرع. ويمكن ذكر بنزيل cbenzyl فتيل-؟-إقيل لرطة-؟- روزي
oo فنيل-٠١-إثيل الإطاة-1-1رمعغطم» فنيل- 7-بروبيل cphenyl-V-propyl فنيل-؟-بروبيسل
phenyl=Y-propyl- إلخ؛ على سبيل المثال. ويمكن أن تحمل كل من مجموعات الألكيل-©-,
الوللة-.©-,© ومجموعات الألكيلين-©-,©-فنيل «C+ Ce-alkylenephenyl ما لم يثذكر غير
ذلك؛ بدائل من Ae sana هيدروكسي hydroxy و/أو ألكيلوكسي CrCualkyloxy CrCe واحدة أو أكثر.
٠١ وبشكل مفضل؛ يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير تروبينول tropenol بالصيغة ()؛ وبشكل اختياري على شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض من تتميز في أن سكوبولامين بالصيغة (Ir)
Me N (1) oR OH 0 و وبشكل اختياري على ٠ (11) بالصيغة scopine derivative يستخدم بصفته مشتقة السكوبين hydrates شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض منه وبشكل اختياري على شكل هيدرات ae منه. للاختراع؛ يمكن استخدام الإجراء التالي لإجراء عملية تحضير التروبينول ys .tropenol والأفضل تحت نتروجين cinert gas ويفضل أن يوضع المذيب تحت جو من غاز خامل alcohols في وعاء تفاعل ملاثم. وتشمل المذيبات الملائمة وفقآ للاختراع كحولات ¢nitrogen أ
+
[PEN من ميثانول امصقطاع؛ إيثانول ethanol وأيزوبروبانول isopropanol أو cele بينما
يفضل وفقاً للاختراع استخدام الماء. ووفقاً للاختراع؛ يستخدم ما بين Y0 ,+ و © لترء؛ ويفضل
ما بين ١5 و ؟ لتر؛ والأكثر تفضيلاً ما بين ١78 و ٠,8 لتر من المذيب لكل مول
مستخدم من المركب بالصيغة )11( ويضاف الزئك caine ويفضل على شكل مسحوق
zine powdered 3) ° ؛ والأفضل مسحوق زنك zine بمتوسط حجم جسيمي < Av ميكرومترء
والأكثر تفضيلاً > Ve ميكرومتر إلى المذيب مع التقليب الشديد. ومن الضروري استخدام
Lig (11) لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة zine مول على الأقل من الزنك ١
للاختراع؛ يفضل استخدام الزنك zine بكمية زائدة. ويفضل استخدام من ٠,١ إلى 3,5 مول؛
والأفضل من ١,9 إلى 7,٠ مول من الزنك 210 لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة
٠ (0). وفي تجسيد مفضل بصفة خاصة للعملية وفقا للاختراع؛ يستخدم من VA إلى 1,5 مول
من الزنك zine لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة (1). وبعد إضافة الزنك zine قد
يكون من الضروري تنشيطه. ويمكن إجراء ذلك عن طريق إضافة HBr HI أو HCL على
سبيل المثال. وبشكل مفضل يستخدم 111 بصفته عامل التنشيط cactivating agent ويفضل على
شكل محاليل مائية؛ والأكثر تفضيلاً على شكل محاليل مائية مركزة. وقد يكون من
Ne الضروري؛ على سبيل المثال؛ إضافة من 719-0.06, مول؛ ويفضل من 206 إلى
مول من عامل التنشيط لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة (I) ومن المفيد
بشكل محتمل زيادة درجة حرارة المزيج الأولي قبل إضافة مادة التتشبط المفاعلة
activating reagent ولذلك يفضل تسخين المزيج إلى درجة حرارة تزيد عن a0 ٠ ويفضل
من 40700 م؛ ويفضل بصفة خاصة من Ba A= تضاف الأملاح الفلزية إللى معلق
zine Bx المذيب المستخدم؛ وينشط بشكل اختياري بواسطة إحدى المواد المفاعلة
المذكورة أعلاه. وتشمل أمثلة الأملاح الفلزية التي يمكن استخدامها ضمن نطاق الاختراع
الراهن أملاح الحديد iron salt (ويفضل أملاح الحديد (Fe(IID) salts (IT) النحاس copper
(ويفضل أملاح النحاس salts (I) (00070)؛ ويفضل هاليداتها halides ويفضل استخدام ,160
بصفته ملح الحديد salt 00:. غير أنه يفضل بصفة خاصة؛ ضمن نطاق العملية وفقاً
CuBr, التي تختار من بلعم بس Cu(ll) salts (10) للاختراع؛ استخدام أملاح النحاس Yo yay
ومتراكب من ثنائي مثيل كبريتيد 3 CuBr,-dimethylsulfide complex CuBry بينما يكون CuBr,
مهماً بصفة خاصة وفقاً للاختراع. وتضاف مقادير دون المقادير المنضبطة من الملح الفلزي؛ ويفضل Ls إضافة من 0.0٠ إلى < ١ مول من الملح الفلزي لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة Ti (IT) للاختراع. ويفضل استخدام من 065 إلى edge ١,5 والأكثر © Soa
(1) مول من الملح الفلزي لكل مول مستخدم من المركب الأولي ١.7 إلى VO .من ٠ على شكل سائب أو مذاب. ووفقآ للاختراع؛ zine معلق الزنك (Js ويمكن إضافة الملح
يفضل أن يُذاب الملح الفلزي في أحد المذيبات المذكورة أعلاه ومن ثم يضاف إلى معلق
الزنك zine بشكل مذاب أو معلق. ويفضل بصفة خاصة عند تحضير محلول أو معلق cL
الفلزي استخدام المذيب المستخدم Guus لامتصاص الزنك Gay zine للاختراع يستخدم من ٠,9 dee لتر ويفضل من ١.6 إلى ٠١ لتر من المذيب لكل مول من الملح الفلزي المستخدم لتحضير محلول أو Gla الملح الفلزي. ومن ثم يضاف هذا المحلول أوالمعلق
إلى مزيج الزنك zine الأولي مع التقليب.
ومن ثم يضاف المركب بالصيغة (I) إلى مزيج الزتك zine الذي يمكن الحصول
عليه بالطريقة الموصوفة مسبقا في هذا البيان. ويمكن بشكل اختياري إضافته على شكل
ve أملاحه الناتجة عن إضافة حمض. ويفضل أن JA TS هذه الأملاح الناتجة عن إضافة حمض وفقاً للاختراع من المجموعة التي تشتمل على هيد روكلوريد chydrochloride هيدروبروميد chydrobromide فوسفات الهيدروجين phosphate 0ع0970:08؛ كبريتات الهيدروجين chydrogen sulfate رباعي فلوروبورات tetrafluoroborate وسداسي فلوروفوسفات chexafluorophosphate حيث يفسضل منها الهيدروكلوريدات hydrochlorides أو
ve الهيدروبروميدات hydrobromides بصفة خاصة. وتشمل A إشارة إلى الأملاح الناتجة عن إضافة حمض للمركب بالصيغة )1( La إشارة إلى هيدراتها chydrates إذا وجدت. وعند
إضافة الأملاح الناتجة عن إضافة حمض المذكورة أعلاه مباشرة؛ فإنه يمكن إضاقتها إلى
مزيج الزنك zine الأولي على شكل مادة أو بشكل مذاب. وإذا أضيفت الأملاح الناتجة عن إضافة حمض للمركبات بالصيغة (IT) بشكل مذاب؛ فمن المستحسن إذابتها في أحد المذيبات
ve المذكورة أعلاه. ويفضل أن يحضسّر المحلول باستخدام المذيب الذي استخدم مسبقاً لتشكيل
حا
A
معلق الزنك zine ووفقآً للاختراع يفضل استخدام من ١,59 إلى 1,9 لتر؛ ويفضل من ١,6 إلى (1) لتر من المذيب لكل مول مستخدم من الملح الناتج عن إضافة حمض بالصيغة ٠ على شكل قواعدها الطلقة (I) وبشكل بديل؛ من الممكن تحويل المركبات بالصيغة إلى الأملاح الناتجة عن إضافة حمض المذابة بواسطة الأحماض المقابلة في تركيب free bases اختبار منفصل؛ بشكل أولي في مذيب ملائم؛ ومن ثم إضافة هذا المحلول إلى مزيج الزنك ٠ الأولي. وفي هذه الحالة يمكن استخدام أحد المذيبات المذكورة أعلاه بصفته المذيب. zine الأولي. ووفقا zine ويفضل استخدام المذيب الذي استخدم مسبقاً لتحضير معلق الزنك لتر من المذيب ٠١ لترء ويفضل من 1 إلى ٠,9 إلى ١,5 للاختراع؛ يفضل استخدام من ومن ثم يمزج المعلق الناتج مع الحمض (IT) لكل مول مستخدم من القاعدة الطلقة بالصيغة <hydrochloride أي؛ الهيدروكلوريد (aan المقابل اللازم لتشكيل الملح الناتج عن إضافة ye كبريتقات hydrogen phosphate فوسفات الهيدروجين chydrobromide الهيدروبروميد أو سداسي tetrafluoroborate رباعي فلوروبورات ¢hydrogen sulfate الهيدروجين مول على الأقل من الحمض المذكور لكل ١ ويستخدم .hexafluorophosphate فلوروفوسفات ضمن نطاق العملية وفقآً للاختراع؛ cad مول مستخدم من القاعدة الطلقة بالصيغة (1). غير إلى حوالي ¥ مول لكل ٠١١ الممكن بشكل مؤكد استخدام الحمض بمقدار زائد (أي من Go ١ أو hydrochlorides مول من القاعدة (1)). ووفقاً للاختراع؛ يفضل استخدام الهيدروكلوريدات ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك (MT) للمركبات hydrobromides الهيدروبروميدات على شكل محلول مائي أو في صورة غاز؛ ويفضل على شكل محلول hydrochloric 40 المركّتز (تركيزه hydrochloric acid مائي. ويفضل أن يضاف حمض الهيدروكلوريك كما هو مفضل chydrobromic acid مذاباً في ماء. وإذا استخدم حمض الهيدروبروميك )57١ x. بصفة خاصة وفقاً للاختراع؛ فإنه يمكن إضافته كذلك على شكل محلول مائي أو في صورة ويفضل على شكل محلول مائي. ويفضل أن يضاف حمض الهيدروبروميك le المركسّز (تركيزه 577) مذابا في الماء. وبإضافة أحد الأحماض hydrobromic acid القاعدة الطلقة بالصيغة (1) في المذيب المذكور تضبط درجة Glad المذكورة أعلاه .٠ الحموضة من ,© إلى 0,0 ويفضل من 60 إلى vo
ومن ثم يضاف محلول الأملاح الناتجة عن إضافة حمض بالصيغة )11( الموصوف أعلاه والذي يمكن الحصول عليه بشكل اختياري بواسطة طرق مختلفة إلى معلق الزنك sine الأولي. غير أنه قد يكون من الضروري كذلك إضافته عند درجة حرارة مرتفعة مثلاً. ومن المستحسن بصفة خاصة استخدام درجة حرارة مرتفعة إذا سخن المزيج مسبقاً قبل إضافة ٠ المادة المنشطة الفعالة activating reagent وإذا حدثت الإضافة عند درجة حرارة Gad ya تكون درجات حرارة أعلى من on ويفضل تتراوح من 80700 م؛ والأكثر تفضيلاً من G5 Aulia 0 AT وبعد انتهاء الإضافة؛ يقلتب مزيج التفاعل عند درجة حرارة في المدى من ٠٠ إلى ٠م؛ ويفضل من ١0 إلى 290( والأكثر Sais عند حوالي Ve إلى a Ao واعتمادا ٠ على اختيار المذيب؛ قد تكون درجة الحرارة القصوى المذكورة في أمداء درجات الحرارة أعلاه أقل بشكل طبيعي إذا كانت درجة غليان المذيب المستخدم أقل من درجة الحرارة القصوى المحددة. ويستمر التقليب عند درجة حرارة ثابتة حتى يكتمل التفاعل (من ١,9 إلى 4 ساعات). ويمكن مراقبة تقدم التفاعل على سبيل المثال بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة .thin layer chromatography وبعد انتهاء التفاعل يمزج مزيج التفاعل مع قاعدة ملائمة لتصبين مجموعة Vo الوظيفية. وتكون القواعد الملائمة؛ بشكل مفضل؛ عبارة عن قواعد غير ester fu!
I pels تختار من كربونات فلزية ترابية قلوية أو inorganic bases عضوية فلزية ترابية قلوية أو قاعدية alkoxides ألكوكسيدات alkali or alkaline earth metal carbonates ترابية فلزية قلوية أو قاعدية. وتفضل بصفة خاصة هيدروكسيدات hydroxides وهيدروكسيدات calcium والكالسيوم potassium الصوديوم دتمي البوتاسيوم dithium الليثيوم hydroxides v- ووفقاً للاختراع يفضل بصفة calcium أو الكالسيوم sodium الصوديوم Saad والأكثر بصفته القاعدة. ويمكن استخدام sodium hydroxides خاصة استخدام هيدروكسيد الصوديوم القواعد المذكورة أعلاه بشكل نقي أو؛ الأفضل؛ على شكل محاليل مركتزة مائية. وإذا المفضل وفقاً للاختراع؛ بصفته (sodium hydroxides هيدروكسيد الصوديوم Ja استخدم على الأقل. وينبغي Boy 54٠ dy على شكل محلول مائي بتركيز ala] القاعدة؛ يفضل ve ا ve استخدام مقادير المنضبطة على الأقل من القاعدة لكل مول مستخدم أمسلاً من المركب غير أنه من الممكن كذلك استخدام القاعدة بمقدار زائد. وتضاف القاعدة عند (I) بالصيغة Spam إلى 460 أم؛ والأكثر ٠١ م؛ ويفضل من 9٠0 درجة حرارة في المدى من صفر إلى إلى ١ى؛ أو تضبط درجة الحرارة أعلاه مباشرة بعد إضافة القاعدة. ويستمر Ye من حوالي ساعة؛ اعتمادآ YE إلى ١١ التقليب عند درجة الحرارة هذه حتى تكتمل عملية التحويل (من ٠ بمقياس الكيلوغرام) يمكن كذلك Da) على حجم المزيج). وفي حالة أحجام صغيرة للدفعات ويفضل مسن ca Von إلى ٠٠ إجراء عملية التصبن عند درجة حرارة مرتفعة (من وبهذه الطريقة يمكن تقصبر (a Ar إلى ٠١0 إلى 50م والأكثر تفضيلاً من حوالي 5 ساعات؛ ويفضل من 0,8-؟ ساعات. ويمكن ٠١ دقيقة إلى ١5 زمن التفاعل من حوالي بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة. JB على سبيل Joli) مراقبة تقدم ٠ ويفضل من oa #٠0 تجعل درجة حرارته في المدى من صفر إلى (Jeli وبعد اكتمال بالترشيح. ويمكن غسل الركاز zine مع التقليب وتُزال أملاح الزنك (oto إلى ٠ الراشح بشكل اختياري باستخدام المذيب المستخدم للتفاعل. ولعملية الاستخلاص»؛ يمزج الراشح مع مذيب عضوي يكون غير قابل للامتزاج إلى قابل للامتزاج بشكل قليل مع المذيب المختار للتفاعل. ويفضل استخدام مذيب عضوي يُختار من مثيل-ثت-بيوتيل إيفر «chloroforr وكلوروقورم «dichloromethane كلوروميثقان (SL emethyl tert-butyl ether © 5 0,0 ووفقاً للاختراع؛ يستخدم ما بين dichloromethane ويفضل ثنائي كلوروميثان و 4 لتر من المذيب العضوي لعملية الاستخلاص؛ لكل مول مستخدم ٠,78 ويفضل ما بين للاختراع من ؟ إلى Ty وتُجرى عملية الاستخلاص (IT) من المركب بالصيغة مرات. وبعد انتهاء عملية الاستخلاص؛ تمزج الأطوار ١ مرات؛ ويفضل من ؛ إلى 8 ٠ العضوية ويُزال المذيب العضوي بالتقطير في خواء. methanol من ميثائنول JA المنتج الخام المتبقي في مذيب عضوي lo ووفقاً .isopropanol ويفضل أيزوبروبائنول isopropanol وأيزوبروبانول ethanol إيثاتول لتر من هذا المذيب ٠١ و ١# لترء ويفضل بين ٠0 و ١.١ للاختراع؛ يستخدم ما بين ويفصل المحلول الذي (IT) من المركب بالصيغة Sal المذكور أعلاه لكل مول مستخدم ve
١ :
Joa Zan عليه من المادة الصلبة المترسبة (أملاح فلزية من الحمض (RCOOH حيث قد
يكون ل R المعاني المحددة Ga هذا البيان) بالترشيح. ويحتوي الراشضح على تروبينول8:01م0 بالصيغة (I) على شكل قاعدته الطلقة. وإذا كان من المفشروض أن تستخدم القاعدة الطلقة في التفاعل التالي؛ Jot المذيب بالتقطير في خواء عند هذه
٠ النقطة. ومن ثم يمكن استخدام القاعدة الطلقة المتبقية في الخطوات التالية للتخليق؛ دون تنقية إضافية. غير أنه Gay للاختراع؛ يفضل أن تحول القاعدة الطلقة من التروبينول tropenol
إلى أحد الأملاح الناتجة عن إضافة حمض. ويقصد من الأملاح الناتجة عن إضافة
حمض من التروبينول 008:01 لأغراض الاختراع الراهن؛ الأملاح التي تُختار من الهيدروكلوريد chydrochloride الهيدروبروميد chydrobromide فوسفات الهيدروجين
phosphate Ve 0170:0860 كبريتات الهيدروجين hydrogen sulfate رباعي فلوروبورات «tetrafluoroborate أو سداسي فلوروفوسفات Jhexafluorophosphate ويفضل بصفة خاصة
أملاح الهيدروبروميد hydrobromide والهيدروكلوريد hydrochloride بينما يكون هيدروكلوريد التروبينول tropenol hydrochloride ذا أهمية خاصة GE للاختراع. ولتحضير الأملاح الناتجة
عن إضافة حمض؛ يبرد الراشح إلى درجة حرارة في المدى من -١٠م إلى a Yo ويفضل
في المدى من -#م إلى ro ومن ثم يمزج المعلق الذي dua Za عليه بهذه الكيفية مع الحمض المقابل اللازم لتشكيل الأملاح ناتجة عن إضافة حمض؛ وبالتحديد الهيدروكلوريد chydrochloride الهيدروبروميد chydrobromide فوسفات الهيدروجين chydrogen phosphate كبريتات الهيدروجين chydrogen sulfate رباعي فلوروبورات «tetrafluoroborate أو سداسي فلوروفوسفات ع1مطم16881200:00005. وينبغي استخدام ١ مول على الأقل من الحمض المذكور
© ا لكل مول مستخدم في الأصل من القاعدة الطلقة بالصيغة )11( وقد يكون من الممكن؛ ضمن نطاق العمليات وفقاً للاختراع؛ استخدام الحمض بكمية زائدة (أي من ١,١ إلى حوالي
YY مول لكل مول مستخدم في الأصل من القاعدة (ID) ووفقاً للاختراع يفضل أن Tan الهيدروكلوريد hydrochloride من التروبينول 0088801. ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid اللازم لهذا الإجراء على شكل محلول أو في صورة غاز.
ve ويفضل أن يضاف كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في شكله الغازي إلى aad المذيبات
\Y saturation point ا المذكورة أعلاه في وعاء تفاعل منفصل حتى الوصول إلى نقطة إشباع هذا باستخدام المذيب الذي استخدم لتحضير HCL والأكثر تفضيلاً؛ أن يحضسّر محلول الأحماض المذكورة أعلاه إللى مطول al ويضاف .00001 filtrate راشح التروبينول حتى يحصل على درجة حموضة تتراوح من tropenol (1) (1) القاعدة الطلقة من التروبينول ويفضل من ؟ إلى 1 وبعد إضافة جميع الحمض؛ يمكن الاستمرار بالتقليب TO AV بشكل اختياري عند درجة حرارة ثابتة لمدة إضافية تتراوح من نصف ساعة إلى ساعتين. ويغسل بشكل tropenol وأخيراً؛ يفصل الملح الناتج عن إضافة حمض المترسب للتروبينول مثيل أيزوبيوتيل كيتون cacetone من أسيتون EAT اختياري باستخدام مذيب cacetone الإطاعص؛ ويفضل أسيتون ethyl ketone ومثيل إثيل كيتون methyl isobutyl ketone ويجفف في خواء. > ٠ الذي يمكن الحصول عليه عن ctropenol وكما ذكر في المقدمة؛ يعتبر التروبيئول علاجيا 20 ab لتحضير مركبات aha للاختراع؛ مركبا أوليا Gy طريق عملية التحضير بروميد الإبراتروبيوم ctiotropium bromide مثل على سبيل المثال بروميد التيوتروبيوم الناتج وفقآً tropenol وبسبب النقاوة المرتفعة للتروبينول BEA) «A أو ipratropium bromide للاختراع الراهن؛ من الممكن تحضير المواد الفّالة المذكورة أعلاه في المواصفات المطلوبة للاستخدام الصيدلي. {teal ropenol باستخدام التروبينول Lead لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن Gag
Ladle على شكل أملاحه الناتجة عن إضافة حمض؛ كمادة أولية لتحضير مركبات فغّالة بروميد الإبراتروبيوم ctiotropium bromide متل؛ على سبيل المثال؛ بروميد التيوتروبيوم .tiotropium bromide أو 8٠8171؛ ويفضل بروميد التيوتروبيوم ipratropium bromide Y. (11) لاختراع الراهن باستخدام مركبات بالصيغة ١ وإضافة إلى ذلك؛ يتعلق
VY
“ Me (11) PN 5 0 R 1 0 حيث: JCC philly اولاة.,6- CCS يشير إلى مجموعة تشختار من R أو hydroxy في كل حالة بدائل من هيدروكسي Seay الإدتعطم-11606ل4-,0-. قد «C,-C;-alkoxy الكوكسي-.. ° على شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض منها واختياريا على شكل هيدراتها GLE علاجياً مثل؛ على سبيل المشال؛ بروميد xd كمادة أولية لتحضير مركبات hydrate (BEAY)-A 4 ipratropium bromide صنام000؛ بروميد الإبراتروييوم bromide التيوروبيوم tiotropium bromide ويفضل بروميد التيوتروبيوم cscopolamine وبشكل مفضل؛ يتعلق الاختراع الراهن باستخدام السكوبولامين ١ واختياريا على شكل أملاحه الناتجة عن إضافة حمض واختياريا على شكل هيدراته على سبيل المثال؛ بروميد oie بصفته مادة أولية لتحضير مركبات فغّالة علاجياً hydrate اافتزق ١ ipratropium bromide بروميد الإبراتروبيوم ctiotropium bromide التبوتروبيوم .tiotropium bromide ويفضل بروميد التبوتروبيوم لتحضير بروميد ١ ويمكن استخدام الإجراء الموضح في الرسم التخطيطي Vo tropenol بدءاً من التروبينول tiotropium bromide التيوتروبيوم yany
Ve ١ الرسم التخطيطي
Me 9 Me / /
N 5 OMe N + | هج 0 OH
H
ع 7 S 0
OH rn 0 (um 5 0
Wa 27 م< aw) Ne Me + عا N
Or H pr Oe 8 0 0 0 5 0 ب OH | 7 OH 7 5 7 5
Vv) الذي يمكن الحصول عليه وفقآً للاختراع» يشكل wopenol (1) (1) من التروبينول Tey tropenol di-(Y-thienyl)-glycolate (IV) (Iv) Jing CY Se (Jia Y ثنائي-( 9g 00 -غلايكوليك (Sed ¥ ) ks عن طريق التفاعل مع مشتقات حمصض 2 عنام واع-(1روعنط-7)-نل. ويحول هذا الإستر ع بواسطة أكسدة acid derivatives (III) 7) إلى إستر السكوبين المقابل olefinic double bond الرابطة الثنائية الأو ليفينية
\e عن tiotropium bromide الحصول منه على بروميد التيوتروبيوم (Say الذي 0108 ester (V) methyl bromide طريق التفاعل مع بروميد المثيل و هكدالء في وجه مفضل بصفة خاصة يتعلق | لاخثر } & الر أ هن بعملية لتحضير بروميد tiotropium bromide التيوتروبيوم + Me
Me — N ’ } 0 - 0 H Br 0 7 OH 7 5 (I) بالصيغة scopine ester تتميز في أنه في الخطوة الأولى يختزل إستر السكوبين
Me
NT
H
(11) PN
R
0 : حيث يشير إلى مجموعة تشختار من أأكيل- .عت اوانه.,>-,© وألكيلين-,©-,©-فنيسل © أو hydroxy من هيدروكسي Ada بدائل في كل Deny الإ«عطم 02191606 قد ٠ الكوكسي 0-2 سمالت في مذيب ملائم zine حمض منه؛ باستخدام الزنك Ail) واختيارياً على شكل أملاح ناتجة عن copper أو النحاس ron وب بقصيا { أملاح الحديد dha Th ta A في وجود أملاح فلزية
المنشضشطة ra’ yg في نفس الوقت باستخد ام قوا عد ملائمة للحصول على تروبينول tropenol بالصيغة (I) Me NT H FP )11( R > 0 الذي يتفاعل بشكل اختياري في خطوة ثانية؛ على شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض منه؛ ° مع إستر ester بالصيغة 0 0 OMe 5 (m1) | OH 7 للحصول على إستر تروبينول tropenol ester بالصيغة (17) Me N (Iv) y de 0 5 OH 7 5 7 ويؤكسد هذا في خطوة ثالشة لتشكيل إستر السكوبين scopine ester بالصيغة )7 7 ا
Me N HR 1 (V) 5 1 0 OH 7 0 الذي يشكل منه ملح رباعي باستخدام بروميد المثيل methyl bromide في خطوة رابعة للحصول على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide وتعمل الأمثلة التالية على توضيح بعض طرق التخليق التي تجرى على سبيل المثال م ا لتحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ولا يقصد منها إلا أن تكون إجراءات محتملة؛ مزودة كتوضيح؛ دون Aud الاختراع بمحتواها. المثال ١ تحضير التروبينول )1( tropenol (D) على شكل هيدر وكلوريدة hydrochloride (بمقدار كيلوغرامي)
١ وضع ؟ لتر من الماء في مفاعل نظف بنتروجين cnitrogen وأضيف 390 غم من مسحوق الزنك zine (حجم جسيماته > 67 ميكرومتر)؛ وأضيف TV مل من محلول حمض الهيدرويوديك tel} hydriodic acid تركيزه (FOV بصفته المادة المنشطة؛ مع التقليب الشديد. وقلشب هذا المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة حوالي © دقائق. ومن ثم أضيف 7 غم من بروميد النحاس bromide (I) (0)ن0؛ مذاباً في 77١ مل من الماءء؛ ببطء.
ا وأضيف محلول من AV LT غم من قاعدة السكوبولامين scopolamine مذابة في حوالي لتر من الماء ببطء إلى هذا المزيج وضبطت درجة الحموضة إلى 6,0 om باستخداء YTV مل من محلول حمض الهيدروبروميك hydrobromic acid المائي تركيزه BY وبعد انتهاء الإضافة؛ سخّن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 5 إلى cm By a Ae لمدة حوالي ساعتين عند درجة الحرارة هذه. وبعد اكتمال التفاعل (كما روقب بواسطة استشراب
ys الطبقات الرقيقة)؛ برد إلى حوالي 75 م. وأضيف EA مل من محلول هيدروكسيد
YA
الصوديوم sodium hydroxide المائي تركيزه 545 TB المزيج عند درجة حرارة تراوحت من 19 إلى a Ve حتى اكتملت عملية التصبن (حوالي ساعة واحدة). وبعد التبريد إلى حوالي 50م رشحت أملاح الزنك salts 20 وغسلت باستخدام حوالي ٠٠١ مل من الماء. واستخلص الراشح بشكل متكرر (© إلى © مرات) باستخدام ؟ إلى ؛ لتر من ثتائي م كلوروميثان dichloromethane في كل مرة؛ ومزجت الأطوار العضوية organic phases وقطر المذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الركاز المتبقي YY) غم من المنتج الخام) في ٠,5 لتر من أيزوبروبانول isopropanol ورشحت المادة الصلبة المترسبة (ملح فلزي من حمض التروبيك (tropic acid وبرّد الراشح إلى درجة حرارة تراوحت من ١٠م تحت الصفر إلى ٠م وأضيف ١7١ غم من HOI المذاب في 780 مل من أيزوبروبانول isopropanol ببطء ٠ - مع التقليب الشديد. وضبطت درجة الحموضة عند ©,؟ إلى 4. وبعد انتهاء الإضافة؛ قلب المزيج لمدة ساعة أخرى عند حوالي # م تحت الصفر. ورشح المعلق (al غسل الركاز الراشح باستخدام حوالي ٠٠١0 مل من الأسيتون Tal acetone جفف في خواء عند حوالي ٠م. فنتج 4681 غم من هيدر وكلوريد التروبيول tropenol hydrochloride (معدل الإنتاج- 597/7/,4 على أساس السكوبولامين scopolamine المستخدم). yo المثال ؟ تحضير التروبينول )1( tropenol (I) على شكل الهيدروكلوريد hydrochloride (على نطاق صناعي) وضع ١١ لتر من الماء في مفاعل نظف بنتروجين nitrogen وأضيف 11,8 كغم من مسحوق الزنك ans) zine جسيماته < TY ميكرومتر) مع التقليب الشديد. وسفن هذا © - المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 19 إلى © لام . وأضيف LY كغم من حمض الهيدرويوديك hydriodic acid المائي تركيزه 58١7 إلى هذا المزيج. ومن ثم أضيف محلول من FY كغم من بروميد النحاس )11( CuI bromide في ٠١ إلى Ye لتر من الماء. وقلب المزيج بشكل اختياري لمدة لا تزيد عن © دقائق ومن ثم أضيف محلول من TOA كغم من سكوبولامين diag 3g scopolamine 00006 بر -ثلاثنشي هيدرات trihydrate في ١56 va إلى VES لتر من الماء. ay المزيج الناتج إلى 78 إلى 88م وقلتب لمدة
(TLC) ساعة. وبعد التحول الكلي (المراقب بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة Yoo إلى Y .5 459 المائي تركيزه sodium hydroxide أضيف 08 ؟ كغم من محلول هيدروكسيد الصوديوم إلى ؛7ساعة ٠١ إلى ١م وقلتب لمدة ٠٠ وجعلت درجة حرارة المزيج تصل إلى رشحت المحتويات الكلية للجهاز وغسل (TLC إضافية. وبعد التحول الكلي (المراقب بواسطة كغم من كلوريد VO الركاز المتبقي باستخدام حوالي 0 لتر من الماء. ومزج الراشح مع ٠ لتر ١٠١ عند درجة حرارة ثابتة. ولعملية الاستخلاص؛ أضيف sodium chloride الصوديوم وفصل الطور العضوي واستخلص الطور المائي dichloromethane من ثنائي كلوروميثان وأزيلت dichloromethane ؛ مرات أخرى باستخدام نفس المقدار من شائي كلوروميثان لتر من أيزوبروبانول ٠٠١ الأطوار العضوية الممزوجة من المذيب بالتقطير. وأضيف حوالي إلى الركاز المتبقي وضبطت درجة الحرارة عند صفر إلى ١٠أم. ومن ثم isopropanol ٠ من AYA في hydrogen chloride أضيف محلول من 0,0 كغم من كلوريد الهيدروجين 0,0 حتى حصل على درجة حموضة بلغت حوالي 1,5 إلى isopropanol أيزوبروبانول لحر ٠ المترسب وغسل باستخدام tropenol hydrochloride وفصل هيدروكلوريد التروبينول وبعد التجفيف» حصل على 71,7 كغم مسن المنتج (معدل acetone من الأسيتون scopolamine hydrobromide على أساس هيدروبروميد السكوبو لامين SAN الإنتاج- Vo
المستخدم).
المثال ؟ تحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide أ) تحضير إستر التروبينول Tropenol Ester (IV) (IV) Y. نقل ١,8 كغم من الأمونيا ammonia بالأنابيب إلى ٠,4 كغم من هيدروكلوريد التروبينول tropenol hydrochloride (يحصل عليه Gay للمثال )١ في 20 لتر من تولوين toluene عند ©”أم. وقلتب المعلق الناتج لمدة حوالي ساعة واحدة عند درجة حرارة ثابتة. ومن ثم رشح هيدروكلوريد ١ لأمونيوم ammonium hydrochloride المتشكل وشطف باستخدام YY لتر من التولوين toluene وعند درجة حرارة للغلاف jacket بلغت حوالي 5٠ م قطر ve بعض التولوين toluene (حوالي ٠١ لتر) في خواء. وبعد التبريد إلى حوالي 75م أضيف
Y. وسخؤمن methyl di-(Y-thienyl)glycolate كغم من ثنائي- ( "-ثيينيل) غليكولات المثيل ١ أخر les في toluene لتر من التولوين ٠ لإذابته. ووضع a0 ٠ المزيج الناتج إلى م. وأضيف Yo إليه عند حوالي sodium hydride كغم من هيدريد الصوديوم YY وأضيف إلى methyl glycolate وغليكولات المثيل tropenol من التروبينول Bane المحلول المتشكّل م١5 خلال ساعة واحدة. وبعد انتهاء الإضافة؛ سخّن المزيج إلى LT م هذا المحلول عند methanol ساعات مع التقليب. وقطتر الميشانول V تحت ضغط منخفض لمدة حوالي المزيج المتبقي وأضيف إلى مزيج من 408 لتر من الماء و ,1 كغم Shy المتشكسّل. ومن ثم فصل الطور المائي BY تركيزه hydrochloric acid من حمض الهيدروكلوريك وبعد إضافة المزيد من methylene chloride باستخدام 07 لتر من كلوريد المثيلين Jue لتر) ضبطت درجة حموضة المزيج الذي ١948( methylene chloride كلوريد المثيلين ٠ كغم من الصودا في 3,1) Taal soda حلصلل عليه إلى 9 باستخدام محلول الصودا وقلتب الطور المائي methylene chloride لتر من الماء) . وفصل طور كلوريد المثيلين go وبخّر طور كلوريد المثيلين methylene chloride باستخدام 7767 لتر من كلوريد المثيلين لتر من ١١ وأذيب الركاز في ٠ إلى أن حصل على الركاز عند 0 م methylene chloride إلى الصفر المئشوي. toluene وبرّد محلول التولوين p40 وسحّن إلى toluene التولوين ١ وجففت toluene غسلت باستخدام ؟؟ لتر من التولوين cede وفصلت البلورات التي حصل فنتج nitrogen current لمدة ؛ ؟ ساعة كحد أقصسى في تيار من النتروجين ao ٠ عند حوالي
Cox a) م ٠٠١ عمناء: حوالي point 5/87)؛ درجة الانصهار =p Lay! كغم (معدل VAT ¢((K/min) كلفن/دقيقة ٠١ بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة بمعدل تسخين بلغ
Scopine Ester (V) (V) ب تحضير إستر السكوبين 7 في جهاز (DMF) dimethylformamide لتر من ثنائي مثيل فورماميد 7٠١ وضع (IV) م. ثم أضيف 156,7 كغم من إستر التروبينول #١ تفاعل ملائم وسحّن إلى a 560 وقللب المزيج حتى حصل على محلول صاف. وبعد التبريد إلى tropenol ester (IV) urea Ly srhydrogen peroride كغم من متراكب من بيروكسيد الهيدروجين ٠١١ أضيف بالتتابع على دفعات vanadium(V) oxide 7) كغم من أكسيد الفاناديوم ٠,١ لتر من الماء و ٠“ Yo ححا
وسخنت محتويات الجهاز إلى حوالي ٠٠ م. وبعد مرور من ؟ إلى ساعات من التقليب عند درجة حرارة ثابتة؛ برد المزيج إلى حوالي 7١ م. وضبطت درجة حموضة مزيج التفاعل
الذي حصل عليه إلى حوالي ,£ باستخدام ae هيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه
7. وأضيف محلول محضتّر من YE كغم من ثائي كبريتات الصوديوم
sodium bisulfite ٠ في ؛؟ لتر من الماء. وعند درجة حرارة داخلية بلغت مم قطر المذيب جزئياً في خواء (حوالي 7٠١ لتر). وبرّد مرة أخرى إلى حوالي ١7م ومزج مع 7 كغم
من الكلارسيل Clarcel وضبطت درجة الحموضة إلى حوالي ٠,٠ باستخدام حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid المخفف (تركيزه ١,8 (FT كغم في حوالي 5560 لتر من الماء). ورشح المحلول الناتج واستخلص باستخدام oA لتر مسن كلوريد المثيلين
.methylene chloride ٠١ وطرح طور كلوريد المثيلين -methylene chloride ومن ثم أضيف ٠ لثر من كلوريد المثبلين methylene chloride مرة أخرى إلى الطور المائي وضبطت
درجة الحموضة إلى حوالي ٠٠١ باستخدام محلول الصودا المحضسّر ١١,١( كغم في
)0 لتر من الماء) ٠. وفصل طور كلوريد المثيلين methylene chloride واستخلص الطور المائي باستخدام ٠ لتر من كلوريد المثيلين methylene chloride وقطر حوالي ١759 لتر من
Vo كلوريد المثيلين methylene chloride من أطوار كلوريد المثيلين methylene chloride الممزوجة في خواء منخفض 100١( إلى Veo ملي بار) عند ٠؟أم. Gly محتويات الجهاز إلى ١7م وأضيف حوالي 0,+ FERN من كلوريد الأسثيل acetyl chloride وقلشتشب المزيج لمدة حوالي
٠ دقيقة عند ١7م. ونقل محلول التفاعل إلى جهاز ثان. وضبطت درجة الحموضة إلى
٠ باستخدام محلول حمض هيدروكلوريك §,Y) aaa hydrochloric acid كغم من
7 حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه ١ 51 في لتر من الماء) عند ٠ م . وفصل طور كلوريد المثيلين methylene chloride وطرح. وغسل الطور Sled بامستخدام
¥4 لتر من كلوريد المثيلين chloride ع( الاطا08. ومن ثم أضيف ١7١ لكر من كلوريد المثيلين methylene chloride وضبطت درجة الحموضة إلى ٠٠١ باستخدام محلول الصودا المحضتّر (8,لا كغم من الصودا في 8 لتر من الماء) عند ١7م. وبعد ١5 دقيقة من
Ge A Te التقليب فصل الطور العضوي وغسل الطور المائي مرتين باستخدام 97 لتر و ve
ا ححا
A
كلوريد المثيلين methylene chloride ومزجت أطوار كلوريد المثينين methylene chloride وقطر بعض كلوريد المثيلين ٠ ( methylene chloride لتر) في خواء منخفض عند درجة حرارة تراوحت من 0 إلى 56م. ومن ثم أضيف VE كغم من شائي مثيل فورماميد dimethylformamide وقطر ما بقي من كلوريد المثيلين methylene chloride في خواء عند a Ero وبرّدت محتويات الجهاز إلى ٠١ م. —( تحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide نقل 8,1١ كغم من بروميد المثيل methy! bromide بالأنابيب إلى محلول إستر السكوبين scopine ester الذي حصل عليه بواسطة الطريقة الموصوفة أعلاه عند 7١ م. وقلبت محتويات الجهاز عند 70م لمدة حوالي 0,¥ يوم. وقطر 7١ لتر من DMF عند 80م في ٠ خواء. ونقل المحلول إلى جهاز أصغر. وشطف باستخدام ٠١ لتر من DMF وقطر DMF إضافي عند ١2م في خواء حتى حشصل على مقدار كلي من ناتج التقطير بلغ حوالي ٠ لتر. وبرّد هذا الناتج إلى ١٠م وقلب لمدة ساعتين عند درجة الحرارة هذه. وفصل المنتج باستخدام مجفف بالترشيح الماص csuction filter drier غسل باستخدام ٠١ لتر من DMF بارد بلغت درجة حرارته Vo م و YO لتر من أستون acetone بارد بلغت درجة حرارته ge #اام. وجفف عند ١م كحد all لمدة YY ساعة كحد أقصى في تيار نتروجين م٠7٠١ إلى ٠٠١ درجة الانصهار: (SAA =z UY) كغم (معدل ١,7 فنتج nitrogen (بناءً على نقاوة المنتج الأولي)؛ وأضيف ٠١,7 كغم من المنتج الخام crude product الذي حصل عليه إلى 76 لتر من ميثانول methanol وسخّن المزيج مع الترجيع لإذابته. وبرد المحلول إلى ١م .»| وقلتسب لمدة ٠,9 ساعة عند درجة الحرارة هذه. وفصل المنتج باستخدام مجفف بالترشيح الماص؛ غسل باستخدام ١١ لتر من ميثانول methanol بارد بلغت درجة حرارته ١م وجفف لمدة 7 ساعة كحد أقصسى عند حوالي a0 ٠ في تيار نتروجين ‘nitrogen فنتج 5,5 كغم (معدل الإنتاج- 597)؛ درجة الانصهار: 7748م (حددت بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة بمعدل تسخين بلغ ٠١ كلفن/دقيقة).
ويمكن تحويل المنتج الذي حصل cade حسب الرغبة؛ إلى أحادي الهيدرات البلوري crystalline monohydrate من بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide وأجري هذا كما يلي: أضيف ١٠ كغم من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide إلى 75,١7 كغم من الماء في وعاء تفاعل Bl وسنّن المزيج إلى A إلى 6م وقلتب عند درجة حرارة ثابتة
م حتى تشكل محلول صاف. AG leg كغم من فحم منشط cactivated charcoal مرطب بالماء في 4,4 i من الماء؛ وأضيف هذا المزيج إلى محلول يحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide وشطف باستخدام EY كغم من الماء. وقلب المزيج الناتج
لمدة ١5 دقيقة على الأقل عند AY إلى 0٠م ومن ثم رشح من خلال مرشح Oia ah Gy. a ٠ إلى درجة حرارة خارجية بلغت Bae إلى جهاز سخثن heated filter
٠ - الراشح باستخدام AT كغم من الماء. وبرّدت محتويات الجهاز إلى درجة حرارة تراوحت من ٠ إلى 5١م بمعدل تراوح من * إلى #أم لكل ٠١ دقيقة. وبرّد الجهاز بشكل إضافي إلى
درجة حرارة تراوحت من ٠١ إلى 7م باستخدام ماء بارد وأكملت عملية التبلور بالتقليب
لمدة ساعة واحدة على الأقل. وفصلت البلورات باستخدام مجفف بالترشيح الماص؛ وغسلت الردغة البلورية crystal slurry المفصولة باستخدام 9 لتر من الماء البارد ٠١( إلى #00(
ve وأسيتون عدماءءة بارد ٠١( إلى ٠١ م) . وجففت البلورات التي حصل عليها عند حوالي © م خلال حوالي ساعتين في تيار نتروجين nitrogen فنتج ١,4 كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide-monohydrate (معدل الإنتاج- 1 نظرياً). درجة الانصهار: ١7م (حددت بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة بمعدل تسخين بلغ
٠ كلفن/دقيقة).
Claims (1)
- Y¢ عناصر الحماية 0 tropenol عملية لتحضير تروبينول -١ ١ Me m nC H Ry OH منه؛ تتضمن: acid addition salt أو ملح ناتج من إضافة حمض ¥ (1) بالصيغة scopine ester اختزال إستر سكوبين 0 ¢ Me (1) NC 58 R 0 حيث 1 يحمل «C,-Cs-alkylene-phenyl أو الكيلين -,0-,©-فنيل C,-Ce-alkyl C,-C— يمثل ألكيل R 7 «C1-Cralkoxy 6-2. الكركسي- of hydroxy بدائل من هيدروكسي Gal كل منها A في مذيب zinc باستخدام زنك (da hydrate أو هيدرات aan أو ملح ناتج من إضافة a و ‘activating metal salt ملاثم في وجود ملح فلزي منشاّط ٠١ ملائمة للحصول على base (ب) تصبين المنتج الناتج في الخطوة )1( باستخدام قاعدة ١ أو ملحه الناتج من إضافة حمض. (I) بالصيغة tropenol ب تروبينول (11) بالصيغة scopine ester حيث يكون إستر السكوبين ١ لعنصر الحماية Tad g العملية -" ١ (I) بالصيغة scopolamine عبارة عن السكوبلامين Y yayYo M (Ir) fe N v 0 01 أو ملح ناتج من إضافة حمض acid addition salt أو هيدرات hydrate منه.١ + العملية وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث يستخدم الزنك zine بمقد ار boa ie زائد stoichiometric excess Y لاختزال إستر السكوبين scopine ester بالصيغة )11( أو الملح الناتج v من إضافة الحمض acid addition salt أو الهيدرات hydrate منه.\ 4 العملية وفقاً لعنصر الحماية Sia oY يستخدم الزنك zine بمقدار منضبط زْ اند stoichiometric excess Y لاختزال إستر السكوبين scopine ester بالصيغة (IT) أو الملح الناتج v من إضافة الحمض acid addition salt أو الهيدرات hydrate منه.Li ie باستخدام عامل zine يتم تنشيط الزنك dua) لعنصر الحماية Gig ه- العملية ١ .activating agent YLie باستخدام عامل zine لعنصر الحماية 7؛ حيث يتم تنشيط الزنك Gay العملية - ١ -activating agent 7activating agent العملية وفقاً لعنصر الحماية ©؛ حيث يتم اختيار العامل المنشّط -"7 ١ HI 5 HBr HCI من Yactivating agent لعنصر الحماية 7 حيث يتم اختيار العامل المنش طط Tad العملية -8 ١A HI و HBr «HCI من Y الملائمة base إلى 8؛ حيث يتم اختيار القاعدة ١ لأي من عناصر الحماية من Gy العملية -4 \ alkali or alkaline earth metal carbonate من كربونات فلزية ترابية قلوية أو قاعدية Y فلز ترابسي hydroxide فلز ترابي قلوي أو قاعدي؛ هيدروكسيد alkoxide ألكوكسيد 7 قلوي أو قاعدي؛ أو محلول مركز مائي منها. 1 حيث يدم اختيار القاعدة «A إلى ١ العملية وفقاً لأي من عناصسر الحماية من -1 ١ هيدروكسيد الصوديوم dithium hydroxide الملائمة من هيدروكسيد الليثيوم base Y هيدروكسيد الكالسيوم cpotassium hydroxide هيدروكسيد البوتاسيوم (sodium hydroxide Y أو محلول مركز مائي منها. calcium hydroxide 1 حيث يكون الملح الفلزي المنشاط A إلى ١ العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من -١ \ -copper salt أو ملح النحاس iron salt عبارة عن ملح الحديد activating metal salt Y Li sall حيث يكون الملح الفلزي A إلى ١ لأي من عناصر الحماية من Gg العملية -١ ٠١ 00 أو ملح النحاس iron (I) salt (1m) عبارة عن ملح الحديد activating metal salt Y -copper (II) salt ؤ Li sal حيث يكون الملح الفلزي eA إلى ١ لأي من عناصر الحماية من Gg Adal -١“ ٠١ أو ملح هاليد iron (ID) halide salt (II) عبارة عن ملح هاليد الحديد activating metal salt Y -copper (II) halide salt (II) التحاس 3 حيث يتم اختيار الملح الفلزي A إلى ١ لأي من عناصر الحماية من Gag العملية -١؟ ٠ ومتراكب ثنائي مثيل «CuBr, «Cul, «CuCly FeCl, من activating metal salt Jaa Y Yayف ¥ كبريتيد 003:2 complex 0117106الإ26 087-010 . -١ ١ العملية Gy لعنصر الحماية ١١ حيث يثم لجرأ ء خطوة الاحتزال reducing بإضافة إستر Y السكوبين scopine ester بالصيغة (I) أو الملح الناتج من إضافة الحمضذ acid addition salt r أو الهيدرات hydrate منه إلى محلول يحتوي على الزنك zine حضر ¢ مسبقاً عن طريق إضافة الزنك zine والملح الفلزي metal salt إلى المذيب الملائم. \ 1 \ - العملية Ga لعنصر الحماية ° \ ¢ Cua يتم تنشيط الزنك Zinc في المحلول الذي يحتوي Y على الزنك zine باستخدام عامل منشلط activating agent قبل إضافة إستر السكوبين scopine ester v بالصيغة (IT) أو الملح الناتج من إضافة الحمض acid addition salt أو الهيدرات hydrate منه إلى المحلول الذي يحتوي على الزنك zine
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131200 | 2001-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA02230194B1 true SA02230194B1 (ar) | 2008-03-08 |
Family
ID=7689774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA2230194A SA02230194B1 (ar) | 2001-06-28 | 2002-07-10 | عملية لصناعة التروبينول tropenog |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6610849B2 (ar) |
| EP (3) | EP1404673B1 (ar) |
| JP (2) | JP4485192B2 (ar) |
| KR (3) | KR100886342B1 (ar) |
| CN (2) | CN1982309B (ar) |
| AR (1) | AR039056A1 (ar) |
| AT (3) | ATE527257T1 (ar) |
| AU (2) | AU2002257820B2 (ar) |
| BG (2) | BG66398B1 (ar) |
| BR (1) | BR0210664B1 (ar) |
| CA (1) | CA2451573C (ar) |
| CO (1) | CO5650166A2 (ar) |
| CY (1) | CY1107681T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ296187B6 (ar) |
| DE (2) | DE50203015D1 (ar) |
| DK (3) | DK1808435T3 (ar) |
| EA (2) | EA009808B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP034927A (ar) |
| EE (1) | EE05403B1 (ar) |
| EG (1) | EG23203A (ar) |
| ES (3) | ES2374981T3 (ar) |
| HK (2) | HK1068613A1 (ar) |
| HR (2) | HRP20031085B1 (ar) |
| HU (2) | HU230379B1 (ar) |
| IL (2) | IL159239A0 (ar) |
| ME (1) | MEP42608A (ar) |
| MX (1) | MXPA03011516A (ar) |
| MY (1) | MY122932A (ar) |
| NO (1) | NO328154B1 (ar) |
| NZ (2) | NZ530770A (ar) |
| PE (1) | PE20030123A1 (ar) |
| PL (1) | PL209520B1 (ar) |
| PT (2) | PT1404673E (ar) |
| RS (1) | RS50436B (ar) |
| SA (1) | SA02230194B1 (ar) |
| SI (2) | SI1404673T1 (ar) |
| SK (1) | SK288022B6 (ar) |
| TW (1) | TW574220B (ar) |
| UA (2) | UA76761C2 (ar) |
| WO (1) | WO2003002562A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200308895B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6747153B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Industrial process for preparing tropenol |
| US20090162562A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Bangalore Aswatha Nagaraj | Methods for Applying Thermal Barrier Coating Systems |
| CN101918401A (zh) * | 2008-01-10 | 2010-12-15 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备东莨菪醇酯的新方法 |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| US8697719B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-04-15 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
| CN102351856B (zh) * | 2011-08-24 | 2013-05-01 | 商丘市韶华药业有限公司 | 一种α-托品醇的纯化方法 |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| RS55996B1 (sr) * | 2011-12-22 | 2017-09-29 | Cerbios-Pharma S A | Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina |
| CN113292574B (zh) * | 2020-02-21 | 2022-05-03 | 四川大学 | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 |
| CN111269226B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-09-21 | 石家庄四药有限公司 | 异丙托溴铵的合成方法 |
| CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| HU215830B (hu) * | 1994-04-19 | 2001-05-28 | Neurosearch A/S | Tropán-2-aldoxim-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek előállítása és alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE19515625C2 (de) * | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
-
2002
- 2002-06-03 US US10/160,702 patent/US6610849B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DK DK07101821.2T patent/DK1808435T3/da active
- 2002-06-08 WO PCT/EP2002/006290 patent/WO2003002562A1/de active Application Filing
- 2002-06-08 EA EA200501081A patent/EA009808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 ES ES07101821T patent/ES2374981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 AT AT07101821T patent/ATE527257T1/de active
- 2002-06-08 SI SI200230153T patent/SI1404673T1/xx unknown
- 2002-06-08 AU AU2002257820A patent/AU2002257820B2/en not_active Expired
- 2002-06-08 HU HU1400554A patent/HU230379B1/hu unknown
- 2002-06-08 MX MXPA03011516A patent/MXPA03011516A/es active IP Right Grant
- 2002-06-08 PT PT02727610T patent/PT1404673E/pt unknown
- 2002-06-08 EA EA200301292A patent/EA006393B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 IL IL15923902A patent/IL159239A0/xx unknown
- 2002-06-08 CN CN2006101604057A patent/CN1982309B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 CN CNB028128672A patent/CN1288154C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 SK SK66-2004A patent/SK288022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 DE DE50203015T patent/DE50203015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 RS YUP-1011/03A patent/RS50436B/sr unknown
- 2002-06-08 BR BRPI0210664-7B1A patent/BR0210664B1/pt active IP Right Grant
- 2002-06-08 SI SI200230540T patent/SI1475379T1/sl unknown
- 2002-06-08 EP EP02727610A patent/EP1404673B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 PL PL366942A patent/PL209520B1/pl unknown
- 2002-06-08 EP EP07101821A patent/EP1808435B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 KR KR1020087014692A patent/KR100886342B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-08 DK DK02727610T patent/DK1404673T3/da active
- 2002-06-08 DK DK04018550T patent/DK1475379T3/da active
- 2002-06-08 NZ NZ530770A patent/NZ530770A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 HU HU0400332A patent/HU230036B1/hu unknown
- 2002-06-08 JP JP2003508943A patent/JP4485192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 PT PT04018550T patent/PT1475379E/pt unknown
- 2002-06-08 CZ CZ20040149A patent/CZ296187B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 ME MEP-426/08A patent/MEP42608A/xx unknown
- 2002-06-08 ES ES02727610T patent/ES2242022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 KR KR1020037017010A patent/KR100866272B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-08 EE EEP200400045A patent/EE05403B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 NZ NZ541395A patent/NZ541395A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 AT AT02727610T patent/ATE294801T1/de active
- 2002-06-08 AT AT04018550T patent/ATE359285T1/de active
- 2002-06-08 EP EP04018550A patent/EP1475379B1/de not_active Revoked
- 2002-06-08 ES ES04018550T patent/ES2285318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DE DE50209948T patent/DE50209948D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 CA CA2451573A patent/CA2451573C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 PE PE2002000553A patent/PE20030123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 TW TW91114026A patent/TW574220B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 MY MYPI20022420A patent/MY122932A/en unknown
- 2002-06-26 EG EG2002060738A patent/EG23203A/xx active
- 2002-06-28 AR ARP020102453A patent/AR039056A1/es active Pending
- 2002-07-10 SA SA2230194A patent/SA02230194B1/ar unknown
- 2002-08-06 UA UA2004010605A patent/UA76761C2/uk unknown
-
2003
- 2003-03-28 KR KR10-2003-0019708A patent/KR100530661B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 ZA ZA200308895A patent/ZA200308895B/en unknown
- 2003-12-08 IL IL159239A patent/IL159239A/en active IP Right Grant
- 2003-12-17 BG BG108462A patent/BG66398B1/bg active Active
- 2003-12-17 NO NO20035633A patent/NO328154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 CO CO03112174A patent/CO5650166A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-24 HR HR20031085A patent/HRP20031085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 EC EC2003004927A patent/ECSP034927A/es unknown
-
2005
- 2005-01-29 HK HK05100781A patent/HK1068613A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-09 UA UAA200602562A patent/UA86031C2/ru unknown
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100822T patent/CY1107681T1/el unknown
- 2007-10-31 HK HK07111732.3A patent/HK1103404A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-08 AU AU2008201565A patent/AU2008201565B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-02-23 HR HR20090110A patent/HRP20090110A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2009-10-13 JP JP2009236400A patent/JP2010043116A/ja active Pending
-
2013
- 2013-05-07 BG BG10111461A patent/BG111461A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA02230194B1 (ar) | عملية لصناعة التروبينول tropenog | |
| WO2008087557A2 (en) | An improved process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)- 2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride | |
| CN105085544A (zh) | 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 | |
| CN101323463A (zh) | 一种高纯超细氧化锡的生产方法 | |
| CN102875463B (zh) | 一种双吡啶硫酮的合成方法 | |
| CA2323422A1 (en) | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates | |
| CN113773322B (zh) | 一种Filgotinib的制备方法 | |
| CN108976122A (zh) | 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法 | |
| CN109053446A (zh) | 金属氢化物/钯化合物体系在缺电子烯化合物串联反应制备1,3-二羰基化合物中的应用 | |
| CN102584695A (zh) | 一种5-甲基烟酸的制备方法 | |
| CN110016024A (zh) | 一种合成cdk4/6双重抑制剂的关键中间体及其制备方法和应用 | |
| WO2014096018A1 (en) | Methods for the preparation of substituted acetophenones | |
| GB2338234A (en) | Finasteride preparation | |
| CN113620800B (zh) | 贫化无水醋酸锌的制备工艺 | |
| CN113200936B (zh) | 10-甲基吩噁嗪衍生物、其锆金属有机框架材料及制备方法 | |
| EP1048667B1 (en) | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-(substituted)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein | |
| CA2389666A1 (en) | Production of polymorphic forms i and ii of finasteride by complexation with group i or ii metal salts | |
| CA2335854C (en) | Improved process for the preparation of substituted pyridinecarboxylic acids | |
| EP1380585B1 (en) | Pyrazolopyridinone as intermediate | |
| CN110818617A (zh) | 一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN108484495A (zh) | 一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法 | |
| ZA200204299B (en) | Production of polymorphic Forms I and II of finasteride by complexation with Group I or II metal salts. | |
| JPS5989688A (ja) | ７−アミノ−３−複素環チオメチル−△↑３−セフエム−４−カルボン酸類の新規製造法 | |
| JPS59112965A (ja) | ４−クロルピリジン塩酸塩の製造法 |