CN110818617A - 一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2,6‑二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)以2,6‑二甲基吡啶为原料，制备2,6‑吡啶二甲酸；(2)2,6‑吡啶二甲酸与甲醇在酸性条件下生成2,6‑吡啶二甲酸二甲酯；(3)2,6‑吡啶二甲酸二甲酯还原为2,6‑吡啶二甲醇；(4)2,6‑吡啶二甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物2,6‑二氯甲基吡啶盐酸盐。采用本发明的有益效果是：本发明采用常用的含有吡啶环的化工原料进行乙酰基化反应，反应步骤少，成本低，毒性小，收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
吡啶及其衍生物广泛地分布于自然界。许多植物成分如生物碱等的结构中都含有吡啶环化合物，它们是生产许多重要化合物的基础，是医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂等生产中不可缺少的原料。
2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐是一种重要的医药和农药中间体，目前通常采用的方法是将吡啶甲基化，再用甲基锂、碘甲烷等昂贵的贵金属化工原料进行反应；或者是直接环合成2，6-号位上有甲基，再通氯气，进行氯化反应。但是用甲基锂、碘甲烷等为原料，成本高，要回收贵金属以及碘元素比较麻烦；用硫酸二甲酯毒性大，对于投料操作比较危险。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中成本高、原料毒性大的技术不足，提供一种成本低、路线短，适于工业化生产的2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)以2,6-二甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为2,6-吡啶二甲酸，其中，2,6-二甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:4-5，氧化温度维持为75-80℃，加热35min，反应完将反应液调节为酸性，再冷却至20-25℃得2,6-吡啶二甲酸；
(2)2,6-吡啶二甲酸与甲醇在酸性条件下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯，其中2,6-吡啶二甲酸与甲醇的摩尔比为1:2.5-3；
(3)2,6-吡啶二甲酸二甲酯还原为2,6-吡啶二甲醇；
(4)2,6-吡啶二甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐，2,6-吡啶二甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.2-2.5。
进一步的，所述步骤(1)中高锰酸钾在80℃的条件下分批加入。
进一步的，所述步骤(1)中PH调节是用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3-4。
进一步的，所述步骤(1)中冷却过滤的温度为25℃。
进一步的，所述步骤(3)中采用的还原剂是硼氢化钠，所述2,6-吡啶二甲酸二甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1：6-8，所述还原反应中加入Lewis酸。
进一步的，所述Lewis酸为三氯化铝。
进一步的，所述还原反应采用的溶剂是THF和甲苯以体积比为1:1混合而成。
本发明的反应方程式为：
采用本发明的有益效果是：本发明采用常用的含有吡啶环的化工原料进行乙酰基化反应，反应步骤少，成本低，毒性小，收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应理解为对本发明的限制。
实施例1
(1)在250ml的烧瓶里加入2,6-二甲基吡啶(21.4g,0.2mol)，水150ml，加热至80℃，分批加入高锰酸钾(126.4g，0.8mol)，维持温度在75-80℃加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3，将反应液温度冷却至20℃得2,6-吡啶二甲酸。
(2)2,6-吡啶二甲酸与甲醇(16g，0.5mol)在浓硫酸作用下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯。
(3)2,6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5℃分批加入硼氢化钠(45.4g，1.2mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反应完全得2,6-吡啶二甲醇。
(4)2,6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜(52.4g，0.44mol)反应，薄层色谱跟踪分析，待反应全部转化为2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品39.8g，产率为80％(摩尔收率)。
实施例2
(1)在250ml的烧瓶里加入2,6-二甲基吡啶(21.4g,0.2mol)，水150ml，加热至80℃，分批加入高锰酸钾(142.2g，0.9mol)，维持温度在75-80℃加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为4，将反应液温度冷却至25℃得2,6-吡啶二甲酸。
(2)2,6-吡啶二甲酸与甲醇(17.9g，0.56mol)在浓硫酸作用下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯。
(3)2,6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5℃分批加入硼氢化钠(53g，1.4mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反应完全得2,6-吡啶二甲醇。
(4)2,6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜(54.7g，0.46mol)反应，薄层色谱跟踪分析，待反应全部转化为2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品40.9g，产率为82％(摩尔收率)。
实施例3
(1)在250ml的烧瓶里加入2,6-二甲基吡啶(21.4g,0.2mol)，水150ml，加热至80℃，分批加入高锰酸钾(15.8g，1.0mol)，维持温度在75-80℃加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3，将反应液温度冷却至25℃得2,6-吡啶二甲酸。
(2)2,6-吡啶二甲酸与甲醇(19.2g，0.6mol)在浓硫酸作用下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯。
(3)2,6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5℃分批加入硼氢化钠(68.1g，1.8mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反应完全得2,6-吡啶二甲醇。
(4)2,6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜(59.5g，0.5mol)反应，薄层色谱跟踪分析，待反应全部转化为2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品38.8g，产率为78％(摩尔收率)。
Claims (7)
1.一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)以2,6-二甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为2,6-吡啶二甲酸，其中，2,6-二甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:4-5，氧化温度维持为75-80℃，加热35min，反应完将反应液调节为酸性，再冷却至20-25℃得2,6-吡啶二甲酸；
(2)2,6-吡啶二甲酸与甲醇在酸性条件下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯，其中2,6-吡啶二甲酸与甲醇的摩尔比为1:2.5-3；
(3)2,6-吡啶二甲酸二甲酯还原为2,6-吡啶二甲醇；
(4)2,6-吡啶二甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐，2,6-吡啶二甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.2-2.5。
2.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中高锰酸钾在80℃的条件下分批加入。
3.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中PH调节是用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3-4。
4.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中冷却过滤的温度为25℃。
5.根据权利要求1所述的一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中采用的还原剂是硼氢化钠，所述2,6-吡啶二甲酸二甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1：6-8，所述还原反应中加入Lewis酸。
6.根据权利要求5所述的一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为三氯化铝。
7.根据权利要求5所述的一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述还原反应采用的溶剂是THF和甲苯以体积比为1:1混合而成。
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