UA76761C2 - Спосіб синтезу тропенолу для його одержання в промисловому масштабі - Google Patents
Спосіб синтезу тропенолу для його одержання в промисловому масштабі Download PDFInfo
- Publication number
- UA76761C2 UA76761C2 UA2004010605A UA200410605A UA76761C2 UA 76761 C2 UA76761 C2 UA 76761C2 UA 2004010605 A UA2004010605 A UA 2004010605A UA 200410605 A UA200410605 A UA 200410605A UA 76761 C2 UA76761 C2 UA 76761C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- salts
- acid
- optionally
- tropenol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 19
- -1 salts metals Chemical class 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 6
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDHBFMWNHIPPA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(O)=O)(OC)C1=CC=CS1 NNDHBFMWNHIPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IFCAMEQHKHEHBS-UHFFFAOYSA-N [6-acetyloxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(COC(=O)C)OC(OC(C)=O)C1OCC1=CC=CC=C1 IFCAMEQHKHEHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
У заявці описується новий спосіб одержання тропенолу, необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, який допускає можливість його здійснення в промисловому масштабі.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання тропенолу необов'язково у вигляді його 2 кислотно-адитивних солей, який допускає можливість його здійснення в промисловому масштабі.
Сполука тропенол відома з рівня техніки і має наступну структурну формулу: 7 й
М й за ! Е жо
ОН У
М
Ця сполука може застосовуватися як вихідна для одержання сполук, які мають цінні фармакологічні властивості. Як приклад можна назвати такі сполуки, як тіотропійбромід, іпратропійбромід або ж ВЕА2108.
Названі сполуки з цінними фармакологічними властивостями мають відповідно наступну структурну формулу мес Мме- Ме см "М Ме -м о ж ра
Н т Г н -
Вг є; є) Вг - зо 85 о 5 о со
Що он ц он | й он ї- й 75 й 5 ісе) д-щ- (8) щ-- - . . . . я . тіотропійбромід іпратропійбромід ВЕА?2108
Оскільки вищезгадані сполуки відрізняються високим ступенем активності, для їх одержання з гранично « можливою чистотою потрібні ефективні способи синтезу. Саме вимога високої чистоти в сполуках, яка повинна в З принципі завжди дотримуватися при їх застосуванні в терапії, допускає наявність лише гранично мінімальних с домішок у вихідних сполуках. Якщо ж як вихідні сполуки використовують матеріали, які містять відносно велику з» кількість домішок, то очищення кінцевого продукту часто пов'язане із значними труднощами, зумовленими зокрема тим, що присутні спочатку домішки далеко не у всіх випадках вдається без проблем відокремлювати і на наступних стадіях синтезу, а якщо і вдається, то лише при істотному зниженні виходу цільового продукту. Це має місце насамперед у тому випадку, що коли побічні продукти, які утворюються, відповідно присутні домішки
Ше за своєю структурою лише незначно відрізняються від відповідних основних продуктів.
Ге») Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача розробити спосіб синтезу, який дозволив би одержувати в промисловому масштабі тропенол, переважно у вигляді його і кислотно-адитивних солей, з високим виходом і насамперед з високим ступенем чистоти.
Ге») 20 Вказану задачу вдається вирішити завдяки запропонованому винаходу, описаному нижче.
Відповідно до цього даний винахід стосується способу промислового одержання тропенолу формули (І) -
Ж дв М іме) бо Н б5 (І)
необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, який відрізняється тим, що скопіновий ефір формули й М. й хр нка (ПІ) у якій К являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає С .-Суалкіл і С--С.алкіленфеніл, кожний з яких може бути заміщений гідроксигрупою або С.-С.алкоксигрупою, необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, а також необов'язково у вигляді його гідратів, у відповідному розчиннику відновлюють за допомогою цинку в присутності активуючих солей металів, переважно активуючих солей заліза або міді, і потім з. СМ використанням відповідних основ омилюють з одержанням тропенолу формули (1). г)
Під С.-С.алкілом у контексті даного опису маються на увазі розгалужені або прямоланцюгові алкільні групи, які містять аж до 4 атомів вуглецю. Як приклади можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил і трет-бутил.
Під С.і-С.алкіленфенілом у контексті даного опису мається на увазі феніл, який через розгалужений або -- прямоланцюговий алкіленовий місток з'єднаний з атомами вуглецю, кількість яких становить до 4 включно. Як Ге приклади при цьому можна назвати бензил, феніл-2-етил, феніл-1-етил, феніл-З-пропіл, феніл-2-пропіл і т.д.
С.-С.алкільні групи, так само як і С -С.алкіленфенільні групи можуть бути, якщо не вказано інше, заміщені ї- однією або декількома гідроксигрупами і/або С.і-С.алкілоксигрупами. Ге
Переважно даний винахід стосується способу одержання тропенолу формули (І), необов'язково у вигляді
Зо його кислотно-адитивних солей, який відрізняється тим, що як похідне скотну формули (Ії) застосовують ї- скополамін формули (І!) й « - . и? н Он -і (о) о -і (о) й о (ІГ) ' ня У ' г. й необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, а також необов'язково у вигляді гідратів.
ГФ) При здійсненні запропонованого у винаході способу одержання тропенолу можна працювати в такий спосіб. 7 У відповідну реакційну посудину попередньо завантажують розчинник, переважно в атмосфері інертного газу, особливо переважно в атмосфері азоту. Як придатні для такої мети розчинники можуть використовуватися во відповідно до винаходу спирти, вибрані з групи, яка включає метанол, етанол і ізопропанол, або вода, причому переважною відповідно до винаходу є вода. На моль застосовуваної сполуки формули (І) розчинник використовують відповідно до винаходу в кількості від 0,25 до 5, переважно від 0,5 до Зл, найбільш переважно від 0,75 до 1,5л. Потім у попередньо завантажений розчинник при інтенсивному перемішуванні вводять цинк, переважно у вигляді цинкового пилу, особливо переважно у вигляді цинкового пилу із середнім розміром в частинок «80мкм, особливо переважно «7О0мкм. На моль застосовуваної сполуки формули (ІІ) передбачається використовувати принаймні тТмоль цинку. Переважно, однак, використовувати цинк відповідно до винаходу в надлишку. Переважно на моль застосовуваної сполуки формули (Ії) використовувати 1,2-3,5моля, особливо переважно 1,5-3, моля, цинку. Відповідно до одного з особливо переважних варіантів здійснення запропонованого у винаході способу на моль застосовуваної сполуки формули (ІІ) передбачається
Використовувати від 1,8 до 2,5моля цинку.
Після додавання цинку може виявитися доцільним провести його активацію. Таку активацію можна забезпечити за рахунок додавання НІ, НВг або, наприклад, НСІ. Переважний як активатор НІ, переважно у вигляді водних розчинів, особливо переважно у вигляді концентрованих водних розчинів. На моль застосовуваної сполуки формули (Ії) може виявитися доцільним додавати, наприклад, 0,05-0,25моля, переважно 70 0,08-0,2моля активатора. Крім того, може виявитися доцільним перед додаванням активатора підвищити температуру утвореної суміші. Так, зокрема, суміш можна нагріти до температури вище 502С, переважно до температури в інтервалі від 55 до 902С, найбільш переважно від 60 до 8020.
Потім до активованої (якщо така активація передбачена) вищезгаданими активаторами суспензії цинку у використовуваному розчиннику додають солі металів. Як такі застосовувані відповідно до винаходу солі металів 75 можна назвати солі заліза (переважно солі Ре(І)) або міді (переважно солі Сщ(ІІ)), переважно їх галогеніди.
Як солі заліза переважно застосовувати РеСіз. Особливо переважними при здійсненні запропонованого у винаході способу є солі СЦЩ(ІІ), вибрані з групи, яка включає Сусі», Си», СиВг» і комплекс СиВго-диметилсульфід, найбільш переважний з них відповідно до винаходу СиВго. На моль застосовуваної сполуки формули (ІЇ) у всіх випадках відповідно до винаходу додають понадстехіометричні кількості солі металу, переважно від 0,01 до «моля. Особливо переважно на моль застосовуваної вихідної сполуки формули (ІІ) використовувати від 0,05 до 0,бмоля, найбільш переважно від 0,075 до 0,2моля, солі металу. Сіль металу можна додавати як таку або в розчиненому вигляді до цинкової суспензії. Однак відповідно до винаходу більш доцільно сіль металу спочатку розчиняти в одному з вказаних вище розчинників, а потім у розчиненому або суспендованому вигляді додавати до цинкової суспензії. Особливо переважно для одержання розчину або суспензії солі металу використовувати Га гр; такий же розчинник, який уже використовувався для розчинення цинку. На моль застосовуваної солі металу для одержання її розчину або суспензії відповідно до винаходу рекомендується використовувати від 0,5 до 1,5л, о переважно від 0,6 до 1,0л розчинника. Потім розчин або суспензію додають при перемішуванні до попередньо отриманої цинкової суміші.
Далі до одержуваної за описаною технологією цинкової суміші додають сполуку формули (ІІ). При цьому дану -чее сполуку формули (І) можна додавати у вигляді її відповідної кислотно-адитивної солі. Подібні кислотно-адитивні солі переважно відповідно до винаходу вибирати з групи, яка включає гідрохлорид, ї-оі гідробромід, гідрофосфат, гідросульфат, тетрафторборат і гексафторфосфат, особливо переважні з яких ч- гідрохлориди і гідроброміди. При посиланні на кислотно-адитивні солі сполуки формули (ІІ) маються на увазі також її гідрати, якщо такі існують. Якщо вищезгадані кислотно-адитивні солі додають до вже утвореної ее, цинкової суміші безпосередньо, то їх можна додавати як такі або в розчиненому вигляді. При додаванні ч- кислотно-адитивних солей сполук формули (Ії) у розчиненому вигляді їх рекомендується розчиняти в одному з вказаних вище розчинників. Переважно для приготування відповідного розчину використовувати такий же розчинник, який уже використовувався для одержання цинкової суспензії. Відповідно до винаходу на моль « застосовуваної кислотно-адитивної солі сполуки формули (ІІ) переважно використовувати від 0,5 до 1,5л, більш 470 переважно від 0,6 до 1,0л розчинника. - с Можливий і інший варіант, а саме: сполуки формули (ІЇ) у вигляді їх вільних основ з використанням окремої ц дослідної установки спочатку у відповідному розчиннику за допомогою відповідних кислот переводити в "» розчинені кислотно-адитивні солі і потім ці солі додавати до попередньо отриманої цинкової суміші. У розглянутому випадку як розчинник можна використовувати один із вказаних вище розчинників. Переважно використовувати такий же розчинник, який використовували для приготування цинкової суспензії. Відповідно до -І винаходу на моль застосовуваної вільної основи формули (Ії) переважно використовувати від 0,5 до 1,5л, більш переважно від 0,6 до 1,0л розчинника. Отриману таким шляхом суспензію змішують потім з відповідною б кислотою, необхідною для утворення потрібної кислотно-адитивної солі, тобто гідрохлориду, гідроброміду, -І гідрофосфату, гідросульфату, тетрафторборату або гексафторфосфату. На моль застосовуваної в цих випадках
Вільної основи формули (Ії) передбачається використовувати принаймні Тмоль відповідної кислоти. Разом з тим
Ф при здійсненні запропонованого у винаході способу допустимо використовувати кислоту в надлишку (тобто від - й 1,1 до порядку 2молів на моль основи формули (ІЇ)). Відповідно до винаходу переважно використовувати гідрохлориди або гідроброміди сполук формули (Ії). Соляну кислоту можна додавати або у вигляді водних розчинів, або в газоподібному вигляді, переважно додавання водних розчинів. Доцільно додавати концентровану соляну кислоту (3695-ну), розчинену у воді. Якщо використовують бромистоводневу кислоту, що відповідно до винаходу особливо переважно, то додавати її також можна або у вигляді водних розчинів, або в газоподібному і) вигляді, переважним є додавання водних розчинів. Доцільно додавати концентровану бромистоводневу кислоту ко (6295-ну), розчинену у воді. Завдяки додаванню однієї з вищезгаданих кислот до суспензії вільної основи формули (ІІ) у відповідному розчиннику значення рН встановлюють на 3,5-5,5, переважно на 4,5-5. во Описаний вище й одержуваний за певних умов різним шляхом розчин кислотно-адитивних солей сполук формули (ІЇ) додають потім до попередньо приготовленої цинкової суспензії. Додавати розчин можна, наприклад, але необов'язково, при підвищеній температурі. Слід, однак, враховувати, що таке підвищення температури доцільно насамперед у тому випадку, коли нагрівання суміші вже провели перед додаванням активатора. Якщо процес додавання проводять при підвищеній температурі, то відповідно до винаходу така 65 температура повинна перевищувати 502С, переважний інтервал від 55 до 902С, особливо переважний інтервал від 60 до 8020.
Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при температурах в інтервалі від 50 до 100 2С, переважно від бО до 959С і найбільш переважно від порядку 70 до 8592С. Залежно від вибору розчинника максимальна температура у вказаному інтервалі може, як очевидно, бути нижче, за умови, що температура
Кипіння використовуваного розчинника нижча за цю максимальну температуру. Процес перемішування при постійній температурі продовжують до повного завершення обмінної реакції (тривалість від 0,5 до 4 годин).
Контроль за перебігом реакції можна здійснювати, наприклад, за допомогою тонкошарової хроматографії.
Після завершення обмінної реакції реакційну суміш для омилення складноефірної функціональної групи змішують з відповідною основою. Як така прийнятні переважно неорганічні основи з групи карбонатів лужних або 70 лужноземельних металів і гідроксидів лужних і лужноземельних металів. Особливо переважні при цьому гідроксиди літію, натрію, калію і кальцію, найбільш переважними з них є гідроксиди натрію або кальцію.
Відповідно до винаходу найбільш переважною для використання як основа є гідроксид натрію. Вищезгадані основи можуть застосовуватися в чистому вигляді або, що особливо переважно, у вигляді водних концентрованих розчинів. Якщо, наприклад, як особливо переважно, як рекомендується у винаході, 75 використовувати гідроксид натрію, то його доцільно додавати у вигляді водних розчинів з концентрацією принаймні 4Омас.9о. На моль спочатку застосовуваної сполуки формули (Ії) основу необхідно використовувати принаймні в стехіометричних кількостях. Разом з тим основу можна використовувати й у надлишку. При цьому можливі два варіанти: або основу вже додають при температурі в інтервалі від 0 до 502С, переважно від 10 до 402С, особливо переважно від порядку 20 до 302С, або вказану температуру встановлюють безпосередньо після додавання основи. Перемішування при цій температурі продовжують до повного завершення обмінної реакції (залежно від об'єму суміші тривалість від 12 до 24 годин). При невеликих об'ємах суміші (наприклад у декілька кілограмів) омилення можна проводити також при підвищеній температурі (при 50-100 «С, переважно при 55-902С, найбільш переважно в інтервалі від порядку 60 до 802С). Завдяки цьому тривалість реакції вдається скоротити до проміжку від приблизно 15хв до 10год, переважно до 0,5-Згод. Контроль за перебігом реакції можна ЄМ 259 Здійснювати, наприклад, за допомогою тонкошарової хроматографії. Ге)
Після завершення обмінної реакції температуру реакційної суміші знижують при перемішуванні до рівня в інтервалі від О до 502С, переважно від 15 до 452С, і шляхом фільтрації видаляють з її солі цинку. Залишок на фільтрі при необхідності можна промивати використовуваним у реакції розчинником. Для екстракції фільтрату його змішують з органічним розчинником, який зовсім не змішується або змішується лише в незначному ступеніз (87 вибраним для проведення реакції розчинником. Переважно такий органічний розчинник вибирають із групи, який Ге включає метил-трет-бутиловий ефір, дихлорметан і хлороформ, переважно дихлорметан. На моль застосовуваної сполуки формули (Ії) відповідно до винаходу для екстракції використовують від 0,5 до 5, - переважно від 0,75 до 4л органічного розчинника. Відповідно до винаходу екстракцію доцільно проводити від З «я до 8, переважно від 4 до б разів. Після екстракції органічні фази об'єднують, а органічний розчинник 3о відганяють під вакуумом. -
Утворений сирий продукт розчиняють в органічному розчиннику, вибраному з групи, яка включає метанол, етанол і ізопропанол, переважно в ізопропанолі. На моль спочатку застосовуваної сполуки формули (ІЇ) вказаний органічний розчинник використовують відповідно до винаходу в кількості від 0,1 до 2,0л, переважно від 0,3 до « 1,0л. З отриманого розчину шляхом фільтрації відокремлюють тверду речовину, яка випала в осад, (металеві солі кислоти ЕСООН, де ЕК може мати вказані вище значення). Фільтрат містить тропенол формули (І) у вигляді З с його вільної основи. Якщо цю вільну основу передбачається використовувати в наступній обмінній реакції, то » використовуваний розчинник слід попередньо відганяти під вакуумом. Отриману вільну основу можна потім, без подальшого очищення, використовувати на наступних стадіях синтезу. Відповідно до винаходу переважно, однак, вільну основу тропенолу переводити в одну з його кислотно-адитивних солей. Як кислотно-адитивні солі тропенолу в контексті даного опису маються на увазі солі, вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, - гідробромід, гідрофосфат, гідросульфат, тетрафторборат і гексафторфосфат. Особливо переважними з переліку
Ф названих солей є гідробромід і гідрохлорид, з яких у свою чергу найбільш переважний відповідно до винаходу гідрохлорид тропенолу. Для одержання кислотно-адитивних солей фільтрат охолоджують до температури в ш- інтервалі від -10 до 202, переважно від -5 до 159. Отриману таким шляхом суспензію змішують потім з
Ге»! 20 відповідною кислотою, необхідною для утворення передбаченої кислотно-адитивної солі, тобто гідрохлориду, гідроброміду, гідрофосфату, гідросульфату, тетрафторборату або гексафторфосфату. На моль спочатку та застосовуваної вільної основи формули (ІЇ) слід використовувати принаймні Імоль відповідної кислоти. Разом з тим при здійсненні запропонованого у винаході способу передбачається також можливість використовувати кислоту в надлишку (тобто від 1,1 до порядку 2-3 молів на моль спочатку застосовуваної основи формули (І11І)). 22 Відповідно до винаходу переважно одержувати гідрохлорид тропенолу. Необхідну в цих цілях соляну кислоту
ГФ) можна додавати або у вигляді розчинів, або в газоподібному вигляді. Переважно використовувати хлористий водень, який у газоподібному вигляді вводять в окремій реакційній посудині в один з вищезгаданих розчинників о аж до повного насичення. Найбільш переважно для одержання цього НСІ-розчину використовувати розчинник, який звичайно використовують для одержання тропенолового фільтрату. Для розчинення вільної основи 60 тропенолу формули (І) одну з вказаних вище кислот додають до досягнення значення рН, що дорівнює 1,5-6,5, переважно 2-6. Після додавання кислоти перемішування при постійній температурі можна продовжувати ще протягом 0,5-2год. На завершення кислотно-адитивну сіль тропенолу, яка випала в осад, відокремлюють і при необхідності промивають розчинником, вибраним із групи, яка включає ацетон, метилізобутилкетон і метилетилкетон, переважно ацетоном, і сушать під вакуумом. бо Як уже вказувалося на початку опису, тропенол, який одержується за запропонованим у винаході способу,
являє собою цінну вихідну сполуку для одержання терапевтично ефективних сполук, таких, наприклад, як тіотропійбромід, іпратропійбромід або ВЕА2108. Завдяки високому ступеню чистоти, з яким тропенол одержують відповідно до даного винаходу, створена можливість запропонувати названі сполуки у формах, які забезпечують їх застосування у фармацевтиці.
Відповідно до цього даний винахід стосується далі застосування тропенолу, необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, як вихідного матеріалу для одержання терапевтично ефективних сполук, таких, наприклад, як тіотропійбромід, іпратропійбромід або ВЕА2108, переважно для одержання тіотропійброміду.
Даний винахід стосується далі застосування сполук формули (ІІ) то Ме и о й о
З й о (І) о у якій К являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає С .-Суалкіл і С--С.алкіленфеніл, кожний з яких може бути заміщений гідроксигрупою або С.-С,алкоксигрупою, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей, а також необов'язково у вигляді їх гідратів, як вихідного матеріалу для одержання терапевтично - ефективних сполук, таких, наприклад, як тіотропійбромід, іпратропійбромід або ВЕА2108, переважно для Ге одержання тіотропійброміду.
Переважний даний винахід стосується застосування скополаміну, необов'язково у вигляді його - кислотно-адитивних солей, а також необов'язково у вигляді його гідратів, як вихідного матеріалу для одержання «о терапевтично ефективних сполук, таких, наприклад, як тіотропійбромід, іпратропійбромід або ВЕА2108, 3о переважно для одержання тіотропійброміду. ї-
Тіотропійбромід можна одержувати виходячи з тропенолу відповідно до представленої нижче схеми 1.
Схема | «
Ме «Ме - с ' о М . М ,» 5 ОМе ж н вн й он о і, а
Ф он Щ | 5 о - () (ПІ) й он
І
Ф Ме й с5 (М) т мес? М "шд- о Н
Го т -кеА - -- о о Нв о 5 о з 5 о (м т | | у он й он й 8 й 8 щщ- 65 Виходячи з одержуваного відповідно до винаходу тропенолу формули (І) спочатку взаємодією з похідними ди(2-тієніл)гліколевої кислоти формули (І) утворюють тропеноловий ефір ди(2-тієніл)гліколевої кислоти формули (ІМ). Потім цей тропеноловий ефір за рахунок окислення олефінового подвійного зв'язку переводять у відповідний скопіновий ефір формули (М), з якого взаємодією з метилбромідом одержують тіотропійбромід.
Відповідно до цього ще одним особливо переважним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання тіотропійброміду т- Ме
Ме-м о Вг 5 8 о т "5 який відрізняється тим, що на першій стадії скопіновий ефір формули (Ії)
Б : і Як с і; це я ве й » б он т з й о З7З у якій К являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає С .-Суалкіл і С--С.алкіленфеніл, кожний з яких ів шо пк а може бути заміщений гідроксигрупою або С.-С.алкоксигрупою, необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, у відповідному розчиннику відновлюють за допомогою цинку в присутності активуючих солей металів, переважно активуючих солей заліза або міді, ії одночасно з використанням відповідних основ омилюють з -І одержанням тропенолу формули (І) (о) и - М
Фо - юю ОН () во потім на другій стадії цей тропенол, необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, взаємодією зі складним ефіром формули (ЇЇ) б5
ОМе
Шо перетворюють у тропеноловий ефір формули (ІМ)
Ме
М
Й ру. с л Он о «- (У) Ф на третій стадії цей тропеноловий ефір окисляють до скопінового ефіру формули (М) ї- (Се)
Ме
М - м ші с о . ,» 5 о 35 | /й он -І
Ф й 78 ш- пишні.
ФО (М) -. й і на завершення на четвертій стадії цей скопіновий ефір за допомогою метилброміду кватернізують до тіотропійброміду.
Нижче запропонований у винаході спосіб одержання тіотропійброміду більш докладно пояснюється на прикладах, які служать лише для ілюстрації можливої технології його здійснення, не обмежуючи при цьому обсяг винаходу.
ІФ) Приклад 1 іме) Одержання тропенолу формули (І) у вигляді його гідрохлориду (в обсязі декілька кілограм)
У продутий азотом реактор попередньо завантажують Зл води і при інтенсивному перемішуванні додають 6о З9Ог цинкового пилу (розмір частинок «бЗмкм), а для активації додають 6бб мл 5795-ного водного розчину йодистого водню. Цю суміш перемішують при кімнатній температурі приблизно протягом 5бхв. Потім повільно додають 67,2г броміду Си(ІІ), розчиненого в 2б0мл води. Далі до цієї суміші повільно додають розчин 910,2г основи скополаміну, розчиненої в приблизно 2,бл води, і за допомогою 227мл 6295-ного водного розчину бромистого водню значення рН встановлюють на 4,5-5. Після додавання суміш нагрівають до 75-80 2С і при цій 65 температурі перемішують приблизно протягом 2год. Після завершенні обмінної реакції (контроль за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ)) охолоджують до температури порядку 6520. Потім додають 480мл 4595-ного водного їдкого натрію і при температурі 65-70 перемішують до повного омилення (приблизно год). Після охолодження до приблизно 40 92С 7п-солі відфільтровують і промивають приблизно 200мл води. Фільтрат декілька разів екстрагують дихлорметаном (3-5 разів, порціями по 2-4л дихлорметану), органічні фази об'єднують і розчинник відганяють при зниженому тиску. Утворений залишок (371г сирого продукту) розчиняють у 1,5л ізопропанолу і тверду речовину, яка випала в осад, (металева сіль тропової кислоти) відфільтровують.
Фільтрат охолоджують до температури в інтервалі від -10 до «1092 і повільно при інтенсивному перемішуванні змішують з 120г НСІ, розчиненими в 78Омл ізопропанолу. При цьому значення рН встановлюється на рівні 2,5-4.
Після завершення додавання перемішування при приблизно -5 «С продовжують ще протягом однієї години. На 70 завершення суспензію фільтрують, залишок на фільтрі промивають за допомогою приблизно 600 мл ацетону і потім сушать під вакуумом при температурі порядку 60260.
Вихід: 408,1г тропенолу у вигляді гідрохлориду (77,495 у перерахунку на застосовуваний скополамін).
Приклад 2
Одержання тропенолу формули (І) у вигляді його гідрохлориду (у промисловому масштабі)
У продутий азотом реактор попередньо завантажують 130л води і при інтенсивному перемішуванні додають 21,5кг цинкового пилу (розмір частинок «бЗмкм). Потім цю суміш нагрівають до 65-752С. Далі до цієї суміші додають 6,2кг 5795-ного водного розчину йодистоводневої кислоти. Потім додають розчин 3,7кг броміду СЩІЇ) У 20-25л води. Після цього необов'язково перемішують протягом 5хв і потім додають розчин 65,вмг тригідрату гідроброміду скополаміну в 140-145л води. Отриману суміш нагрівають до 75-859С і перемішують протягом 2-2,5год. Після завершення обмінної реакції (контроль за допомогою ТШХ) додають З35,5кг 4595-ного водного їдкого натрію. Після цього температуру знижують до 20-309С і суміш продовжують перемішувати ще протягом 20-24год. Після завершення обмінної реакції (контроль за допомогою ТШХ) весь вміст реактора фільтрують і утворений залишок промивають приблизно ЗОл води. Фільтрат при температурі, яка підтримується на постійному рівні, змішують з 75кг хлориду натрію. Для екстракції додають 150л дихлорметану. Органічну фазу с відокремлюють, а водну фазу ще чотири рази екстрагують такою ж кількістю дихлорметану. З об'єднаних (3 органічних фаз шляхом перегонки видаляють розчинник. До утвореного залишку додають приблизно 100л ізопропанолу і температуру встановлюють в інтервалі від ОО до 1092С. Після цього додають розчин 5,5кКг хлористого водню в Зв8л ізопропанолу до моменту встановлення значення рН, що дорівнює приблизно 2,5-5,5.
Тропенол, який випав в осад, у вигляді гідрохлориду відокремлюють і промивають за допомогою ЗОл ацетону. -
Після сушіння одержують 21,3кг цільового продукту (вихід 8195 у перерахунку на використовуваний гідробромід (Се) скополаміну).
Приклад 3: Одержання тіотропійброміду - а) Одержання тропенолового ефіру формули (ІМ) (Се)
До 10,9кг тропенолу у вигляді гідрохлориду (який одержують відповідно до прикладу 1) у толуолі (95л) при 32 25 подають аміак (1,8кг). Отриману в результаті суспензію перемішують при постійній температурі приблизно т протягом год. Потім утворений гідрохлорид амонію відфільтровують і промивають толуолом (2бл). При температурі оболонки реактора порядку 502С частину толуолу (приблизно бОл) відганяють під вакуумом. Після охолодження до приблизно 252 додають 15,8кКг метилового ефіру ди(2-тієніл)гліколевої кислоти і з метою « 70 розчинення отриману суміш нагрівають до 502. Одночасно в інший апарат попередньо завантажують толуол з с (40л) і в нього при температурі порядку 252 вводять гідрид натрію (2,7кг). Потім до цього розчину протягом й приблизно 1год додають при 309 отриманий раніше вищеописаний перший розчин тропенолу і метилового "» ефіру гліколевої кислоти. Після завершення процесу додавання при зниженому тиску протягом приблизно 7год нагрівають при перемішуванні до 7592С. При цьому метанол, який утворюється, відганяють. Суміш, яка залишилася, охолоджують і додають її до іншої суміші, яка складається з води (958л) і 36б95-ної соляної кислоти - І (13,2кг). Водну фазу потім відокремлюють і промивають метиленхлоридом (5бл). Після повторного додавання метиленхлориду (198л) значення рН отриманої таким шляхом суміші за допомогою приготовленого розчину соди
Ф (9,бкг соди в 4бл води) встановлюють на 9. Далі метиленхлоридну фазу відокремлюють, а водну фазу - І екстрагують розмішуванням з метиленхлоридом (262л). Потім фази, які містять метиленхлорид, концентрують о 50 при 659С до утворення сухого залишку. Цей залишок розчиняють у толуолі (16бл) і нагрівають до 9520. Після цього толуольний розчин охолоджують до 02С. Отримані кристали відокремлюють, промивають толуолом (З3л) і -з на завершення при температурі порядку 5023 впродовж максимум 24год сушать у потоці азоту.
Вихід: 18,бкг (8395); їл приблизно 1602 (визначення за допомогою ДСК (диференціальної сканувальної калориметрії) при швидкості нагрівання 10ОК/хв). 59 б) Одержання скопінового ефіру формули (М)
ГФ) У відповідний реакційний апарат попередньо завантажують 2б60л ДМФ і нагрівають до 502С. Потім додають 16,2кг тропенолового ефіру формули (ІМ) і перемішують до моменту утворення прозорого розчину. Після ді охолодження до 402 послідовно порціями вводять комплекс пероксид водню-сечовина (10,2кг), воду (13Л) і оксид ванадію(М) (0,7кг) і вміст апарата нагрівають до приблизно 502С. Після 2-3-годинного перемішування при бо постійній температурі охолоджують до приблизно 202С. За допомогою соляної кислоти (369о-ної) значення рн отриманої реакційної суміші встановлюють на 4,0. Потім до суміші додають приготовлений розчин бісульфіту натрію (2,4кг у 24л води). При внутрішній температурі 3593 розчинник частково відганяють під вакуумом (приблизно 210л). Потім повторно охолоджують до приблизно 202С і змішують із продуктом Сіагсеї! (3,2кг). За 65 Допомогою розведеної соляної кислоти (369б5-ної, О,8кг у приблизно 440л води) значення рН встановлюють на порядку 2,0. Далі отриманий розчин фільтрують і екстрагують метиленхлоридом (58л). Потім метиленхлоридну фазу відкидають. До водної фази повторно додають метиленхлорид (130л) і за допомогою приготовленого розчину соди (11,Окг у 51л води) значення рН встановлюють приблизно на 10,0. Після цього фазу, яка містить метиленхлорид, відокремлюють, а водну фазу екстрагують метиленхлоридом (13бл). Під слабким вакуумом (600-700мбар) при 402С з об'єднаних метиленхлоридних фаз відганяють метиленхлорид (приблизно 175л). Вміст апарата охолоджують до 209С, додають ацетилхлорид (приблизно 0О,5кг) і протягом приблизно 40хв перемішують при 202С. Потім реакційний розчин переміщають в інший апарат. За допомогою приготовленого розчину соляної кислоти (4,7кг 3690-ної соляної кислоти в 46б0л води) при 202С значення рН встановлюють на 2,0.
Фазу, яка містить метиленхлорид, відокремлюють і утилізують. Водну фазу промивають метиленхлоридом (39л). 70 Потім додають метиленхлорид (13Ол) і за допомогою приготовленого розчину соди (7,8кг соди в Звл води) при 2090; значення рН встановлюють на 10,0. Після 15-хвилинного перемішування органічну фазу відокремлюють, а водну фазу двічі промивають метиленхлоридом (97л і ббл). Фази, які містять метиленхлорид, об'єднують і під слабким вакуумом частину метиленхлориду (9Ол) відганяють при 30-402С. Потім додають диметилформамід (114кг) і під вакуумом при 4023 відганяють іншу частину метиленхлориду. На завершення вміст апарата 75 охолоджують до 202С. в) Одержання тіотропійброміду
До одержуваного за описаною у розділі б) технологією розчину скопінового ефіру при 209С подають метилбромід (5,1кг). Вміст апарата перемішують після цього при 302С приблизно протягом 2,5 днів. Потім при 502С під вакуумом відганяють 7Омл ДМФ. Розчин переміщають в апарат менших розмірів. Далі промивають 720 диметилформамідом (10л). При 502 під вакуумом продовжують відгін ДМФ до досягнення його відігнаної кількості загалом порядку 100л. Потім охолоджують до 152С і при цій температурі перемішують протягом 2год.
Отриманий продукт виділяють за допомогою сушарки з нутч-фільтром, промивають охолодженим до 1550 ДМФ (10л) і охолодженим до 15923 ацетоном (25л). На завершення продукт при максимум 502С сушать протягом с максимум Збгод у потоці азоту. о
Вихід: 13,2кг (8890); (пл, 200-2302С (залежно від ступеня чистоти сирого продукту).
Отриманий таким шляхом сирий продукт (10,3кг) вводять у метанол (ббл). З метою розчинення цю суміш нагрівають із зворотним холодильником. Потім утворений розчин охолоджують до 79С і впродовж 1,5год перемішують при цій температурі Отриманий продукт виділяють за допомогою сушарки, обладнаної - нутч-фільтром, промивають охолодженим до 72 метанолом (11л) і на завершення протягом максимум Збгод с сушать при температурі порядку 502 в потоці азоту.
Вихід: 9,9кг (9696); (дл 2282С (визначення за допомогою ДСК при швидкості нагрівання 10К/хв). в.
При необхідності отриманий описаним вище шляхом продукт можна переводити в кристалічний моногідрат («о тіотропійброміду. При цьому можна працювати в такий спосіб. У реактор заливають 25,7кг води і додають 15,0кг
Зо тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90 і перемішують при цій температурі до утворення прозорого ї- розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково промивають 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 80-902С і потім подають через фільтр, що обігрівається, в апарат із оболонкою, « попередньо нагрітою до температури 709С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата 70 охолоджують зі швидкістю 3-592С/20хв до температури 20-2592С. Далі апарат охолоджують до 10-15907 за не с допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом :з» однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають Ул холодної води (110-152) і холодним ацетоном (10-15). Отримані кристали бушать при 2522 впродовж 2год у потоці азоту. -І Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії); їл 2302С (визначення за допомогою ДСК при швидкості нагрівання 1ОК/хв). (22) і
Claims (5)
- Формула винаходу б 50 щкч 1. Спосіб одержання тропенолу формули (І) Ме (Ф) М о Н дк ОН во необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, який відрізняється тим, що скопіновий ефір формули (ІЇ)б5Ме (І) М Н ЗІ (8) ще ш. ше й , й у якій К являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає С .-Суалкіл і С--С.алкіленфеніл, кожний з яких може бути заміщений гідроксигрупою або С.-С.алкоксигрупою, необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, а також необов'язково у вигляді його гідратів, у воді відновлюють за допомогою цинку в присутності активуючих солей металів, переважно активуючих солей заліза або міді, і потім з використанням відповідних /5 Зснов омилюють з одержанням тропенолу формули (1).
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як похідне скопіну формули (ІІ) використовують скополамін формули (І) Ме (З М Й о Н Он (в) с о о необов'язково у вигляді його кислотно-адитивних солей, а також необов'язково у вигляді гідратів.
- З. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що на першій стадії попередньо у відповідному розчиннику во0/сп зо реактор завантажують цинк, на другій стадії, необов'язково після активації відповідним активатором, додають сіль металу, на третій стадії додають сполуку формули (ІІ), необов'язково у вигляді однієї з її ісе) кислотно-адитивних солей і/або гідратів, на четвертій стадії складноефірну функціональну групу омилюють за М допомогою відповідної основи й на завершення виділяють сполуку формули (І), необов'язково у вигляді однієї з її кислотно-адитивних солей. ре)
- 4. Спосіб за п. 1, 2 або З, який відрізняється тим, що як сіль металу використовують солі Рец) або ї- Сц(ІІ), переважно у вигляді їх галогенідів.
- 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що вказані солі вибирають із групи, яка включає Ресі», СисСі», Си», СиВг» і комплекс СиВг»-диметилсульфід, переважно СиВго. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -птв) с мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. . и? -і (о) -і (о) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131200 | 2001-06-28 | ||
| PCT/EP2002/006290 WO2003002562A1 (de) | 2001-06-28 | 2002-06-08 | Technische syntheseverfahren zur herstellung von tropenol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76761C2 true UA76761C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=7689774
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010605A UA76761C2 (uk) | 2001-06-28 | 2002-08-06 | Спосіб синтезу тропенолу для його одержання в промисловому масштабі |
| UAA200602562A UA86031C2 (uk) | 2001-06-28 | 2006-03-09 | Застосування скопінового ефіру як вихідного матеріалу для одержання сполук, які мають терапевтичну дію |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200602562A UA86031C2 (uk) | 2001-06-28 | 2006-03-09 | Застосування скопінового ефіру як вихідного матеріалу для одержання сполук, які мають терапевтичну дію |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6610849B2 (uk) |
| EP (3) | EP1404673B1 (uk) |
| JP (2) | JP4485192B2 (uk) |
| KR (3) | KR100866272B1 (uk) |
| CN (2) | CN1982309B (uk) |
| AR (1) | AR039056A1 (uk) |
| AT (3) | ATE294801T1 (uk) |
| AU (2) | AU2002257820B2 (uk) |
| BG (2) | BG66398B1 (uk) |
| BR (1) | BR0210664B1 (uk) |
| CA (1) | CA2451573C (uk) |
| CO (1) | CO5650166A2 (uk) |
| CY (1) | CY1107681T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ296187B6 (uk) |
| DE (2) | DE50203015D1 (uk) |
| DK (3) | DK1404673T3 (uk) |
| EA (2) | EA006393B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034927A (uk) |
| EE (1) | EE05403B1 (uk) |
| EG (1) | EG23203A (uk) |
| ES (3) | ES2374981T3 (uk) |
| HK (2) | HK1068613A1 (uk) |
| HR (2) | HRP20031085B1 (uk) |
| HU (2) | HU230379B1 (uk) |
| IL (2) | IL159239A0 (uk) |
| ME (1) | MEP42608A (uk) |
| MX (1) | MXPA03011516A (uk) |
| MY (1) | MY122932A (uk) |
| NO (1) | NO328154B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ530770A (uk) |
| PE (1) | PE20030123A1 (uk) |
| PL (1) | PL209520B1 (uk) |
| PT (2) | PT1404673E (uk) |
| RS (1) | RS50436B (uk) |
| SA (1) | SA02230194B1 (uk) |
| SI (2) | SI1404673T1 (uk) |
| SK (1) | SK288022B6 (uk) |
| TW (1) | TW574220B (uk) |
| UA (2) | UA76761C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003002562A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200308895B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6747153B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Industrial process for preparing tropenol |
| US20090162562A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Bangalore Aswatha Nagaraj | Methods for Applying Thermal Barrier Coating Systems |
| CN101918401A (zh) * | 2008-01-10 | 2010-12-15 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备东莨菪醇酯的新方法 |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| CA2931876A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
| CN102351856B (zh) * | 2011-08-24 | 2013-05-01 | 商丘市韶华药业有限公司 | 一种α-托品醇的纯化方法 |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PL2607351T3 (pl) * | 2011-12-22 | 2017-08-31 | Cerbios-Pharma S.A. | Ciągły sposób alkilowania cyklicznych amin trzeciorzędowych |
| CN113292574B (zh) * | 2020-02-21 | 2022-05-03 | 四川大学 | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 |
| CN111269226B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-09-21 | 石家庄四药有限公司 | 异丙托溴铵的合成方法 |
| CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CZ284379B6 (cs) * | 1994-04-19 | 1998-11-11 | Neurosearch A/S | Tropanové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| DE19515625C2 (de) * | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
-
2002
- 2002-06-03 US US10/160,702 patent/US6610849B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EP EP02727610A patent/EP1404673B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 PL PL366942A patent/PL209520B1/pl unknown
- 2002-06-08 KR KR1020037017010A patent/KR100866272B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-08 NZ NZ530770A patent/NZ530770A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 EA EA200301292A patent/EA006393B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 ES ES07101821T patent/ES2374981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 SI SI200230153T patent/SI1404673T1/xx unknown
- 2002-06-08 MX MXPA03011516A patent/MXPA03011516A/es active IP Right Grant
- 2002-06-08 ME MEP-426/08A patent/MEP42608A/xx unknown
- 2002-06-08 HU HU1400554A patent/HU230379B1/hu unknown
- 2002-06-08 EA EA200501081A patent/EA009808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 BR BRPI0210664-7B1A patent/BR0210664B1/pt active IP Right Grant
- 2002-06-08 AT AT02727610T patent/ATE294801T1/de active
- 2002-06-08 WO PCT/EP2002/006290 patent/WO2003002562A1/de active Application Filing
- 2002-06-08 ES ES02727610T patent/ES2242022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DE DE50203015T patent/DE50203015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DK DK02727610T patent/DK1404673T3/da active
- 2002-06-08 RS YUP-1011/03A patent/RS50436B/sr unknown
- 2002-06-08 IL IL15923902A patent/IL159239A0/xx unknown
- 2002-06-08 HU HU0400332A patent/HU230036B1/hu unknown
- 2002-06-08 CZ CZ20040149A patent/CZ296187B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 JP JP2003508943A patent/JP4485192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 NZ NZ541395A patent/NZ541395A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 DK DK07101821.2T patent/DK1808435T3/da active
- 2002-06-08 EE EEP200400045A patent/EE05403B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CA CA2451573A patent/CA2451573C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 EP EP04018550A patent/EP1475379B1/de not_active Revoked
- 2002-06-08 CN CN2006101604057A patent/CN1982309B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 AT AT07101821T patent/ATE527257T1/de active
- 2002-06-08 KR KR1020087014692A patent/KR100886342B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-08 SK SK66-2004A patent/SK288022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 AT AT04018550T patent/ATE359285T1/de active
- 2002-06-08 ES ES04018550T patent/ES2285318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EP EP07101821A patent/EP1808435B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DE DE50209948T patent/DE50209948D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 SI SI200230540T patent/SI1475379T1/sl unknown
- 2002-06-08 AU AU2002257820A patent/AU2002257820B2/en not_active Expired
- 2002-06-08 CN CNB028128672A patent/CN1288154C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DK DK04018550T patent/DK1475379T3/da active
- 2002-06-08 PT PT02727610T patent/PT1404673E/pt unknown
- 2002-06-08 PT PT04018550T patent/PT1475379E/pt unknown
- 2002-06-25 PE PE2002000553A patent/PE20030123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 MY MYPI20022420A patent/MY122932A/en unknown
- 2002-06-26 TW TW91114026A patent/TW574220B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 EG EG2002060738A patent/EG23203A/xx active
- 2002-06-28 AR ARP020102453A patent/AR039056A1/es active Pending
- 2002-07-10 SA SA2230194A patent/SA02230194B1/ar unknown
- 2002-08-06 UA UA2004010605A patent/UA76761C2/uk unknown
-
2003
- 2003-03-28 KR KR10-2003-0019708A patent/KR100530661B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 ZA ZA200308895A patent/ZA200308895B/en unknown
- 2003-12-08 IL IL159239A patent/IL159239A/en active IP Right Grant
- 2003-12-17 NO NO20035633A patent/NO328154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 BG BG108462A patent/BG66398B1/bg active Active
- 2003-12-23 CO CO03112174A patent/CO5650166A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-24 HR HR20031085A patent/HRP20031085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 EC EC2003004927A patent/ECSP034927A/es unknown
-
2005
- 2005-01-29 HK HK05100781A patent/HK1068613A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-09 UA UAA200602562A patent/UA86031C2/uk unknown
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100822T patent/CY1107681T1/el unknown
- 2007-10-31 HK HK07111732.3A patent/HK1103404A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-08 AU AU2008201565A patent/AU2008201565B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-02-23 HR HR20090110A patent/HRP20090110A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2009-10-13 JP JP2009236400A patent/JP2010043116A/ja active Pending
-
2013
- 2013-05-07 BG BG10111461A patent/BG111461A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2010498B1 (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
| AU2008201565B2 (en) | Technical synethesis method for producing Tropenol | |
| JPS61286331A (ja) | 第４級カルバペネム誘導体の製造方法 | |
| JPH07285922A (ja) | グルタミン誘導体の製造法 | |
| CN114920683A (zh) | 一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法 | |
| HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| JP4610333B2 (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
| JPH045032B2 (uk) | ||
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| EP0690848B1 (en) | Piperazinylpyridinyl water clathrates | |
| CN112110842A (zh) | 一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺 | |
| KR100323652B1 (ko) | 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법 | |
| KR860000587B1 (ko) | 소염진통 작용을 갖는 살리실산 유도체의 제조방법 | |
| KR860000591B1 (ko) | 피리딘 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR100412334B1 (ko) | 4-치환된-1ｈ-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법 | |
| JP2019131510A (ja) | ルビプロストンの製造方法 | |
| IL22743A (en) | Compounds 1 ^ N -benzene-sulfonyl-2 ^ N-azabicyclo-octyl and nonyl urea and process for their production | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| JPH033663B2 (uk) | ||
| MXPA01000717A (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal potasica del lititript | |
| JPH05255323A (ja) | ４−シアノキヌクリジンの製造法 |