JPH05255323A - ４−シアノキヌクリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ４−シアノキヌクリジンを含む反応混合液か
ら、簡単な操作で効率よく、高い収率で４−シアノキヌ
クリジンを得る。 【構成】 ４−シアノキヌクリジンと環状エーテルとを
含む反応混合液にアルカリ水溶液を添加する。環状エー
テルとしてテトラヒドロフランなどを用いる。また、ア
ルカリ水溶液として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの水溶液を用いる。アルカリ水溶液の濃度は、水
層のアルカリ濃度が好ましくは１０重量％以上となるよ
うに決定する。前記反応混合液として、例えば、Ｎ−
（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジンの塩の環状
エーテル混合液に、水層のアルカリ濃度が２重量％以上
となるアルカリ水溶液を混合し、有機層を閉環反応に付
して得られる反応混合液を用いる。４−シアノキヌクリ
ジンが効率的に有機層に移行するため、有機層より、純
度の高い４−シアノキヌクリジンの環状エーテル溶液が
収率良く得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体、化学
試薬などとして使用できる４−シアノキヌクリジンの製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】セフ
ァロスポリン系抗生物質の中間体、化学試薬としての用
途が期待されている４−シアノキヌクリジンは、Ｎ−
（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン塩酸塩を
原料として合成されている。特開昭６２−１６４６２号
公報、及び特開昭６２−１６４８１号公報には、次のよ
うな合成法により４−シアノキヌクリジンを得る方法が
開示されている。すなわち、閉環効率を高めるため、ナ
トリウムアミドとヨウ化ナトリウムをジメトキシエタン
に懸濁させた懸濁液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−４
−シアノピペリジン塩酸塩を添加して反応させ、得られ
た反応混合液を氷水中に添加した後、濾過し、濾液の有
機層を濃縮することにより４−シアノキヌクリジンを得
ている。また、濾液の水層に炭酸カリウムを加えた後、
クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮することにより、
水層中の４−シアノキヌクリジンを回収している。

【０００３】しかし、目的化合物である４−シアノキヌ
クリジンは水に易溶であり、水層に極めて移行し易いた
め、前記方法では、有機層から収率よく４−シアノキヌ
クリジンを得るのは困難である。また、収率を向上させ
るために、さらに水層中の４−シアノキヌクリジンを回
収する操作を行っているが、前記公報記載の回収方法で
は、水層に炭酸カリウムを添加するものの、クロロホル
ムで抽出しているため、４−シアノキヌクリジンを効率
よく回収することができない。このように、従来の方法
では、４−シアノキヌクリジンを取得するための工程数
が多く、操作が煩雑であり、また、収率の点でも満足で
きるものではなかった。

【０００４】したがって本発明の目的は、簡単な操作
で、効率よく、高い収率で４−シアノキヌクリジンを製
造する方法を提供することにある。

【０００５】

【発明の構成】本発明者らは、前記目的を達成するた
め、鋭意検討した結果、４−シアノキヌクリジンと環状
エーテルとを含む反応混合液にアルカリ水溶液を添加す
ると、４−シアノキヌクリジンが効率よく有機層に移行
するため、簡単な操作で収率よく４−シアノキヌクリジ
ンが得られることを見出だし、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、４−シアノキヌクリ
ジンと有機溶媒とを含む反応混合液に水を添加し、有機
層から４−シアノキヌクリジンを得る方法であって、４
−シアノキヌクリジンと環状エーテルとを含む反応混合
液にアルカリ水溶液を添加する４−シアノキヌクリジン
の製造法を提供する。

【０００７】本発明は、４−シアノキヌクリジンと環状
エーテルとを含む反応混合液にアルカリ水溶液を添加す
ることを特徴とする。

【０００８】前記反応混合液は、４−シアノキヌクリジ
ンを生成させるいかなる反応によるものであってもよ
い。前記反応混合液は、例えば、Ｎ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンの環状エーテル混合液を閉
環反応に付すことにより得ることができる。

【０００９】以下、Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シア
ノピペリジンの環状エーテル混合液の調製と閉環反応に
ついて説明する。

【００１０】前記環状エーテル混合液を閉環反応に付す
場合、原料として用いられるＮ−（２−ハロエチル）−
４−シアノピペリジンには、Ｎ−（２−フルオロエチ
ル）−４−シアノピペリジン、Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−４−シアノピペリジン、Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）−４−シアノピペリジン、Ｎ−（２−ヨードエチ
ル）−４−シアノピペリジンが含まれる。これらのう
ち、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン
及びＮ−（２−ブロモエチル）−４−シアノピペリジ
ン、特にＮ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリ
ジンが繁用される。

【００１１】また、反応原料として、遊離のＮ−（２−
ハロエチル）−４−シアノピペリジンのほか、その塩を
用いてもよい。Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピ
ペリジンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの
鉱酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩などのスルホン酸塩等が挙げられる。好ましい塩に
は、塩酸塩などが含まれる。

【００１２】前記環状エーテル混合液として、Ｎ−（２
−ハロエチル）−４−シアノピペリジンの塩の環状エー
テル混合液を用いることもできるが、好ましくは、遊離
のＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジンの環
状エーテル混合液である。遊離のＮ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンの環状エーテル混合液は、
例えば、次の方法により調製することができる。

【００１３】すなわち、Ｎ−（２−ハロエチル）−４−
シアノピペリジンの塩の環状エーテル混合液に、水層の
アルカリ濃度が２重量％以上となるようにアルカリ水溶
液を混合し、有機層より、遊離のＮ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンの環状エーテル溶液を得る
ことができる。以下、この方法について説明する。

【００１４】Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペ
リジンの塩として、前記したいずれのものも使用でき
る。環状エーテルとしては、テトラヒドロフラン、１，
３−ジオキサン、１，４−ジオキサンなどが用いられ
る。これらのうち、特にテトラヒドロフランが繁用され
る。使用する環状エーテルの量は任意に選択できるが、
操作性を良くするため、Ｎ−（２−ハロエチル）−４−
シアノピペリジンの塩１００重量部に対し、通常５０重
量部以上、好ましくは８０〜８００重量部、さらに好ま
しくは８０〜３００重量部程度である。

【００１５】前記Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノ
ピペリジンの塩の環状エーテル混合液に混合するアルカ
リ水溶液として、有機アルカリの水溶液を用いることも
できるが、通常、無機アルカリの水溶液が用いられる。
無機アルカリとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロン
チウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属の水酸
化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属の炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが挙げら
れる。これらのアルカリは、一種又は二種以上組み合わ
せて用いられる。

【００１６】前記アルカリのうち、アルカリ金属の水酸
化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。特
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物、とりわけ水酸化ナト
リウム及び水酸化カリウムが繁用される。

【００１７】前記アルカリ水溶液の濃度は、Ｎ−（２−
ハロエチル）−４−シアノピペリジンの塩を遊離化する
のに消費されるアルカリの量を考慮し、混合後の水層の
アルカリ濃度が２重量％以上、好ましくは５重量％以
上、さらに好ましくは１０％重量以上となるように決定
する。水層のアルカリ濃度を２重量％以上とすることに
より、有機層より、純度の高いＮ−（２−ハロエチル）
−４−シアノピペリジンの環状エーテル溶液が高収率で
得られる。また、閉環反応に供するために、有機層の水
分を同時に除去する場合には、水層のアルカリ濃度を３
０％以上とするのが好ましい。水層のアルカリ濃度を３
０％以上とすることにより、有機層の水分を、例えば
０．１％以下にすることができる。

【００１８】図１に示されるように、Ｎ−（２−ハロエ
チル）−４−シアノピペリジンのアルカリ水溶液に対す
る溶解度は、アルカリ濃度によって大きく変化し、アル
カリ濃度が２重量％以上になると著しく低下する。一
方、テトラヒドロフランなどの環状エーテルは、Ｎ−
（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジンを極めて容
易に溶解し、しかも、アルカリ水溶液と混和しない。従
って、前記塩の環状エーテル混合液に、混合後の水層の
アルカリ濃度が２重量％以上となるようにアルカリ水溶
液を混合することにより、遊離化したＮ−（２−ハロエ
チル）−４−シアノピペリジンが効率的に有機層に移行
し、その結果、有機層より、純度の高いＮ−（２−ハロ
エチル）−４−シアノピペリジンの環状エーテル溶液が
高収率で得られるものと思われる。なお、図１は、Ｎ−
（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジンの水酸化
ナトリウム水溶液に対する溶解度を示すグラフである。

【００１９】前記アルカリ水溶液の量は、任意に選択で
きるが、操作性を良くするため、用いる環状エーテル１
００重量部に対して、通常５〜３００重量部、好ましく
は１０〜１５０重量部である。

【００２０】前記塩の環状エーテル混合液にアルカリ水
溶液を混合する場合、予め調製したアルカリ水溶液を添
加、混合してもよく、また、前記アルカリと水またはア
ルカリ水溶液とを別個に添加してもよい。また、アルカ
リ水溶液又はアルカリは、分割して添加することもでき
る。

【００２１】混合は、慣用の方法で行うことができる。
混合後、混合液を分液させ、有機層を分取する。得られ
た有機層に対し、さらに前記アルカリ水溶液との混合、
分取を繰り返すこともできる。また、得られた有機層
は、必要に応じて、通常用いられる乾燥剤、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩化カルシウム、無
水硫酸ナトリウム等を加えることにより、水分を除去
し、閉環反応に供することもできる。

【００２２】こうして得られる前記有機層は、Ｎ−（２
−ハロエチル）−４−シアノピペリジンを高純度で含む
ため、閉環反応に付される前記Ｎ−（２−ハロエチル）
−４−シアノピペリジンの環状エーテル混合液として好
適に用いられる。また、上記方法によれば、Ｎ−（２−
ハロエチル）−４−シアノピペリジンの塩の遊離化を、
入手し易く、取り扱い易いアルカリによって行うため、
工業的に有利である。

【００２３】前記閉環反応は、慣用の方法で行うことが
できる。

【００２４】閉環反応には、通常、ナトリウムアミド、
カリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属ア
ミド；リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金
属のジアルキルアミド；ブチルリチウム、メチルリチウ
ムなどのアルキルリチウム；水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどのアルカリ金属の水素化物などの塩基が用
いられる。これらのうち、好ましくは、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金
属アミド等であり、特に、ナトリウムアミドが繁用され
る。また、反応温度は、用いる塩基の種類などにより適
宜選択できるが、通常−８０℃〜１００℃、好ましくは
−１０℃〜５０℃程度である。

【００２５】以上のようにして、Ｎ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンの環状エーテル混合液を閉
環反応に付すことにより得られる反応混合液は、本発明
の４−シアノキヌクリジンと環状エーテルとを含む反応
混合液として好適に用いられる。前記閉環反応により得
られる反応混合液はそのまま用いてもよく、また、必要
に応じて、濃縮、希釈又は濾過等の物理的操作を施した
ものを用いることもできる。

【００２６】本発明における環状エーテルには、テトラ
ヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサ
ンなどが含まれる。これらのうち、特にテトラヒドロフ
ランが繁用される。

【００２７】４−シアノキヌクリジンを含む反応混合液
は、通常、目的化合物である４−シアノキヌクリジンの
ほか、反応に用いられる原料、塩基の種類などに応じ
て、塩化ナトリウムなどの無機塩、アンモニア等のガ
ス、その他の副生物を含有している。従って、反応生成
物から４−シアノキヌクリジンと無機塩などとを分離す
るために、通常、有機溶媒と水を用いる抽出操作が採ら
れる。しかし、４−シアノキヌクリジンは水に極めて溶
解しやすいため、抽出溶媒として通常用いられる、ジメ
トキシエタンやジエチルエーテルなどの鎖状エーテル
類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ヘキサ
ン、ベンゼンなどの炭化水素類等によっては、４−シア
ノキヌクリジジンを有機層側に収率よく移行させ、抽出
することができない。また、クロロホルムなどは、４−
シアノキヌクリジン生成反応で、強塩基を使用する場合
には、反応溶媒として不適当でもある。

【００２８】これに対し、環状エーテルは、４−シアノ
キヌクリジン生成反応の反応溶媒として優れていると共
に、目的化合物である４−シアノキヌクリジンを極めて
容易に溶解し、しかもアルカリ水溶液と混和しない。一
方、後述するように、４−シアノキヌクリジンは、アル
カリ水溶液に対して溶解度が著しく小さい。従って、４
−シアノキヌクリジンと環状エーテルとを含む反応混合
液にアルカリ水溶液を添加すると、４−シアノキヌクリ
ジンが効率的に有機層に移行し、副生する無機塩等から
容易に分離することができる。また、反応溶媒として環
状エーテルを用いる場合は、反応溶媒をそのまま抽出溶
媒として用いることができるため、反応工程から円滑に
分離工程へ移行することができ、工業的に極めて有利で
ある。

【００２９】前記反応混合液における環状エーテルの量
は、特に限定されないが、操作性を良くするため、反応
混合液中の４−シアノキヌクリジン１００重量部に対し
て、通常５０重量部以上、好ましくは８０〜８００重量
部、さらに好ましくは８０〜３００重量部程度である。

【００３０】本発明において、４−シアノキヌクリジン
と環状エーテルとを含む反応混合液に添加するアルカリ
水溶液中のアルカリの種類は、Ｎ−（２−ハロエチル）
−４−シアノピペリジンの塩の遊離化に用いられる前記
アルカリから選択できる。前記アルカリのうち、アルカ
リ金属の水酸化物及びアルカリ土類金属の水酸化物が好
ましい。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、とりわけ
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが繁用される。

【００３１】前記アルカリ水溶液の濃度は、特に限定さ
れないが、前記反応混合液に添加した後の水層のアルカ
リ濃度が、好ましくは１０重量％以上、特に好ましくは
１５重量％〜３０重量％となるように決定する。なお、
反応混合液に未反応の前記塩基が残存する場合には、塩
基が水と反応してアルカリとなるので、塩基の残存量に
より水層のアルカリ濃度が異なる。

【００３２】前記反応混合液にアルカリ水溶液を添加す
ることにより、有機層から、高純度の４−シアノキヌク
リジンを高収率で得ることができる。

【００３３】図２に示されるように、４−シアノキヌク
リジンのアルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶
液に対する溶解度は、アルカリ濃度によって大きく変化
し、アルカリ濃度が１０重量％以上、特に１５重量％以
上になると著しく低下する。一方、テトラヒドロフラン
などの環状エーテルは、４−シアノキヌクリジンを極め
て容易に溶解し、しかも、アルカリ水溶液と混和しな
い。従って、４−シアノキヌクリジンが極めて効率的に
有機層に移行するものと思われる。なお、図２は、４−
シアノキヌクリジンの水酸化ナトリウム水溶液に対する
溶解度を示すグラフである。

【００３４】前記アルカリ水溶液の添加量は、任意に選
択できるが、操作性を良くするため、反応混合物１００
重量部に対して、通常３０〜５００重量部、好ましくは
５０〜３００重量部である。

【００３５】前記反応混合液にアルカリ水溶液を添加す
る方法としては、特に限定されず、前記Ｎ−（２−ハロ
エチル）−４−シアノピペリジンの塩の環状エーテル混
合液にアルカリ水溶液を混合する場合と同様、種々の方
法を採ることができる。

【００３６】アルカリ水溶液の添加後、必要に応じて攪
拌等により混合し、分液した有機層を分取する。得られ
た有機層に対し、さらに前記アルカリ水溶液の添加及び
分離操作を繰り返すこともできる。

【００３７】こうして前記有機層より、４−シアノキヌ
クリジンを、環状エーテル溶液として得ることができ
る。得られた４−シアノキヌクリジンの環状エーテル溶
液は、そのまま、あるいは乾燥、濾過、濃縮、希釈等の
慣用の処理を施した後、医薬品等を製造するため、種々
の反応に供することができる。

【００３８】また、前記有機層から、例えば蒸留乾固、
濃縮、濾過、晶析、再結晶、溶媒抽出、昇華、カラムク
ロマトグラフィーやこれらを組み合わせた慣用の分離手
段により、高純度の４−シアノキヌクリジンを単離する
ことができる。

【００３９】さらに、前記有機層に酸を添加すると、生
成した塩が晶析又は沈澱するため、容易に高純度の４−
シアノキヌクリジンの塩を得ることができる。４−シア
ノキヌクリジンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩
などの鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩などの有機酸
塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
などのスルホン酸塩等があげられる。これらの塩は慣用
の分離手段、例えば遠心分離、濾過に供することにより
容易に単離することができる。

【００４０】単離された４−シアノキヌクリジン又はそ
の塩は、医薬品の中間体、化学試薬などとして使用する
ことができる。

【００４１】

【発明の効果】本発明の方法によれば、４−シアノキヌ
クリジンを含む反応混合液から、簡単な操作で、効率よ
く、高い収率で４−シアノキヌクリジンを製造すること
ができる。

【００４２】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。

【００４３】なお、４−シアノキヌクリジンの純度及び
収率は、高速液体クロマトグラフィーにより求めた。分
離条件は次の通りである。

【００４４】カラム ：ＡＳＡＨＩ ＰＡＣＫ ＯＤＰ
−５０ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ 移動相 ：アセトニトリル（３５０容量部）−５０ｍＭ
ＫＨ₂ ＰＯ₄ 水溶液（ＫＯＨ水溶液によりｐＨ９に調
整）（６５０容量部） 流 速：０．５ｍｌ／分 検出波長：２０５ｎｍ 注入量 ：２０μｌ 温 度：４０℃ 保持時間：６．９分 定量法 ：絶対検量線法 実施例１ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン塩酸
塩１０５ｇ（０．５モル）をテトラヒドロフラン１６０
ｇに懸濁し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇ
（０．７５モル）を添加して室温で３０分撹拌した。分
液後、水層中の水酸化ナトリウムの濃度を測定すると
９．１％であった。有機層に、さらに４０％水酸化ナト
リウム水溶液４０ｇを添加し、室温で３０分撹拌した。
水層を廃棄し、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノ
ピペリジンのテトラヒドロフラン溶液２４４ｇを得た
（収率９８％、水分０．０９％）。

【００４５】得られたＮ−（２−クロロエチル）−４−
シアノピペリジン（０．４９モル）のテトラヒドロフラ
ン溶液２４４ｇに、攪拌しながらナトリウムアミド４７
ｇ（１．２モル）と、ブタノール８ｇを添加し、室温で
６時間反応させた。反応混合物に２５％水酸化ナトリウ
ム水溶液４００ｇを添加し、３０分撹拌後分液させた。
有機層を濃縮し、４−シアノキヌクリジン６０ｇを得た
（純度８５％、収率８２％）。

【００４６】比較例１ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン
（０．４９モル）のジメトキシエタン溶液２４４ｇを用
いる以外は実施例１と同様にして閉環反応及び抽出操作
を行い、４−シアノキヌクリジン２０ｇを得た（純度５
１％、収率１６％）。さらに、水層にクロロホルム１６
０ｇを添加し、室温で３０分攪拌後分液させ、有機層を
濃縮して、４−シアノキヌクリジンを得た（合計収率１
８％）。

【００４７】実施例２ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン塩酸
塩１０５ｇ（０．５モル）をテトラヒドロフラン１００
ｇに懸濁し、４０％水酸化カリウム水溶液１２０ｇ
（０．８６モル）を添加し、さらに水酸化カリウムの結
晶２０ｇを添加して室温で３０分撹拌した。分液後水層
を廃棄し、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペ
リジンのテトラヒドロフラン溶液１８５ｇを得た（収率
９９％、水分０．１％）。

【００４８】得られたＮ−（２−クロロエチル）−４−
シアノピペリジン（０．５モル）のテトラヒドロフラン
溶液１８５ｇにナトリウムアミド４７ｇ（１．２モル）
とブタノール８ｇを添加し、室温で６時間反応させた。
反応混合物に２５％水酸化カリウム４００ｇを添加し、
３０分撹拌後分液させた。有機層から減圧操作により溶
存アンモニアを脱気し、硫酸３８ｇ（０．３８モル）を
添加した。析出した結晶を分離、乾燥して、４−シアノ
キヌクリジン硫酸塩９１ｇ（収率８６％）を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリ
ジンの水酸化ナトリウム水溶液に対する溶解度を示すグ
ラフである。

【図２】４−シアノキヌクリジンの水酸化ナトリウム水
溶液に対する溶解度を示すグラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−シアノキヌクリジンと有機溶媒とを
   含む反応混合液に水を添加し、有機層から４−シアノキ
   ヌクリジンを得る方法であって、４−シアノキヌクリジ
   ンと環状エーテルとを含む反応混合液にアルカリ水溶液
   を添加する４−シアノキヌクリジンの製造法。
2. 【請求項２】 水層のアルカリ濃度を１０重量％以上と
   する請求項１記載の４−シアノキヌクリジンの製造法。
3. 【請求項３】 反応混合液として、Ｎ−（２−ハロエチ
   ル）−４−シアノピペリジンの塩の環状エーテル混合液
   に、水層のアルカリ濃度が２重量％以上となるアルカリ
   水溶液を混合し、有機層を閉環反応に付して得られる反
   応混合液を用いる請求項１記載の４−シアノキヌクリジ
   ンの製造法。