JP2007262066A - バレニクリン標準および不純物制御 - Google Patents

Abstract

【課題】バレニクリン（varenicline）またはその薬学的に許容しうる塩を含有する組成物であって、その不純物量の制御。
【解決手段】バレニクリン含有組成物中、その合成中間体であるいくつかのモノニトロ、モノアミノ、混合アミノニトロ、ジアミノまたはジニトロ中間体の一つまたはそれを超えるものが濃度で、０ｐｐｍより大で且つ約５００ｐｐｍ以下、約１００ｐｐｍ以下または約１０ｐｐｍ以下であるバレニクリン組成物。
【選択図】なし

Description

発明の背景
高純度の且つ存在する不純物が最小量の医薬製品を製造する努力がなされている。不純物の制御は、大衆に投与される薬物が純粋であるということを保証するのに必要な反応条件および試験プロトコールを決定するためのいろいろな選択肢の研究を必要としている。

米国食品医薬品局（ＦＤＡ）を含めた規制団体によって与えられる指針は、薬物中の不純物は、存在するとしても、それらが、２ｇ／日またはそれより少量で投与される薬物物質について０．１％（すなわち、１０００ｐｐｍ）またはそれより大のレベルである場合に確認されるということを示唆している。（ｐｐｍは百万分率であるので、１％＝１０，０００ｐｐｍ；０．１％＝１０００ｐｐｍ；０．０１％＝１００ｐｐｍ；および０．００１％＝１０ｐｐｍであるということに注目されたい）。例えば、ＦＤＡは、２ｇ／日で投与された薬物物質について０．１％の見掛けレベル未満の不純物の確認は、概して、必要であるとは考えられないということを示していた（Federal Register, 65(140), 45085-45090, 45086 and 45089 (July 20, 2000)）。しかしながら、ＦＤＡは、更に、若干の不純物について、それらの具体的な性質に依存して、一層厳密な制御が必要であるかもしれないということを指摘している（同書、45086）。更に、ある不純物の考えられる量について安全情報を得るための研究は、その考えられる量が、０．０５％（２ｇ／日またはそれより少量で投与される薬物物質について５００ｐｐｍ）の認定限界を超える場合に推奨される（同書、45087 および 45089）。

次の構造式：

を有するバレニクリン（varenicline）（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）は、神経細胞ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合することが知られているし、コリン作動性機能をモジュレーションする場合に有用である。この化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が含まれるがこれに制限されるわけではない）、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒素に誘発される認知障害（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン欠乏、レクリエーション薬物、鉛、ヒ素、水銀による）、疾患に誘発される認知障害（例えば、アルツハイマー病（老人性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性・肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群および前頭性・皮質下性痴呆による）、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬品への依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、小発作性欠神癲癇（petit mal absence epilepsy）を含めた癲癇、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群の処置において、特に、禁煙治療での使用を含めた、ニコチンへの依存、嗜癖および離脱症状の処置において有用である。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンおよびその塩酸塩を含めた、神経細胞ニコチン性受容体部位に結合する化合物は、１９９９年７月１５日公開のＷＯ９９／３５１３１号（１９９９年９月２８日出願の米国出願第０９／４０２，０１０号および２０００年２月２５日出願の同第０９／５１４，００２号に対応する）に論及されている。ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０６／００１２０７号は、１−（４，５−ジアミノ−１０アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］−ドデカ−２−（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの誘導体化を開示している。ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０５／０００３５１号は、合成工程において不純物を制御する方法を開示している。本出願と同一所有権の且つ本明細書中にそのまま援用される前述の出願は、概して、そこに論及された化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を挙げている。

有機化合物のニトロ化および還元の方法は、しばしば、生成物の混合物を与える。このような化学は、いくつかのモノニトロ、モノアミノ、混合アミノニトロ、ジアミノまたはジニトロ中間体の一つまたはそれを超えるものであって、合成経路に沿ってもたらされる未反応の出発物質を含むことがありうる一つまたはそれを超えるものの混合物を生じることがありうるということが発見された。望ましくないニトロ化および還元は、最適な純度を与えるようにそれぞれの反応条件を変更することによって制御することができる。合成標準の不存在下において、工程化学を最適化する工程は、有意に、一層厄介であると考えられる。

したがって、本発明は、バレニクリンおよびその薬学的に許容しうる塩をもたらす工程の最適化のための合成標準の製造を含めた、注目される不純物のレベルが許容しうる低レベルであるということを保証するようにバレニクリン薬物物質の合成を制御するために本発明者が開発した技法に関する。

発明の要旨
本発明は、組成物であって、バレニクリンまたはその薬学的に許容しうる塩と、次：

（式中、Ｒは、Ｈ、アセチルまたはＣＦ_３ＣＯ−である）
より選択される一定量の化合物を含み、その化合物の濃度は、０ｐｐｍより大で且つ約５００ｐｐｍ以下、約１００ｐｐｍ以下または約１０ｐｐｍ以下である組成物を提供する。

本発明は、更に、バレニクリンが、バレニクリン遊離塩基である、またはバレニクリンの塩が、バレニクリン塩酸塩、クエン酸バレニクリン、コハク酸バレニクリン、酒石酸バレニクリンまたはＬ−酒石酸バレニクリンである組成物を提供する。具体的な態様において、本発明は、バレニクリンの塩が、Ｌ−酒石酸バレニクリンである組成物を提供する。

本発明は、更に、医薬組成物であって、哺乳動物における炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が含まれるがこれに制限されるわけではない）、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒素に誘発される認知障害（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン欠乏、レクリエーション薬物、鉛、ヒ素、水銀による）、疾患に誘発される認知障害（例えば、アルツハイマー病（老人性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性・肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群および前頭性・皮質下性痴呆による）、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬品への依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、小発作性欠神癲癇を含めた癲癇、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群より選択される障害または状態を処置するための、その障害または状態を処置するのに有効な一定量の本明細書中に開示された組成物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、更に、障害または状態が、ニコチンへの依存、嗜癖または離脱症状である場合の、禁煙治療での使用を含めた使用のための医薬組成物を提供する。具体的な態様において、本発明は、バレニクリンの塩が酒石酸バレニクリンである、禁煙治療での使用のための医薬組成物を提供する。本発明は、更に、禁煙治療用の医薬組成物であって、禁煙治療に有効な一定量の本明細書中の上に記載の組成物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、更に、バレニクリンの塩が酒石酸バレニクリンである、このような医薬組成物を提供する。

本発明は、更に、処置を必要としている哺乳動物において、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が含まれるがこれに制限されるわけではない）、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒素に誘発される認知障害（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン欠乏、レクリエーション薬物、鉛、ヒ素、水銀による）、疾患に誘発される認知障害（例えば、アルツハイマー病（老人性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性・肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群および前頭性・皮質下性痴呆による）、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬品への依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、小発作性欠神癲癇を含めた癲癇、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群より選択される障害または状態、特に、禁煙治療での使用を含めた、ニコチンへの依存、嗜癖および離脱症状を処置する方法であって、その哺乳動物に、その障害または状態を処置するのに有効な一定量の本明細書中に開示された組成物を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、本発明は、禁煙治療を含めた、ニコチンへの依存、嗜癖および離脱症状を処置する方法を提供する。一つの態様において、バレニクリンの塩が酒石酸バレニクリンである方法を行う。

本発明は、更に、化合物であって、次：

（式中、Ｒは、Ｈ（ａと称する）、アセチル（ｂと称する）またはＣＦ_３ＣＯ−（ｃと称する）である）
より選択され、いずれも、制御されたバレニクリン合成の標準として有用である化合物を提供する。

バレニクリンのバッチ試料中の各々の不純物のレベルは、当業者に知られている標準的な分析技術を用いて決定することができる。例えば、上記のいくつかのモノニトロ、モノアミノ、混合アミノニトロ、ジアミノまたはジニトロ中間体の一つまたはそれを超える不純物レベルは、順相ＨＰＬＣ法、逆相ＨＰＬＣ法またはガスクロマトグラフィー法によって決定することができる。

「処置」、「処置すること」等の用語は、このような用語が用いられている障害または状態、またはこのような障害または状態の一つまたはそれを超える症状を逆行させる、軽減する、またはその進行を阻害することを意味する。本明細書中で用いられるように、これら用語は、更に、患者の状態に依存して、ある障害または状態、またはその障害または状態に罹患する前のそれに関連した症状の重症度を減少させることを含めた、障害または状態、または障害または状態に関連した症状の開始を予防することを包含する。したがって、本明細書中で用いられる「処置」は、障害または状態に罹患した投与時ではない、対象への本発明野化合物の投与を意味することがありうる。したがって、「処置すること」は、ある障害または状態、またはそれに関連した症状の再発を予防することも包含する。

「哺乳動物」は、本明細書中で用いられるように且つ特に断らない限り、いずれの哺乳動物も意味する。「哺乳動物」という用語には、例えば、制限されることなく、イヌ、ネコおよびヒトが含まれる。

「約」という用語は、本明細書中において、例えば、「「約」５００ｐｐｍ未満」で用いられる場合、その用語が用いられている値のプラス・マイナス１０％の範囲内を意味する。

発明の詳細な説明
上記のようなバレニクリンを合成する一つの方法は、本明細書中にその内容が援用される米国特許第６，４１０，５５０号に示されている。本発明者によって示された一つの制御戦略は、バレニクリンの化学合成中に上記不純物のパージング（purging）を決定した後、バレニクリンを合成するのに用いられた出発反応物の質について充分な限界を設定することであった。バレニクリンの合成中に、一つまたはそれを超える中間体は、反応処理中に抽出および結晶化を受ける。各々の中間体およびその対応する不純物は、構造的に似ているし且つ同様の溶解性を有するが、物理化学的性質には僅かな相違がある。したがって、パージ実験は、抽出、結晶化および再結晶並びに他の加工作業によって除去される不純物の量を決定するために行うことができる。

例えば、スキーム３に関して、出発物質化合物８のバッチ中において可能性のある不純物である化合物３（Ｒ＝ＣＯＣＦ_３）は、反応条件（２Ｍ ＮａＯＨ／トルエン）下で進行して、生成されたバレニクリン中に対応する不純物化合物３（Ｒ＝Ｈ）を生じることがありうる。化合物３ａ（Ｒ＝ＣＯＣＦ_３）およびその引き続きの類似体の２倍より大のパージは、合成工程の反応条件および単離条件中に見出された。この同じスパイク（spiking）実験設計は、スキーム３に示された他の不純物各々について同様に行われた。注目されるように、上記の不純物は、５００ｐｐｍより大で存在する場合、標準的な分析技術によって検出することができる。本発明は、５００ｐｐｍ、１００ｐｐｍまたは１０ｐｐｍ以下のレベルでのこれら不純物の検出に関する。低レベル（約５００ｐｐｍ、１００ｐｐｍまたは１０ｐｐｍ以下）を決定する方法を、下に記載する。

保護された中間体中において約５００ｐｐｍ以下または約１００ｐｐｍ以下または約１０ｐｐｍ以下のレベルで不純物を検出する分析方法を、下に概説する：
計装：シングルクワッド（single quad）質量分析計検出器を備えたＨＰＬＣ
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Polar ＲＰ ２．０ｍｍｘ１５０ｍｍ；４μｍ粒径
カラム温度：４０℃
注入容量：２５μＬ
移動相：Ａ：水酸化アンモニウムを含む０．２％ギ酸、ｐＨ３
Ｂ：アセトニトリル

検出：ＭＳＤ、選択的イオンモニタリング（Selective Ion Monitoring）（各々の化合物の最適ＳＩＭイオンは可変であり；各々の質量分析計について決定されるべきである）
試料調製：保護された中間体は、５０／５０のアセトニトリル／水中に２ｍｇ／ｍＬで調製する
標準調製：不純物は、０．０００２ｍｇ／ｍＬ（試料濃度に相対して１００ｐｐｍ）および０．００００２ｍｇ／ｍＬ（試料濃度に相対して１０ｐｐｍ）で調製する
方法範囲：１０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍ
方法ＬＯＱ：１０ｐｐｍ
方法ＬＯＤ：１ｐｐｍ
活性医薬成分中において約５００ｐｐｍ以下または約１００ｐｐｍ以下または約１０ｐｐｍ以下のレベルで不純物を検出する分析方法論を、下に概説する。

システム１（化合物３（Ｒ＝Ｈ）、化合物４（Ｒ＝Ｈ）および化合物６（Ｒ＝Ｈ）の検出に用いられる）
計装：シングルクワッド質量分析計検出器を備えたＨＰＬＣ
ＨＰＬＣカラム：Waters Atlantis ｄＣ_１８ ４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；５μｍ粒径
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入容量：１００μＬ
移動相：Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル（９５：５，ｖ／ｖ）
Ｂ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル（５０：５０，ｖ／ｖ）

検出：ＭＳＤ、選択的イオンモニタリング（各々の化合物の最適ＳＩＭイオンは可変であり、各々の質量分析計について決定されるべきである）
試料調製：ＡＰＩは、９５／５の１００ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル中に１５ｍｇＡ／ｍＬで調製する
標準調製：不純物は、１５ｍｇＡ／ｍＬのＡＰＩ作業標準を含んで、９５／５の１００ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル中に０．０００１５ｍｇ／ｍＬ（試料濃度に相対して１０ｐｐｍ）で調製する
方法範囲：１０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ
方法ＬＯＱ：１０ｐｐｍ
方法ＬＯＤ：１ｐｐｍ
システム２（化合物１（Ｒ＝Ｈ）、化合物２（Ｒ＝Ｈ）、化合物５（Ｒ＝Ｈ）および化合物７（Ｒ＝Ｈ）の検出に用いられる）
計装：シングルクワッド質量分析計検出器を備えたＨＰＬＣ
ＨＰＬＣカラム：Waters Atlantis ｄＣ_１８ ４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；５μｍ粒度
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入容量：１００μＬ
移動相：２０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル（７６：２４，ｖ／ｖ）
実行時間：２２分
検出：ＭＳＤ、選択的イオンモニタリング（各々の化合物の最適ＳＩＭイオンは可変であり；各々の質量分析計について決定されるべきである）
試料調製：ＡＰＩは、システム２移動相中に１５ｍｇＡ／ｍＬで調製する
標準調製：不純物は、１５ｍｇＡ／ｍＬのＡＰＩ作業標準を含んで、システム２移動相中に０．０００１５ｍｇ／ｍＬ（試料濃度に相対して１０ｐｐｍ）で調製する
方法範囲：１０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ
方法ＬＯＱ：１０ｐｐｍ
方法ＬＯＤ：１ｐｐｍ
本発明のバレニクリン薬物物質は、例えば、上記米国特許第６，４１０，５５０号に記載のように、本明細書中に示される医薬物として投与することができる。ヒトを含めた哺乳動物対象への投与は、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物中で単独に、または好ましくは、薬学的に許容しうる担体または希釈剤との組合せで投与することができる。それら医薬組成物は、経口投与することができるし、または静脈内または筋肉内を含めた非経口で投与することができる。適する医薬担体には、固体の希釈剤または充填剤、および滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。次に、医薬組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ、シロップ剤および注射可能液剤などの種々の剤形で容易に投与される。これら医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤および賦形剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与目的には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形目的に有用である。同様のタイプの固体物質は、充填剤入りゼラチン軟・硬カプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに好ましい物質には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が、経口投与用に望まれる場合、その中のバレニクリン薬物物質は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、そして所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。

非経口投与には、ゴマ油またはラッカセイ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中のバレニクリン薬物物質の溶液または懸濁液を用いることができる。このような水性液剤は、必要ならば、好適に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、最初に、充分な生理食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。これら具体的な水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に知られている標準的な技法によって容易に入手可能である。

バレニクリンの有効な投薬量は、一般的に知られているように、予定の投与経路と、処置されている適応症並びに対象の年齢および体重などの他の因子に依存する。概して、１日の投薬量は、単回用量または分割用量で約０．２５ｍｇ〜約２００ｍｇのバレニクリン薬物物質の範囲内、好ましくは、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／日であろう。ある患者について約７０ｋｇの体重に基づく典型的な１日用量は、好ましくは、１日２回約０．５ｍｇ〜１日２回約２ｍｇのバレニクリン薬物物質、より好ましくは、１日２回約０．５ｍｇ〜１日２回約１ｍｇである。しかしながら、バレニクリン薬物物質の用量および投薬方式は、いずれか特定の患者の具体的な状況に依存して、当該技術分野において熟練した医師が、前述の範囲および方式から変更してよいということは理解される。

次の実施例は、本発明を詳しく説明する。しかしながら、本発明は、本明細書中に充分に記載のように且つ請求の範囲に挙げられるように、次の実施例の詳細によって制限されるものではないということは理解されるはずである。

実施例
項目Ａ：パージ実験実施例
パージ因子の実験的決定：バレニクリンの合成
化合物８を、トルエン中でスラリーにし、そして水中のＮａＯＨ溶液（３．１当量）に加えた。その二相混合物を、３７〜４０℃に加温したところ、二つの淡黄色透明層を生じた。この時点で、５０ｐｐｍの化合物３（Ｒ＝Ｈ）を、反応混合物中に加えた。次に、トルエン／水性二相の Darco ＫＢ−Ｂ処理を含めた、化合物８のバレニクリン（９）への変換を行い、そして化合物９／トルエン溶液を回収した。その化合物９／トルエン溶液を、ＭｅＯＨと一緒に共沸蒸留した。得られた化合物９／メタノール溶液を、Ｌ−（＋）−酒石酸／ＭｅＯＨ溶液に加えて、塩１０を形成した。造粒後、塩１０を濾過し、乾燥させた。

単離された物質を、残留する化合物３（Ｒ＝Ｈ）について分析した。化合物３の５０ｐｐｍスパイクを、反応配合物中に、３７〜４０℃の温度に達した時点で導入した。化合物８ロットは、６ｐｐｍの化合物３を既に含有する溶液中にあったので、化合物３の全量は、５６ｐｐｍであった。脱保護中に、入ってくる化合物８中に含有される化合物３（Ｒ＝ＣＯＣＦ_３）を、対応する化合物３（Ｒ＝Ｈ）へと変換した。生成された最終塩１０を、化合物３（Ｒ＝Ｈ）の存在について分析した。検出された１２ｐｐｍの化合物３（Ｒ＝Ｈ）の知見は、４．７ｘパージ因子に相当する。

項目Ｂ：標準の合成
２． ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの合成
２ａ． ７−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸（１９．８ｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。発煙ＨＮＯ_３（２．８ｍｌ）を滴加した。その溶液は、短時間の間濁った後、再度透明黄色溶液になった。別の容器中で、３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン（１５．３ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍｌ）中に溶解させ、添加漏斗に移した。この溶液を、約１時間にわたって滴加した。反応温度は、添加の間中０〜５℃で維持した。添加を終えたら、そのポットを、０〜５℃で２時間保持し、室温に徐々に加温した後、一晩撹拌した。ＴＬＣ（溶離剤＝１：１のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で反応が終わったことを確認した後、反応混合物を氷水に徐々に加えて反応をクエンチし、２０分撹拌した。その二相系を、相分離のための分液漏斗に移した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／生成物溶液を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４および Darco ＫＢ−Ｂで同時に処理し、セライトのパッドを介して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ洗浄した。濾液を集め、真空ストリッピングして暗黄色油状物とし、それを放置して、ロウ質黄色固体へと凝固させた。その固体を、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させた。これは、粗生成物を黄色固体（１７．９ｇの、ＨＰＬＣによって決定したところ９０％純粋なもの）として与えた。

その粗生成物（１７．９ｇ）を、ＥｔＯＨ（９０ｍｌ）中に入れ、還流させたところ、透明黄色溶液を生じた。その溶液を、室温に徐々に冷却させ、一晩撹拌させた。これは、クリーム色スラリーを生じた。そのスラリーを、＃２ Whatman 濾紙上に濾過し、ＥｔＯＨですすぎ洗浄した。次に、その固体を、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させた。これは、１４．６ｇ（８１．１％収率）のクリーム色固体を与えた。

ｂ． ３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ３−ベンズアゼピン−７−アミンの合成
５００ｍｌガラス Parr ボトル中において、７−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中でスラリーにした。５０％湿潤５％炭素上パラジウム（０．３ｇ）を加え、その系を、Parr シェーカー水素化装置に加えた。その系を、Ｎ_２（３ｘ２０ｐｓｉ）でパージした。次に、その系をＨ_２（３ｘ２０ｐｓｉ）でパージした。その系を、４５〜５０ｐｓｉ Ｈ_２に加圧し、３時間水素化させた。系を脱圧し、反応終了について検査した。薄層クロマトグラフィー（溶離剤＝１：１のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で反応終了を確認した後、生成物混合物を、セライトのパッドを介して濾過後、０．４５ □ｍ Millipore フィルターを介して濾過して、残留する炭素を除去した。濾液を集め、真空ストリッピングして、橙色油状物とした。その油状物を、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させた。これは、８．９ｇ（９８．９％収率）の橙色油状物を与えた。

ｃ． ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの合成
上の反応による生成物（８．９ｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍｌ）中に溶解させた。Ｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）中のＮａＯＨ（７．９ｇ）の溶液を加え、その溶液を７０℃に４時間加温した。薄層クロマトグラフィー（溶離剤＝７：３のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で反応終了を確認した後、生成物混合物を真空ストリッピングして、淡褐色固体とした。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）を加え、混合物を激しく１時間撹拌して、所望の生成物を抽出した。固体（ＮａＯＨ）を濾去し、濾液を集めた。その濾液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、再度真空ストリッピングして、橙〜褐色油状物とした。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌させたところ、黄褐色スラリーを生じた。そのスラリーを、＃２ Whatman 濾紙上に濾過し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ洗浄した。黄褐色固体を、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させた。これは、３．０ｇ（５２．３％収率）の黄褐色固体を与えた。

３． ７，８−ジニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンの合成
７，８−ジニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン（１５ｇ）を、この化合物の商業供給より入手し、ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。Ｈ_２Ｏ（４５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１０．４ｇ）の溶液を加えた。その混合物を、７０℃に４時間加温し、室温に徐々に冷却させた後、一晩撹拌させた。薄層クロマトグラフィー（溶離剤＝７：３のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で反応終了を確認した後、生成物混合物を、水性スラリーが得られるまで（この時点でｐＨ＝１２．５）真空蒸留した。２Ｍ ＨＣｌ（水性）を加えて、ｐＨを７．５に調整した。次に、スラリーを１時間造粒させ、＃２ Whatman 濾紙上に濾過し、Ｈ_２Ｏですすぎ洗浄した。さび色固体を、Ｎ_２流下で１時間乾燥させた後、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させた。これは、９．１ｇ（８４．２％収率）のさび色固体を与えた。

４． ８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの合成
４ａ． ３−（トリフルオロアセチル）−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの合成
上の実施例２Ｂに示された手順にしたがって、７，８−ジニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンを還元したが、但し、パージ後、その系を、２５ｐｓｉ Ｈ_２に加圧し且つ２時間水素化させた。系を脱圧し、スラリーを＃２ Whatman 濾紙上に濾過した。固体を集めた。この手順を３回繰り返し、粗生成物を集め且つ一緒にした（全部で５．６ｇ）。これを、ＣＨ_３ＣＮ中に溶解させ、セライトのパッドを介して濾過して、消耗した触媒を除去した。濾液を集め、真空ストリッピングして、黄〜褐色固体を生じた。分析は、所望の３−（トリフルオロアセチル）−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミンが約３％の化合物６ｃを含有することを示した。収量：５．６ｇ。

４ｂ． ８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの合成
３−（トリフルオロアセチル）−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（５．６ｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（５６ｍｌ）中でスラリーにした。Ｈ_２Ｏ（４０ｍｌ）中のＮａＯＨ（４．３ｇ）の溶液を加えた。混合物を７０℃に加温し、３時間撹拌させた（混合物は、全反応持続期間にスラリーのままであった）。薄層クロマトグラフィー（溶離剤＝７：３のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で反応終了を確認した後、生成物混合物を冷却させ且つ１時間造粒させた。黄〜橙色固体を、＃２ Whatman 濾紙上に濾過し、Ｈ_２Ｏですすぎ洗浄した。固体をＮ_２流下で一晩乾燥させた。これは、３．６ｇ（９２．３％収率）の黄〜橙色固体を与えた。

５． ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−６，８−ジアミンの合成
５ａ． ３−（トリフルオロアセチル）−６，８−ジニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンの単離
メタ−ジニトロレギオ異性体を、ＵＳ６，４１０，５５０号に記載の合成によって、７，８−ジニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンを形成する反応中の不純物として形成させる。その反応による母液廃棄物を、分別結晶によって精製して、５３．８ｇの３−（トリフルオロアセチル）−６，８−ジニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン試料をクリーム色固体として与えた。

５ｂ． ６，８−ジニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンの合成
上の実施例２ｃに示されたのと同様に、トリフルオロアセチル基を塩基加水分解によって除去後、濾過して濾液を与え、それを集め、真空ストリッピングして、湿った黄色固体とした。Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、混合物を１時間造粒させた。黄色固体を、＃２ Whatman 濾紙上に濾過し、Ｈ_２Ｏですすぎ洗浄し、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させた。これは、７．５ｇ（９０．４％収率）の黄色固体を与えた。

５ｃ． ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピン−６，８−ジアミン塩酸塩の合成
上の実施例２ｂに記載のような還元により、８．０ｇの６，８−ジニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンズアゼピンを還元した。濾過後、濾液を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４および Darco ＫＢ−Ｂで同時に処理し、そしてセライトのパッドを介して再濾過した。濾液を真空蒸留して、粘着性橙色半固体（理論上６．１ｇ）としたが、その固体は粘着性であったので、それを、氷冷イソプロピルエーテル（３５ｍｌ）中に吹き込むことによって調製されるＨＣｌ（ｇ）の添加によってＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）から再単離して、淡褐色固体である塩酸塩を生じた。

調製された各々の標準を、本文中に記載の標準ＨＰＬＣおよびそれぞれのＬＣ／ＭＳ法によって評価し、標準として用いるのに適することが判明した。

Claims (17)

1. 組成物であって、バレニクリン（varenicline）、保護された形のバレニクリンまたはその薬学的に許容しうる塩と、次：
   

   

   （式中、Ｒは、Ｈ、アセチルまたはＣＦ_３ＣＯ−である）
   より選択される一定量の化合物を含み、該化合物の濃度は、０ｐｐｍより大で且つ約５００ｐｐｍ以下、約１００ｐｐｍ以下または約１０ｐｐｍ以下である組成物。
2. バレニクリンが、バレニクリン遊離塩基である、またはバレニクリンの塩が、バレニクリン塩酸塩、クエン酸バレニクリン、コハク酸バレニクリンまたは酒石酸バレニクリンである、請求項１に記載の組成物。
3. バレニクリンの塩が、酒石酸バレニクリンである、請求項１に記載の組成物。
4. 医薬組成物であって、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒素に誘発される認知障害、疾患に誘発される認知障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬品への依存および嗜癖、ニコチンへの依存、嗜癖および離脱症状；アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、小発作性欠神癲癇（petit mal absence epilepsy）を含めた癲癇、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥレット症候群より選択される障害または状態に苦しむ哺乳動物を処置するための、該障害または状態を処置するのに有効な一定量の請求項１に記載の組成物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
5. 障害または状態が、ニコチンへの依存、嗜癖または離脱症状である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. バレニクリンの塩が、酒石酸バレニクリンである、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 禁煙治療用の医薬組成物であって、禁煙治療に有効な一定量の請求項１に記載の組成物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
8. バレニクリンの塩が、酒石酸バレニクリンである、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒素に誘発される認知障害、疾患に誘発される認知障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬品への依存および嗜癖、ニコチンへの依存、嗜癖および離脱症状；アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、小発作性欠神癲癇を含めた癲癇、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥレット症候群より選択される障害または状態に苦しむ哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、該障害または状態を処置するのに有効な一定量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む方法。
10. 障害または状態が、ニコチンへの依存、嗜癖および離脱症状である、請求項９に記載の方法。
11. バレニクリンの塩が、酒石酸バレニクリンである、請求項９に記載の方法。
12. 禁煙治療の方法であって、禁煙治療に有効な一定量の請求項１に記載の組成物および薬学的に許容しうる担体を投与することを含む方法。
13. バレニクリンの塩が、酒石酸バレニクリンである、請求項１２に記載の方法。
14. 化合物であって、次：
    

    

    （式中、Ｒは、Ｈ、アセチルまたはＣＦ_３ＣＯ−である）
    より選択される化合物。
15. ＲがＨであり且つアミノ基が存在する請求項１４に記載の化合物、またはその酸付加塩であって、塩酸塩および酒石酸塩から成る群より選択される該塩。
16. 化合物が、酒石酸バレニクリンの製造において分析用標準として用いられる請求項１４に記載の化合物。
17. ＲがＣＦ_３ＣＯ−である請求項１４に記載の化合物であって、酒石酸バレニクリンの製造において分析用標準として用いられる化合物。