CN1272845A - 羟氢吗啡酮、羟氢可待酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents

羟氢吗啡酮、羟氢可待酮及其衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1272845A
CN1272845A CN98808816A CN98808816A CN1272845A CN 1272845 A CN1272845 A CN 1272845A CN 98808816 A CN98808816 A CN 98808816A CN 98808816 A CN98808816 A CN 98808816A CN 1272845 A CN1272845 A CN 1272845A
Authority
CN
China
Prior art keywords
normorphine
ketone
benzyl
hydroxyl
morphine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98808816A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1152880C (zh
Inventor
黄宝善
A·柯瑞斯图督淕
陆岩松
嵇本一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Penick Corp
Original Assignee
Penick Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25401603&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1272845(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Penick Corp filed Critical Penick Corp
Publication of CN1272845A publication Critical patent/CN1272845A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1152880C publication Critical patent/CN1152880C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明一般涉及将自吗啡合成得到的去甲吗啡酮及其衍生物转变成相应的14－羟基去甲吗啡酮及其衍生物,包括羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、去甲羟氢吗啡酮、及环丙甲羟二氢吗啡酮之方法。去甲羟氢吗啡酮是用于制备重要的麻醉性止痛剂及拮抗剂之关键的中间体。本发明之另一方面涉及一些新的中间体。

Description

羟氢吗啡酮、羟氢可待酮 及其衍生物的制备方法
发明背景
1)发明领域
概括地说，本发明涉及将由吗啡合成得到的去甲吗啡酮及其衍生物转变成相应的14-羟基去甲吗啡酮及其衍生物(包括羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、去甲羟氢吗啡酮以及环丙甲羟二氢吗啡酮)之方法。去甲羟氢吗啡酮是制备重要的麻醉性止痛剂及拮抗剂之关键的中间体。另一方面，本发明涉及一些新的中间体。
2)背景技术
14-羟基取代的吗啡类衍生物是重要的麻醉性止痛剂和/或拮抗剂。此等药物包括羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、环丁甲羟氢吗啡、纳洛酮、环丙甲羟二氢吗啡酮(naltrexone)以及纳美芬。它们可由二甲基吗啡-鸦片胶的次要成分容易地合成。由于二甲基吗啡的供给有限且需求量增加，因而二甲基吗啡的价格高昂。结果而采用许多替代的方法来制备14-羟基吗啡衍生物。
由含量丰富的起始物料吗啡或可待因(鸦片胶的次要成分，其也可经吗啡甲基化而合成)制备此等带有14-羟基的麻醉药已发表的成果概述如下：(1)将可待因经二氢可待因酮、可待因酮或可待因的6-甲基醚转变成二甲基吗啡的产率和文献分别如下：5.4％产率，H.Rapoport等人，美国化学学会期刊(J.Am.Chem.Soc.)，第89册，1967，1942页，及H.Rapoport等人，有机化学期刊(J.Org.Chem.)，第15册，1950，1103页；20％产率，I.Seki，化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)，第18册，1970，671页，及H.Rapoport等人，美国化学学会期刊，第77册，1955，490页；或使用二氧化锰，67％产率，R.B.Barber等人，医药化学期刊(J.Med.Chem.)，第18册，1975，1074页；(2)将可待因酮吡咯啶二烯胺氧化成14-羟基可待因酮(30-40％产率，I.Seki，化学与药学通报，第18册，1970，671页)；(3)利用铬酸(H.L.Hulmes等人，美国化学学会期刊，第69册，1947，1966页)、二氧化锰(I.Brown等人，化学学会期刊(J.Chem.Soc.)，1960，4139页)、及二氧化硒和叔丁基过氧化氢(M.A.Schwartz等人，医药化学期刊，第24册，1981，1525页)将可待因直接烯丙基氧化成对应的14-羟基衍生物；(4)使用经光化学产生的单态氧将可待因经六步转变成去甲羟氢可待酮(52％产率)及去甲羟氢吗啡酮(43％产率)(M.A.Schwartz等人，医药化学期刊，第24册，1981，1525页)；及(5)在实质上不存在水的情况下，利用MCPBA，自吗啡经在去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯的氮原子(17-位)上有氨基甲酸酯保护或在第3位有碳酸酯保护及在17位有氨基甲酸酯保护的中间体制备去甲羟氢吗啡酮(37％产率，Wallace，美国专利5,112,975)。上述方法有产率低、步骤长，不能放大、或涉及使用有害环境的重金属的缺点。
因此，本发明之一目的在于提供将去甲吗啡酮及其衍生物转变成对应的14-羟基去甲吗啡酮及其衍生物的方法。本发明的再一目的在于提供具有相当高产率的所需产物的方法。另一目的为提供对环境安全且避免使用重金属的方法。
本发明的另一目的为提供可使用吗啡或可待因作为起始物料，替代稀有的二甲基吗啡的方法。可待因是鸦片胶的一种成分，且其也可使用已知的先有技术，经吗啡甲基化而制得。本发明的又一目的在于提供在生成14-羟基去甲吗啡酮的氧化步骤中应用含水系统，其不仅对环境无害，并且由于不需将14-羟基去甲吗啡酮中间体分离，而有利于后续氢化反应的进行。再一目的是提供一些具有新颖构成的中间体。本发明的又一目的为提供特定产品，诸如羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、环丙甲羟二氢吗啡酮及去甲羟氢吗啡酮的中间体。本领域技术人员依据本申请公开的技术，容易明白上述及其他目的。
发明概述
就广义而言，本发明涉及制备具有下式的14-羟基去甲吗啡酮以及如后文所述某些衍生物的方法，
Figure A9880881600161
在以上化学式中，R选自具有1-7个碳原子的低级烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基-烷基、苄基、以及下式取代的苄基：
Figure A9880881600162
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基、氰基；
优选R为甲基(当所需产物为羟氢可待酮及羟氢吗啡酮时)、环丙基甲基(当所需产物为环丙甲羟二氢吗啡酮及纳美芬时)、环丁基甲基(当所需产物为环丁甲羟氢吗啡时)、及苄基(当所需产物为纳洛酮、环丙甲羟二氢吗啡酮、环丁甲羟氢吗啡、或纳美芬时)；
R′为甲基、乙基、2-(4-吗啉基)乙基、苄基、取代的苄基(如以上所定义)、苄氧羰基或下式基团：
                  R″C(O)-
其中：R″为具有1-4个碳原子的低级烷基；
优选R′为甲基(当所需产物为羟氢可待酮时)、苄基(当所需产物为羟氢吗啡酮及14-羟基去甲吗啡酮)、或酰基(当所需产物为羟氢吗啡酮时)及R″为甲基；
此方法是由具有下式对应的去甲吗啡酮：
其中R及R′系如以上所定义；
利用以下的方法(1)或(2)使去甲吗啡酮(如以上所定义)进行反应：
(1)在约15℃至约70℃，以40℃至50℃较佳，在酸诸如甲酸、酒石酸、醋酸、或其他无机酸的存在下，以甲酸较佳，在合适的非反应性溶剂诸如水、醋酸、THF、DMSO或适合于使反应物溶解或悬浮的溶剂混合液诸如ETOAc/H2O中，以水较佳，与氧化剂-过氧化氢-直接反应1-24小时，反应时间视反应规模而定，或
(2)以两步方法，先与下式的酰基卤反应：
               R″C(O)X
其中：R″定义同上，以甲基较佳；
X为Cl或Br，以Cl较佳；
或与下式酸酐反应：
               [R″C(O)]2O
其中R″同以上定义；
并且与下式对应的酸盐反应：
               R″COOM
其中：R″同以上定义，
M为钠或钾原子，以钠原子较佳；
反应可在有或者没有共溶剂诸如甲苯、DMF、或DMAC存在下进行，共溶剂以甲苯较佳；反应温度为约60℃至约150℃，以110℃较佳，反应时间为1至24小时，视批次的规模而定，得到相应去甲吗啡酮的二烯醇酰基化物：
其中：R、R′及R″定义如上；
然后接着使二烯醇酰基化物与氧化剂在上述(1)的条件下反应，或与过氧酸诸如3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)，在弱酸诸如醋酸或甲酸中，在有或没有水以及有或没有共溶剂以帮助过氧酸及反应物溶解的情况下反应。优选实施方案的描述
本发明的实施方案将参照各种反应实施例作论述，由此可制备得3(O)-取代的-和/或17(N)-取代的-14-羟基去甲吗啡酮。R、R′及R″定义同上。
本发明新颖反应的关键特征由数种基本的新颖概念及技术的结合组成，其特征在于
(a)利用过氧化氢在含水系统中于酸存在下将下式17(N)、3(O)-取代的去甲吗啡酮：
转变成下式对应的14-羟基-17(N)、3(O)-取代的去甲吗啡酮：
(b)利用选自过氧化氢或过氧羧酸水溶液的氧化剂，在含水系统中，于弱有机酸存在下，将下式17(N)、3(O)-取代的去甲吗啡酮二烯醇酰基化物：
Figure A9880881600192
转变成下式对应的14-羟基-17(N)、3(O)-取代的去甲吗啡酮：
(c)在醋酸水性系统中进行氧化反应，生成下式14-羟基-17(N)、3(O)-取代的去甲吗啡酮，其对以下的催化氢化步骤非常合适；
Figure A9880881600201
(d)下式14-羟基3(O)-取代的和/或17(N)-取代的去甲吗啡酮可以特定的方式进一步反应，生成羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、环丙甲羟二氢吗啡酮以及去甲羟氢吗啡酮。后者是纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳美芬以及环丁甲羟氢吗啡的常见的中间体；
Figure A9880881600202
(e)较佳取代基的选择视所需产物的种类而定，其方式是要有助于使操作、溶剂及试剂消耗容易；
本发明的制备羟氢可待酮方法的优点尤其包括：
(a)使用目前丰富的起始物料-可待因，其是鸦片胶的次要成分，并且也可使用先有技术，将吗啡甲基化而制得。此方法不需如美国专利4,472,253、4,639,520及4,795,813所发表的将可待因的第17位上的N-甲基去甲基，以氨基甲酸酯保护去甲可待因及去甲可待因酮的17-氮，然后将14-羟基-N-乙氧羰基去甲可待因酮脱去保护，最后再将同一个氮甲基化；
(b)在去甲吗啡酮或去甲吗啡酮二烯醇酰基化物的氧化中使用含水系统，不仅对环境无害，并且由于不需将中间体14-羟基可待因酮分离，也对后续的氢化反应有利。在17-位上的碱性氮在酸性水溶液系统中被质子化。这极大地促进反应物及产物的高溶解度。
此新颖合成路径在每一个合成步骤中均提供了高产率，具有优良的可靠性以及简单的操作和控制，并且合成羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、去甲羟氢吗啡酮、环丙甲羟二氢吗啡酮及环丁甲羟氢吗啡的成本显著降低。
因此，在本发明中自可待因合成羟氢可待酮，利用先有技术方法诸如史温(Swern)氧化(DMSO/酰基卤或酸酐)法，将下式的起始物料(1)转变成下式可待因酮(2)，
Figure A9880881600211
在本发明的第一个方法中，使可待因酮与过氧化氢在水中于酸的存在下在约15°至约70℃下反应，反应时间长短视反应规模而定，以良好产率得到14-羟基可待因酮。在相同的反应介质中，利用催化剂将如此产生的14-羟基可待因酮氢化，以良好产率得到羟氢可待酮。温度在约40°至约50℃之间，以及酸为甲酸较佳。
自吗啡或可待因合成羟氢可待酮的第一个方法中的步骤顺序可说明如下：
Figure A9880881600221
在此反应序列及示于下文的反应序列中，出现于各化学式下方的带有连字符号的两位数符号与出现于实施例标题后的相同符号对应。因此，总反应各步骤的溶剂、反应物、温度、时间及产率记述于实施例中。
在本发明中先将去甲吗啡酮酰化成对应的二烯醇酰基化物，然后再将该酰基化物氧化成对应的14-羟基去甲吗啡酮，所观察到的中间产物的产率，与将去甲吗啡酮直接氧化成对应的14-羟基去甲吗啡酮相比较，有显著增加。虽然这包含了额外的步骤，但总产率较高。举例来说，将可待因酮二烯醇醋酸酯氧化成14-羟基可待因酮于层析后提供70至80％产率，而将可待因酮直接氧化成14-羟基可待因酮则得到约40％产率。
因此，在本发明的第二个方法中，先利用先有技艺方法(DE902257，1957及M-S Brown，JCS，1960，4139页)将可待因酮转变成可待因酮二烯醇醋酸酯，然后再在上述第一个方法的条件下，使可待因酮二烯醇醋酸酯与过氧化氢反应生成14-羟基可待因酮，其以优良产率氢化成羟氢可待酮。另一种方式，使可待因酮二烯醇醋酸酯与过氧酸氧化剂在具有弱酸的含水或非水性系统中于室温下反应，以优良产率生成14-羟基可待因酮。此外，在反应混合物中的产物-14-羟基可待因酮适于进行下一步反应：无需分离出14-羟基可待因酮，加入催化剂及将混合物进行催化氢化，然后再将羟氢可待酮分离。过氧酸氧化剂为3-氯过苯甲酸、过苯甲酸、过氧醋酸较佳；3-氯过苯甲酸更佳。使用非反应性共溶剂诸如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环以便溶解氧化剂。较佳的弱酸为醋酸或甲酸，其也可作为溶剂用。使用或不使用水或草酸进行反应，并不会改变产率。
自吗啡合成羟氢可待酮的第二个方法的步骤顺序可说明如下，其中将可待因酮转变成可待因酮二烯醇醋酸酯：
Figure A9880881600231
在本发明中自吗啡合成羟氢吗啡酮：
(a)第一步骤为保护吗啡的3-位上的酚羟基，生成下式3(O)-受保护的吗啡：
其中P＝P1或P2。P是在反应条件下稳定的适当保护基，其可利用酸或碱经温和水解(对P1)，或在催化氢化(对P2)下容易地移除。P1包括酰基、苯甲酰基及烷氧羰基。P2包括苄基、取代的苄基及苄氧羰基。
(b)第二步骤是利用任何先有技艺方法诸如史温氧化(DMSO/卤化酸或酸酐)法，将3(O)-受保护的吗啡氧化成下式3(O)-受保护的吗啡酮：
Figure A9880881600242
(c)第三步骤是利用本发明上述羟氢可待酮的合成中将可待因酮转变成14-羟基可待因酮的技术，将3(O)-受保护的吗啡酮转变成14-羟基-3(O)-受保护的吗啡酮。中间体-3(O)-受保护的可待因酮二烯醇酰基化物是具有下式新颖的化合物：
其中P及R″同以上定义；P1为乙酰基及P2为苄基较佳。
(d)第4步骤视特定的保护基P1或P2(i)先制备3-(O)-P1-受保护的吗啡酮的7，8-双键产物，然后经酸或碱水解移除保护基，得到羟氢吗啡酮；或(ii)将7，8-双键产物氢化，及同时将3-(O)-P2-受保护的吗啡酮脱去保护，得到羟氢吗啡酮。
上述自吗啡合成羟氢吗啡酮，其中P1为乙酰基，可说明如下：
Figure A9880881600251
如先前所指，其中在各化学式下方带有连字符号的两位数标示此对应的实施例。
自吗啡合成羟氢吗啡酮，其中P2为苄基，可说明如下：
Figure A9880881600261
本发明的另一具体例为自吗啡合成去甲羟氢吗啡酮：将吗啡转变成3-苄基吗啡，将其乙酰化成下式6-乙酰基-3-苄基吗啡：
利用氯甲酸1-氯乙酯或溴化氰将6-乙酰基-3-苄基吗啡N-去甲基，接着再经酸水解成3-苄基去甲吗啡。使3-苄基去甲吗啡与苄基卤在碱诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下反应，得到3，17-二苄基去甲吗啡-一种新颖化合物，经史温氧化法使其氧化成3，17-二苄基去甲吗啡酮-一种新颖化合物。使用本发明上述条件，使3，17-二苄基去甲吗啡酮与过氧化氢在甲酸中直接反应，或先将其转变成3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇酰基化物-一种新颖化合物，然后使后者与过氧化氢在甲酸中反应，或与上述羟氢可待酮合成中的过氧酸反应，而氧化成3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮。不将3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮自其反应混合物中分离出来，将其氢化以移除两个苄基，并且同时将7，8-双键还原，以良好产率得到去甲羟氢吗啡酮。
自吗啡合成去甲羟氢吗啡酮可说明如下：
Figure A9880881600281
在本发明中自可待因合成3-甲基环丙甲羟二羟吗啡酮：将可待因转变成6-乙酰可待因，将其N-去甲基生成6-乙酰基去甲可待因盐酸盐，接着再将氮烷化，生成17-环丙基甲基去甲可待因。将后者氧化生成17-环丙基甲基去甲可待因酮。如本发明上述羟氢可待酮的合成，将17-环丙基甲基去甲可待因酮在甲酸中以过氧化氢氧化，或先转变成17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯-一种新颖化合物，然后再以过氧化氢或MCPBA氧化而转变成14-羟基-17-环丙基甲基去甲可待因酮。将14-羟基-17-环丙基甲基去甲可待因酮氢化成3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮。可利用先有技艺方法，用BBr3使3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮去甲基，生成环丙甲羟二氢吗啡酮。此反应可说明如下：
Figure A9880881600301
在本发明中自吗啡合成环丙甲羟二氢吗啡酮：如以上在去甲羟氢吗啡酮的合成中所述，将吗啡转变为3-苄基去甲吗啡。使3-苄基去甲吗啡与环丙基甲基卤化物反应，生成3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡-一种新颖化合物，利用史温氧化法将其氧化成3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮-一种新颖化合物。使用本发明上述条件，使3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮与过氧化氢在甲酸中直接反应，或先将其转变成3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮二烯醇酰基化物-一种新颖化合物，然后使后者与过氧化氢在甲酸中或与上述羟氢可待酮合成中的过氧酸反应，氧化成3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮。不将3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮自反应混合物中分离出来，将其氢化以移除苄基，并同时使7，8-双键还原，结果以良好产率得到环丙甲羟二氢吗啡酮。
自吗啡合成环丙甲羟二氢吗啡酮可说明如下：
Figure A9880881600321
自吗啡合成去甲羟氢吗啡酮的一般程序可描述如下，其中P、Q、Q′及R″如先前所指。
如前文所指，在合成所需最终产物中所见到的一些中间体化合物的本身实际上为新颖化合物。此等化合物记述于权利要求书中。
以下面的实施例详细说明本发明。A.自可待因经可待因酮二烯醇醋酸酯合成羟氢可待酮实施例1可待因酮(1-2)的制备
在-78℃下于二甲亚砜(16.53克，0.21摩尔)的CH2Cl2(80毫升)溶液中，在40分钟期间内逐滴加入草酰氯(13.01克，0.10摩尔)的CH2Cl2(50毫升)溶液。搅拌10分钟后，边将反应混合物保持于-78℃下，边在50分钟内加入可待因(20.33克，0.068摩尔)的CH2Cl2(100毫升)溶液。在-78℃下搅拌2小时后，加入Et3N(50毫升)，接着再加入CH2Cl2(100毫升)。使反应混合物升温至室温，以水(6×150毫升)洗涤，经无水Na2SO4干燥，及真空蒸发至干而得可待因酮(25.57克)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1668(s，尖锐峰，-C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.67(1，d，J，8.2，2-H)，6.62(1，d，J，10.2，8-H)，6.59(1，d，J，8.2，1-H)，6.07(1，dd，J，10.2 & 2.9，7-H)，4.68(1，s，5-H)，3.85(3，s，OCH3)，3.45-3.35(1，m，9-H)，3.25-3.17(1，m，14-H)，3.10(1，d，J，18.5，10-Hβ)，2.61(1，dm，J，11.9，16-He)，2.45(3，s，NCH3)，2.30(1，dd，J，18.5 & 5.5，10-Hα)，2.30(1，td，J，11.9 & 3.7，16-Ha)，2.06(1，td，J，12.0 & 4.8，15-Ha)，1.85(1，dm，J，12.5，15-He).实施例2可待因酮二烯醇醋酸酯(1-3)的制备
将可待因酮(5.98克，0.02摩尔)、醋酸钠(1.77克，0.02摩尔)及醋酸酐(35.76克，0.35摩尔)在甲苯(6毫升)中的混合物在90～105℃下加热5小时，冷却，以CH2Cl2(300毫升)稀释，并以NaHCO3(66克溶于300毫升冰冷水中)碱化。将有机部分分离，以水(4×150毫升)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得一油状物(9.4克)，将其在硅胶上以5％CH3OH的CH2Cl2溶液进行层析，得到可待因酮二烯醇醋酸酯，为棕色针晶(5.62克，83％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1745(s，尖锐峰，C＝C-OAc)；NMR(δH)(CDCl3)：6.67(1，d，J，8.1，2-H)，6.59(1，d，J，8.2，1-H)，5.79(1，dd，J，6.3 & 1.0，7-H)，5.57(1，d，J，6.3，8-H)，5.48(1，s，5-H)，3.85(3，s，OCH3)，3.66(1，d，J，7.0，9-H)，3.35(1，d，J，18.2，10-Hβ)，2.90(1，td，J，12.8 & 3.7，16-Ha)，2.74(1，dd，J，18.4 & 7.4，10-Hα)，2.65(1，dm，J，13.2，16-He)，2.48(3，s，NCH3)，2.31(1，td，J，12.7 & 5.2，15-Ha)，2.20(3，s，OAc)，and 1.75(1，dm，J，12.7，15-He).实施例3利用H2O2自可待因酮二烯醇醋酸酯(1-3)制备14-羟基可待因酮(1-4)
使可待因酮二烯醇醋酸酯(1.12克，3.3毫摩尔)、甲酸(90％水溶液，0.80克，15.6毫摩尔)、过氧化氢(31％水溶液，0.90克，8.2毫摩尔)以及水(1.60克)的溶液在40-42℃下搅拌4.5小时，冷却至室温，以浓NH4OH碱化，并利用CH2Cl2(50毫升)萃取。将萃取液以水(20毫升)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得14-羟基可待因酮(0.80克，78％产率)。产品的TLC中的Rf值、IR光谱及NMR谱与由可信样品所得者相当。实施例4利用MCPBA自可待因酮二烯醇醋酸酯(1-3)制备14-羟基可待因酮(1-4)
使可待因酮二烯醇醋酸酯(1.16克，3.4毫摩尔)、草酸(0.70克，7.4毫摩尔)及3-氯过氧苯甲酸(57～86％，0.83克)的冰醋酸(10.02克)溶液在室温下搅拌6小时，以浓NH4OH碱化，并利用CH2Cl2(50毫升)萃取。将萃取液以水(10毫升)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得粗制产物(1.29克)，将其在硅胶上层析而得纯的14-羟基可待因酮(0.76克，72％产率)。IR(Kbr)(ν，厘米-1)：3300(m，b，-OH)，1670(s，尖锐峰，C＝C-C＝O)，NMR(δH)(CDCl3)：6.69(1，d，J，8.2，2-H)，6.60(1，d，J，8.2，1-H)，6.60(1，d，J，10.1，8-H)，6.17(1，dd，J，10.1 & 0.3，7-H)，4.69(1，s，5-H)，3.85(3，s，OCH3)，3.23(1，d，J，18.6，10-Hβ)，3.03(1，d，J，6.0，9-H)，2.63-2.16(1，m，15-Ha)，2.63-2.16(2，m，16-Ha &16-He)，2.6-2.4(1，b，-OH)，2.50(1，dd，J，18.5 & 4.9，10-Hα)，2.45(3，s，NCH3)，1.68(1，dm，J，12.7，15-Hc)。产品的TLC中的Rf值、IR光谱及NMR光谱与由真实样品所得者一致。实施例5利用H2O2自可待因酮(1-2)制备14-羟基可待因酮(1-4)
使可待因酮(0.503克，1.7毫摩尔)、甲酸(0.7毫升)及H2O2(1.0毫升)的水(1.4毫升)溶液在50-55℃下搅拌7小时。使混合物冷却，以NH4OH碱化，并利用CHCl3(3×15毫升)萃取。将萃取液以水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得固体残留物(0.17克)，其IR光谱、NMR光谱、及TLC中的Rf值与14-羟基可待因酮的可信样品相当。实施例6自可待因酮二烯醇醋酸酯(1-3)制备羟氢可待酮(1-5)
使可待因酮二烯醇醋酸酯(0.50克，1.48毫摩尔)、甲酸(0.7毫升)、过氧化氢(0.43克，30％，3.79毫摩尔)、及水(1.4毫升)的溶液在43-44℃下加热6小时，并冷却至室温隔夜。向溶液中加入5％Pd/C(80毫克)，并在室温下在28 psi的氢气下氢化18小时。将反应混合物过滤。以NH4OH碱化滤液，并利用二氯甲烷萃取。将萃取液以水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得羟氢可待酮(0.40克，85％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。B.自吗啡经3-乙酰吗啡酮合成羟氢吗啡酮实施例73-乙酰吗啡(2-1)的制备
使吗啡(23.63克，83毫摩尔)、NaHCO3(28.2克，336毫摩尔)、Ac2O(8.69克，85毫摩尔)在甲苯(500毫升)及CH3CN(900毫升)中的混合物加热回流21小时。使反应混合物真空蒸发至干。向残留物中加入水(80毫升)，并以氯仿(500毫升)萃取。将萃取液干燥、合并、真空蒸发至干而得残留物，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝6厘米，l＝8厘米，填充141克硅胶；溶剂系统：5-10％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-乙酰吗啡(27克，100％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3500(m，尖锐峰，-OH)，1750(s，尖锐峰，AcO)；NMR(δH)(CDCl3)：6.73(1，d，J，8.1，2-H)，6.57(1，d，J，8.1，1-H)，5.74(1，dm，J，10.1，7-H)，5.25(1，dm，J，9.9，8-H)，4.91(1，d，J，6.9，5-H)，4.25-4.10(1，m，6-H)，3.50-3.35(1，m，9-H)，3.05(1，d，J，19.1，10-Hβ)，2.8-2.7(1，m，14-H)，2.85-2.60(1，m，16-He)，2.50-2.25(1，m，16-Ha)，2.45(3，s，NCH3)，2.5-2.2(1，m，10-Hα)，2.28(3，s，AcO)，2.06(1，td，J，12.1 & 5.0，15-Ha)，2.0-1.85(1，m，15-He).实施例83-乙酰吗啡酮(2-2)的制备
在-78℃下向DMSO(14.42克，158毫摩尔)的CH2Cl2溶液中，在18分钟内加入草酰氯(11.68克，92毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)溶液。使溶液搅拌15分钟。在1小时内逐滴加入3-乙酰吗啡(20.02克，61毫摩尔)的CH2Cl2(100毫升)溶液。使所得混合物在-78℃下搅拌2小时。加入Et3N(50毫升)。使反应混合物升温至室温，以水(4×100毫升)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得黑暗色残留物(25.8克)，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝5厘米，l＝10厘米；溶剂系统：5％MeOH的CHCl3溶液)而得3-乙酰吗啡酮(14.5克，73％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1760(s，尖锐峰，AcO)，1670(s，sharp，C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.81(1，d，J，8.1，2-H)，6.65(1，d，J，8.2，1-H)，6.62(d，J，10.2，8-H)，6.08(1，dd，J，10.3 & 2.8，7-H)，4.73(1，s，5-H)，3.53-3.40(1，m，9-H)，3.25-3.20(1，m，14-H)，3.14(1，d，J，18.9，10-Hβ)，2.63(1，dm，J，12.1，16-He)，2.46(3，s，NCH3)，2.5-2.2(1，m，10-Hα)，2.5-2.2(1，m，16-Ha)，2.27(3，s，AcO)，2.09(1，td，J，12.9 & 4.8，15-Ha)，1.95-1.80(1，m，15-He).实施例93-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(2-3)的制备
使3-乙酰吗啡酮(3.25克，10毫摩尔)及醋酸酐(29.1克)的溶液在99℃下搅拌15小时。以碳酸氢钠水溶液碱化所得混合物，并以CH2Cl2萃取。将萃取液以水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。将残留物(3.95克)于硅胶上进行层析而得3-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.5克，41％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：2900(m，尖锐峰)，1750(s，尖锐峰，AcO)；NMR(δH)(CDCl3)：6.78(1，d，J，8.1，2-H)，6.62(1，d，J，8.1，1-H)，5.78(1，dd，J，6.3 & 0.9，7-H)，5.55(1，d，J，6.3，8-H)，5.50(1，s，5-H)，3.63(1，d，J，6.9，9-H)，3.34(1，d，J，18.3，10-Hβ)，2.85(1，td，J，12.8 & 3.6，16-Ha)，2.72(1，dd，J，18.5 & 6.5，10-Hα)，2.63(1，dm，J，12.3，16-He)，2.46(3，s，NCH3)，2.28(3，s，3-AcO)，2.19(3，s，6-AcO)，2.25-2.10(1，m，15-Ha)，1.76(1，dm，J，12.7，15-He)；MS(EI)，m/e(％)：367(M+，52)，325(89，[M-CH2CO]+)，283(68，[M-2CH2CO]+)，43(100，[CH3CO]+).实施例103-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(2-3)的制备
使3-乙酰吗啡酮(6.05克，18.6毫摩尔)、NaHCO3(2.12克，26毫摩尔)、及Ac2O(40.3克，395毫摩尔)在甲苯(110毫升)中的混合物在75℃下搅拌29小时。将冷却的反应混合物于硅胶上进行层析(管柱：d＝5厘米，填充100克干燥硅胶；溶剂系统：700毫升CH2Cl2，然后为5％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(6.71克，99％产率)。产品的TLC中的Rf值、IR光谱、及NMR光谱与由可信样品所得者相当。实施例11利用MCPBA自3-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(3-3)制备3-乙酰基-14-羟基吗啡酮(2-4)
使3-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.42克，3.88毫摩尔)、草酸(0.71克，7.89毫摩尔)、间氯过苯甲酸(0.63克，57-86％纯度)的AcOH溶液在室温下搅拌隔夜，以浓NH4OH碱化，并利用CH2Cl2(3×70毫升)萃取。将萃取液干燥，合并，真空蒸发至干而得固体残留物，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝2厘米，填充28克硅胶，洗提溶剂：5％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-乙酰基-14-羟基吗啡酮(1.12克，85％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例12利用H2O2自3-乙酰吗啡二烯醇醋酸酯(3-3)制备3-乙酰基-14-羟基吗啡酮(2-4)
使3-乙酰吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.5克，4.1毫摩尔)、甲酸(10毫升)、水(0.5毫升)、及过氧化氢(0.55毫升，30％，4.8毫摩尔)的溶液在40-47℃下搅拌5.5小时。以碳酸钠(12克，115毫摩尔)碱化反应溶液，并以CH2Cl2(3×40毫升)萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。将残留物(1.06克)于硅胶上进行层析而得3-乙酰基-14-羟基吗啡酮(0.75克，57％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3300(m，b，-OH)，2900(m，尖锐峰)，1757(s，尖锐峰，3-AcO)，1670(s，sharp，C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.82(1，d，J，8.2，2-H)，6.67(1，dd，J，8.2& 0.9，1-H)，6.61(1，dd，J，10.0 & 0.7，8-H)，6.18(1，dd，J，10.0 & 0.3，7-H)，5.22-3.82(1，b，-OH)，4.73(1，s，5-H)，3.26(1，d，J，18.9，10-Hβ)，3.05(1，d，J，6.0，9-H)，2.66-2.20(2，m，16-Ha & 16-He)，2.66-2.20(1，m，15-Ha)，2.56(1，dd，J，19.7 & 6.0，10-Hα)，2.45(3，s，NCH3)，2.26(3，s，-AcO)，1.72(1，dm，J，13.1，15-He)；MS(EI)，m/e(％)；341(M+，54)，299(67，[M-CH2CO]+)，70(100，[CH2＝CH-CH＝CH-OH]+).实施例133-乙酰羟氢吗啡酮(2-5)的制备
使3-乙酰基-14-羟基吗啡酮(0.34克，1毫摩尔)及Pd-C(5％，0.8克)在乙醇(50毫升)中的混合物在帕尔(Parr)氢化器中利用氢气(28)在室温下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空蒸发而得3-乙酰羟氢吗啡酮(0.28克，82％产率)。IR(Kbr)(ν，厘米-1)：3400(s，b，-OH)，290(m，尖锐峰)，1760(s，尖锐峰，AcO)，1720(s，尖锐峰，C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.86(1，d，J，8.2，2-H)，6.68(1，d，J，8.2，1-H)，5.29(1，s，b，-OH)，4.67(1，s，5-H)，3.19(1，d，J，18.9，10-Hβ)，3.01(1，dd，J，14.6 & 5.3，7-Ha)，2.92(1，d，J，5.5，9-H)，2.59(1，dd，J，18.9 & 6.0，10-Hα)，2.42(3，s，NCH3)，2.60-2.15(1，m，7-He)，2.60-2.15(1，m，15-Ha)，2.60-2.15(2，m，16-Ha & 16-He)，2.30(3，s，AcO)，1.88(1，ddd，J，13.3，5.2 & 3.0，8-He)，1.62(1，td，J，13.8 & 3.6，8-Ha)，1.57(1，dm J，13.4，15-He)；MS(EI)，m/e(％)：343(M+，1.6)，301(100，[M-CH2CO]+)，70(57，[CH2＝CH-CH＝CH-OH]+).实施例14自3-乙酰羟氢吗啡酮制备羟氢吗啡酮(2-6)
使3-乙酰羟氢吗啡酮(0.18克，0.52毫摩尔)及碳酸钠(0.13克，1.2毫摩尔)的甲醇(5毫升)及水(0.7毫升)的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空蒸发以移除甲醇，加入水(20毫升)并以氯仿(4×20毫升)萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得羟氢吗啡酮(0.127克，85％产率)。IR(Kbr)(ν，厘米-1)：3340(m，b，-OH)，2900(m，尖锐峰)，1715(s，尖锐峰，C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.71(1，d，J，8.2，2-H)，6.59(1，d，J，8.2，1-H)，5.55-4.10(2，b，-OH)，4.67(1，s，5-H)，3.14(1，d，J，18.8，10-Hβ)，3.04(1，td，J，14.4 & 5.3，7-Ha)，2.86(1，d，J，5.8，9-H)，2.60-2.15(1，m，7-He)，2.60-2.15(2，m，16-Ha & 16-He)，2.52(1，dd，J，18.2 & 5.8，10-Hα)，2.50-2.15(1，m，15-Ha)，2.40(3，s，NCH3)，1.87(1，ddd，J，13.4，5.1 & 2.8，8-He)，1.62(1，td，J，13.9 & 3.5，8-Ha)，1.58(1，dm，J，13.4，15-He).C.自吗啡经3-苄基吗啡酮合成羟氢吗啡酮实施例153-苄基吗啡(3-1)的制备
使吗啡(14.27克，50.0毫摩尔)、NaOH(2.04克，51.0毫摩尔)、及苄基溴(8.47克，49.5毫摩尔)的MeOH(150毫升)及水(50毫升)的溶液在室温下搅拌3.5小时，真空蒸发以移除MeOH。以CH2Cl2(120毫升)萃取残留物。将萃取液用无水Na2SO4干燥，及真空蒸发至干而得粗制残留物，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝6.5厘米，l＝10.5厘米，洗提溶剂：15％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-苄基吗啡(13.1克，70％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例16利用史温氧化法制备3-苄基吗啡酮(3-2)
在-78℃于二甲亚砜(3.75克，48毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液中，在20分钟内加入草酰氯(3.8克，30毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液。使其再搅拌20分钟。在-78℃于此溶液中在45分钟内加入3-苄基吗啡(6.0克，16毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液。然后使反应混合物在-78℃下搅拌3小时，加入三乙胺(17毫升)，升温至室温，以水(8×100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得3-苄基吗啡酮(约65％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例173-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯(3-3)的制备
使3-苄基吗啡酮(6.0克，16.1毫摩尔)、醋酸酐(47.5克，466毫摩尔)、醋酸钠(2.65克)、碳酸钠(5.2克)、及DMAP(约0.3克)的混合物在95℃加热17小时，以碳酸氢钠水溶液碱化至pH9.0，并以CH2Cl2萃取。将萃取液以水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空将溶剂蒸发掉，而得粗制产物(9克)，将其于硅胶上层析而得3-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯(2.6克，39％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：2900(m，尖锐峰)，1750(s，尖锐峰，C＝C-C＝C-OAc)；NMR(δH)(CDCl3)：7.53-7.15(5，m，-C6H5)，6.69(1，d，J，8.2，2-H)，6.53(1，d，J，8.2，1-H)，5.79(1，dd，J，6.2 & 0.9，7-H)，5.58(1，d，J，6.4，8-H)，5.49(1，s，5-H)，5.14(2，s，OCH2Ph)，3.70(1，d，J，7.0，9-H)，3.33(1，d，J，18.1，10-Hβ)，2.93(1，td，J，12.9 &3.7，16-Ha)，2.76(1，dd，J，18.5 & 6.7，10-Hα)，2.68(1，dm，J，13.5，16-He)，2.49(3，s，NCH3)，2.32(1，td，J，12.8 & 5.1，15-Ha)，2.18(3，s，AcO)，1.74(1，dm，J，12.8，15-He)；MS(EI)，m/e(％)：415(M+，15)，324(40，[M-CH2Ph]+)，282(48，[M-CH2Ph-CH2CO]+)，91(100，[CH2Ph]+).实施例18利用MCPBA在HOAc中自3-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯(3-3)制备3-苄基-14-羟基吗啡酮(3-4)
使3-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯(2.6克，6.26毫摩尔)、草酸(1.15克，12.8毫摩尔)、及3-氯过苯甲酸(1.85克，57～86％)的冰醋酸(20毫升)溶液在室温搅拌15.5小时，以碳酸氢钠水溶液碱化至pH9，并以CH2Cl2萃取。将萃取液以水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得粗制产物(2.3克)，将其在硅胶上层析而得3-苄基-14-羟基吗啡酮(1.43克，59％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3280(m，b，OH)，2900(m，尖锐峰)，1670(s，尖锐峰，C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)；7.44-7.20(5，m，-C6H5)，6.71(1，d，J，8.1，2-H)，6.59(1，d，J，10.1，8-H)，6.55(1，d，J，8.2，1-H)，6.16(1，dd，J，10.1 &0.5，7-H)，5.16(2，s，OCH2Ph)，4.71(1，s，5-H)，3.20(1，d，J，18.6，10-Hβ)，3.02(1，d，J，6.0，9-H)，2.70-2.40(1，b，-OH)，2.60-2.35(2，m，16-Ha & 16-He)，2.53(1，dd，J，19.4 &6.0，10-Hα)，2.5-2.2(1，m，15-Ha)，2.43(3，s，NCH3)；1.67(1，dm，J，12.7，15-He).实施例19利用H2O2在甲酸及水中自3-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯(3-3)制备3-苄基-14-羟基吗啡酮(3-4)
使3-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.4克，3.37毫摩尔)、甲酸(10毫升，90％)、及过氧化氢(0.48毫升，30％，4.2毫摩尔)的溶液在38～47℃搅拌4小时，以碳酸钠碱化至pH8，并以CH2Cl2萃取。将萃取液以碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。将残留物(1.0克)于硅胶上层析而得3-苄基-14-羟基吗啡酮(0.7克，54％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例20自3-苄基-14-羟基吗啡酮(3-4)制备羟氢吗啡酮(3-5)
使3-苄基-14-羟基吗啡酮(0.9克，2.31毫摩尔)及5％Pd-C(0.65克)在乙醇(50毫升)中的混合物在帕尔氢化器中利用氢气(30psi)在室温下氢化4小时，并通过硅藻土过滤。将滤液真空蒸发而得羟氢吗啡酮(0.65克，94％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3200(s，b，-OH)，2920(m，尖锐峰)，1720(s，尖锐峰，C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.72(1，d，J，8.1，2-H)，6.58(1，d，J，8.2，1-H)，5.38(2，b，-OH)，4.70(1，s，5-H)，3.15(1，d，J，18.6，10-Hβ)，3.04(1，td，J，14.5 & 5.3，7-Ha)，2.88(1，d，J，5.8，9-H)，2.54(1，dd，J，19.6 & 5.7，10-Hα)，2.55-2.15(2，m，16-Ha & 16-He)，2.45-2.15(2，m，15-Ha & 7-He)，2.41(3，s，NCH3)，1.88(1，ddd，J，13.3，5.2 & 3.0，8-He)，1.67(1，td，J，14.4 & 3.5，8-Ha)，1.73-1.50(1，m，15-Ha).自吗啡经3，17-二苄基去甲吗啡合成去甲羟氢吗啡酮实施例213-苄基吗啡(4-1)(亦参见(3-1))的制备
在0℃下于吗啡(10.0克，35.1毫摩尔)的THF(200毫升)悬浮液中加入苄基溴(5.5毫升，98％，45.3毫摩尔)及氢氧化钠(1.48克，37.0毫摩尔)。使反应混合物搅拌隔夜。在过程中反应温度逐渐升至室温。在旋转蒸发器中移除反应混合物中的THF。将残留物溶于CH2Cl2(150毫升)及水(50毫升)中。将有机层分离。以CH2Cl2(3×50毫升)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发而得粗制产物(13克)，将其溶于CH2Cl2，并载于硅胶管柱(3×30厘米)上。先以3％甲醇的CH2Cl2溶液洗提管柱，接着再以5％甲醇的CH2Cl2溶液洗提。合并纯的部分而得3-苄基吗啡(7.9克，60％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3540(s，尖锐峰，-OH)，3020(m，尖锐峰)，2900(s，尖锐峰)，1600(s，尖锐峰)；NMR(δH)(CDCl3)；7.50-7.20(5，m，-C6H5)；6.70(1，d，J，8.1，2-H)，6.51(1，dd，J，8.1 & 0.9，1-H)，5.65(1，dm，J，9.9，7-H)，5.26(1，dt，J，9.9 & 2.5，8-H)，5.12(2，AB，OCH2Ph)，4.85(1，dd，J，6.6 & 1.2，5-H)，4.22-4.05(1，m，6-H)，3.32(1，dd，J，6.2 & 3.3，9-H)，3.02(1，d，J，18.6，10-Hβ)，2.75-2.65(1，m，14-H)，2.75-2.65(1，b，-OH)，2.58(1，dm，J，12.0，16-He)，2.5-2.3(1，m，16-Ha)，2.42(3，s，N-CH3)，2.27(1，dd，J，18.6 & 6.6，10-Hα)，2.05(1，td，J，12.1 & 5.3，15-Ha)，1.85(1，dm，J，12.5，15-He).实施例226-乙酰基-3-苄基吗啡(4-2)的制备
于3-苄基吗啡(12.7克，33.9毫摩尔)的CH2Cl2(300毫升)溶液中加入三乙胺(10毫升，99％，71.2毫摩尔)、醋酸酐(7.5毫升，99％，78.6毫摩尔)、及4-二甲基氨基吡啶(0.3克)。使反应混合物加热回流2小时，以冰水浴冷却，然后移至分液漏斗中，并以冷的10％NaHCO3水溶液(3×100毫升)洗涤。将有机层分离，并用无水Na2SO4干燥。移除溶剂而得6-乙酰基-3-苄基吗啡(13.87克，96％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：2900(m，尖锐峰)，1727(s，尖锐峰，AcO)；NMR(δH)(CDCl3)；7.47-7.20(5，m，-C6H5)；6.68(1，d，J，8.12-H)，6.48(1，d，J，8.2，1-H)，5.63(1，dm，J，10.1，7-H)，5.43(1，dt，J，10.1 & 2.3，8-H)，5.25-5.15(1，m，6-H)，5.14(2，s，-OCH2Ph)，5.10(1，dd，J，6.7 & 1.1，5-H)，3.34(1，dd，J，6.0 & 3.3，9-H)，3.01(1，d，J，18.6，10-Hβ)，2.79-2.70(1，m，14-H)，2.59(1，dd，J，12.1 & 3.4，16-He)，2.43(3，s，N-CH3)，2.37(1，td，J，11.8 & 3.6，16-Ha)，2.27(1，dd，J，18.8 & 6.6，10-Hα)，2.10(3，s，AcO)，2.04(1，td，J，11.9 & 5.1，15-Ha)，1.86(1，dm，J，12.5，15-He).实施例23自6-乙酰基-3-苄基吗啡制备3，17-二苄基去甲吗啡(4-4)
在0℃下于6-乙酰基-3-苄基吗啡(13.7克，32.1毫摩尔)及质子海绵(1.2克)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(ACE-Cl，4.5毫升，41.7毫摩尔)。将反应混合物加热回流30分钟。使反应混合物冷却至室温，加入甲醇(30毫升)及浓HCl(数滴)，并再加热回流30分钟。沉淀物产生。然后在室温下加入甲醇(50毫升)、Na2CO3(10.2克，96.2毫摩尔)及苄基溴(4.7毫升，98％，38.7毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌整个周末。于旋转蒸发器上移除溶剂。加入乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)。将有机层分离并以10％NaHCO3水溶液(2×50毫升)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。移除溶剂而得粗制产物(7.5克)，将其溶于CH2Cl2，并载于管柱(5×16厘米，填充硅胶，在CH2Cl2中)上。先以CH2Cl2洗提管柱，接着再以CH2Cl2/EtOAc(50/50)洗提而得3，17-二苄基去甲吗啡(13.3克，自6-乙酰基-3-苄基吗啡得到的产率为92％)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3440(m，b，-OH)，3020(m，尖锐峰)，2900(m，尖锐峰)，1600(m，尖锐峰)；NMR(δH)(CDCl3)；7.50-7.20(10，m，-C6H5)；6.70(1，d，J，8.2，2-H)，6.52(1，d，J，8.1，1-H)，5.58(1，dm，J，9.9，7-H)，5.21(1，dm，J，9.9，8-H)，5.12(2，AB，-OCH2Ph)，4.85(1，dd，J，6.4 & 1.2，5-H)，4.25-4.05(1，m，6-H)，3.69(2，AB，N-CH2Ph)，3.37(1，dd，J，6.2 & 3.3，9-H)，3.06(1，d，J，18.6，10-Hβ)，2.80-2.55(1，b，-OH)，2.75-2.65(1，m，14-H)，2.61(1，dd，J，12.1 & 4.0，16-He)，2.46(1，td，J，11.9 & 3.7，16-Ha)，2.29(1，dd，J，18.6 & 6.4，10-Hα)，2.04(1，td，J，11.7 & 5.3，15-Ha)，1.86(1，dm，J，12.5，15-He).实施例243，17-二苄基去甲吗啡酮(4-5)的制备
在-78℃下于DMSO(5.87克，75.1毫摩尔)的CH2Cl2(40毫升)溶液中，在20分钟内加入草酰氯(4.7克，37.6毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液。使混合物搅拌10分钟，然后在40分钟内加入3，17-二苄基去甲吗啡(11.3克，25.1毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入Et3N(13毫升)。使其升温至室温，移至分液漏斗中，以水(10×100毫升)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得3，17-二苄基去甲吗啡酮(11.0克，98％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3020(m，尖锐峰)，2900(m，尖锐峰)，1670(s，尖锐峰，-C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)；751-7.16(10，m，-C6H5)，6.71(1，d，J，8.2，2-H)，6.56(1，d，J，8.2，1-H)，6.56(1，d，J，10.5，8-H)，6.05(1，dd，J，10.2 & 2.9，7-H)，5.17(2，s，OCH2Ph)，4.70(1，s，5-H)，3.71(2，AB，NCH2Ph)，3.43(1，dd，J，5.2 & 3.1，9-H)，3.23(1，dd，J，5.1 & 2.6，14-H)，3.12(1，d，J，18.5，10-Hβ)，2.64(1，dm，J，11.8，16-He)，2.50-2.25(1，m，10-Hα)，2.35(1，td，J，11.9 & 3.7，16-Ha)，2.05(1，td，J，12.0 & 4.9，15-Ha)，1.81(1，dm，J，12.1，15-He)；MS(EI)，m/e(％)：449(M+，5.5)，358(21，[M-CH2Ph]+)，91(100，[CH2Ph]+).实施例253，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(4-6)的制备
于3，17-二苄基去甲吗啡酮(3.7克，8.2毫摩尔)、CH3CO2Na(2.7克，32.9毫摩尔)及Na2CO3(10.4克，124毫摩尔)的混合物中加入Ac2O(26.3克，25.8毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌14小时，冷却，以冷的NaHCO3水溶液碱化至pH8，并以CH2Cl2(50毫升)萃取。将萃取液以水(2×100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发而得粗制产物(4.6克)，将其溶解于CH2Cl2并载于管柱(2.4×37厘米，77克硅胶，填充于CH2Cl2中)上。先以CH2Cl2洗提管柱，接着再以乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗提而得纯的3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.7克，42％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3020(m，尖锐峰)，2900(m，尖锐峰)，1750(s，尖锐峰，-C＝C-C＝C-OAc)；NMR(δH)(CDCl3)；7.50-7.20(10，m，-C6H5)；6.68(1，d，J，8.2，2-H)，6.53(1，d，J，8.2，1-H)，5.77(1，dd，J，6.2 & 0.8，7-H)，5.47(1，d，J，7.3，8-H)，5.49(1，s，5-H)，5.14(2，s，OCH2Ph)，3.75(2，s，NCH2Ph)，3.64(1，d，J，7.0，9-H)，3.32(1，d，J，18.0，10-Hβ)，2.95(1，td，J，13.0 & 3.5，16-Ha)，2.75-2.60(1，m，16-He)，2.74(1，dd，J，18.7 & 7.1，10-Hα)，2.34(1，td，J，12.6 & 4.9，15-Ha)，2.17(3，s，AcO)，1.70(1，dm，J，12.8，15-He)；MS(EI)，m/e(％)：491(M+，2.9)，400(8，[M-CH2Ph]+)，458(10，[M-CH2Ph-CH2CO]+)，91(100，[CH2Ph]+).实施例26利用MCPBA于HOAc中自3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(4-6)制备3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(4-7)
于3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.4克，2.85毫摩尔)的冰醋酸(10毫升)溶液中加入草酸(0.5克，5.6毫摩尔)及3-氯过苯甲酸(MCPBA，0.98克，57～86％)。使反应混合物在室温下搅拌5小时，以NH4OH碱化至pH8～9，并以CH2Cl2(3×50毫升)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干而得3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(0.9克，68％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例27利用MCPBA在90％甲酸中自3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(4-6)制备3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(4-7)
于3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.54克，3.13毫摩尔)的甲酸(20毫升，90％)溶液中加入3-氯过苯甲酸(MCPBA，1.02克，57～86％)。使反应混合物在室温下搅拌17小时，以冷的Na2CO3水溶液碱化至pH8，并以CH2Cl2萃取。将萃取液用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干。将残留物于硅胶上进行层析而得3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(0.86克，60％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例28利用H2O2在甲酸及水中自3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(4-6)制备3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(4-7)
将3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(1.7克，3.46毫摩尔)及H2O2(30％，0.5毫升)的甲酸(90％，20毫升)溶液在37～47℃下搅拌4小时，以NaHCO3及5％NaHCO3溶液碱化至pH8.0，并以CH2Cl2萃取。以5％NaHCO3洗涤萃取液，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发而得粗制产物，将其于硅胶上进行层析而得纯的3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(0.74克，60％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3340(s，b，-OH)，2900(m，尖锐峰)，1675(s，尖锐峰，-C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)；7.48-7.15(10，m，-C6H5)，6.73(1，d，J，8.2，2-H)，6.58(1，d，J，8.8，1-H)，6.53(1，d，J，10.1，8-H)，6.14(1，d，J，10.1，7-H)，5.3-4.8(1，b，-OH)，5.16(2，s，OCH2Ph)，4.71(1，s，5-H)，3.70(2，s，NCH2Ph)，3.27(1，d，J，18.6，10-Hβ)，3.11(1，d，J，5.8，9-H)，2.70-2.55(1，m，16-He)，2.57(1，dd，J，18.5 & 5.7，10-Hα)，2.45-2.25(2，m，15-Ha & 16-Ha)，1.68(1，dm，J，11.6，15-He)；MS(EI)，m/e(％)：465(M+，10)，374(20，[M-CH2Ph]+)，91(100，[CH2Ph]+).实施例29自3，17-二苄基去甲吗啡酮(4-5)制备3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(4-7)
使3，17-二苄基去甲吗啡酮(0.875克，2.22毫摩尔)、H2O2(30％，0.76毫升)、及甲酸(90％，0.7毫升)的水(0.8毫升)及EtOAc(0.7毫升)溶液在41℃下搅拌7小时，以Na2CO3碱化至pH10，并以CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并的萃取液以水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发而得3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(0.48克，53％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例30自3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(4-7)制备去甲羟氢吗啡酮盐酸盐(4-8)
利用帕尔氢化器以氢气(30 PSIG)在室温下将3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮(1.48克，35.9毫摩尔)、5％Pd-C(1.0克)、及浓HCI(0.5毫升)在乙醇(100毫升)中的混合物氢化47小时，并通过硅藻土过滤。将滤液真空蒸发而得去甲羟氢吗啡酮盐酸盐(1.05克，100％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3300(s，b，-OH，-NH)，2900(m，尖锐峰)，2430(m，尖锐峰，NH·HCl)，1710(s，尖锐峰，C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：10.4-8.0(2，b，+NH2Cl-)，9.40(1，s，-OH)，6.69(1，d，J，8.1，2-H)，6.61(1，d，J，8.1，1-H)，6.50(1，s，-OH)，4.93(1，s，5-H)，3.70(1，d，J，5.5，9-H)，3.33(1，d，J，19.1，10-Hβ)，3.15-2.85(1，m，7-Ha)，3.15-2.85(2，m，16-Ha & 16-He)，2.75-2.24(1，m，10-Hα)，2.75-2.24(1，m，15-Ha)，2.10(1，dm，J，14.6，7-He)，1.96(1，dm，J，11.8，15-He)，1.64-1.20(2，m，8-Ha & 8-He).自可待因经17-环丙基甲基去甲可待因酮及3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮合成环丙甲羟二氢吗啡酮实施例316-乙酰基可待因(5-2)的制备
使可待因(30克，100.2毫摩尔)、醋酸酐(18.4克，180.2毫摩尔)、三乙胺(18.25克，180.2毫摩尔)及4-二甲氨基吡啶(0.5克)的无水乙酸乙酯(620毫升)溶液在室温下在氮气中搅拌12小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液直至未检测到醋酸酐为止。将有机部分分离，以水(3×120毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得6-乙酰基可待因，为白色固体(34.0克，99％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1725(st，尖锐峰，3-AcO)；NMR(δH)(CDCl3)；6.66(1，d，J，8.2，2-H)，6.53(1，d，J.8.2，1-H)，5.63(1，ddd，J，10.0，2.4 & 1.0，7-H)，5.42(1，dt，J，9.9 & 2.3，8-H)，5.22-5.51(1，m，6-H)，5.06(dd，J，6.7 & 1.0，5-H)，3.85(3，s，3-OCH3)，3.39(1，dd，J，6.0 & 3.3，9-H)，3.03(1，d，Jjem，18.6，10-Hβ)，2.78(1，dd，J，5.2& 2.6，14-H)，2.63(1，dd，J，11.9 & 4.6，16-Ha)，2.45(3，s，N-CH3)，2.40(1，td，J，12.0& 3.8，16-He)，2.33(1，dd，J，18.5 & 6.0，10-Hα)，2.15(3，s，6-OAc)，2.06(1，td，J，12.0& 5.0，15-Ha)and 1.85(1，dm，J，12.0，15-He).实施例326-乙酰基去甲可待因盐酸盐(5-3a)的制备
使6-乙酰基可待因(10.0克，29.3毫摩尔)、氯甲酸1-氯乙酯(5.51克，37.8毫摩尔)、及质子海绵(1.0克)的二氯甲烷(80毫升)溶液加热回流80分钟。将反应混合物真空蒸发至干。将残留物于硅胶上利用乙酸乙酯层析而得6-乙酰基-17-(1-氯乙氧羰基)去甲可待因，为油状物(12.13克)，将其溶于具有数滴浓HCl的甲醇中。将溶液加热回流1小时，并真空蒸发至几近干。将残留物加入己烷，并过滤而得6-乙酰基去甲可待因盐酸盐(10.7克，100％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3540(NH)，1730(st，尖锐峰，6-AcO)；2800-2600(宽峰)及2470(尖锐峰)(NH·HCl)；NMR(δH)(DMSO-d6)：9.69(2，s(broad)，17-N+H2Cl-)，6.76(1，d，J，8.2，2-H)，6.63(1，d，J，8.2，1-H)，5.65(1，dd，J，10.1 & 1.8，7-H)，5.51(1，dt，J，10.1 & 2.0，8-H)，5.16(1，dt，J，6.7 & 2.0，6-H)，5.09(1，dd，J，6.7 & 0.8，5-H)，4.20(1，dd，J，5.8 & 3.2，9-H)，3.77(3，s，3-OCH3)，3.28-3.14(1，m，16-He)，3.23(1，d，J，18.3，10-Hβ)，3.07(1，m)，14-H)，2.88(1，dd，J，19.2 & 6.3，10-Hα)，2.73(1，dd，J，13.3 & 4.0，16-Ha)，2.24(1，td，J，13.4& 4.6，15-Ha)，2.07(3，s，6-AcO)and 1.88(1，dm，J，13.4，15-He).实施例33去甲可待因盐酸盐(5-3b)的制备
使6-乙酰基可待因(10.0克，29.3毫摩尔)、氯甲酸1-氯乙酯(5.56克，38.1毫摩尔)、及质子海绵(1.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液加热回流50分钟。将反应混合物真空蒸发至约30毫升。加入甲醇(25毫升)及浓HCl(2毫升)。将溶液加热回流40分钟，并真空蒸发至几近干。将残留物加入己烷，并过滤而得去甲可待因盐酸盐(8.8克，93％产率)。IR(Kbr)(ν，厘米-1)：3540(NH)，3380(6-OH)，2800-2600(宽峰)及2480(尖锐峰)(NH·HCl)；NMR(δH)(DMSO-d6)：9.66(2，s(broad)，17-N+H2Cl-)，6.72(1，d，J，8.2，2-H)，6.57(1，d，J，8.2，1-H)，5.66(1，dt，J，9.9 & 3.0，7-H)，5.28(1，dt，J，9.8 & 3.0，8-H)，5.10(1，s(宽峰)，6-OH)，4.82(1，dd，J，6.1 & 1.2，5-H)，4.15(2，m，6-H & 9-H)，3.77(3，s，3-OCH3)，3.22(1，d，J，19.1，10-Hβ)，3.21(1，td，J，13.2 & 4.1，16-He)，3.06(1，m，14-H)，2.91(1，dd， J，18.5 & 6.3，10-Hα)，2.79(1，dd，J，13.0 & 3.9，16-Ha)，2.22(1，td，J，13.4& 4.9，15-Ha)and 1.89(1，dd，J，13.6 & 2.7，15-He).实施例3417-环丙基甲基去甲可待因(5-4)的制备
使去甲可待因盐酸盐(11.48克，27.8毫摩尔)、(氯甲基)环丙烷(5.14克，55.6毫摩尔)、碳酸钠(14.73克，139.0毫摩尔)、及碘化钾(4.61克，27.8毫摩尔)的乙醇(250毫升)混合物加热回流20小时，冷却，并真空蒸发至干。以浓NH4OH碱化残留物，并利用二氯甲烷萃取。将萃取液以水洗涤，并真空蒸发至干。将残留物(11.7克)于硅胶上利用甲醇/乙酸乙酯(10/90)洗提溶剂系统进行层析而得17-环丙基甲基去甲可待因(10.68克，91％产率)。IR(Kbr)(ν，厘米-1)：3300(尖锐峰，6-OH)；NMR(δH)(CDCl3)：6.65(1，d，J，8.2，2-H)，6.523(1，d，J，8.2，1-H)，5.70(1，dtd，J，9.9，1.8 & 1.2，7-H)，5.29(1，dt，J，9.9 & 2.6，8-H)，4.88(1，dd，J，6.6 & 1.2，5-H)，4.20-4.13(1，m，6-H)，3.84(3，s，3-OCH3)，3.66(1，dd，J，6.3 & 3.3，9-H)，2.94(1，d，J，18.6，10-Hβ)，2.82(1，dd，J，12.1 & 3.9，16-Ha)，2.70(1，五重线，J，2.8，14-H)，2.44(2，d，J，6.3，-N-CH2-环丙基)，2.44(1，重叠峰，6-OH)，2.37(1，td，J，12.1 & 3.9，16-He)，2.30(1，dd，J，18.5 & 6.4，10-Hα)，2.09(1，td，J，12.4 & 4.9，15-Ha)，1.87(1，dd，J，12.5 & 1.8，15-He)，0.94-0.80(1，m，环丙基环中的-N-CH2-CH)、0.54(2，AB，环丙基环中的CH-CH)及0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)。实施例3517-环丙基甲基去甲可待因酮(5-5)的制备
在-78℃下于DMSO(14.50克，185.6毫摩尔)的二氯甲烷(80毫升)溶液中，在20分钟内加入草酰氯(11.78克，92.8毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液。于-78℃下搅拌20分钟后，在50分钟内逐滴加入17-环丙基甲基去甲可待因(9.0克，26.5毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液。使反应混合物在-74至-76℃下搅拌3小时，加入三乙胺(9.39克，92.8毫摩尔)，使其升温至室温，加入二氯甲烷(200毫升)，以水(10×50毫升)洗涤，并真空蒸发至干。将残留物与己烷混合，并过滤而得17-环丙基甲基去甲可待因酮(8.85克，99％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1670(st，尖锐峰，-C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：6.67(1，d，J，8.1，2-H)，6.65(1，dt，J，10.2 & 1.07，8-H)，6.57(1，d，J，8.1，1-H)，6.07(1，dt，J，10.2 & 2.9，7-H)，4.68(1，s，5-H)，3.85(3，s，3-OCH3)，3.69(1，dd，J，5.2 & 3.0，9-H)，3.22(1，dd，J，5.2 & 2.6，14-H)，3.00(1，d，J，18.3，10-Hβ)，2.85(1，dm，J，11.8，16-He)，2.32(1，dd，J，18.3 & 5.0，10-Hα)，2.25(1，td，J，11.9，16-Ha)，2.07(1，td，J，11.9 & 4.6，15-Ha)，1.84(1，dt，J，12.0 & 2.0，15-He)，2.45(2，AB，N-CH2-环丙基)，0.93-0.85(1，m，环丙基环中的-N-CH2-CH)、0.55(2，AB，环丙基环中的CH-CH)及0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)；MS(EI)，m/e(％)：337(89.9，[M+])，296(17.4，[M-C3H5]+)及55(100，[CH2C3H5]+)。实施例3617-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯(5-6)的制备
使17-环丙基甲基去甲可待因酮(3.55克，10.5毫摩尔)、醋酸酐(20毫升，210.4毫摩尔)、醋酸钠(1.3克，15.8毫摩尔)，及甲苯(6毫升)的混合物在71-73℃下加热14小时。将反应混合物冷却，加入二氯甲烷(250毫升)、水(50毫升)、及碳酸氢钠(73.5克)，搅拌4小时，并过滤。将滤液的有机部分分离，以水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。将残留物(3.94克)于硅胶上利用100％乙酸乙酯进行层析而得17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯(2.87克，72％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1750(st，尖锐峰，-C＝C-C＝C-OAc)；NMR(δH)(CDCl3)：6.67(1，d，J，8.1，2-H)，6.58(1，d，J，8.1，1-H)，5.79(1，dd，J，6.3 & 0.9，7-H)，5.55(1，d，J，6.3，8-H)，5.47(1，s，5-H)，3.92(1，d，J，7.0，9-H)，3.85(3，s，3-OCH3)，3.26(1，d，J，17.9，10-Hβ)，2.89-2.82(2，m，16-He & 16-Ha)，2.75(1，dd，J，18.6 & 7.0，10-Hα)，2.49(2，d，J，6.4，N-CH2-环丙基)，2.32(1，td，12.0 & 4.5，15-Ha)，2.20(3，s，6-AcO)，1.71(1，d，J，12.2，15-He)，0.93-0.86(1，m，环丙基环中的N-CH2-CH)、0.55(2，AB，环丙基环中的CH-CH)及0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)。MS(EI)，m/e(％)：380(11.2，[M+])，379(46.6，[M-H]+)，337(14.4，[M-CH3CO]+)，282(15.5，M-CH3CO-CH2C3H5]+)，241(33.2，[(M+H)-CH3CO-CH2C3H5-NCH2CH2]+)，55(100，[CH2C3H5]+)及43(29.5，[CH3CO]+)。实施例37利用H2O2在HCOOH中自17-环丙基甲基去甲可待因酮(5-5)制备17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(5-7)
使17-环丙基甲基去甲可待因酮(0.20克，0.59毫摩尔)、甲酸(90％，0.304克)、水(0.504克)、EtOAc(0.27克)、及过氧化氢(30％，0.17克)的溶液在42-43℃下加热15小时，加入水(20毫升)，以Na2CO3(1.02克)碱化，及以EtOAc(80毫升及2×20毫升)萃取。将合并的萃取液以水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(0.10克，56％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例38利用H2O2在HCOOH中自17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯(5-6)制备17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(5-7)
使17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯(1.00克，2.63毫摩尔)、甲酸(8毫升，90％)、及过氧化氢(0.37克，30％，3.26毫摩尔)的溶液在44-45℃下加热6小时，加入水(20毫升)及乙酸乙酯(80毫升)，以碳酸氢钠碱化。将有机部分分离，以水(15毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。将残留物(0.9克)在硅胶上利用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)进行层析而得17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(0.72克，78％产率)。IR(KBr)，(ν，厘米-1)：1680(st，尖锐，C＝C-C＝O)、3480-3100(宽峰，3335(尖锐峰)，14-OH)；NMR(δH)(CDCl3)：6.70(1，d，J，8.2，2-H)，6.62(1，dd，J，10.1 & 0.5，8-H)，6.59(1，dd，J，8.2 & 0.9，1-H)，6.18(1，dd，J，10.1 & 0.5，7-H)，4.70(2，m，5-H & 14-OH)，3.84(3，s，3-OCH3)，3.35(1，d，J，6.1，9-H)，3.14(1，d，J，18.6，10-Hβ)，2.75(1，ddd，J，13.7，4.3 & 1.4，16-He)，2.55(1，dd，J，19.4 & 6.0，10-Hα)，2.45(2，d，J，6.6，-N-CH2-环丙基)，2.38(1，td，J，13.8 & 4.3，16-Ha)，2.26(1，td，J，12.1 & 3.7，15-Ha)，1.70(1，dd，J，13.9 & 2.7，15-He)，0.97-0.80(1，m，环丙基环中的N-CH2-CH)；0.58(2，AB，环丙基环中的CH-CH)及0.17(2，AB，环丙基环中的CH-CH)。实施例39利用MCPBA自17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯(5-6)制备17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(5-7)
使17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯(0.5克，1.31毫摩尔)、3-氯过苯甲酸(0.36克，2.10毫摩尔)及草酸(0.27克，2.90毫摩尔)的醋酸(7毫升)溶液在室温下搅拌隔夜，加入冷水(35毫升)，以碳酸钠碱化，及以二氯甲烷(100毫升)萃取。将萃取液以水(2×30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。将残留物(0.41克)于硅胶上层析而得17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(0.34克，74％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例403-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮(5-8)的制备
使17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮(0.30克，0.85毫摩尔)及Pd/C(5％，0.45克)于乙醇(35毫升)中的混合物在帕尔氢化器中在室温在28psi的氢气下进行氢化。将混合物过滤。将滤液真空蒸发至干而得3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮(0.30克，99％产率。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1720(st，尖锐峰，C＝O)、3380-3340(宽峰，14-OH)；NMR(δH)(CDCl3)：6.70(1，d，J，8.2，2-H)，6.60(1，d，J，8.1，1-H)，4.65(1，s，5-H)，3.91(3，s，3-OCH3)，3.17(1，d，J，6.0，9-H)，3.06(1，d，J，18.2，10-Hβ)，3.03(1，td，J，14.4 & 5.2，7-Ha)，2.70(1，dd，J，11.7 & 4.5，16-He)，2.58(1，dd，J，18.4 & 6.0，10-Hα)，2.41(2，d，J，6.6，-N-CH2-环丙基)，2.41(2，重叠峰，14-OH & 16-Ha)，2.29(1，dt，J，14.5 & 3.1，7-He)，2.12(1，td，J，11.9 & 3.5，15-Ha)，1.88(1，ddd，J，13.3，5.2 & 3.1，8-He)，1.67(1，dd，J，14.5& 3.4，8-Ha)，1.58(1，dt，J，12.8 & 5.1，15-He)，0.91-0.81(1，m，环丙基环中的-N-CH2-CH)、0.56(2，AB，环丙基环中的CH-CH)及0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)。实施例41自3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮制备环丙甲羟二氢吗啡酮(5-9)
以冰水浴冷却3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮(0.48克，1.35毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液，然后加入三溴化硼的溶液(5.4毫升，1M二氯甲烷溶液，5.4毫摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌15小时，以NH4OH碱化，并以二氯甲烷(60毫升)萃取。将萃取液以水(2×15毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发至干而得环丙甲羟二氢吗啡酮(0.45克，98％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1725(st，尖锐峰，C＝O)、3620-3040(宽峰，3-OH & 14-OH)；NMR(δH)(CDCl3)：6.72(1，d，J，8.2，2-H)，6.57(1，d，J，8.2，1-H)，5.18(2，s(宽峰)，3-OH & 14-OH)，4.69(1，s，5-H)，3.18(1，d，J，5.8，9-H)，3.05(1，d，J，18.5，10-Hβ)，3.05(1，td，J，14.3 &5.3，7-Ha)，2.71(1，dd，J，11.4 & 4.3，16-He)，2.56(1，dd，J，18.8 & 5.9，10-Hα)，2.41(2，d，J，6.6，-N-CH2-环丙基)，2.41(1，重叠峰，16-Ha)，2.30(1，dt，J，14.7 & 3.1，7-He)，2.18(1，td，J，12.1 & 3.7，15-Ha)，1.90(1，dd，J，13.3 & 4.0，8-He)，1.63(1，dd，J，14.4 & 3.2，8-Ha)，1.57(1，dm，J，9.9，15-He)，0.91-0.81(1，m，环丙基环中的N-CH2-CH)、0.55(2，AB，AB，环丙基环中的CH-CH)及0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)。F.自吗啡经3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮合成环丙甲羟二氢吗啡酮6-1(见3-1及4-1)6-2(见4-2)实施例42自6-乙酰基-3-苄基吗啡(6-2)制备3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡(6-4)
使6-乙酰基-3-苄基吗啡(13.17克，31.5毫摩尔)、1，8-双(二甲氨基)萘(质子海绵，1.34克，6.25毫摩尔)、及氯甲酸1-氯乙酯(ACE-Cl，7.03克，98％纯度，48.2毫摩尔)的ClCH2CH2Cl溶液加热回流1.5小时。于此反应混合物中加入MeOH(100毫升)及浓HCl(8滴)。再继续回流3小时。将混合物冷却，并真空蒸发至干而得3-苄基去甲吗啡盐酸盐，为白色薄片(15.05克)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3550(m，尖锐峰)，3400(m，b)，2475(s，尖锐峰)；NMR(δH)(DMSO-d6)：10.35-9.62(2b，+NH2Cl-)，7.49-7.21(5，m，-C6H5)，6.74(1，d，J，8.2，2-H)，6.54(1，d，J，8.2，1-H)，5.77(1，dm，J，9.8，7-H)，5.23(1，dm，J，10.2，8-H)，5.13(2，AB，OCH2Ph)，4.89(1，dd，J，6.4 & 1.1，5-H)，4.41(d，J，6.6，9-H)，4.28-4.09(2，m，6-H& OH)，3.4-2.8(2，m，10-Hβ & 10-Hα)，3.4-2.8(1，m，14-H)，3.4-2.8(2，m，16-Ha & 16-He)，2.39(1，td， J，13.3 & 5.1，15-Ha)，2.02(1，dm，J，10.6，15-He).
使3-苄基去甲吗啡(31.5毫摩尔，粗制)、氯甲基环丙烷(5.18克，64.2毫摩尔)、及Na2CO3(20.54克，194毫摩尔)于2-丙醇(150毫升)中的悬浮液加热回流一天。将溶剂真空蒸发。将残留物加入水，并以CH2Cl2(250毫升)萃取。将萃取液用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得粗制产物(16.08克)，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝6厘米，l＝13.5厘米；洗提溶剂：4％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡(13克，100％)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3440(m，b，-OH)；NMR(δH)(CDCl3)：7.56-7.10(5，m，-C6H5)，6.69(1，d，J，8.1，2-H)，6.48(1，d，J，8.2，1-H)，5.64(1，dm，J，9.9，7-H)，5.28(1，dm，J，9.8，8-H)，5.11(2，AB，OCH2Ph)，4.85(1，dd，J，6.5& 1.3，5-H)，4.23-4.02(1，m，6-H)，3.64(1，dd，J，6.4 & 3.2，9-H)，2.91(1，d，J，18.4，10-Hβ)，2.73(1，dm，J，11.8，16-He)，2.72-2.55(1，m，14-H)，2.72-2.55(1，m，-OH)，2.48-2.20(1，m，16-Ha)，2.42(2，d，J，6.4，N-CH2-环丙基)，2.27(1，dd，J，18.6 & 6.2，10-Hα)，2.07(1，td，J，12.2 & 5.1，15-Ha)，1.84(1，dm，J，13.0，15-He)，1.0-0.7(1，m，m，环丙基环中的N-CH2-CH)、0.53(2，AB，环丙基环中的CH-CH)、0.14(2，AB，环丙基环中的CH-CH)。实施例433-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮(6-5)的制备
在-78℃下于DMSO(5.88克，75.3毫摩尔)的CH2Cl2(80毫升)溶液中，在10分钟内加入草酰氯(4.51克，35.5毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液。使此溶液在-78℃下搅拌20分钟，然后在30分钟内加入3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡(7.06克，17.0毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液。使所得溶液在-78℃下搅拌3小时。加入Et3N(20毫升，148毫摩尔)。使混合物升温至室温，以水(5×80毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得红色油状物(7.98克)，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝5厘米，l＝19厘米；洗提溶剂：5％MeOH的EtOAc溶液)而得3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮(5.56克，79％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1670(s，尖锐峰，C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：7.52-7.18(5，m，-C6H5)，6.69(1，d，J，8.2，2-H)，6.64(1，dd，J，10.5 & 2.2，8-H)，6.52(1，d，J，8.2，1-H)，6.07(1，dd，J，10.2 & 3.1，7-H)，5.17(2，s，OCH2Ph)，4.70(1，s，5-H)，3.68(1，dd，J，5.4 & 2.9，9-H)，3.29-3.16(1，m，14-H)，2.98(1，d，J，18.3，10-Hβ)，2.83(1，dm，J，10.7，16-He)，2.6-2.3(1，m，10-Hα)，2.41(2，AB，N-CH2-环丙基)，2.24(1，td，J，11.7 & 3.2，16-Ha)，2.07(1，td，J，11.6 & 4.8，15-Ha)，1.84(1，dm，J，13.0，15-He)，1.0-0.78(1，m，环丙基环中的N-CH2-CH)、0.55(2，AB，环丙基环中的CH-CH)、0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)；MS(EI)，m/e(％)：413(M+，8)，322(28，[M-CH2Ph]+)，91(68，[CH2Ph]+)，55(100，[CH2C3H5]+)。实施例443-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(6-6)的制备
使3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮(4.34克，10.5毫摩尔)、NaOAc(1.92克，23.4毫摩尔)、Ac2O(44.14克，432.4毫摩尔)于甲苯(10毫升)中的混合物在100℃下加热20小时，冷却，以NaHCO3水溶液碱化，及以CH2Cl2(300毫升)萃取。将萃取液以水(3×150毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得一油状物(5.57克)，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝5厘米，l＝19.5厘米；洗提溶剂：EtOAc)而得3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(3.0克，63％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：1760(s，尖锐峰，C＝C-C＝C-OAc)；NMR(δH)(CDCl3)：7.51-7.20(5，m，C6H5)，6.68(1，d，J，8.1，2-H)，6.52(1，d，J，8.3，1-H)，5.77(1，dd，J，6.3 & 0.9，7-H)，5.55(1，d，J，6.3，8-H)，5.48(1，s，5-H)，5.14(2，s，OCH2Ph)，3.92(1，d，J，7.0，9-H)，3.25(1，d，J，17.9，10-Hβ)，2.95-2.80(2，m，16-Ha & 16-He)，2.74(1，dd，J，18.5 & 7.3，10-Hα)，2.49(2，s，N-CH2-环丙基)，2.29(1，td，J，12.4 & 6.5，15-Ha)，2.19(3，s，m，C＝C-C＝C-OAc)，1.72(1，dm，J，12.4，15-He)，1.0-0.8(1，m，环丙基环中的CH2-CH)、0.55(2，AB，环丙基环中的CH-CH)、0.15(2，AB，环丙基环中的CH-CH)；MS(EI)，m/e(％)：455(M+，16)，364(27，[M-CH2Ph]+)，322(28，[M-CH2Ph-CH2＝C＝O]+)，91(68，[CH2Ph]+)，55(100，[CH2C3H5]+)。实施例45利用MCPBA自3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(6-6)制备3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮(6-7)
使3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(0.61克，1.34毫摩尔)、草酸(0.25克，2.8毫摩尔)、及3-氯过苯甲酸(0.36克，57-86％，1.2-1.8毫摩尔)的AcOH(5.44克，88.9毫摩尔)溶液在室温下搅拌5小时，以冷的NaHCO3水溶液碱化，并以CH2Cl3(120毫升)萃取。将萃取液用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得油状残留物(0.93克)，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝2.54厘米，l＝23厘米；洗提溶剂：1％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮(0.46克，80％产率)。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。实施例46利用H2O2在HCOOH中自3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基吗啡酮二烯醇醋酸酯(6-6)制备3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮(6-7)
使3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯(0.91克，2.0毫摩尔)、甲酸(6.02克，90％，117.7毫摩尔)、及H2O2(0.28克，30％，2.47毫摩尔)的溶液在35-46℃下加热3小时，以冷的NaHCO3水溶液碱化，并以CH2C2(200毫升)萃取。将萃取液以水(50毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发至干而得油状残留物(1.15克)，将其于硅胶上进行层析(管柱：d＝2.54厘米，l＝19厘米；洗提溶剂：3％MeOH的CH2Cl2溶液)而得3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮(0.75克，87％产率)。IR(KBr)(ν，厘米-1)：3300(m，OH)，1680(s，尖锐峰，C＝C-C＝O)；NMR(δH)(CDCl3)：7.43-7.19(5，m，C6H5)，6.71(1，d，J，8.1，2-H)，6.62(1，d，J，9.8，8-H)，6.53(1，d，J，8.2，1-H)，6.18(1，d，J，10.1，7-H)，5.16(2，s，OCH2Ph)，4.73(1，s，5-H)，3.34(1，d，J，6.1，9-H)，3.12(1，d，J，18.6，10-Hβ)，2.74(1，dm，J，11.1，16-He)，2.53(1，dd，J，19.2 & 6.0，10-Hα)，2.55-2.35(1，b，-OH)，2.55-2.35(1，m，15-Ha)，2.44(2，d，J，6.4，N-CH2-环丙基)，2.25(1，td，J．11.8 & 3.4，16-Ha)，1.69(1，dm，J，13.0，15-He)，0.98-0.78(1，m，环丙基环中的CH2-CH)、0.58(2，AB，环丙基环中的CH-CH)、0.16(2，AB，环丙基环中的CH-CH)；MS(EI)，m/e(％)：429(M+，32)，338(75，[M-CH2Ph]+)，91(100，[CH2Ph]+)，55(97，[CH2C3H5]+)。实施例47自3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮(6-7)制备环丙甲羟二氢吗啡酮(6-8)
使3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮(0.40克，0.93毫摩尔)及5％Pd/C(0.25克)于2-丙醇(60毫升)中的混合物在30psi在室温下氢化隔夜，通过硅藻土过滤，并蒸发至干而得环丙甲羟二氢吗啡酮(0.32克，100产率。产品的TLC中的Rf值及IR光谱与由可信样品所得者相当。
虽然本发明已经由上述实施例作说明，但不应将其解释为受其中使用的物质所限制，反之，本发明是关于前文所揭示的一般说明。不脱离其精神或范围可作各种修改及具体例。

Claims (28)

1.一种制备下式14-羟基去甲吗啡酮的方法：
Figure A9880881600021
该方法包括使化学式如下式(3)去甲吗啡酮与过氧化氢在约15℃至约70℃的温度下，在使反应物溶解的酸及含水溶剂系统的存在下反应一段时间，以生成14-羟基去甲吗啡酮，
其中R选自具有1至7个碳原子的低级烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基-低级烷基、苄基、及下式取代的苄基：
Figure A9880881600023
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基及氰基；
R′选自基团R、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧羰基及R″C(O)-，其中R″为具有1-4个碳原子的低级烷基。
2.权利要求1的方法，其中所述酸为甲酸。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂系统为水。
4.权利要求1的方法，其中所述溶剂系统为水及乙酸乙酯。
5.权利要求1的方法，其中所述氧化剂为过氧化氢，温度是自约40℃至约50，酸为浓甲酸及溶剂为比例足以使反应物溶解的水。
6.权利要求1的方法，其中氧化剂为间氯过苯甲酸，温度为约15至约30℃，酸为甲酸及溶剂系统为可使反应物溶解的溶剂系统。
7.权利要求1的方法，其中氧化剂为间氯过苯甲酸，温度为约15至约30℃，酸为醋酸及溶剂系统为可使反应物溶解的溶剂系统。
8.权利要求1的方法，其中R及R′各自为甲基。
9.权利要求1的方法，其中R为甲基及R′为苄基。
10.权利要求1的方法，其中R及R′各自为苄基。
11.权利要求1的方法，其中R为环丙基甲基及R′为苄基。
12.一种制备下式14-羟基去甲吗啡酮的方法：
Figure A9880881600031
该方法包括使下式去甲吗啡酮二烯醇酰基化物与氧化剂在约15℃至约70℃的温度下，在使反应物溶解的弱酸及水性溶剂的存在下反应一段时间，以生成14-羟基去甲吗啡酮，
Figure A9880881600032
其中R选自具有1至7个碳原子的低级烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基甲基、及下式取代及未被取代的苄基，
Figure A9880881600041
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基及氰基；
R′选自基团R、2-(4-吗啉基)乙基、R″C(O)-、及苄氧羰基，其中R″为具有1-4个碳原子的低级烷基。
13.权利要求12的方法，其中氧化剂为过氧化氢，温度为约40至约50℃，酸为浓甲酸及溶剂为比例足以使反应物溶解的水。
14.权利要求12的方法，其中氧化剂为间氯过苯甲酸，温度为约15至约30℃，酸为甲酸及溶剂系统为可使反应物溶解的溶剂系统。
15.权利要求12的方法，其中氧化剂为间氯过苯甲酸，温度为约15至约30℃，酸为醋酸及溶剂系统为可使反应物溶解的溶剂系统。
16.一种自吗啡制备羟氢吗啡酮的方法，包括：
(1)使吗啡与化学式分别为R″C(O)-X及[R″C(O)]2O的酰基卤或酐反应，而生成3-酰基吗啡，其中R″为低级烷基及X为卤素；
(2)以氧化剂氧化3-酰基吗啡的羟基，而生成对应的3-酰基吗啡酮；
(3)经(3a)或(3b)：
(3a)利用过氧化氢水溶液及酸在约15°至约70℃的温度下，在3-酰基吗啡酮的14-位次引入β-方向的羟基，而生成3-酰基-14-羟基吗啡酮；
(3b)利用酰化剂将3-酰基吗啡酮酰化，而生成3-酰基吗啡酮二烯醇酰基化物，接着再将二烯醇醋酸酯氧化成对应的3-酰基-14-羟基吗啡酮；
(4)利用催化剂将3-酰基-14-羟基吗啡酮氢化，而生成3-酰羟氢吗啡酮；
(5)利用酸性或碱性水溶液将酰羟氢吗啡酮水解，而生成羟氢吗啡酮。
17.一种自吗啡制备羟氢吗啡酮的方法，包括：
(1)使吗啡与苄基卤反应，而生成3-苄基吗啡；
(2)以氧化剂氧化3-苄基吗啡的羟基，而生成对应的3-苄基吗啡酮；
(3)经(3a)或(3b)：
(3a)利用过氧化氢水溶液及酸在约15°至约70℃的温度下，在3-苄基吗啡酮的14-位次引入β-方向的羟基，而生成3-苄基-14-羟基吗啡酮；或
(3b)利用酰化剂将3-苄基吗啡酮酰化，而生成3-苄基吗啡酮二烯醇酰基化物，接着再将二烯醇醋酸酯氧化成对应的3-苄基-14-羟基吗啡酮；
(4)利用催化剂将3-苄基-14-羟基吗啡酮氢化，而生成羟氢吗啡酮；
(5)利用酸性或碱性水溶液将酰羟氢吗啡酮水解，而生成羟氢吗啡酮。
18.一种自吗啡制备下式去甲羟氢吗啡酮的方法：其包括下列步骤：
(1)保护吗啡的3-及6-位上的羟基，而生成式(A-a)3(O)，6(O)-受双保护的吗啡，其中3-位的保护基P为苄基或取代的苄基，及6-位的保护基为酰基R″C(O)，其中R″为1-4个碳原子的低级烷基：
(2)将3(O)，6(O)-受双保护的吗啡的17位上的N-甲基去甲基，及将6-酰基水解，而生成化学式(A-b)的3(O)-受保护去甲吗啡；
Figure A9880881600062
(3)使3(O)-受保护的去甲吗啡反应，而生成化学式(A-c)17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡；其中P系定义同上，及其中Q及Q′是分别选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基及氰基；
(4)使式(A-c)17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡氧化，而生成式(A-d)17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮：
Figure A9880881600071
(5)经(5a)或(5b)：
(5a)将化学式(A-d)的17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮转变成14-羟基-17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮(A-e)；
或(5b)先将17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮(A-d)转变成对应的17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮二烯醇酰基化物(A-f)；再将17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮二烯醇酰基化物(A-f)转变，而生成化学式的14-羟基-17-苄基或取代的苄基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮(A-e)；
Figure A9880881600081
(6)将17-苄基或取代的苄基-14-羟基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮(A-e)氢化，而生成去甲羟氢吗啡酮。
19.一种自可待因制备羟氢可待酮的方法，包括下列步骤：
(1)使可待因氧化，而生成可待因酮；
(2)在二步一罐反应中将可待因酮转变成羟氢可待酮：
先使可待因酮与过氧化氢在水中在酸的存在下在约15℃至约70℃下反应生成14-羟基可待因酮，然后将14-羟基可待因酮在其原来的反应混合物中催化氢化而生成羟氢可待酮。
20.一种自可待因制备羟氢可待酮的方法，包括下列步骤：
(1)使可待因氧化，而生成可待因酮；
(2)使可待因酮与酰化剂反应，而生成可待因酮二烯醇酰基化物；
(3)使可待因酮二烯醇酰基化物与过氧化氢在水中在酸的存在下在约15℃至约70℃下反应，而生成14-羟基可待因酮；
(4)将14-羟基可待因酮在其原来的反应混合物中氢化，而生成羟氢可待酮。
21.一种自吗啡制备环丙甲基二羟吗啡酮的方法，包括下列步骤：
(1)保护吗啡的3-及6-位上的羟基，而生成3(O)，6(O)-受双保护的吗啡，其中3-位的保护基P为苄基或取代的苄基，及6-位的保护基为酰基，R″C(O)，其中R″为1-4个碳原子的低级烷基；
(2)将3(O)，6(O)-受双保护的吗啡17位上的N-甲基去甲基，及将6-酰基水解，而生成3(O)-受保护的去甲吗啡；
(3)使3(O)-受保护的去甲吗啡与环丙基甲基卤及碱反应，而生成17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡；
(4)使17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡氧化，而生成17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮；
(5)经(5a)或(5b)将17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮转变成17-环丙基甲基-14-羟基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮；
(5a)将17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮转变成17-环丙基甲基-14-羟基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮；
(5b)先将17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮转变成17-环丙基甲基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮二烯醇酰基化物，然后再将后者转变成17-环丙基甲基-14-羟基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮；
(6)将17-环丙基甲基-14-羟基-3(O)-受保护的去甲吗啡酮氢化，而生成环丙甲羟二氢吗啡酮。
22.一种自可待因制备3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮的方法，包括：
(1)使可待因与化学式分别为R″C(O)-X或[R″C(O)]2的酰基卤基或酐反应，而生成6-酰基可待因，其中R″为低级烷基及X为卤素；
(2)将6-酰基可待因的17-位上的甲基去甲基，接着再将酰基去酰基，而生成去甲可待因；
(3)使去甲可待因与环丙基甲基卤及碱反应，而生成17-环丙基甲基可待因；
(4)使17-环丙基甲基去甲可待因氧化，而生成17-环丙基甲基正可待因酮；
(5)经如下的(5a)或(5b)，将17-环丙基甲基去甲可待因酮转变成17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮：
(5a)将17-环丙基甲基去甲可待因酮转变成17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮；
(5b)先将17-环丙基甲基去甲可待因酮转变成17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇酰基化物，然后再将后者转变成17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮；
(6)将17-环丙基甲基-14-羟基去甲可待因酮氢化，而生成3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮。
(7)利用三溴化硼将3-甲基环丙甲羟二氢吗啡酮去甲基而生成环丙甲羟二氢吗啡酮。
23.下式化合物：
其中R选自具有1至7个碳原子的低级烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基-低级烷基、及下式取代及未被取代的苄基：
Figure A9880881600102
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基、氰基；
R′选自基团R、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧羰基及下式基团：
                     R″C(O)-
其中R″为具1-4个碳原子的低级烷基。
24.下式化合物：
Figure A9880881600103
其中R′选自下式取代及未被取代的苄基：
Figure A9880881600111
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基、氰基；及R选自基团R′及具有3-6个环碳原子的环烷基-低级烷基。
25.下式化合物：
Figure A9880881600112
其中R′选自下式取代及未被取代的苄基：
Figure A9880881600113
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基、氰基，及R选自基团R′及具有3-6个环碳原子的环烷基-低级烷基。
26.下式化合物：
Figure A9880881600114
其中R′选自下式取代及未被取代的苄基：
Figure A9880881600121
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基、氰基，及R选自基团R′及具有3-6个环碳原子的环烷基-低级烷基。
27.下式化合物：
Figure A9880881600122
其中R选自具有1至7个碳原子的低级烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基-低级烷基、及下式取代及未被取代的苄基：
Figure A9880881600123
其中Q及Q′各自选自氢、低级烷基、三氟甲基、硝基、二烷氨基、氰基；
R′选自基团R、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧羰基及下式基团：
                     R″C(O)-
其中R″为具有1-4个碳原子的低级烷基。
28.选自3-乙酰羟氢吗啡酮、3-乙酰基吗啡酮二烯醇醋酸酯、3-苄基吗啡酮二烯醇醋酸酯、二苄基去甲吗啡、3，17-二苄基去甲吗啡酮、3，17-二苄基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯、3，17-二苄基-14-羟基去甲吗啡酮、17-环丙基甲基去甲可待因酮二烯醇醋酸酯、3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡、3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮、3-苄基-17-环丙基甲基去甲吗啡酮二烯醇醋酸酯及3-苄基-17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮的化合物。
CNB988088169A 1997-07-11 1998-07-10 羟氢吗啡酮、羟氢可待酮及其衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1152880C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/893,464 1997-07-11
US08/893,464 US5869669A (en) 1996-07-26 1997-07-11 Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1272845A true CN1272845A (zh) 2000-11-08
CN1152880C CN1152880C (zh) 2004-06-09

Family

ID=25401603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988088169A Expired - Fee Related CN1152880C (zh) 1997-07-11 1998-07-10 羟氢吗啡酮、羟氢可待酮及其衍生物的制备方法

Country Status (20)

Country Link
US (7) US5869669A (zh)
EP (1) EP1000065B1 (zh)
JP (1) JP2001518444A (zh)
KR (1) KR100363486B1 (zh)
CN (1) CN1152880C (zh)
AT (1) ATE291023T1 (zh)
AU (1) AU740822B2 (zh)
CA (1) CA2296035C (zh)
DE (1) DE69829379D1 (zh)
HK (1) HK1028025A1 (zh)
HU (1) HUP0003918A3 (zh)
IL (1) IL133792A0 (zh)
IN (1) IN1998KO01500A (zh)
NO (1) NO20000111L (zh)
RU (1) RU2183636C2 (zh)
SK (1) SK102000A3 (zh)
TR (1) TR200000033T2 (zh)
TW (1) TW505648B (zh)
WO (1) WO1999002529A1 (zh)
ZA (1) ZA986144B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027307B (zh) * 2004-09-30 2011-12-21 约翰逊马西有限公司 通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂
CN104761561A (zh) * 2006-12-04 2015-07-08 诺拉姆科有限公司 减少羟考酮碱中杂质的方法
CN110054656A (zh) * 2019-05-28 2019-07-26 宜昌人福药业有限责任公司 一种10-羰基/羟基吗啡-6-葡萄糖苷酸的合成方法

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912347A (en) * 1996-09-30 1999-06-15 Mallinckrodt Inc. Process for preparing a morphinan derivative
WO2000066588A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-09 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Departmentof Health A Nd Human Services Direct c-14 oxidation of opioids
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
JP4559730B2 (ja) * 2001-08-23 2010-10-13 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン １４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法。
JP3961796B2 (ja) * 2001-08-27 2007-08-22 ソニー株式会社 情報提供システム、情報処理装置および方法、情報提供装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US20040058946A1 (en) * 2002-07-05 2004-03-25 Buchwald Stephen L. Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals
EP1562953B1 (en) * 2002-11-08 2009-09-30 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
JP4865330B2 (ja) 2002-12-13 2012-02-01 デュレクト コーポレーション 経口ドラッグデリバリーシステム
US6790959B1 (en) 2003-06-05 2004-09-14 Halsey Drug Company, Inc. Process for manufacturing thebaine
US6864370B1 (en) 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
US7875718B2 (en) * 2003-09-22 2011-01-25 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis of morphinane compounds and intermediates thereof
CA2539659C (en) 2003-09-22 2013-03-26 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis of morphinane compounds and intermediates thereof
MXPA06008931A (es) 2004-02-06 2007-01-26 Euro Celtique Sa Metodos para elaborar morfinonas 3-o protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-o protegidos.
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
SK286047B6 (sk) * 2004-04-13 2008-01-07 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu
US6946556B1 (en) * 2004-05-21 2005-09-20 Acura Pharmaceuticals, Inc. Preparation of opioid analgesics by a one-pot process
JP2008501797A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド アヘンからのアルカロイド類の抽出
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
AU2005287175B2 (en) 2004-09-17 2011-12-01 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB
GB0421149D0 (en) * 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
WO2006084389A1 (de) 2005-02-11 2006-08-17 Cilag Ltd. Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen
DE602006018208D1 (de) * 2005-03-04 2010-12-23 Euro Celtique Sa Verfahren zur Verminderung von Alpha, Beta-ungesättigten Ketonen in Opioidzusammensetzungen
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
ES2357216T3 (es) * 2005-06-16 2011-04-20 Mallinckrodt, Inc. Una ruta de síntesis de 14-hidroxil-opiáceos a través de 1-halo-tebaína o análogos.
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
JP5695296B2 (ja) * 2006-03-02 2015-04-01 マリンクロッド エルエルシー 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
RU2009112685A (ru) * 2006-09-20 2010-10-27 Маллинкродт Инк. (Us) Получение замещенных морфинан-6-онов и их солей и промежуточных соединений
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
AU2007313103C1 (en) 2006-10-17 2014-01-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
AU2012216358B2 (en) * 2006-10-17 2014-11-20 Penick Corporation Process For Preparing Oxymorphone, Naltrexone and Buprenorphine
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
EP2121699B1 (en) * 2006-12-04 2012-09-19 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
GB0624880D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
NZ580536A (en) * 2007-03-06 2010-11-26 Mallinckrodt Inc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
US9040726B2 (en) * 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
CA2681740A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Mallinckrodt Inc. Improved preparation of oxymorphone from oripavine
CA2684458A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Mallinckrodt Inc. Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction
WO2008144320A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Endo Pharmaceuticals, Inc. Opioid and methods of making and using the same
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
WO2009078988A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Mallinckrodt Inc. Sinomenine derivatives and processes for their synthesis
AU2008338906B2 (en) * 2007-12-17 2013-06-27 SpecGx LLC Processes for the production of (+)-'nal' morphinan compounds
EP2319845B1 (en) 2008-02-29 2013-07-24 Mallinckrodt LLC 3-Hydroxymorphinan derivatives
US8440686B2 (en) * 2008-04-24 2013-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Nalmefene prodrugs
EP2285780B1 (en) * 2008-05-27 2015-08-26 Mallinckrodt LLC Processes and compounds for the preparation of normorphinans
EP2331508B1 (en) 2008-09-03 2014-11-12 Mallinckrodt LLC Substituted berbines and processes for their synthesis
US8080661B2 (en) * 2008-09-30 2011-12-20 Mallinckrodt Llc Processes for the synthesis of tertiary amines
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011154826A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
AU2011263417B2 (en) 2010-06-11 2014-03-27 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of N-allyl compounds and use thereof
ES2659168T3 (es) 2010-07-02 2018-03-14 Johnson Matthey Public Limited Company Proceso para la síntesis y purificación de oxicodona
RU2448709C1 (ru) * 2011-02-01 2012-04-27 Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) Способ получения налтрексона
TWI560170B (en) * 2011-12-06 2016-12-01 Lundbeck & Co As H Process for recovery of nalmefene hydrochloride
US9315514B2 (en) 2012-08-27 2016-04-19 Rhodes Technologies 1,3-dioxanomorphides and 1,3-dioxanocodides
CA2894963A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Purdue Pharma L.P. Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors
US8937084B2 (en) 2012-12-14 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Nitrogen containing morphinan derivatives and the use thereof
ES2621305T3 (es) 2012-12-14 2017-07-03 Purdue Pharma Lp Morfinanos espirocíclicos y su uso
WO2014102587A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. 7,8-cyclicmorphinan analogs
TW201441199A (zh) 2012-12-28 2014-11-01 Purdue Pharma Lp 經取代之嗎啡喃類及其用途
US9834562B2 (en) 2012-12-31 2017-12-05 Rhodes Technologies 7 beta-substituted 6a, 14a-ethenomorphinans and 7beta-substituted 6a, 14a-ethanomorphinans
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
EP2829541A1 (en) 2013-07-26 2015-01-28 Siegfried AG Novel synthesis of noroxymorphone from morphine
GB2517000B (en) 2013-08-02 2018-05-09 Johnson Matthey Plc Process for the synthesis of oxymorphone alkaloid and oxymorphone salts
EP3087079B1 (en) 2013-12-26 2019-04-03 Purdue Pharma LP Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans
US9340542B2 (en) 2013-12-26 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Propellane-based compounds and the use thereof
WO2015097547A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 10-substituted morphinan hydantoins
WO2015097548A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 7-beta-alkyl analogs of orvinols
WO2015102682A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
JP6400848B2 (ja) 2014-11-25 2018-10-03 ケムファーム・インコーポレーテッド オキシコドンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体
EP3252055B1 (en) 2016-05-31 2018-09-19 Alcaliber Investigacion Desarrollo e Innovacion SLU Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
MX2019007327A (es) 2016-12-23 2019-09-02 Minoryx Therapeutics S L Proceso para preparar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)-2-piridinil] etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona y sus sales.
SK592017A3 (sk) 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
AU2019224127B2 (en) 2018-02-23 2021-12-09 Rhodes Technologies Novel opioid compounds and uses thereof
WO2021007366A1 (en) * 2019-07-08 2021-01-14 St. Louis College Of Pharmacy G-protein biased opioid receptor agonist/analgesics with reduced arrestin recruitment
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3819636A (en) * 1970-09-15 1974-06-25 American Home Prod 4a,10-(methaniminomethano)phenanthrene derivatives
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US5112975A (en) * 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US4912114A (en) * 1988-03-18 1990-03-27 Sandoz Ltd. Morphinan derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027307B (zh) * 2004-09-30 2011-12-21 约翰逊马西有限公司 通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂
CN104761561A (zh) * 2006-12-04 2015-07-08 诺拉姆科有限公司 减少羟考酮碱中杂质的方法
CN110054656A (zh) * 2019-05-28 2019-07-26 宜昌人福药业有限责任公司 一种10-羰基/羟基吗啡-6-葡萄糖苷酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000111D0 (no) 2000-01-10
HUP0003918A3 (en) 2003-04-28
DE69829379D1 (de) 2005-04-21
US5952495A (en) 1999-09-14
JP2001518444A (ja) 2001-10-16
US6008354A (en) 1999-12-28
US5948788A (en) 1999-09-07
CN1152880C (zh) 2004-06-09
SK102000A3 (en) 2000-07-11
CA2296035C (en) 2004-04-13
ATE291023T1 (de) 2005-04-15
EP1000065A1 (en) 2000-05-17
NO20000111L (no) 2000-02-25
US5922876A (en) 1999-07-13
AU8379198A (en) 1999-02-08
US6013796A (en) 2000-01-11
US6008355A (en) 1999-12-28
US5869669A (en) 1999-02-09
IN1998KO01500A (zh) 2005-03-11
KR100363486B1 (ko) 2002-12-16
TR200000033T2 (tr) 2000-12-21
CA2296035A1 (en) 1999-01-21
ZA986144B (en) 1999-05-19
WO1999002529A1 (en) 1999-01-21
KR20010021693A (ko) 2001-03-15
AU740822B2 (en) 2001-11-15
TW505648B (en) 2002-10-11
HK1028025A1 (en) 2001-02-02
HUP0003918A2 (hu) 2001-07-30
EP1000065B1 (en) 2005-03-16
RU2183636C2 (ru) 2002-06-20
IL133792A0 (en) 2001-04-30
EP1000065A4 (en) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1272845A (zh) 羟氢吗啡酮、羟氢可待酮及其衍生物的制备方法
JP2001518444A5 (zh)
EP2189460B1 (en) Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates
US4795813A (en) Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
EP2222678B1 (en) Processes for the production of (+)-'nal' morphinan compounds
JP5824448B2 (ja) モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法
CA2692429C (en) Conversion of thebaine to morphine derivatives
CA2067200C (en) Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via n-nor intermediates
EP0019254B1 (en) 7-methyl and 7-methyl-8-lower alkyl b/c cis or trans morphinan-6-one compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee