CN1640879A - 一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法 - Google Patents

一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域。本发明提供了以头孢泊肟酸一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法。本发明的方法简便易行，宜于规模型生产，用本发明方法制得得产品纯度高，副产物头孢泊肟酯得异构体Δ2小于1％。

Description

一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体涉及以头孢泊肟酸一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法。
背景技术
头孢泊肟酯Cefpodoxime proxetil，(R，S)-1-(异丙氧基碳酰氧基)乙基-(+)-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-((z)-甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-8-氧-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯(I)，是抗菌广谱，对β-内酰胺酶高度稳定的，第三代口服头孢菌素药物。
Figure A20041001569300041
文献(J.of Antibiotics，Vol 40，370(1987))报道，通过使头孢泊肟(II)在强有机碱如二环己胺的存在下与碘烷基碳酸酯反应制备头孢泊肟酯。这种方法获得的产物，其副产物尤其是异构体Δ2相对较高，一般在3％以上。
世界专利(WO01/34611)公开了使用冠醚作催化剂，从头孢泊肟盐制备头孢泊肟酯。首先，需要使用冠醚制备头孢泊肟酯，不仅成本较高，而且冠醚的毒性对于最后直接制备成品是不利的，同时，若不用冠醚，形成的异构体将达到6～8％(重量)范围，因此在制备上仍有缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种简便的制备高纯度头孢泊肟酯的方法。
本发明提供了以头孢泊肟酸一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法，该方法以头孢泊肟(酸)II为原料，在与乙酸钠或异辛酸钠有机弱碱性盐反应后，加入碘代酯III直接得到I。
合成路线：
R＝CH3 CH3CH2，CH3(CH2)3CH(C2H5)
M＝Na、K
本发明所使用的RCOOM与原料II的摩尔比允许在1～3倍。反应温度-5～25℃，比较好的温度范围是0～10℃，产物杂质＜4％，收率70～75％。
用本发明方法制得的头孢泊肟酯纯度高，经HPLC方法检测其中的Δ2异构体小于1％。若使用WO01/34611专利公开的HPLC图谱的分离灵敏度，本发明所产生异构体Δ2将小于0.5％)总杂质小于4％，美国药典USP26规定有关杂质＜6％。说明本发明方法制得的产品优于美国标准。
具体实施方式
实施例1
将20g 0.0468头孢泊肟(酸)II，投入到120ml DMA中，搅拌溶解，加入4.6g乙酸钠及1g水，室温搅拌反应30min，冷却至5℃，加入15g碘代酯III，在5～10℃反应1.5h，倾入到200ml乙酸乙酯与100ml 5％NaHCO3混合液中，搅拌，分出有机相，水相用100ml乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水洗二次，有机相加入10g无水硫酸镁及10g活性炭脱色30min，过滤，减压浓缩至80g，快速加入500ml异丙醚，激烈搅拌后过滤，真空干燥，得白至类白色粉末19g。(收率：73％)
实施例2
将20g头孢泊肟(酸)II，投入到120ml DMA中，搅拌溶解，加入8.5g异辛酸钠室温搅拌反应30min，冷却至5℃，加入16g碘代酯III，在5～10℃反应1.5h，倾入到200ml乙酸乙酯与100ml 5％NaHCO3混合液中，搅拌，分出有机相，水相用100ml乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水洗二次，有机相加入10g活性炭及10g无水硫酸镁脱色30min，过滤，减压浓缩至80g，快速加入500ml异丙醚，激烈搅拌后，过滤，真空干燥得白至类白色粉末19.5g。(收率：75％)

Claims (2)

1.一种以头孢泊肟酸一步法制备高纯度头孢泊肟酯得方法，其特征在于该方法是以头孢泊肟(酸)II为原料，在与乙酸钠或异辛酸钠有机弱碱性盐反应后，加入碘代酯III直接得到I；
合成路线：
Figure A2004100156930002C1
R＝CH3CH3CH2，CH3(CH2)3CH(C2H5)
M＝Na、K
2.根据权利要求1所述的一种以头孢泊肟酸一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法，其特征在于其中所述的有机弱碱性盐乙酸钠或异辛酸钠与头孢泊肟酸II的摩尔比为1∶3；反应温度为-5-25℃。
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