CN1910180B - 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其药物可接受的盐的方法，其中，相应的2-(羟甲基)-托烷衍生物与溴乙烷，在碱、相转移催化剂和任选稀释剂存在下进行反应，然后任选用酸进行处理。

Description

制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法
本发明涉及一种制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的改进方法，是在碱和相转移催化剂存在下通过2-(羟甲基)-托烷衍生物与溴乙烷反应进行的。
发明背景
2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物是很有价值的药用活性物质，用于治疗各种中枢神经性病变，例如震颤麻痹或者奥尔茨海默症。
按照国际专利申请WO97/30997的教导，该衍生物或者由2-(甲苯磺酰基甲基)-托烷衍生物通过与乙醇盐反应制得，或者通过2-(羟甲基)-托烷衍生物与作为碱的氢化钠和硫酸二乙酯反应制得。从安全角度看，在工业规模上使用氢化钠进行生产几乎是不能进行的。此外，所述乙基化几乎不能再现，因为经历较长的反应时间，并且活性物质以不令人满意的产率作为难分离的固体得到。
因此，本发明的目的在于，提供一种方法，该方法可以使2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物在大工业规模上以良好产率制得，并避免现有技术已知方法所出现的缺点。
发明详述
令人惊讶地发现，式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其药物可接受的盐，
其中
R1表示氢或者C1-6烷基，特别是甲基；和
R2表示任选一次或多次被卤素、三氟甲基或氰基取代的苯基，特别是3，4-二氯苯基；可以良好产率并在工业规模上通过式(II)的2-(羟甲基)-托烷衍生物，
其中R1和R2具有为式(I)所述的定义，
与溴乙烷在碱、相转移催化剂和任选稀释剂存在下进行反应而制得。
因此，本发明的主题是一种制备式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其药物可接受的盐的改进方法，该方法中，式(II)的2-(羟甲基)-托烷衍生物与溴乙烷在碱、相转移催化剂和任选的稀释剂存在下进行反应，随后任选用酸进行处理。
本发明方法优选的实施方案是这样的方法，其中：
(A)作为碱，使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，特别是粉化的氢氧化钾；
(B)作为相转移催化剂(PTK)，使用四烷基铵盐或四烷基鏻盐，其中各个烷基可以是相同或者不同的，例如四辛基铵、甲基三辛基铵、四甲基铵、四乙基铵、四己基铵、Aliquat 175(三丁基甲基铵)或者Aliquat 336(甲基三辛基铵)的盐。PTK优选是四烷基卤化铵、四烷基硫酸铵、四烷基硫酸氢铵、四烷基硝酸铵或者四烷基磷酸铵，特别是四烷基硫酸氢铵，更特别优选四-正丁基硫酸氢铵。术语″烷基″，如上文和下文涉及相转移催化剂所使用的，包括含有1到8个，优选2到6个，特别是4个碳原子的直链和分支的烷基。因此，作为优选的烷基可提及乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、新戊基、正己基和2-己基。更特别优选正丁基。
本发明方法另一优选的实施方案是这样的方法，其中：
(C)作为稀释剂，使用芳香烃，优选苯、甲苯或二甲苯，特别是甲苯，或者任选卤代的脂肪烃，优选环己烷、甲基环己烷、二氯甲烷、氯仿，四氯化碳或者二氯乙烷，特别是二氯甲烷，或者醚，优选四氢呋喃(THF)、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚(TBME)或者1，2-二甲氧基乙烷(DME)，特别是1，2-二甲氧基乙烷；
(D)该反应在-10℃到+90℃，优选0℃到80℃，特别是20到65℃的温度范围内进行；
(E)以1当量式(II)化合物计，使用0.75到100当量，优选1.5到5.5当量，特别是约4当量的溴乙烷；
(F)以1当量式(II)化合物计，使用2.5到100当量，优选3.8到10.5当量，特别是7.5到8.5当量的碱；
(G)以1当量式(II)化合物计，使用0.01到0.5当量，优选0.02到0.2当量，特别是0.05到0.15当量的相转移催化剂；
(H)反应结束后，向反应混合物中加入水，相分离，有机相用水洗涤，在减压下浓缩，用酸处理剩余物，并分离所得的酸加成盐；
(I)用无机或有机酸处理所得的式(I)的活性物质。所得的酸加成盐例如是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、甲苯-p-磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、水杨酸盐和乙酸盐。特别优选柠檬酸盐。这样的盐用相应的熟知制备方法进行制备。
在一种特别优选的实施方案中，在5到60分钟内，在20到35℃之间的温度下，将任选溶于1，2-二甲氧基乙烷中的4当量的溴乙烷，在搅拌下计量加入由1当量的式(II)化合物、以(II)计约20倍重量的1，2-二甲氧基乙烷、约8当量的KOH和约0.1当量的四-正丁基硫酸氢铵所组成的混合物中。添加结束后，在40到80℃之间的温度下，搅拌30到300分钟，优选约45到180分钟。随后加入水，并在所述温度下，再搅拌30到300分钟，优选约45到180分钟，然后分离有机相。将有机相浓缩，并用酸，优选柠檬酸处理剩余物。
分离并干燥式(I)化合物的酸加成盐。
根据本发明的做法的另一有利方面在于该方法的高时空产率以及高产率和纯度，无需进一步纯化过程即可得到式(I)的化合物或其盐。
以下实施例用于示例性说明制备式(I)化合物所进行的方法。其只应理解为可行的示例性说明的做法，而不是将本发明限于实施例的内容。
实施例1(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷柠檬酸盐
在20和31℃之间的温度下，在搅拌下，在15分钟内，向由10g(0.0333mol)(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷(根据WO 97/30997制得)、14.92g粉化的(0.266Mol KOH)苛性钾、1.16g(0.00334Mol)四-正丁基硫酸氢铵和200ml DME组成的混合物中，计量加入14.6g(0.134Mol)溴乙烷。
加入结束后，在58和62℃之间的温度下搅拌1.5小时。随后加入76ml水，在该温度下再搅拌1小时，并分离有机相。有机相在旋转蒸发器中在减压下浓缩。剩余物在55℃下用90ml丙酮溶解，过滤，并用10ml丙酮冲洗。在40℃下，用6.4g(0.0333Mol)柠檬酸和20ml甲醇的混合物处理所得的溶液。将晶体悬浮液冷却到20℃，并在15到20℃下搅拌1小时。分离所得的晶体，并用33ml丙酮洗涤。在真空干燥箱中在40℃下干燥后，得到14.55g(理论值的83.6％)纯度超过99.4％的标题化合物，为黄色晶体。
实施例2(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷柠檬酸盐
在20和31℃之间的温度下，在搅拌下，在15分钟内，向由12g(0.0400mol)(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4二氯苯基)-托烷(根据WO 97/30997制得)、17.9g粉化的(0.320Mol KOH)苛性钾、1.39g(0.00409Mol)四-正丁基硫酸氢铵和220ml DME组成的混合物中，计量加入溶于20ml的1，2-二甲氧基乙烷中的17.5g(0.161Mol)溴乙烷。
加入结束后，在58和62℃之间的温度下搅拌1.5小时。随后加入76ml水，在该温度下再搅拌1小时，并分离有机相。该有机相在旋转蒸发器中在减压下浓缩。剩余物在55℃下用108ml丙酮溶解，过滤，并用40ml丙酮冲洗。在40℃下，用7.68g(0.0400Mol)柠檬酸和24ml甲醇的混合物处理所得的溶液。将晶体悬浮液冷却到20℃，并在15到20℃下搅拌1小时。分离所得的晶体，并用至少80ml丙酮洗涤。在真空干燥箱中在40℃下干燥后，得到17.44g(理论值的83.85％)纯度超过99.5％的标题化合物，为黄色晶体。
对比实施例1(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷柠檬酸
(根据WO 97/30997)
向由(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷(26.9g，0.09Mol)和THE(200ml)组成的混合物中加入60％在油(4.6g，0.12Mol)和硫酸乙酯(15.7ml，0.12mol)中的氢化钠，并在30-40℃加热半小时。反应混合物在室温下继续搅拌过夜，随后在30-40℃加热1小时，并注入500ml水中。用TBDME萃取混合物两次，有机相用水洗涤，并经MgSO4干燥。得到32.82g碱。
向这样得到的(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3(3，4-二氯苯基)托烷在96％乙醇(275ml)中的溶液中加入柠檬酸(19.2g，0.1mol)。在回流下加热该溶液，并在室温下静置3小时以结晶。混合物在冰浴上放置半小时，过滤结晶产物，并用96％乙醇(50ml和25ml)洗涤。干燥后得到32.85g(理论值的70％)标题化合物，熔点为153-155.5℃。

Claims (15)

1.制备式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其药物可接受的盐的方法，
其中
R1表示氢或者C1-6烷基；和
R2表示任选一次或多次被卤素、三氟甲基或氰基取代的苯基；
其特征在于，式(II)的2-(羟甲基)-托烷衍生物
其中R1和R2具有为式(I)所述的定义，
与溴乙烷，在碱和相转移催化剂存在下进行反应，所述碱是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(II)的2-(羟甲基)-托烷衍生物与溴乙烷在碱、相转移催化剂和稀释剂的存在下进行反应。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(II)的化合物与溴乙烷反应后，用酸进行处理。
4.根据权利要求1～3任一项的方法，其中R1表示甲基，并且R2表示3，4-二氯苯基。
5.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，使用粉化的氢氧化钾作为碱。
6.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，使用四烷基铵盐或四烷基鏻盐作为相转移催化剂。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，使用四烷基硫酸氢铵作为相转移催化剂。
8.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，使用芳烃、任选卤化的脂肪烃或者醚作为稀释剂。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，使用甲苯、二氯甲烷或者1，2-二甲氧基乙烷作为稀释剂。
10.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，该反应在-10℃到+90℃的温度范围内进行。
11.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，溴乙烷在5到180分钟内计量加入，所得的反应混合物再后搅拌30到180分钟。
12.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，基于1当量的式(II)，使用0.75到100当量的溴乙烷。
13.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，基于1当量的式(II)，使用2.5到100当量的碱。
14.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，基于1当量的式(II)，使用0.01到0.5当量的相转移催化剂。
15.制备根据权利要求1～3任一项的式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的盐的方法，其特征在于，式(II)的化合物与溴乙烷的反应结束后，将水加入反应混合物中，相分离，有机相用水洗涤，在减压下浓缩，剩余物在不用进一步纯化的情形下用酸进行处理。
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