CZ296187B6

CZ296187B6 - Process for preparing tropenol

Info

Publication number: CZ296187B6
Application number: CZ20040149A
Authority: CZ
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-08
Publication date: 2006-01-11
Also published as: PT1404673E; CO5650166A2; CZ2004149A3; CA2451573A1; NZ541395A; HK1068613A1; US6610849B2; MXPA03011516A; ATE527257T1; BG108462A; JP4485192B2; DK1808435T3; JP2004536830A; EP1808435B1; ECSP034927A; CN1982309B; KR20040023631A; MY122932A; BG66398B1; HU230379B1

Abstract

The present invention relates to a novel, technically viable process for preparing tropenol, optionally in the form of acid addition salts hereof.

Description

Způsob výroby tropenoluProcess for producing tropenol

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nového, technicky použitelného způsobu výroby tropenolu, případně ve formě adičních solí s kyselinami.The invention relates to a new, technically applicable process for the production of tropenol, optionally in the form of acid addition salts.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Sloučenina tropenol je známá ze stavu techniky a má následující chemickou strukturu:The tropenol compound is known in the art and has the following chemical structure:

Sloučenina se může použít jako výchozí sloučenina pro výrobu farmakologicky výhodných sloučenin. V této souvislosti se mohou například uvést sloučeniny tiotropiumbromid, ipratropiumbromid nebo také BEA2108. Tyto farmakologicky výhodné struktury se vyznačují následujícími chemickými strukturami:The compound may be used as a starting compound for the preparation of pharmacologically advantageous compounds. In this connection, for example, tiotropium bromide, ipratropium bromide or BEA2108 may be mentioned. These pharmacologically advantageous structures are characterized by the following chemical structures:

Tiotropiumbromid IpratroipumbromidTiotropium bromide Ipratroipumbromide

V důsledku vysoké účinnosti výše uvedených sloučenin je nutné, aby byly dostupné efektivním způsobem syntézy v co možná nejvyšší čistotě. Zvláště požadavek vysoké čistoty, který se musí obecně splnit terapeuticky používanými sloučeninami, předpokládá co možná nejmenší množství nečistot ve výchozích sloučeninách. Jestliže se jako výchozí sloučeniny použijí materiály, které obsahují relativně vysoký podíl nečistot, bude čištění konečného produktu často velmi těžké, protože nečistoty přivedené na začátku nelze také často v pozdějších krocích syntézy oddělit a pokud ano, pouze za velkých ztrát na výtěžku. To je zvláště potom případ, kdy se vzniklé vedlejší produkty, popřípadě nečistoty, liší strukturálně od hlavních produktů jen v malé míře.Due to the high potency of the above compounds, it is necessary that they be available by an efficient synthesis method in the highest possible purity. In particular, the requirement of high purity which must generally be met by the therapeutically used compounds presupposes the lowest possible amount of impurities in the starting compounds. If materials containing a relatively high proportion of impurities are used as starting compounds, purification of the end product will often be very difficult, since impurities introduced at the beginning cannot often be separated in later synthesis steps and, if so, only at high yield losses. This is particularly the case where the by-products or impurities formed differ only to a minor extent structurally from the main products.

Z tohoto důvodu je úkolem předkládaného vynálezu vytvořit způsob syntézy, který umožní technický přístup k tropenolu, výhodně ve formě některé z jeho adičních solí s kyselinami, v dobrém výtěžku a především ve vysoké čistotě.For this reason, it is an object of the present invention to provide a synthesis process which allows for technical access to tropenol, preferably in the form of one of its acid addition salts, in good yield and especially in high purity.

-1 CZ 296187 B6-1 CZ 296187 B6

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Výše definovaný úkol řeší následně popsaný vynález.The above-defined object is solved by the invention described below.

Předkládaný vynález se podle toho týká technického způsobu výroby tropenolu vzorce I,Accordingly, the present invention relates to a technical process for the production of tropenol of formula I,

HH

OHOH

kde Me znamená methyl, případně ve formě jeho adičních solí s kyselinami, tak, že se scopinester vzorce IIwherein Me is methyl, optionally in the form of its acid addition salts, such that the scopinester of formula II

MeMe

kde Me znamená methyl awherein Me is methyl and

R znamená zbytek, zvolený ze skupin Ci-C₄-alkyl a C]-C₄-alkylenfenyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo C]-C₄-alkoxy, případně ve formě adičních solí s kyselinami a případně ve formě hydrátů, podrobí redukci ve vhodném rozpouštědle pomocí zinku za přítomnosti aktivujících solí kovů, výhodně aktivujících solí železa nebo mědi, a následně se za použití vhodných bází provede zmýdelnění na tropenol vzorce I.R denotes a group selected from among _Ci-C4 alkyl and C] -C ₄ -alkylenfenyl, optionally substituted with hydroxy or C] -C ₄ -alkoxy, optionally in the form of acid addition salts and optionally hydrates, subjected to reduction in a suitable solvent with zinc in the presence of activating metal salts, preferably activating iron or copper salts, followed by saponification to tropenol of formula I using suitable bases.

V rámci předkládaného vynálezu se C]-C₄-alkyl rozumí rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku. Například se uvádějí skupiny methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izo-butyl a terc-butyl. V rámci předkládaného vynálezu se Ci-C₄-alkylenfenyl rozumí fenyl, který je vázán rozvětveným nebo nerozvětveným alkylovým můstkem s až 5 atomy uhlíku. Například se uvádějí skupiny benzyl, fenyl-2-ethyl-, fenyl-l-ethyl-, fenyl-3propyl-, fenyl-2-propyl- atd. Jako skupiny C]-C₄-alkyl, tak také skupiny C]-C₄-alkylfenyl mohou být, pokud není definováno jinak, substituované jednou nebo více skupinami hydroxy a/nebo C]-C₄-alkyloxy.In the present invention, C] -C ₄ -alkyl means a branched or unbranched alkyl group having up to 4 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert-butyl are mentioned. In the context of the present invention, C 1 -C ₄ -alkylenophenyl means phenyl which is bound by a branched or unbranched alkyl bridge of up to 5 carbon atoms. For example, groups include benzyl, phenyl, 2-ethyl-, phenyl-l-ethyl, phenyl-3propyl-, phenyl-2-propyl etc. as a C] -C ₄ -alkyl, as well as Group C] -C _{The 4-} alkylphenyl may, unless otherwise defined, be substituted with one or more hydroxy and / or C 1 -C ₄ -alkyloxy groups.

Výhodně se předkládaný vynález týká způsobu výroby tropenolu vzorce I, případně ve formě adičních solí s kyselinami, přičemž se jako scopinový derivát vzorce II použije scopolamin vzorce II',Preferably, the present invention relates to a process for the preparation of tropenol of formula I, optionally in the form of acid addition salts, wherein the scopolamine derivative of formula II is a scopolamine of formula II ',

-2CZ 296187 B6-2GB 296187 B6

MeMe

kde Me znamená methyl, případně ve formě adičních solí s kyselinami a případně ve formě hydrátů.wherein Me is methyl, optionally in the form of acid addition salts and optionally in the form of hydrates.

Podle vynálezu může provedení způsobu výroby tropenolu probíhat následujícím způsobem.According to the invention, an embodiment of the process for producing tropenol can be carried out as follows.

Ve vhodné reakční nádobě se předloží rozpouštědlo, výhodně za inertní atmosféry, zvláště výhodně za přítomnosti dusíku. Jako vhodné rozpouštědlo přicházejí podle vynálezu v úvahu alkoholy, zvolené ze skupiny, sestávající z methanolu, ethanolu a izopropanolu nebo vody, přičemž použití vody je podle vynálezu výhodné. Na mol použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu použije 0,25 až 5 litry, výhodně 0,5 až 3 litry, zvláště výhodně 0,75 až 1,5 litrů rozpouštědla. Do předloženého rozpouštědla se za silného míchání přivede zinek, zvláště výhodně zinkový prach se střední velikostí částic < 80 pm, zvláště výhodně < 70 pm. Na mol použité sloučeniny vzorce II se požaduje použití alespoň 1 mol zinku. Podle vynálezu je ovšem výhodné použít zinek v přebytku. Výhodně se na mol použité sloučeniny vzorce II použije 1,2 až 3,5 mol, zvláště výhodně 1,5 až 3,0 mol zinku. Ve zvláště výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu se použije 1,8 až 2,5 mol zinku na mol použité sloučeniny vzorce II. Po přidání zinku může být žádoucí provést jako aktivaci. Ta může probíhat přídavkem HI, HBr nebo například HC1. Výhodně se aktivace provede činidlem HI, výhodně ve formě vodných roztoků. Zvláště výhodně ve formě koncentrovaných vodných roztoků. Na mol použité sloučeniny vzorce II se může požadovat například přídavek 0,05 až 0,25 mol, výhodně 0,08 až 0,2 mol aktivačního činidla. Případně může před přidáním aktivačního činidla napomoci zvýšení teploty předložené směsi. Výhodně se potom zahřeje na teplotu nad 50 °C, výhodněji na 55 až 90 °C, zvláště výhodně na 60 až 80 °C. Následně probíhá přídavek solí kovů do suspenze zinku v použitém rozpouštědle, případně aktivované pomocí některého z výše uvedených činidel. V rámci předkládaného vynálezu se jako použitelné soli kovů uvádějí soli železa (výhodně soli železité) nebo mědi (výhodně soli měďnaté), výhodně jejich halogenidy. Jako sůl železa se s výhodou použije FeCl₃. Zvláště výhodně se v rámci způsobu podle vynálezu ovšem použijí soli měďnaté, které jsou zvoleny ze skupiny solí CuCl₂, Cul₂, CuBr₂ a komplexu CuBr₂-dimethylsulfid, přičemž CuBr₂ má podle vynálezu zvláštní význam. Na mol použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu přidají podstechiometrická množství soli kovu, výhodně 0,01 až < 1 mol soli kovu. Výhodně se na mol použité výchozí sloučeniny II použije 0,05 až 0,5 mol, zvláště výhodně 0,075 až 0,2 mol soli kovu. Sůl kovu se může přivést jako substance nebo v rozpuštěné formě zinkové suspenze. Podle vynálezu se sůl kovu ovšem pohltí ve výše uvedeném rozpouštědle a potom se v rozpuštěné nebo suspendované formě přivede do zinkové suspenze. Zvláště výhodně se pro výrobu roztoku kovu soli nebo suspenze použije rozpouštědlo, které se již použilo pro pohlcení zinku. Na mol použité soli kovu se podle vynálezu použije 0,5 až 1,5 litru, výhodně 0,6 až 1,0 litru rozpouštědla roztoku nebo suspenze soli kovu. Tento roztok nebo suspenze se potom přivede za míchání do předloženého zinkové směsi.In a suitable reaction vessel, a solvent is introduced, preferably under an inert atmosphere, particularly preferably in the presence of nitrogen. Suitable solvents according to the invention are alcohols selected from the group consisting of methanol, ethanol and isopropanol or water, the use of water according to the invention being preferred. According to the invention, 0.25 to 5 liters, preferably 0.5 to 3 liters, particularly preferably 0.75 to 1.5 liters of solvent are used per mole of the compound of the formula II used. Zinc is introduced into the present solvent with vigorous stirring, particularly preferably zinc dust with an average particle size of <80 µm, particularly preferably <70 µm. At least 1 mole of zinc is required per mole of compound of formula II used. According to the invention, however, it is preferred to use zinc in excess. Preferably, 1.2 to 3.5 mol, particularly preferably 1.5 to 3.0 mol of zinc are used per mole of the compound of formula II used. In a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, 1.8 to 2.5 moles of zinc per mole of the compound of formula II used are used. After the addition of zinc, it may be desirable to perform as activation. This may be by the addition of HI, HBr or, for example, HCl. Preferably, the activation is carried out with the reagent HI, preferably in the form of aqueous solutions. Particularly preferably in the form of concentrated aqueous solutions. For example, the addition of 0.05 to 0.25 mol, preferably 0.08 to 0.2 mol, of activating agent may be required per mole of the compound of formula II used. Optionally, raising the temperature of the present composition may help before the addition of the activating agent. Preferably it is then heated to a temperature above 50 ° C, more preferably to 55 to 90 ° C, particularly preferably to 60 to 80 ° C. Subsequently, the metal salts are added to the zinc suspension in the solvent used, optionally activated with one of the above reagents. Within the scope of the present invention, useful metal salts include iron (preferably ferric) or copper (preferably copper) salts, preferably their halides. FeCl ₃ is preferably used as the iron salt. However, copper salts selected from the group of CuCl ₂ , CuI ₂ , CuBr ₂ and CuBr ₂ -dimethylsulfide complex are particularly preferably used in the process according to the invention, CuBr ₂ being of particular importance according to the invention. Substoichiometric amounts of the metal salt, preferably 0.01 to <1 mol of the metal salt, are added per mole of the compound of formula II used. Preferably, 0.05 to 0.5 mol, particularly preferably 0.075 to 0.2 mol, of the metal salt is used per mole of starting compound II used. The metal salt may be introduced as a substance or in dissolved form of a zinc suspension. According to the invention, however, the metal salt is absorbed in the aforementioned solvent and is then introduced in dissolved or suspended form into the zinc suspension. Particularly preferably, a solvent that has already been used to absorb zinc is used to produce the metal solution of the salt or suspension. According to the invention, 0.5 to 1.5 liters, preferably 0.6 to 1.0 liters, of a metal salt solution or suspension is used per mole of metal salt used. This solution or suspension is then fed to the present zinc mixture with stirring.

Do zinkové směsi, získané podle výše uvedeného postupu, se nyní přidá sloučenina vzorce II.The compound of formula II is now added to the zinc mixture obtained according to the above process.

Přidání může případně probíhat ve formě adiční soli s kyselinou sloučeniny vzorce II. Tyto adiční soli s kyselinami jsou podle vynálezu výhodně zvoleny ze skupiny, sestávající z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluorboritanu a hexafluorofosforeč-3 CZ 296187 B6 nanu, přičemž hydrochloridy nebo hydrobromidy jsou zvláště výhodné. Adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce II zahrnují případně existují hydráty. Jestliže probíhá přímé přidávání výše uvedených adičních solí s kyselinami, mohou se přivádět do předložené zinkové směsi jako substance nebo v rozpuštěné formě. Jestliže se adiční soli s kyselinami přidávají v rozpuštěné formě, doporučuje se rozpustit adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce II v některém z výše uvedených rozpouštědel. S výhodou se pro přípravu roztoku použije rozpouštědlo, které se již použilo při vzniku zinkové suspenze. Podle vynálezu se výhodně na mol použité adiční soli s kyselinou sloučeniny vzorce II použije 0,5 až 1,5 litru, výhodně 0,6 až 1,0 litru rozpouštědla.The addition may optionally take the form of an acid addition salt of the compound of formula II. The acid addition salts according to the invention are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydrogen phosphate, hydrogen sulfate, tetrafluoroborate and hexafluorophosphate-nano, with hydrochlorides or hydrobromides being particularly preferred. The acid addition salts of the compound of formula II include, optionally, hydrates. If the above acid addition salts are added directly, they can be introduced into the present zinc mixture as a substance or in dissolved form. When the acid addition salts are added in dissolved form, it is recommended to dissolve the acid addition salts of the compound of formula II in one of the above solvents. Preferably, a solvent that has already been used to form the zinc suspension is used to prepare the solution. According to the invention, preferably 0.5 to 1.5 liters, preferably 0.6 to 1.0 liters, of solvent are used per mole of acid addition salt of the compound of formula II used.

Alternativně k tomu je možné sloučeniny vzorce II ve formě volných bází nejprve odděleně ve vhodném rozpouštědle pomocí odpovídajících kyselin převést na rozpuštěné adiční soli s kyselinami a tento roztok následně přivést do předložené zinkové směsi. V tomto případě se může jako rozpouštědlo použít některé z výše uvedených rozpouštědel. Výhodně se použije rozpouštědlo, které se již použilo pro výrobu předložené zinkové suspenze. Podle vynálezu se výhodně na mol použité volné báze vzorce II použije 0,5 až 1,5 litrů, výhodně 0,6 až 1,0 litr rozpouštědla. Takto získaná suspenze se následně smíchá s odpovídající kyselinou, potřebnou pro vznik adiční soli s kyselinou jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrogen-fosforečnan, hydrogensíran, tetrafluorboritan nebo hexafluorofosforečnan. Na mol použité volné báze vzorce II se použije alespoň 1 mol příslušné kyseliny. V rámci způsobu podle vynálezu je také ovšem možné použít kyselinu v přebytku (to znamená 1,1 až asi 2 mol na mol báze II). Podle vynálezu se výhodou použijí hydrochloridy nebo hydrobromidy sloučenin II. Přidání kyseliny chlorovodíkové může probíhat buď ve formě vodných roztoků, nebo v plynné formě, přičemž přidání vodných roztoků je výhodné. Výhodně se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36%) rozpuštěná ve vodě. Jestliže se, což je podle vynálezu zvláště výhodné, použije kyselina bromovodíková, může se její přidávání rovněž provést buď ve formě vodných roztoků, nebo v plynné formě, přičemž přidání vodných roztoků je výhodné. Výhodně se přidává kyselina bromovodíková (62%) rozpuštěná ve vodě. Přidáním některé z výše uvedených kyselin do suspenze volné báze vzorce II v příslušném rozpouštědle se nastaví hodnota pH 3,5 až 5,5, výhodně 4,5 až 5.Alternatively, the free base compounds of formula (II) can first be converted into dissolved acid addition salts with a suitable solvent separately in a suitable solvent, and then added to the present zinc mixture. In this case, one of the abovementioned solvents may be used as the solvent. Preferably, a solvent is used which has already been used to produce the present zinc suspension. According to the invention, preferably 0.5 to 1.5 liters, preferably 0.6 to 1.0 liter, of solvent are used per mole of free base II used. The suspension thus obtained is then mixed with the corresponding acid necessary to form an acid addition salt such as hydrochloride, hydrobromide, hydrogen phosphate, hydrogen sulphate, tetrafluoroborate or hexafluorophosphate. At least 1 mol of the appropriate acid is used per mole of free base of formula II used. However, it is also possible in the process according to the invention to use the acid in excess (i.e. 1.1 to about 2 moles per mole of base II). According to the invention, the hydrochlorides or hydrobromides of the compounds II are preferably used. The addition of hydrochloric acid can take place either in the form of aqueous solutions or in gaseous form, with the addition of aqueous solutions being preferred. Preferably, concentrated hydrochloric acid (36%) dissolved in water is added. If hydrobromic acid is used, which is particularly preferred according to the invention, it can also be added either in the form of aqueous solutions or in gaseous form, with the addition of aqueous solutions being preferred. Preferably, hydrobromic acid (62%) dissolved in water is added. The pH of 3.5-5.5, preferably 4.5-5, is adjusted by adding one of the above acids to a suspension of the free base of formula II in an appropriate solvent.

Výše popsaný a případně různými způsoby získaný roztok adiční soli s kyselinou vzorce II se následně přivede do předloženého zinkové suspenze. Přidání může, ale není to nutné, probíhat při zvýšené teplotě. Zvýšená teplota se nabízí především tehdy, když se směs již před přidáním aktivačního činidla zahřála. Jestliže přidání probíhá při zvýšené teplotě, nabízejí se podle vynálezu teploty nad 50 °C, výhodně 55 až 90 °C, zvláště výhodně 60 až 80 °C.The acid addition salt solution of formula (II) described above and optionally obtained in various ways is subsequently introduced into the present zinc suspension. The addition may, but is not required, be at elevated temperature. The elevated temperature is particularly advantageous when the mixture has already been heated before the addition of the activating agent. If the addition is carried out at an elevated temperature, temperatures above 50 ° C, preferably 55 to 90 ° C, particularly preferably 60 to 80 ° C are offered according to the invention.

Po ukončeném přidání se reakční směs míchá v rozmezí teplot 50 až 100 °C, výhodně 60 až 95 °C, zvláště výhodně při teplotách asi 70 až 85 °C. Podle volby rozpouštědla může být maximální teplota uvedená ve výše uvedeném rozmezí teplot přirozeně nižší, pokud je teplota varu použitého rozpouštědla nižší než uvedená nejvyšší teplota. Směs se míchá při konstantní teplotě tak dlouho, dokud se reakce nedokončí (0,5 až 4 hodiny). Kontrola průběhu reakce může například probíhat tenko vrstvou chromatografíí.After the addition is complete, the reaction mixture is stirred at a temperature range of 50 to 100 ° C, preferably 60 to 95 ° C, particularly preferably at temperatures of about 70 to 85 ° C. Depending on the choice of the solvent, the maximum temperature mentioned in the above temperature range may naturally be lower if the boiling point of the solvent used is lower than the said highest temperature. The mixture was stirred at constant temperature until the reaction was complete (0.5 to 4 hours). For example, the reaction can be monitored by thin layer chromatography.

Po dokončené reakci se reakční směs pro zmýdelnění esterové skupiny smíchá s vhodnou bází. Jako báze přicházejí v úvahu výhodně anorganické báze, zvolené ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo uhličitanů kovů alkalických zemin, alkoholátů alkalických kovů nebo alkoholátů kovů alkalických zemin a hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin. Zvláště výhodné jsou přitom hydroxidy lithia, sodíku, draslíku a vápníku, zvláště výhodně sodíku nebo draslíku. Podle vynálezu se jako báze zvláště výhodně použije hydroxid sodný. Výše uvedené báze se mohou použít v čisté formě nebo zvláště výhodně ve formě vodných koncentrovaných roztoků. Jestliže se podle vynálezu jako zvláště výhodná báze například použije hydroxid sodný, probíhá její přidávání výhodně ve formě vodných roztoků o koncentraci alespoň 40 % hmotnostních. Na mol původně použité sloučeniny vzorce lije nutné použít alespoň stechiometrická množství báze. Je ovšem také možné použití báze v přebytku. Přidání báze probíhá buď již při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C, zvláště výhodně při asi 20 až 30 °C, nebo se výše uvedená teplota nastaví následně po přidání báze. Směs se míchá při této teplotě takAfter completion of the reaction, the reaction mixture is mixed with a suitable base to saponify the ester group. Suitable bases are preferably inorganic bases selected from the group of alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkali metal or alkaline earth metal alkoxides and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides. Particularly preferred are the hydroxides of lithium, sodium, potassium and calcium, particularly preferably sodium or potassium. According to the invention, sodium hydroxide is particularly preferably used as the base. The aforementioned bases can be used in pure form or particularly preferably in the form of aqueous concentrated solutions. If, for example, sodium hydroxide is used as a particularly preferred base according to the invention, it is preferably added in the form of aqueous solutions having a concentration of at least 40% by weight. It is necessary to use at least stoichiometric amounts of base per mole of the compound of formula II initially used. However, it is also possible to use the base in excess. The base addition takes place either at a temperature in the range of 0 to 50 ° C, preferably 10 to 40 ° C, particularly preferably at about 20 to 30 ° C, or the above-mentioned temperature is adjusted after the base addition. The mixture is stirred at this temperature so

-4CZ 296187 B6 dlouho, dokud se reakce zcela neukončí (podle velikosti vsázky 12 až 24 hodin). Při menších velikostech vsázky (například v měřítku kilogramů), může zmýdelnění probíhat také při zvýšené teplotě (50 až 100 °C, výhodně 55 až 90 °C, zvláště výhodně asi 60 až 80 °C). Tím se může reakční doba zkrátit asi na 15 minut až 10 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny. Kontrola průběhu reakce může například probíhat pomocí tenkovrstvé chromatografíe.The reaction was complete until the reaction was complete (12-24 hours, depending on the batch size). With smaller batch sizes (for example on a kilogram scale), the saponification can also take place at an elevated temperature (50 to 100 ° C, preferably 55 to 90 ° C, particularly preferably about 60 to 80 ° C). As a result, the reaction time can be reduced to about 15 minutes to 10 hours, preferably 0.5 to 3 hours. For example, the reaction can be monitored by thin layer chromatography.

Po ukončení reakce se reakční směs za míchání přivede na teplotu v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 15 až 45 °C a pomocí filtrace se odstraní soli zinku. Filtrační zbytek se může případně promýt rozpouštědlem, použitým při rekci. Filtrát se smíchá s organickým rozpouštědlem, které není nebo jen v malé míře je mísitelné s rozpouštědlem, zvoleného pro reakci přičemž se provede extrakce. S výhodou se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny, sestávající z methyl-tercbutyletheru, dichlormethanu, chloroformu, výhodně dichlormethanu. Na mol použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu na extrakci použije 0,5 až 5, výhodně 0,75 až 4 litry organického rozpouštědla. Extrakce se podle vynálezu provede 3 až 8, výhodně 4 až 6 krát. Po ukončené extrakci se organické fáze čistí a organické rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu.After completion of the reaction, the reaction mixture is brought to a temperature in the range of 0 to 50 ° C, preferably 15 to 45 ° C with stirring, and the zinc salts are removed by filtration. The filter residue may optionally be washed with the solvent used in the reaction. The filtrate is mixed with an organic solvent which is not, or only to a small extent, miscible with the solvent selected for the reaction, and is extracted. Preferably a solvent selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, dichloromethane, chloroform, preferably dichloromethane is used. According to the invention, 0.5 to 5, preferably 0.75 to 4 liters, of an organic solvent are used for the extraction per mole of the compound of the formula II used. The extraction according to the invention is carried out 3 to 8, preferably 4 to 6 times. After the extraction is complete, the organic phases are purified and the organic solvent is distilled off in vacuo.

Vzniklý surový produkt se pohltí v organickém rozpouštědle, zvoleném ze skupiny, sestávající z methanolu, ethanolu, izopropanolu, výhodně izopropanolu. Na mol původně použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu použije 0,1 až 2,0 litry, výhodně 0,3 až 1,0 litr výše uvedeného rozpouštědla. Získaný roztok se od vzniklé pevné látky (soli kovů kyseliny RCOOH, přičemž R může mít výše uvedené významy) oddělí pomocí filtrace. Filtrát obsahuje tropenol vzorce I ve formě jeho volné báze. Pokud se má volná báze použít v následující reakci, probíhá na tomto místě oddestilování rozpouštědla ve vakuu. Vzniklá vodná báze je potom bez dalšího čištění použitelná v následném kroku syntézy. Podle vynálezu se ale volná báze tropenolu převede na některou z adičních solí s kyselinami. Jako adiční soli s kyselinami tropenolu se v rámci předkládaného vynálezu rozumí soli, které jsou zvoleny ze skupiny, sestávající ze hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluorboritanu nebo hexafluoro-fosforečnanu. Zvláště výhodné jsou přitom soli hydrobromid a hydrochlorid, přičemž má podle vynálezu zvláštní význam tropenolhydrobromid. Pro vytvoření adičních solí s kyselinami se filtrát ochladí na teplotu v rozmezí -10 až 20 °C, výhodně v rozmezí -5 až 15 °C. Takto získaná suspenze se následně smíchá s odpovídající kyselinou, potřebnou pro tvorbu adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrogenfosforečnan, hydrogen-síran, tetrafluoroborát nebo hexafluorofosfát. Na mol původně použité volné báze vzorec II se použije alespoň 1 mol příslušné kyseliny. Případně je v rámci předkládaného vynálezu možné použít kyselinu v přebytku (to znamená 1,1 až asi 2 až 3 mol na mol původně použité báze II). Podle vynálezu se s výhodou vyrobí hydrochlorid tropenolu. Přidání požadované kyseliny chlorovodíkové může probíhat buď ve formě roztoků, nebo v plynné formě. S výhodou se chlorovodík v plynné formě v oddělené reakční nádobě podává do některého zvýše uvedených rozpouštědel a do nasycení. Zvláště výhodně se pro vytvoření tohoto roztoku HC1 použije rozpouštědlo, které se použije pro výrobu filtrátu tropenolu. Přidávání některé z výše uvedených kyselin do roztoku volné báze tropenolu I probíhá tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhne 1,5 až 6,5, výhodně 2 až 6. Po ukončeném přidávání kyseliny se může případně dále míchat při konstantní teplotě ještě 0,5 až 2 hodiny. Následně se vzniklá adiční sůl s kyselinou tropenolu oddělí a případně promyje rozpouštědlem, zvoleným ze skupiny, sestávající z acetonu, methyl-izobutylketonu a methylethylketonu, výhodně acetonu, a suší ve vakuu.The resulting crude product is taken up in an organic solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, preferably isopropanol. According to the invention, 0.1 to 2.0 liters, preferably 0.3 to 1.0 liter, of the abovementioned solvent is used per mole of the compound of the formula II initially used. The solution obtained is separated from the resulting solid (metal salts of RCOOH acid, R being as defined above) by filtration. The filtrate contains tropenol of formula I in the form of its free base. If the free base is to be used in the next reaction, the solvent is distilled off under vacuum at this point. The resulting aqueous base is then usable in the subsequent synthesis step without further purification. According to the invention, however, the tropenol free base is converted into one of the acid addition salts. For the purposes of the present invention, tropenol acid addition salts are salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydrogen phosphate, hydrogen sulphate, tetrafluoroborate or hexafluorophosphate. Particularly preferred are the hydrobromide and hydrochloride salts, with tropenol hydrobromide being of particular importance according to the invention. To form acid addition salts, the filtrate is cooled to a temperature in the range of -10 to 20 ° C, preferably in the range of -5 to 15 ° C. The suspension thus obtained is then mixed with the corresponding acid required to form an acid addition salt such as hydrochloride, hydrobromide, hydrogen phosphate, hydrogen sulphate, tetrafluoroborate or hexafluorophosphate. At least 1 mol of the appropriate acid is used per mole of the free base initially used. Alternatively, it is possible within the scope of the present invention to use the acid in excess (i.e. 1.1 to about 2 to 3 moles per mole of base II initially used). According to the invention, tropenol hydrochloride is preferably produced. The addition of the desired hydrochloric acid can take place either in the form of solutions or in gaseous form. Preferably, the hydrogen chloride in gaseous form in a separate reaction vessel is administered to one of the above solvents and to saturation. Particularly preferably, a solvent is used to form this HCl solution which is used to make the tropenol filtrate. The addition of any of the above acids to the tropenol I free base solution is continued until the pH reaches 1.5 to 6.5, preferably 2 to 6. After the addition of the acid is complete, it can optionally be further stirred at a constant temperature of 0.5 to 6.5. 2 hours. Subsequently, the resulting tropenol acid addition salt is separated and optionally washed with a solvent selected from the group consisting of acetone, methyl isobutyl ketone and methyl ethyl ketone, preferably acetone, and dried under vacuum.

Jak bylo v úvodu uvedeno, představuje tropenol, který je dostupný způsobem výroby podle vynálezu, hodnotnou výchozí sloučeninu pro přípravu terapeuticky účinných sloučenin, jako je například tiotropiumbromid, ipratropiumbromid nebo BEA2108. V důsledku vysoké čistoty, ve které je tropenol dostupný podle vynálezu, je možné výše uvedené účinné látky připravit ve specifikacích, potřebných pro farmaceutické použití.As stated at the outset, tropenol, which is available by the process of the invention, is a valuable starting compound for the preparation of therapeutically active compounds such as tiotropium bromide, ipratropium bromide or BEA2108. Due to the high purity in which tropenol is available according to the invention, the above-mentioned active ingredients can be prepared in specifications required for pharmaceutical use.

Následující příklady slouží pro objasnění způsobu podle vynálezu, aniž by tím omezily rozsah vynálezu.The following examples serve to illustrate the process of the invention without limiting the scope of the invention.

-5CZ 296187 B6-5GB 296187 B6

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Příprava tropenolu I ve formě jeho hydrochloridu (měřítko v kilogramech)Preparation of tropenol I in the form of its hydrochloride (scale in kilograms)

Do reaktoru propláchnutého dusíkem se předloží 3 litry vody a za silného míchání se přidá 390 g zinkového prachu (< 63 pm) a pro aktivaci se přidá 66 ml 57% vodného roztoku jodovodíku. Tato směs se míchá při pokojové teplotě asi 5 minut. Následně probíhá pomalé přidávání 67,2 g CuBr₂, rozpuštěného ve 260 ml vody. Do této směsi se pomalu přidává roztok 910,2 g báze scopolaminu, rozpuštěného v asi 2,6 litrech vody, a pomocí 227 ml 62% vodného roztoku bromovodíku se nastaví hodnota pH na 4,5 až 5. Po ukončení přidávání se směs zahřeje na teplotu 75 až 80 °C a při této teplotě se míchá asi 2 hodiny. Po ukončení reakce (kontrola DC) se ochladí na teplotu 65 °C. Přidá se 480 ml 45% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě 65 až 70 °C až do úplného zmýdelnění (asi 1 hodinu). Po ochlazení na asi 40 °C se odfiltrují soli Zn a následně se promyje asi 200 ml vody. Filtrát se několikrát extrahuje dichlormethanem (3 až 5 krát, 2 až 4 litry dichlormethanu), organické fáze se čistí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vzniklý zbytek (371 g surového produktu) se pohltí v 1,5 litru izopropanolu a vzniklá pevná látka (kovová sůl kyseliny tropanové) se oddestiluje. Filtrát se ochladí na teplotu -10 až 10 °C a pomalu se za silného míchání smíchá se 120 g HC1, rozpuštěné v 780 ml izopropanolu. Přitom se nastaví hodnota pH 2,5 až 4. Po ukončení přidávání se směs ještě míchá další hodinu při teplotě asi -5 °C. Suspenze se následně zfíltruje, filtrační zbytek se potom promyje asi 600 ml acetonu a nakonec se suší ve vakuu pří teplotě asi 60 °C.3 liters of water are charged to the nitrogen purged reactor and 390 g of zinc dust (<63 µm) are added with vigorous stirring and 66 ml of 57% aqueous hydrogen iodide solution is added for activation. The mixture was stirred at room temperature for about 5 minutes. Subsequently, 67.2 g of CuBr ₂ dissolved in 260 ml of water is slowly added. A solution of 910.2 g of scopolamine base, dissolved in about 2.6 liters of water, is slowly added to this mixture, and the pH is adjusted to 4.5-5 with 227 ml of 62% aqueous hydrogen bromide solution. 75-80 ° C and stirred at this temperature for about 2 hours. After completion of the reaction (DC control), cool to 65 ° C. Add 480 mL of a 45% aqueous sodium hydroxide solution and stir at 65-70 ° C until complete saponification (about 1 hour). After cooling to about 40 ° C, the Zn salts are filtered off and then washed with about 200 ml of water. The filtrate is extracted several times with dichloromethane (3-5 times, 2-4 liters of dichloromethane), the organic phases are purified and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue (371 g of crude product) was taken up in 1.5 L of isopropanol and the resulting solid (tropic acid metal salt) was distilled off. The filtrate is cooled to -10 to 10 ° C and slowly mixed with 120 g of HCl dissolved in 780 ml of isopropanol slowly with vigorous stirring. The pH is adjusted to 2.5 to 4. After the addition is complete, the mixture is stirred for an additional hour at about -5 ° C. The suspension is then filtered, the filter residue is then washed with about 600 ml of acetone and finally dried under vacuum at about 60 ° C.

Výtěžek: 408,1 g tropenolhydrochloridu (77,4%, vztaženo na použitý scopolamin)Yield: 408.1 g tropenol hydrochloride (77.4% based on scopolamine used)

Příklad 2Example 2

Příprava tropenolu I ve formě jeho hydrochloridu (v provozním měřítku)Preparation of tropenol I in the form of its hydrochloride (on a commercial scale)

V reaktoru propláchnutém dusíkem se předloží 130 1 vody a za silného míchání se přidá 21,5 kg zinkového prachu (< 63 pm). Tato směs se zahřeje na teplotu 65 až 75 °C. Do této směsi se přidá 6,2 kg 57% vodné roztoku kyseliny jodovodíkové. Následně probíhá přidávání roztoku 3,7 kg CuBr₂ ve 20 až 25 litrech vody. Směs se potom případně míchá až 5 minut a následně se přidá roztok 65,8 kg scopolaminhydrobromidtrihydrátu ve 140 až 145 litrech vody. Získaná směs se zahřeje na teplotu 75 až 85 °C a míchá 2 až 2,5 hodiny. Po ukončené reakcí (kontrola DC) se přidá 35,5 kg 45% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se přivede na teplotu 20 až 30 °C a vsázka se míchá dalších 20 až 24 hodin. Po ukončení reakce (kontrola DC) se celý obsah zařízení zfíltruje a vzniklý zbytek se potom promyje asi 30 litry vody. Filtrát se při konstantní teplotě smíchá se 75 kg chloridu sodného. Pro provedení extrakce se přidá 150 litrů dichlormethanu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dále 4 krát extrahuje stejným množstvím dichlormethanu. Spojené organické fáze se destilují, přičemž se odstraní rozpouštědlo. Do vzniklého zbytku se přidá asi 100 litrů izopropanolu a směs se nastaví na teplotu 0 až 10 °C. Potom se přidává roztok 5,5 kg chlorovodíku ve 38 litrech izopropanolu, dokud se nedosáhne hodnoty pH asi 2,5 až 5,5. Vzniklý tropenolhydrochlorid se oddělí a potom promyje 30 litry acetonu. Po sušení se získá 21,3 kg produktu (výtěžek 81 % je vztažen na použitý scopolaminhydrobromid).In a nitrogen purged reactor, 130 L of water was charged and 21.5 kg of zinc dust (<63 µm) was added with vigorous stirring. The mixture was heated to 65-75 ° C. To this mixture was added 6.2 kg of 57% aqueous hydroiodic acid. A solution of 3.7 kg CuBr ₂ in 20-25 liters of water is then added. The mixture is then optionally stirred for up to 5 minutes, followed by the addition of a solution of 65.8 kg of scopolamine hydrobromide trihydrate in 140 to 145 liters of water. The resulting mixture was heated to 75-85 ° C and stirred for 2-2.5 hours. After completion of the reaction (DC control), 35.5 kg of a 45% aqueous sodium hydroxide solution was added. The mixture is brought to 20-30 ° C and the batch is stirred for an additional 20-24 hours. After completion of the reaction (DC control), the entire contents of the apparatus are filtered and the residue is then washed with about 30 liters of water. The filtrate is mixed with 75 kg of sodium chloride at constant temperature. 150 l of dichloromethane are added to extract. The organic phase was separated and the aqueous phase was further extracted 4 times with an equal amount of dichloromethane. The combined organic phases were distilled to remove the solvent. About 100 liters of isopropanol are added to the resulting residue, and the mixture is adjusted to 0-10 ° C. A solution of 5.5 kg of hydrogen chloride in 38 liters of isopropanol is then added until a pH of about 2.5 to 5.5 is reached. The resulting tropenol hydrochloride was separated and then washed with 30 liters of acetone. After drying, 21.3 kg of product are obtained (yield 81% based on scopolamine hydrobromide used).

Příklad 3 Příprava tiotropiumbromiduExample 3 Preparation of Tiotropium Bromide

a) Příprava tropenolesteru IVa) Preparation of tropenolester IV

-6CZ 296187 B6-6GB 296187 B6

Do 10,9 kg tropenolhydrochloridu (získaný podle příkladu 1) v toluenu (95 1) se při teplotě 25 °C zavede čpavek (1,8 kg). Získaná suspenze se při konstantní teplotě asi 1 hodinu míchá. Následně se vzniklý amoniumhydrochlorid odfiltruje a potom promyje toluenem (26 1). Při teplotě pláště asi 50 °C se část toluenu (ca. 60 1) oddestiluje ve vakuu. Po ochlazení na teplotu asi 25 °C se přidá 15,8 kg methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a získaná směs se zahřívá na teplotu 50 °C do rozpuštění. V dalším zařízení se předloží toluen (40 1) a do něj se při teplotě asi 25 °C přivede hydrid sodný (2,7 kg). Do tohoto roztoku se během 1 hodiny při teplotě 30 °C přidá dříve vytvořený roztok tropenolu a methylesteru kyseliny glykolové. Směs se po ukončení přidávání při sníženém tlaku za míchání asi 7 hodin zahřívá na teplotu 75 °C. Vznikající methanol se přitom oddestiluje. Vzniklá směs se ochladí a přidá do směsi vody (958 1) a 36% kyseliny chlorovodíkové (13,2 kg). Vodná fáze se následně oddělí a promyje methylenchloridem (56 1). Po obnoveném přidávání methylenchloridu (198 1) se takto získaná směs upraví předem připraveným roztokem sody (9,6 kg sody v 45 1 vody), přičemž se nastaví hodnota pH na 9. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se vymíchá methylenchloridem (262 1). Methylenchloridová fáze se při teplotě 65 °C zkoncentruje až na zbytek. Zbytek se pohltí v toluenu (166 1) a zahřeje na teplotu 95 °C. Toluenový roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Získané krystaly se oddělí, promyjí toluenem (33 1) a při teplotě asi 50 °C max. 24 hodin suší v proudu dusíku.To 10.9 kg of tropenol hydrochloride (obtained according to Example 1) in toluene (95 L) was added ammonia (1.8 kg) at 25 ° C. The resulting suspension was stirred at constant temperature for about 1 hour. Subsequently, the resulting ammonium hydrochloride was filtered off and then washed with toluene (26 L). At a jacket temperature of about 50 ° C, part of the toluene (ca. 60 L) is distilled off in vacuo. After cooling to about 25 ° C, 15.8 kg of di- (2-thienyl) glycolic acid methyl ester is added and the resulting mixture is heated to 50 ° C until dissolution. Toluene (40 L) was charged in another apparatus and sodium hydride (2.7 kg) was introduced at about 25 ° C. To this solution was added a solution of tropenol and glycolic acid methyl ester formed earlier at 30 ° C. After the addition was complete, the mixture was heated to 75 ° C under stirring for about 7 hours. The methanol formed is distilled off. The resulting mixture was cooled and added to a mixture of water (958 L) and 36% hydrochloric acid (13.2 kg). The aqueous phase was then separated and washed with methylene chloride (56 L). After renewed addition of methylene chloride (198 L), the mixture thus obtained was treated with a pre-prepared soda solution (9.6 kg of soda in 45 L of water), adjusting the pH to 9. The methylene chloride phase was separated and the aqueous phase was stirred with methylene chloride (262 L). ). The methylene chloride phase was concentrated to a residue at 65 ° C. The residue was taken up in toluene (166 L) and heated to 95 ° C. The toluene solution was cooled to 0 ° C. The crystals obtained are separated, washed with toluene (33 L) and dried at about 50 ° C for a maximum of 24 hours in a stream of nitrogen.

Výtěžek: 18,6 kg (83%)Yield: 18.6 kg (83%)

Teplota tání: ca. 160 °C (stanoveno DSC při rychlosti ohřevu 10K/min)Melting point: ca. 160 ° C (determined by DSC at a heating rate of 10K / min)

b) Příprava scopinesteru V(b) Preparation of scopinester

Ve vhodné reakční nádobě se předloží 260 1 DMF a zahřeje na teplotu 50 °C. Následně se přidá 16,2 kg tropenolesteru IV a směs se míchá, dokud se nezíská čirý roztok. Po ochlazení na teplotu 40 °C se po sobě a po částech přivádí komplex peroxid vodíku-močovina (10,2 kg), vody (131) a oxid vanadičný (0,7 kg) a obsah nádoby se zahřeje na teplotu asi 50 °C. Po 2 až 3 hodinách míchání při konstantní teplotě se ochladí na teplotu asi 20 °C. Získaná reakční směs se kyselinou chlorovodíkovou (36%) nastaví na hodnotu pH 4,0. Přidá se předem připravený roztok hydrogensiřičitanu sodného (2,4 kg ve 24 1 vody). Při vnitřní teplotě 35 °C se ve vakuu částečně oddestiluje rozpouštědlo (asi 2101). Směs se opět ochladí na teplotu 20 °C a smíchá s Clarcelem (3,2 kg). Zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (36%, 0,8 kg v asi 440 1 vody) se nastaví hodnota pH asi 2,0. Získaný roztok se filtruje a extrahuje methylenchloridem (58 1). Methylenchloridová fáze se vyhodí. Do vodné fáze se opět přidá methylenchlorid (130 1) a předem připraveným roztokem sody (11,0 kg v 51 1 vody) se nastaví hodnota pH asi 10,0. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (136 1). Ve slabém vakuu 0,06 až 0,07 MPa (600 až 700 mbar) se při teplotě 40 °C ze spojených methylenchloridových fází oddestiluje methylenchlorid (asi 175 1). Obsah nádoby se ochladí na teplotu 20 °C, přidá se acetylchlorid (asi 0,5 kg) a směs se míchá asi 40 minut při teplotě 20 °C. Reakční roztok se převede do druhé nádoby. Předem připraveným roztokem kyseliny chlorovodíkové (4,7 kg 36% kyseliny chlorovodíkové ve 460 1 vody) se při teplotě 20 °C nastaví hodnota pH 2,0. Methylenchloridová fáze se oddělí a odstraní. Vodná fáze se promyje methylenchloridem (39 1). Potom se přidá methylenchlorid (130 1) a předem připraveným roztokem soli (7,8 kg sody v 38 1 vody) se při teplotě 20 °C nastaví hodnota pH 10,0. Po 15 minutách míchání se oddělí organická fáze a vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem (97 1 a 65 1). Methylenová fáze se čistí a ve slabém vakuu se při teplotě 30 až 40 °C oddestiluje část methylenchloridu (90 1). Následně se přidá dimethylformamid (114 kg) a ve vakuu se při teplotě 40 °C oddestiluje zbytek methylenchloridu. Obsah nádoby se ochladí na teplotu 20 °C.In a suitable reaction vessel, 260 L of DMF is introduced and heated to 50 ° C. Subsequently, 16.2 kg of tropenol ester IV are added and the mixture is stirred until a clear solution is obtained. After cooling to 40 ° C, hydrogen peroxide-urea complex (10.2 kg), water (131) and vanadium pentoxide (0.7 kg) are introduced in succession and in portions, and the contents of the vessel are heated to about 50 ° C. . After stirring at constant temperature for 2-3 hours, it is cooled to about 20 ° C. The resulting reaction mixture was adjusted to pH 4.0 with hydrochloric acid (36%). A pre-prepared solution of sodium bisulfite (2.4 kg in 24 L of water) was added. At an internal temperature of 35 ° C, the solvent is partially distilled off in vacuo (about 2101). The mixture was recooled to 20 ° C and mixed with Clarcel (3.2 kg). The pH is adjusted to about 2.0 with dilute hydrochloric acid (36%, 0.8 kg in about 440 L of water). The resulting solution was filtered and extracted with methylene chloride (58 L). The methylene chloride phase is discarded. Methylene chloride (130 L) is again added to the aqueous phase and the pH is adjusted to about 10.0 with a pre-prepared soda solution (11.0 kg in 51 L of water). The methylene chloride phase was separated and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (136 L). Under a slight vacuum of 600 to 700 mbar, methylene chloride (about 175 L) is distilled off from the combined methylene chloride phases at 40 ° C. The contents of the vessel were cooled to 20 ° C, acetyl chloride (about 0.5 kg) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C for about 40 minutes. Transfer the reaction solution to a second vessel. A pre-prepared hydrochloric acid solution (4.7 kg of 36% hydrochloric acid in 460 L of water) was adjusted to pH 2.0 at 20 ° C. The methylene chloride phase was separated and discarded. The aqueous phase was washed with methylene chloride (39 L). Methylene chloride (130 L) was then added and the pH was adjusted to 10.0 with a pre-prepared salt solution (7.8 kg of soda in 38 L of water) at 20 ° C. After stirring for 15 minutes, the organic phase was separated and the aqueous phase was washed twice with methylene chloride (97 L and 65 L). The methylene phase was purified and a portion of methylene chloride (90 L) was distilled off at 30-40 ° C under low vacuum. Dimethylformamide (114 kg) was then added and the remainder of the methylene chloride was distilled off in vacuo at 40 ° C. Cool the contents of the flask to 20 ° C.

c) Příprava tiotropiumbromiduc) Preparation of tiotropium bromide

Do roztoku scopinesteru, získané výše uvedeným postupem, se při teplotě 20 °C zavede methylbromid (5,1 kg). Obsah zařízení se při teplotě 30 °C míchá asi 2,5 dne. Při teplotě 50 °C se ve vakuu oddestiluje 70 1 DMF. Roztok se převede do menší nádoby. Potom se propláchne DMF (101). Při teplotě 50 °C se ve vakuu oddestiluje další DMF, dokud celkové destilační množstvíMethyl bromide (5.1 kg) was introduced into the scopine ester solution obtained as described above at 20 ° C. The contents of the apparatus are stirred at 30 ° C for about 2.5 days. 70 L of DMF is distilled off under vacuum at 50 ° C. Transfer the solution to a smaller vessel. Then rinse with DMF (101). At 50 ° C, additional DMF was distilled off in vacuo until the total distillation amount

-7CZ 296187 B6 nedosáhne asi 100 1. Ochladí se na teplotu 15 °C a při této teplotě se potom 2 hodiny míchá. Produkt se izoluje nučí a promyje 15 °C studeným DMF (10 1) a 15 °C studeným acetonem (25 1). Suší se maximálně při teplotě 50 °C maximálně 36 hodin v proudu dusíku.It is cooled to 15 ° C and stirred at 15 ° C for 2 hours. The product was isolated by suction and washed with 15 ° C cold DMF (10 L) and 15 ° C cold acetone (25 L). It is dried at 50 ° C for a maximum of 36 hours in a stream of nitrogen.

Výtěžek: 13,2 kg (88%)Yield: 13.2 kg (88%)

Teplota tání: 200 až 230 °C (závislá na stupni čistoty surového produktu)Melting point: 200 to 230 ° C (depending on the degree of purity of the crude product)

Takto získaný surový produkt (10,3 kg) se přivede do methanolu (66 1). Směs se zahřívá do rozpuštění k refluxu. Roztok se ochladí na teplotu 7 °C a potom se při této teplotě 1,5 hodiny míchá. Produkt se izoluje nučí, promyje 7 °C studeným methanolem (11 1) a suší maximálně 36 hodin při teplotě maximálně 50 °C v proudu dusíku.The crude product thus obtained (10.3 kg) was taken up in methanol (66 L). The mixture was heated to dissolve to reflux. The solution was cooled to 7 ° C and then stirred at this temperature for 1.5 hours. The product was isolated by suction, washed with 7 ° C cold methanol (11 L) and dried for a maximum of 36 hours at a maximum of 50 ° C under a stream of nitrogen.

Výtěžek: 9,9 kg (96 %)Yield: 9.9 kg (96%)

Teplota tání: 228 °C (stanovená DSC při teplotě ohřevu lOK/minutu)Melting point: 228 ° C (determined by DSC at 10 ° C / min)

Případně se může takto získaný produkt převést na krystalický monohydrát tiotropiumbromidu. Přitom se může postupovat následujícím způsobem.Optionally, the product thus obtained can be converted to crystalline tiotropium bromide monohydrate. The procedure can be carried out as follows.

Do vhodné reakční nádoby se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na teplotu 80 až 90 °C a při stálé teplotě se míchá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Ve 4,4 kg vody se rozplaví zvlhčené aktivní uhlí (0,8 kg), tato směs se přivede do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu a propláchne 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80 až 90 °C a následně se filtruje přes zahřátý filtr do nádoby s pláštěm předehřátým na teplotu 70 °C. Filtr se propláchne 8,6 kg vody. Obsah nádoby se ochlazuje rychlostí 3 až 5 °C za 20 minut na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se nádoba dále ochladí na teplotu 10 až 15 °C a krystalizace se potom zcela dokončí alespoň jednohodinovým mícháním. Krystalizát se izoluje nučí, izolovaná krystalová kaše se promyje 91 studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší při asi 25 °C asi 2 hodiny v proudu dusíku.15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into a suitable reaction vessel into 25.7 kg of water. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Moistened activated carbon (0.8 kg) is decanted in 4.4 kg of water, this mixture is dissolved in a solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred at 80 to 90 ° C for at least 15 minutes and then filtered through a heated filter into a jacket with a jacket preheated to 70 ° C. Rinse the filter with 8.6 kg of water. The contents of the vessel are cooled at a rate of 3 to 5 ° C in 20 minutes to a temperature of 20 to 25 ° C. By cooling with cold water, the vessel is further cooled to a temperature of 10 to 15 ° C and the crystallization is then completely completed by stirring for at least 1 hour. The crystallizate is isolated by suction, the isolated crystal slurry is washed with 91 cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The obtained crystals are dried at about 25 ° C for about 2 hours in a stream of nitrogen.

Claims

PATENT CLAIMS

A process for the preparation of tropenol of formula (I), (I), wherein Me is methyl optionally in the form of acid addition salts, characterized in that the scopinester of formula (II),

-8EN 296187 B6 (II) where

R denotes a group selected from among C] -C ₄ -alkyl and C ₄ -alkylene-phenyl which may be substituted with hydroxy or Ci-C ₄ -alkoxy, optionally in the form of acid addition salts and optionally hydrates is subjected to a reduction in water by zinc in the presence of activating metal salts, preferably activating iron or copper salts, followed by saponification to tropenol of the formula I using suitable bases.

The process according to claim 1, characterized in that the scopolamine derivative of the formula II is scopolamine of the formula ΙΓ optionally in the form of acid addition salts and optionally in the form of hydrates.

Method according to claim 1 or 2, characterized in that in the first step zinc is introduced in a suitable solvent, in the second step, optionally after activation with a suitable activating agent, the metal salt is added, in the third step a compound of formula II is added. in the form of one of the acid addition salts and / or hydrates, in the fourth step the saponification of the ester group is carried out with a suitable base and finally the compound of the formula I is isolated, optionally in the form of acid addition salts.

Method according to one of claims 1, 2 or 3, characterized in that the metal salt used is a ferric or copper salt, preferably a halide thereof.

Process according to claim 4, characterized in that the salts are selected from the group consisting of FeCl ₃ , CuCl ₂ , CuI ₂ , CuBr ₂ and a CuBr ₂ -dimethylsulfide complex, preferably CuBr ₂ .