KR20050122481A - 암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법 - Google Patents

암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 베실레이트염을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법에 관한 것으로, 특히, 고수율로 암로디핀 베실레이트염을 제조할 수 있는 동시에, 암로디핀 베실레이트염의 제조 공정 중 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 용이하게 분석·확인할 수 있으며, 최종 제조된 암로디핀 베실레이트염을 용이하게 정제할 수 있도록 하는 신규한 디벤질트리아존 유도체 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 디벤질트리아존 유도체를 제공한다.
[화학식 2]

Description

암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법{NOVEL INTERMEDIATE COMPOUND FOR AMLODIPINE BESYLATE AND PREPARATION PROCESS OF AMLODIPINE BESYLATE USING THEREOF}
본 발명은 암로디핀 베실레이트염을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법에 관한 것으로, 특히, 고수율로 암로디핀 베실레이트염을 제조할 수 있는 동시에, 암로디핀 베실레이트염의 제조 공정 중 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 용이하게 분석·확인할 수 있으며, 최종 제조된 암로디핀 베실레이트염을 용이하게 정제할 수 있도록 하는 신규한 디벤질트리아존 유도체 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법에 관한 것이다.
암로디핀은 칼슘 길항제로서의 작용 기전을 나타내며, 약효, 약동력학 및 독성의 측면에서 큰 장점을 가지는 매우 우수한 고혈압 치료제 중의 하나이다. 그런데, 이러한 암로디핀은 주로 1, 4-디히드로피리딘 모핵의 치환기에 존재하는 유리 아민에 다양한 산이 결합한 염의 형태로써 제조되며, 이러한 염을 제제화함으로써 상품화되고 있다. 특히, 암로디핀의 대표적인 염으로는 베실레이트염과 말리에이트염을 들 수 있다.
그런데, 상기한 바와 같은 암로디핀의 약학적으로 유용한 염 중에서, 암로디핀 말리에이트염은 암로디핀 아스파테이트 등으로 분해되기 쉬워서 저장 안정성이 떨어지는 문제점이 있었으며, 이로 인해 정제화하기 어려운 문제점 역시 존재하였다. 이러한 말리에이트염에 비해 암로디핀 베실레이트염은 저장 안정성의 문제를 거의 유발하지 않으며, 정제화 역시 비교적 용이하고, 기타 약제학적, 물리 화학적으로 다양한 장점이 있기 때문에, 상품화된 암로디핀 제제에는 대부분 암로디핀 베실레이트염이 활성 성분으로써 사용되고 있다. 상기 암로디핀 베실레이트염은 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
한편, 암로디핀, 특히, 이의 베실레이트염이 나타내는 우수한 약학적 효능으로 인하여, 종래부터 암로디핀, 특히, 암로디핀 베실레이트염을 고수율·고순도로 제조하기 위한 여러 가지 연구가 다양한 연구가 이루어져 왔다. 이에 따라, 종래부터 암로디핀 및 이의 베실레이트염에 대한 여러 가지 제조 방법이 개발된 바 있으며, 이러한 제조 방법들이 각종 논문 또는 특허 문헌 등에 개시된 바 있다.
이러한 종래의 암로디핀 및 이의 베실레이트염에 대한 제조 방법은 대체적으로, 1, 4-디히드로피리딘 모핵의 치환기에 존재하는 1차 아민이 소정의 보호기로 보호된 암로디핀의 중간체 화합물을 제조한 후, 이를 탈보호화시켜 암로디핀을 제조하고, 이러한 암로디핀을 벤젠 술폰산 등과 반응시켜 암로디핀 베실레이트염을 제조하는 구성을 취하고 있다. 이러한 제조 방법의 대략적인 구성은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같다.
[반응식 1]
즉, 이러한 종래의 제조 방법에서는, 상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 1차 아민이 보호된 베타케토에스테르, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 이소프로필 알코올 등의 용매 하에서 한쯔쉬(Hantzsch) 반응시켜 1차 아민이 보호된 암로디핀의 중간체 화합물을 제조한 후, 이를 이용하여 암로디핀 및 이의 베실레이트염을 제조하게 되는 것이다. 그런데, 이러한 종래의 제조 방법에 있어서는, 1차 아민에 도입된 보호기의 종류에 따라, 합성 중의 반응성, 정제의 용이성, 경제성 및 수율 등이 크게 달라지게 된다. 즉, 암로디핀 및 이의 베실레이트염을 제조함에 있어서는, 그 제조 과정 중 형성되는 중간체 화합물의 종류, 특히, 중간체 화합물에 도입된 보호기의 종류에 따라 최종 산물의 수율 및 순도 등이 크게 달라지게 된다.
이하, 종래 기술에 따라 암로디핀 및 이의 베실레이트염을 제조하는 방법의 구성 및 이의 문제점을 보다 구체적으로 살피기로 한다.
우선, 대한민국 특허 공고 제 1986-1921 호 및 제 1987-809 호에는 프탈이미드기로 상기 1차 아민이 보호된 암로디핀의 중간체 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 즉, 위 특허 공고에 있어서는, 이러한 중간체 화합물에 대해 탈보호화 및 벤젠 술폰산과의 반응을 진행함으로써, 암로디핀 및 이의 베실레이트염을 제조하게 된다. 특히, 상기 프탈이미드 보호기는 강산 및 강염기 조건 하에서도 매우 안정하며 결정성이 우수한 보호기로써, 암로디핀의 1차 아민에 이러한 보호기를 도입한 상기의 제조 방법은 공업적으로 암로디핀 및 이의 베실레이트염을 대량 생산하는데 널리 이용되고 있다.
그러나, 이러한 종래 기술의 암로디핀 및 이의 베실레이트염에 대한 제조 방법에서는, 한쯔쉬 반응 이후에 얻어지는 중간체 화합물의 수율이 약 25%로 저조하여, 결국, 최종적인 암로디핀 및 이의 베실레이트염에 대한 수율이 낮을 수 밖에 없는 문제점이 있었다. 더구나, 프탈이미드의 큰 안정성으로 인해, 이를 탈보호화하기 위해서는 히드라진 일수화물과 같은 강력한 친핵체와의 반응이 필요하므로, 탈보호화 과정에서 프탈히드라지드와 같은 난용성 부산물이 발생하고, 부반응이 일어나며, 잔류 히드라진 또는 불순물을 제거하여 암로디핀 등을 정제하기 어려운 문제점 역시 존재한다.
또한, 대한민국 특허 공고 제 87-909 호에는 디벤질기로 1차 아민이 보호된 암로디핀의 중간체 화합물을 제조하고, 이를 탈보호화하여 암로디핀을 형성시키는 제조 방법이 개시된 바 있다. 그러나, 이러한 종래의 제조 방법 역시 한쯔쉬 반응의 수율이 10% 정도로 극히 낮아서, 이러한 반응을 통해 중간체 화합물을 제조하고 이를 이용하여 암로디핀 및 이의 베실레이트염을 제조하는 경우 그 수율이 극히 낮을 수밖에 없고, 더구나, 상기 디벤질 보호기를 탈보호화하여 암로디핀을 제조하기 위해서는 팔라듐과 같은 고가의 귀금속 촉매 하에서 고압 수소 반응을 수행하여야하므로, 전체 공정의 경제성 등의 측면에서도 큰 단점을 나타낸다.
그리고, 미국 특허 제 5,389,654 호에서는 트리틸(trityl)로 1차 아민이 보호된 암로디핀의 중간체 화합물을 제조하고, 이를 탈보호화하여 암로디핀을 형성시키는 제조 방법이 개시된 바 있다. 특히, 이러한 제조 방법에서는, 트리틸 보호기가 벤젠 술폰산으로 탈보호화될 수 있으므로, 탈보호화와 동시에 암로디핀 베실레이트염을 제조할 수 있는 장점이 있다. 그러나, 상기 트리틸 보호기는 분자량이 매우 크고, 산성 조건 하에서 매우 민감하므로, 암로디핀 및 이의 베실레이트염에 대한 전체적인 합성과 정제 과정에서, 큰 주의를 요하는 단점이 있으며, 이 때문에 전체적인 수율 역시 크게 낮아지는 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제 374767 호에는 치환 또는 비치환된 피롤기를 1차 아민의 보호기로 도입한 암로디핀의 중간체 화합물을 제조한 후, 이를 탈보호화함으로써 암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 제조 방법에 있어서도, 피롤 보호기를 탈보호화하기 위해서는 가열 환류 하에서 히드록실 아민기와 같은 강력한 친핵체와의 반응이 필요하므로, 부반응 및 부산물이 발생되기 쉬워서 전체적인 수율이 저하되며, 불순물을 제거하여 암로디핀 등의 최종 산물을 정제하기가 어려운 단점이 있다.
즉, 상기에서 살핀 종래의 암로디핀 제조 방법들은 모두, 최종적인 암로디핀의 수율이 낮고, 암로디핀 등의 최종 산물을 정제하기가 어려우며, 전체 공정의 경제성이 떨어지는 등의 단점을 가지므로, 이러한 제조 방법을 통하여 암로디핀 베실레이트염을 제조하는 경우에도 이로 인한 여러 가지 문제점이 존재하였다.
이 때문에, 약학적으로 유용한 암로디핀 베실레이트염을 경제적이고 간단한 과정을 통해, 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 제조 방법의 개발이 계속적으로 요구되어 왔다.
대한민국 특허 등록 제 354806 호 및 제 374405 호에는 이러한 문제점의 일부를 해결한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 제조 방법에서는 디메틸트리아존으로 1차 아민이 보호된 암로디핀의 중간체 화합물을 제조하고, 이를 탈보호화하는 동시에 벤젠 술폰산을 도입하여 암로디핀 베실레이트염을 최종 제조하는 구성을 취하고 있다. 상기 제조 방법은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같다.
[반응식 2]
즉, 상기 종래 기술에 의한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법에서는, 우선, 에탄올 아민을 출발 물질로 하여 이를 포르말린 및 N,N'-디메틸 우레아와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하고, 이를 다시 무수 테트라하이드로퓨란과 같은 무수 용매 조건 하에서 소디움하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 화학식 4의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 4의 화합물에 대해 한쯔쉬 반응을 진행하여 디메틸트리아존으로 1차 아민이 보호된 화학식 5의 암로디핀의 중간체 화합물을 제조하고 있으며, 이러한 중간체 화합물을 벤젠 술폰산과 반응시켜 탈보호화하는 동시에 벤젠 술폰산을 암로디핀에 도입시켜 암로디핀 베실레이트염을 최종 제조하고 있다.
이러한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법은 탈보호화와 암로디핀 베실레이트염의 제조를 벤젠 술폰산을 사용한 단일 단계의 반응으로 진행할 수 있고, 탈보호화를 용이하게 할 수 있는 동시에, 종전의 방법에 비해 한쯔쉬 반응의 수율을 어느 정도 높일 수 있는 장점을 가지기는 하나, 이 또한 각 반응 단계 별로 여러 가지 문제점을 여전히 내포하고 있으므로, 개선의 여지가 많다.
우선, 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 과정은, 이와 유사한 반응이 J. Org. Chem. 1992, 57, 6239에 개시되어 있는데, 그 반응 수율이 극히 저조하고, 화학식 3의 화합물은 물에 용해되는 큰 극성을 나타냄에 따라 정제가 매우 불편한 단점이 있다. 이 때문에, 암로디핀 베실레이트염을 제조하는 전체 반응의 순도 및 수율이 낮아지는 큰 요인이 되고 있다. 또한, 화학식 4의 화합물을 제조하는 과정은 특히,무수 조건 하에서 진행되어야 하므로, 제조 과정 중에 물을 완전히 제거해야 하는 불편함이 있으며, 더구나, 디메틸트리아존 보호기는 통상적으로 자외선 영역에서 감지가 안되기 때문에, 일반적으로 사용되는 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 HPLC 등의 방법을 통해 반응의 진행 과정 및 반응의 완료 시점을 결정하기가 어렵게 되는 단점이 있다. 이 때문에, 상기 종래 기술에 의한 제조 방법에서는, 디메틸트리아존이 도입된 화학식 4의 화합물을 제조한 후의 공정에서, 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 결정하기가 극히 어려운 문제점 역시 존재한다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 전체 반응 과정을 통해 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 용이하게 파악할 수 있으면서도, 고수율·고순도로 암로디핀 베실레이트염을 얻을 수 있는 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법이 절실히 요구되고 있다.
이에 본 발명은 전체 반응 과정을 통해 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 용이하게 파악할 수 있으면서도, 고수율·고순도로 암로디핀 베실레이트염을 얻을 수 있도록 하는 암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 디벤질트리아존 유도체를 제공한다.
[화학식 2]
본 발명은 또한, 하기 화학식 9의 화합물, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 반응물로 한쯔쉬 반응을 진행하여 하기 화학식 2의 디벤질 트리아존 유도체를 제조하는 단계; 및 하기 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체를 벤젠 술폰산과 반응시켜 화학식 1의 암로디핀 베실레이트염을 제조하는 단계를 포함하는 하기 반응식 3으로 표시되는 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 3]
즉, 본 발명은 디벤질트리아존으로 1차 아민이 보호된 화학식 2의 중간체 화합물을 이용하여 암로디핀 베실레이트염을 제조하고 있는 바, 이러한 중간체 화합물에 도입된 보호기는 산, 특히, 벤젠 술폰산과의 반응을 통해 쉽게 탈보호화될 수 있으므로, 탈보호화와 베실레이트염의 제조를 상기 벤젠 술폰산를 사용한 단일 단계로 진행하여 간단하게 암로디핀 베실레이트염을 제조할 수 있다. 또한, 상기 중간체 화합물에 도입된 디벤질트리아존 보호기는 종래 기술에서 사용된 디메틸트리아존 보호기와는 달리 자외선을 이용한 분석 장치를 통해 쉽게 감지될 수 있으므로, 이러한 중간체 화합물을 이용한 본 발명의 제조 방법에서는 전체 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 용이하게 파악할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 중간체 화합물은 에탄올아민으로부터 트리아존환을 도입하는 등의 수율이 낮은 반응을 수반하지 않고도 쉽게 제조할 수 있으며, 디벤질기의 큰 소수성으로 인해 전체적인 반응성이 증가되어, 결국, 본 발명의 제조 방법에 따르면, 종래 기술, 특히, 아민기에 디메틸트리아존 보호기를 도입한 종래 기술에 비해서도 높은 수율로 암로디핀 베실레이트염을 제조할 수 있다.
그리고, 본 발명의 중간체 화합물을 사용한 제조 방법에서는, 별다른 부반응 또는 부산물이 발생하지 않으므로, 최종 산물로부터 간단한 추출 과정을 통해 암로디핀 베실레이트염을 고순도로 정제할 수 있다.
상기 본 발명에 의한 암로디핀 베실레이트의 제조 방법에 있어서, 상기 화학식 2의 디벤질 트리아존 유도체를 제조하는 단계는 저급 알코올 용매 하에서 진행함이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 이소프로판올 용매 하에서 진행된다. 이러한 용매를 사용함으로써, 한쯔쉬 반응의 수율을 더욱 향상시킬 수 있으며, 이에 따라, 화학식 2의 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 얻을 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체를 제조하는 단계는 피페리딘 아세테이트염 촉매 하에서 진행됨이 바람직하다. 이러한 촉매를 사용함으로써, 화학식 2의 중간체 화합물에 대한 수율을 더욱 향상시킬 수 있으며, 이에 따라, 암로디핀 베실레이트염에 대한 전체적인 수율 역시 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명에 의한 중간체 화합물 및 이를 이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
본 발명에 의한 암로디핀 베실레이트염의 전체적인 제조 방법은 하기 반응식 4에 요약되는 바와 같다.
[반응식 4]
이러한 제조 방법에 대해 각 단계별로 구체적으로 살피면, 우선, 화학식 6의 화합물을 출발 물질로 하여 화학식 7의 화합물을 거쳐 화학식 8의 화합물을 제조하게 되는 바, 이러한 제조 과정은 이미 공지된 것이다(J. Org. Chem. 1992, 57, 6239, Tetrahedron letter, 1990, 31, 2109, Bioorg. Med. Chem.,2000, 8, 2663). 다만, 상기 화학식 8의 화합물을 제조하는 과정에서 특이한 점은, 디메틸트리아존 중간체가 사용된 종래 기술의 제조 방법(대한민국 특허등록 제 354806 호 및 제 374405 호의 제법)에서와는 달리, 에탄올아민에 대해 직접 트리아존환을 도입하는 반응이 전혀 개재되지 않는 다는 점이다.
즉, 종래 기술에서는 에탄올아민에 대해 직접 트리아존환을 도입하는 것과 같은 수율이 낮은 반응이 개재됨으로써, 전체적인 암로디핀 베실레이트염의 수율이 크게 낮아지는 문제점이 있었으나, 상기 본 발명의 제조 방법 중 화학식 8의 화합물을 제조하는 과정에서는, 이러한 낮은 수율의 반응이 전혀 개재되지 않으며, 오히려, 화학식 6의 화합물을 글리신에틸에스테르와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하고, 화학식 7의 화합물을 리튬보로하이드라이드(LiBH4)와 같은 환원제와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 등의 비교적 높은 수율의 반응만으로 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있으므로, 결국, 이러한 중간 과정이 암로디핀 베실레이트염의 전체적인 수율을 낮추는 요인으로 작용하지 않는다.
한편, 상기 화학식 8의 화합물을 제조한 후에는, 이를 무수 테트라하이드로 퓨란과 같은 용매 내에서 소디움하이드라이드(NaH)와 같은 강한 염기 존재 하에 반응시킴으로써 알콕사이드로 전환시키고, 계속하여 이러한 결과물과 4-클로로아세토아세테이트와의 치환 반응을 통해 화학식 9로 표시되는 에틸 4-[1, 3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1, 3, 5-트리아진-5-일]아세토아세테이트를 제조한다.
그리고 나서, 상기 화학식 9의 화합물을 이소프로판올 등의 저급 알코올 용내 하에서 2-클로로벤즈알데히드와 반응시킴으로써 벤질리덴 유도체를 형성시키고, 연속적으로 이러한 결과물을 메틸 3-아미노크로토네이트와 반응시키는 한쯔쉬 반응을 진행하여 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체를 제조한다.
이 때, 상기 저급 알코올 용매로는 이소프로판올 이외에도, 에탄올, 부탄올, 이소 부탄올 등을 사용할 수 있으나, 가장 바람직하게는 이소프로판올을 사용함으로써, 한쯔쉬 반응의 수율 및 전체적인 암로디핀 베실레이트염의 수율을 더욱 높일 수 있다.
또한, 상기 화학식 9의 화합물과 2-클로로벤즈알데히드와 반응시켜 벤질리덴 유도체를 형성하는 과정에서는 피페리딘 아세테이트염을 촉매로 사용함으로써, 반응 수율을 더욱 향상시킬 수 있으며, 이 때 사용되는 촉매의 양은 화학식 9의 화합물의 양을 기준으로 0.01 내지 0.1 당량이 가장 바람직하다.
한편, 이와 같은 방법으로 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체, 즉, 본 발명의 중간체 화합물을 제조한 후에는, 이를 벤젠 술폰산과 반응시켜 1차 아민기에 도입된 디벤질트리아존을 탈보호화시키는 동시에, 탈보호화된 암로디핀에 벤젠 술폰산을 도입하여 최종 산물인 암로디핀 베실레이트염을 제조하게 된다.
이하, 본 발명의 바람직한 일실시예를 통하여, 본 발명을 더욱 상세히 기술하기로 한다. 다만, 이러한 실시예는 하나의 예시로써 기재된 것으로 이에 의해 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니다.
실시예 1 : 에틸 4-[2-(1,3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일)에톡시]아세토아세테이트(화학식 9의 화합물)의 제조
무수 테트라하이드로퓨란 300ml에 소디움 하이드라이드(NaH) (오일 중 60%) 4.0g을 가하고, 질소 조건 하에서 0℃로 냉각시켰다. 공지의 방법으로 제조된 화학식 8의 5-(2-히드록시에틸)-1,3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1,3,5-트리아진 16.0g을 무수 테트라하이드로퓨란 48ml에 녹인 후 이를 상기 소디움 하이드라이드 용액에 서서히 적가하였다. 이 때, 내부 온도가 5℃를 넘지 않도록 주의하여야 한다. 적가 완료 후에 25℃의 온도에서 1 시간 동안 반응을 진행하고, 반응액을 다시 0℃로 냉각하였다.
이후, 에틸 4-클로로아세토아세테이트 8.1g을 무수 테트라하이드로퓨란 32ml에 용해시킨 용액을, 5℃의 온도를 유지하면서 상기 반응액에 서서히 적가하였다. 적가 완료 후에 25℃에서 24 시간 동안 교반하면서 반응을 진행하였다. 이 때, 반응의 진행 정도는 박막 크로마토그래피(전개 용매 - 에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1, Rf = 0.4)를 이용하여 파악하였으며, 반응의 완료 시점(종말점)이 확인된 후, 반응액을 5℃ 냉각하고 증류수 200ml를 서서히 가하였다. 이후, 10% 구연산 수용액으로 pH를 5.0-6.0으로 조절하고, 에틸아세테이트 500ml를 가하여 추출한 후, 포화 소금물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이러한 건조 결과물을 여과, 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써, 오일상의 표제 화합물 18.1g(수율 : 81%)을 수득하였다. 이 때, 이러한 정제 과정을 별도 진행하지 않고, 상기 여과, 농축된 잔사를 이용하여 다음 단계를 진행할 수도 있다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)
7.28-7.37(10H, m), 4.57(4H, s), 4.13-4.21(2H, q), 4.15(4H, s), 4.13(2H, s), 4.00(2H, s), 3.28-3.30(2H, m), 2.69-2.72(2H, m), 1.26-1.33(3H, t)
실시예 2 : 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(1,3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일)에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트(화학식 2로 표시되는 본 발명에 의한 암로디핀 베실레이트의 중간체 화합물)의 제조
실시예 1에서 제조된 에틸 4-[2-(1,3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일)에톡시]아세토아세테이트 7.2g을 이소프로판올 200ml에 녹이고, 그 용액에 2-클로로벤즈알데히드 2.4g과 피페리딘 아세테이트염 100mg을 가한 후, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 이후, 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고, 메틸 3-아미노크로토네이트 1.9g을 가하여 20 시간 동안 가열 환류하였다. 그리고 나서, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 농축시켰다. 농축된 황색 오일상 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.5g(수율 : 70%)을 수득하였다.
녹는점 : 116-118℃
1H-NMR(CDCl3-d6, 400MHz)
7.00-7.38(14H, m), 5.39(1H, s), 4.54(4H, s), 4.45-4.62(2H, m), 4.17(4H, s), 4.03-4.06(2H, q), 3.62(4H, s), 3.25-3.28(2H, m), 2.69-2.71(2H, m), 2.24(3H, s), 1.15-1.20(3H, t)
실시예 3 : 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 벤젠 술폰산염(화학식 1로 표시되는 암로디핀 베실레이트염)의 제조
실시예 2에서 제조된 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(1,3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일)에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 3.0g을 이소프로판올 30ml에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 벤젠 술폰산(90%) 1.57g을 서서히 가하고, 출발 물질이 완전히 탈보호될 때까지 약 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 진행 상황은 박막 크로마토그래피로 확인하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축시키고, 이러한 잔사에 에틸아세테이트와 이소프로필에테르를 가하여 고체화시킨 후, 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 재결정함으로써, 표제의 화합물 2.0g(수율 80%)을 수득하였다.
녹는점 : 200-202℃
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)
8.00(3H, br), 6.90-7.90(9H, m), 5.40(1H, s), 4.55-4.80(2H, dd), 4.05-4.09(2H, q), 3.62(4H, s), 3.55-3.65(2H, m), 2.98-3.05(2H, m), 2.29(3H, s), 1.16-1.22(3H, t)
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 낮을 수율의 반응을 수반하지 않고도 암로디핀 베실레이트염을 제조할 수 있으며, 탈보호화 및 암로디핀 베실레이트염의 제조를 벤젠 술폰산를 이용한 단일 단계로 용이하게 진행할 수 있고, 이러한 탈보호화 등의 과정에서 부산물 또는 부반응 등이 크게 발생하지 않으므로, 고수율·고순도로 최종 산물인 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있다.
더구나, 1차 아민기에 도입된 디벤질트리아존 보호기가 자외선을 이용한 통상적인 분석 장치를 통해 쉽게 감지될 수 있으므로, 전체적인 암로디핀 베실레이트염의 제조 과정에서 반응의 진행 과정 및 완료 시점을 용이하게 파악할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 디벤질트리아존 유도체.
    [화학식 2]
  2. 하기 화학식 9의 화합물, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 반응물로 한쯔쉬 반응을 진행하여 하기 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체를 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체를 벤젠 술폰산과 반응시켜 화학식 1의 암로디핀 베실레이트염을 제조하는 단계를 포함하는 하기 반응식 3으로 표시되는 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법.
    [반응식 3]
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 2의 디벤질 트리아존 유도체를 제조하는 단계는 이소프로판올 용매 하에서 진행되는 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 2의 디벤질트리아존 유도체를 제조하는 단계는 피페리딘 아세테이트염 촉매 하에서 진행되는 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 9의 화합물은, 5-(2-히드록시에틸)-1,3-디벤질헥사히드로-2-옥소-1,3,5-트리아진을 무수 유기 용매 내에서 강염기 존재 하에 에틸 4-클로로아세토아세테이트와 반응시킴으로써 제조되는 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법.
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