JP4344230B2 - ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法 - Google Patents
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Description
nは、0または1であり;
R1は、水素またはヒドロキシであり;
R2は、水素であり;
R1およびR2は一緒にして、R1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成し;
R3は、COOH、CO2アルキル、CH2OH、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、シアノ、CONH2、CONHアルキルまたはCON(アルキル)2であって、ここでそれらのいずれかに含まれるアルキル基の各々は、1〜6個の炭素原子を含み、
A、B、およびDは、メタ、パラまたはオルト位におけるそれらそれぞれの環の置換基であることができ、そしてそれらは異なるかまたは同じであってよく、そして水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、但しR1およびR2は一緒にしてR1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成するか、またはR1がヒドロキシである場合、nは0である)
のピペリジン誘導体およびその製薬上受容可能な塩の製造方法に関する。
のピペリジン誘導体の製造に有用である。
の化合物である。
a)式19:
nは、0または1であり;
R1は、水素またはヒドロキシであり;
R2は、水素であり;
R1およびR2は一緒にして、R1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成し;
R3は、COOH、CO2アルキル、CH2OH、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、シアノ、CONH2、CONHアルキルまたはCON(アルキル)であって、ここでそれらのいずれかに含まれるアルキル基の各々は、1〜6個の炭素原子を含み、
A、B、およびDは、メタ、パラまたはオルト位におけるそれらそれぞれの環の置換基であり、そしてそれらは異なるかまたは同じであってよく、そして水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、但しR1およびR2は一緒にしてR1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成するか、またはR1がヒドロキシである場合、nは0である)
のピペリジン誘導体およびその製薬上受容可能な塩の製造方法に関する。
の化合物である。
a)式19:
間体III、IIIa、およびVIを製造するための一般的な合成手順を提供する。
の位置異性体塩の第2混合物を形成し;次に、工程b2において、式X1aの異性体塩の第2混合物から式IIIa:
の塩を結晶化することにより、実施される。このような結晶化は、当該分野で公知の分別結晶により実施される。分別結晶のための適切な溶媒としては、アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール;ケトン溶媒例えばアセトンまたはメチルエチルケトン;エステル含有溶媒例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル;エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン;およびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールである。分別結晶に適切な塩としては、アルカリ金属塩、または好ましくは形態NR10R11R12(式中、R10、R11およびR12は水素であるかまたは1〜6個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであって、これらは任意の位置でフェニル環または置換されたフェニル環により置換されることができる)のアンモニウム塩が挙げられる。この形態の塩のうち、フェネチルアミンが好ましい。この純粋な位置異性体は、ろ過により単離され、そして工程b3で、遊離酸に変換されて式IIIの化合物を当該分野で周知の手順により与える。典型的には、この変換は酸を用いた処理により行われる。
件下で、式17のピペリジン誘導体に結合される。このような結合は、当該分野で周知で
ある。一般的にこのような手順は、試薬例えば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)、パラニトロフェノール、または酸塩化物もしくは混成無水物を用いて遊離カルボキシル基を活性化させ、その後に第一級アミンまたは第二級アミンを添加することを含む。これらの反応は、無水非プロトン性溶媒例えば酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で実施され、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この反応は、通常、約0.5〜12時間、好ましくは約2〜12時間の時間で、約0℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは0℃〜約25℃の温度で実施される。
の位置異性体塩の第2混合物を形成し;次に、工程b2において、式25aの位置異性体塩の第2混合物から式VIIIa:
の塩を結晶化することにより実施される。このような結晶化は、当該分野で公知の分別結晶により実施される。分別結晶のための適切な溶媒としては、アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール;ケトン溶媒例えばアセトンまたはメチルエチルケトン;エステル含有溶媒例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル;エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン;およびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールである。分別結晶に適切な塩としては、アルカリ金属塩、または好ましくは形態NR10R11R12(式中、R10、R11およびR12は水素であるかまたは1〜6個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであって、これらは任意の位置でフェニル環または置換されたフェニル環により置換されることができる)のアンモニウム塩が挙げられる。この形態の塩のうち、フェネチルアミンが好ましく、
方法1:塩化アルミニウム(144g、1.08モル)を、1Lの反応ケトルにおいて、攪拌しながら窒素雰囲気下で200mLの二硫化炭素に添加した。混合物を0℃〜5℃に冷却し、その後無水コハク酸(20)(26.0g、0.260モル)を1度に添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル(21)(40.0g、0.224モル)を、1滴ずつ20分にわたって反応混合物に添加した。添加後、氷浴を除去し、そして混合物を周囲温度に温まるにまかせた。2.75時間後、二硫化炭素をデカントし、そして捨てた。この硬い反応生成物を濃塩酸(150mL)およびクラッシュ・アイス(1000g)に分割して入れた。この生成物を、酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、そして水(2×300mL)、ブライン(1×300mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム無水物により乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを真空中で除去することで、表題化合物(25)の60:40(パラ:メタ)混合物を淡黄色の油として得た。
溶液(2×200mL)を用いて抽出によりその有機相から除いた。この水相を、濃塩酸(100mL)および氷(600g)にゆっくり注ぐことにより酸性にした。その生成物を酸性化された反応物から酢酸エチル(300mL)を用いて回収した。その有機相を、水(2×300mL)、ブライン(200mL)を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去し、透明な油として表題化合物(25)を得た(22g、0.079モル)、71.2%収率。
方法1:実施例1、方法1からの4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(25)の混合物を、150mLのジエチルエーテル中に溶解し、そして5℃に冷却した。この溶液(仮定100%収率、62.5g、0.224モル)にフェネチルアミン(28.5g、29.5mL、0.235モル、1.05当量)を10分にわたり滴下して添加した。この懸濁物を一晩フリーザー中に置いた。不溶性フェネチルアミン塩を真空ろ過により回収し、そして75mLの新鮮な冷ジエチルエーテルで洗浄し、72.0g(2工程にわたり80.5%収率−実施例1、方法1および実施例2、方法1、94.7%HPLCによる純度)の表題化合物(25a’)を白色固体として得た。
方法1:実施例2、方法1から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(25a’)の混合物(71.0g)を、2.1Lの熱イソプロピルアルコールから結晶化し、そして真空ろ過により集め、36.9g(52%収率)の91:9(パラ:メタ)異性体混合物を得た。集められた固体(36.9g)を1100mLの熱イソプロピルアルコールから再結晶化し、そして真空ろ過により集めて、30.0g(81.3%収率、42.3%もとの混合物に基づく全収率、70.4%パラ異性体の全回収率)の4−[4−(メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(VIIIa’)を得た(注:最大の収率および結晶化速度のためには、溶液は周囲温度に冷却後、純物質の結晶種が入れられ、次いで−10℃に保管することが推奨される)。
チル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および4−[3−(
1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(25a’)の混合物(30.0g)を、1リットルの熱イソプロピルアルコールから結晶化し、真空ろ過により集め、12.8g(43%収率)の85:15(パラ:メタ)異性体混合物を得た。この集められた固体(12.8g)を、375mLの熱いイソプロピルアルコールから再結晶化し、そして真空ろ過により集め、10.2g(80%収率、34%もとの混合物に基づく全収率)の表題化合物(VIIIa’)を得た。
方法1:実施例3、方法1から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(VIIIa’)(30.0g)を、800mLの温水中に溶解し、そして濃塩酸を用いてpH2まで酸性にした。この水相を酢酸エチル(2×300mL)を用いて抽出した。この有機相を水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して20.5g(98.1%遊離酸への変換収率)の表題化合物(VIII)を白色結晶固体として得た(99.8%HPLCによる純度)。(注:実施例1のように塩を単離する必要はない。実施例1からの粗製の油をイソプロピルアルコールに直接溶解し、その後にフェネチルアミンを添加し得る。結晶化は、全収率の少しの減少を伴なって−10℃で起こる)MH+279.2。
方法1:実施例4、方法1から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(VIII)(20.0g、0.0719モル)を、250mLの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、これにトリエチルアミン(7.28g,10.02mL、0.0719モル)を一度に添加した。この溶液を含むフラスコを、周囲温度の水浴に置いた。この溶液に、THF(60mL)中のエチルクロロホルメート(7.02g、6.19mL、0.0647mol)を1分間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物を周囲温度で15分間攪拌した。この混合物に、THF(120mL)中のα,α−ジフェニル−4−ピペリジノメタノール(23)(19.2g、0.0719モル)を2分間にわたって添加した。混合物を、周囲温度で30分間攪拌した。溶媒を真空下で除き、そして残留物を600mLの酢酸エチルに取り上げる。この有機相を、水(1×200mL)、希酸(1×200mL)、1/4飽和炭酸カリウム(2×200mL)、水(1×200mL)、ブライン(1×200mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて処理し、濾過し、濃縮してそして高圧下で乾燥して表題化合物(IX)を白色固体として得た(29.2g、85.6%収率、98.2%HPLCによる純度)。MH+528.4。
チル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(VIII)(20.0g、0.0719モル)(6.8g、0.024モル)およびパラ−ニトロフェノール(6.7g、0.048モル)を、酢酸エチル(300mL)中に溶解し、そして氷浴中で0℃まで冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(9.9g、0.048モル)を、冷やした溶液に一度に添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで周囲温度まで温まるにまかせ、このときこの混合物を7時間攪拌した。その時間の後、アザサイクロノール(23)(7.1g、0.026モル)を、一度に混合物に添加した。この混合物を、一晩、15時間攪拌した。この反応混合物を、Whatman 541ペーパーを用いて濾過し、沈降した1,3−ジシクロヘキシル尿素を除いた。このろ液を、1/4飽和K2CO3(3×100mL)、水(2×100mL)、希酸(1×100mL)、水(1×75mL)、ブライン(1×100mL)を用いて洗浄し、そしてMgSO4を用いて処理し、ろ過し、そして黄色油に濃縮した(10.9g、86%収率)。この生成物は次の段階に進めるのに十分な純度であるが、所望の場合、より純粋な試料はアセトニトリルから結晶化により得ることができる(6ml/グラム、約80%回収率)。
方法1:実施例5、方法1から得られた2−(4−{4−4−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチリル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(IX)(28.0g、0.0531モル)を、300mLの乾燥THF中に溶解した。攪拌溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体(0.136モル、12.92mL)を5分間にわたり滴下して添加した。この混合物を還流下に60分間加熱し、次いで15分間にわたり周囲温度まで冷却した。メタノール(200mL)を添加し(最初の50mLは1滴ずつ)、そして混合物を30分間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、白色固体を与えた。この残留物を、300mLの変性エタノール中に溶解し、そして還流下に26時間加熱した。エタノールを真空中で除き、そして反応生成物を酢酸エチル(1×500mL)中に取り上げた。この有機相を、水(3×200mL)、ブライン(1×200mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、26.4g(96.6%、91.0%HPLCによる純度)の表題化合物(24)を白色固体として得た。MH+516.6。
)を白色固体として得た。
方法1:実施例6、方法1の4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(24)(20.0g、0.0388モル)を、200mLのメタノール中に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム溶液(85mLの水に8.5g)を添加した。反応混合物(最初濁っていてその後澄んでくる)を、3時間、還流下に加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を、酢酸(13.8mL)を用いてpH4−5まで酸性にした。混合物を
、周囲温度で1.5時間攪拌した。沈殿物を真空ろ過により集め、そして真空中で乾燥して3.30g(85%収率)の表題化合物、フェキソフェナジン(F)を白色固体として得た。HPLCによる純度評価99.9%。フェキソフェナジン基準に対するHPLCによる保持時間およびスペクトル・マッチ。MH+502.4
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(2.05g、0.00398mol)を、100mLのアセトン中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。溶液に、Jones試薬(Feiser and Feiserの方法により製造された)を、赤色が持続するまで滴下して添加した。この反応を室温まで温め、次いで18時間、外界温度で攪拌した。この混合物を真空下で乾燥し、緑色固体を与えた。残留物を、酢酸エチル(150mL)および水(150mL)との間に分液した。有機相を分離し、水(3×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、そしてMgSO4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、薄緑色固体を得た。カラムクロマトグラフィーを介した精製により、1.25g(61%収率)の表題化合物を、白色固体として得た。MH+514.6。
Claims (36)
- アルキルがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項1に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項5に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項5に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項8に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項8に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項12に記載の方法。
- アルキルがエチルである、請求項12に記載の方法。
- 還元が、ボラン−メチルスルフィドを用いて実施される、請求項17に記載の方法。
- アルキルがメチルである、請求項19に記載の方法。
- アルキルがエチルである、請求項19に記載の方法。
- 式:
a)式:
b)式:
c)工程b)の化合物を式:
d)工程c)で製造されるピペリジン誘導体化合物を還元する工程
を含む、上記の方法。 - 工程d)の還元が、ボラン−メチルスルフィドを用いて実施される、請求項25に記載の方法。
- アルキルがメチルである、請求項25に記載の方法。
- アルキルがエチルである、請求項25に記載の方法。
- 式:
a)式:
b)式:
c)工程b)の化合物を式:
d)工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式:
e)CO2アルキル部分を、CO2H部分に変換する工程
を含む、上記の方法。 - 工程d)の還元が、ボラン−メチルスルフィドを使用して実施される、請求項31に記載の方法。
- アルキルがメチルである、請求項31に記載の方法。
- アルキルがエチルである、請求項31に記載の方法。
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