JP4344230B2 - ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、「Allegra（登録商標）」という名称のもとに米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）を含む、ある特定のピペリジン誘導体の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の方法に有用である新規な合成中間体に関する。
Figure 0004344230
本発明は、式Ｉ、II、VIおよびVII：
Figure 0004344230
Figure 0004344230
 （式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ１およびＲ２は一緒にして、Ｒ１およびＲ２を支持する炭素原子の間に二重結合を形成し；
Ｒ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯ2アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、シアノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ(アルキル)2であって、ここでそれらのいずれかに含まれるアルキル基の各々は、１〜６個の炭素原子を含み、
Ａ、Ｂ、およびＤは、メタ、パラまたはオルト位におけるそれらそれぞれの環の置換基であることができ、そしてそれらは異なるかまたは同じであってよく、そして水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、但しＲ１およびＲ２は一緒にしてＲ１およびＲ２を支持する炭素原子の間に二重結合を形成するか、またはＲ１がヒドロキシである場合、ｎは０である）
のピペリジン誘導体およびその製薬上受容可能な塩の製造方法に関する。
本発明はまた、式IIIおよびIIIａ、ならびにVIに関する新規な合成中間体に関し、これらは、式Ｉ、II、VIおよびVII：
Figure 0004344230
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記の通りであり、そしてＸ+はルイス酸である）
のピペリジン誘導体の製造に有用である。
広範な種々のピペリジン誘導体は本発明の方法により製造できるが、「Allegra（登録商標）」という名称のもとに米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）：
Figure 0004344230
 を製造するために特に有用である。
従って、フェキソフェナジン（Ｆ）の製造に有用である本発明の方法における使用に特に好ましい新規な合成中間体は、式VIII、VIIIａ、およびIX：
Figure 0004344230
 （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子であり、そしてＸ+はルイス酸である）
の化合物である。
式Ｉ、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体の製造に関する本発明の方法は、以下：
ａ）式１９：
Figure 0004344230
 の出発化合物を、式１８：
Figure 0004344230
 の化合物により、式XI：
Figure 0004344230
 の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
ｂ）式III：
Figure 0004344230
 の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
ｃ）工程ｂ）の化合物を式VI：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体化合物に、式１７：
Figure 0004344230
 のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
ｄ）場合により工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式Ｉ：
Figure 0004344230
 の化合物を与える工程、
ｅ）場合により工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式VII：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体を与える工程、および
ｆ）場合により工程ｄ）のピペリジン誘導体を酸化して、式II：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体を与える工程
を含む（式中、全ての置換基は上記の通りである）。
「Allegra（登録商標）」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）の製造方法は、本方法に含まれ、これは以下：ａ）式２１：
Figure 0004344230
 の出発化合物を、式２０：
Figure 0004344230
 の化合物により、式２５：
Figure 0004344230
 の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
ｂ）式VIII：
Figure 0004344230
 の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
ｃ）工程ｂ）の化合物を式IX：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体化合物に、式２３：
Figure 0004344230
 のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
ｄ）工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式２４：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体を与える工程、および
ｅ）式２４のピペリジン誘導体のＣＯ2アルキル部分を、ＣＯ2Ｈ部分に変換し、フェキソフェナジン（Ｆ）：
Figure 0004344230
 を製造する工程
を含む（式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）。
本発明は、式Ｉ、II、VIおよびVII：
Figure 0004344230
Figure 0004344230
 （式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ１およびＲ２は一緒にして、Ｒ１およびＲ２を支持する炭素原子の間に二重結合を形成し；
Ｒ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯ2アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、シアノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）であって、ここでそれらのいずれかに含まれるアルキル基の各々は、１〜６個の炭素原子を含み、
Ａ、Ｂ、およびＤは、メタ、パラまたはオルト位におけるそれらそれぞれの環の置換基であり、そしてそれらは異なるかまたは同じであってよく、そして水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、但しＲ１およびＲ２は一緒にしてＲ１およびＲ２を支持する炭素原子の間に二重結合を形成するか、またはＲ１がヒドロキシである場合、ｎは０である）
のピペリジン誘導体およびその製薬上受容可能な塩の製造方法に関する。
本発明はまた、式III、IIIａ、およびVI：
Figure 0004344230
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ,Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは上記の通りであり、そしてＸ+はルイス酸である）
の新規な中間体に関する。
広範な種々のピペリジン誘導体は、本発明の方法により製造することができるが、特に、「Allegra（登録商標）」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）：
Figure 0004344230
 の製造に有用である。
従って、フェキソフェナジン（Ｆ）の製造に有用である本発明の方法における使用のための特に好ましい新規な合成中間体は、式VIII、VIIIａ、およびIX：
Figure 0004344230
Figure 0004344230
 （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子であり、そしてＸ+はルイス酸である）
の化合物である。
式Ｉ、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体の製造のための本発明の方法は、以下：
ａ）式１９：
Figure 0004344230
 の出発化合物を、式１８：
Figure 0004344230
 の化合物により、式XI：
Figure 0004344230
 の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
ｂ）式III：
Figure 0004344230
 の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
ｃ）工程ｂ）の化合物を式VI：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体化合物に、式１７：
Figure 0004344230
 のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
ｄ）場合により工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式Ｉ：
Figure 0004344230
 の化合物を与える工程、
ｅ）場合により工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式VII：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体を与える工程、および
ｆ）場合により工程ｄ）のピペリジン誘導体を酸化して、式II：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体を与える工程
を含む（式中、全ての置換基は上記の通りである）。
「Allegra（登録商標）」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）の製造方法は、本方法に含まれ、これは以下：ａ）式２１：
Figure 0004344230
 の出発化合物を、式１８：
Figure 0004344230
 の化合物により、式２５：
Figure 0004344230
 の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
ｂ）式VIII：
Figure 0004344230
 の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
ｃ）工程ｂ）の化合物を式IX：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体化合物に、式２３：
Figure 0004344230
 のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
ｄ）工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式２４：
Figure 0004344230
 のピペリジン誘導体を与える工程、および
ｅ）式２４のピペリジン誘導体のＣＯ2アルキル部分を、ＣＯ2Ｈ部分に変換し、フェキソフェナジン（Ｆ）：
Figure 0004344230
 を製造する工程
を含む（式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）。
式Ｉ、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造するこの新規な方法ならびに式Ｉ、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造するために有用な新規な中間体III、IIIａ、およびVIが、スキームＡに概説される。スキームＡにおいて、特に示されない限り、全ての置換基は上記の通りである。
Figure 0004344230
スキームＡは、式Ｉ、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造する一般的な合成方法ならびに式Ｉ、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造するために有用な新規な中
間体III、IIIａ、およびVIを製造するための一般的な合成手順を提供する。
工程ａにおいて、式（１９）の出発化合物は、式（１８）の二塩基酸無水物を用いて、当業者に周知の標準的なFriedel-Crafts条件下でアシル化され、式XIの位置異性体の第１混合物を、典型的には約６０％をパラ、４０％をメタ異性体の比率で産生する。工程ａのアシル化反応についての条件は、Friedel-Craftsアシル化反応において従来的に使用される条件である。式（１８）の化合物の例は、置換された無水コハク酸、グルタル酸無水物、置換されたグルタル酸無水物、高級二塩基酸のポリマー無水物、無水マレイン酸、または置換された無水マレイン酸である。
例えば、工程ａのアシル化反応は、無水非プロトン性溶媒例えば二硫化炭素、テトラクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベンゼン、または無水非プロトン性溶媒の混合物中で、ルイス酸例えばＡｌＣｌ3により触媒される。この反応は通常、約１〜約１８時間の期間、好ましくは約１２〜約１８時間用いて、約０℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で実施される。
工程ｂ１、工程ｂ２、および工程ｂ３において、式IIIの化合物が式XIの位置異性体の第１混合物から回収される。このような回収は、まず、工程ｂ１において式XIａ：
Figure 0004344230
 （式中、Ｘ+はルイス酸であり、そしてＲ３およびＡは上記の通りである）
の位置異性体塩の第２混合物を形成し；次に、工程ｂ２において、式Ｘ１ａの異性体塩の第２混合物から式IIIａ：
Figure 0004344230
 （式中、Ｘ+はルイス酸であり、そしてＡおよびＲ３は上記の通りである）
の塩を結晶化することにより、実施される。このような結晶化は、当該分野で公知の分別結晶により実施される。分別結晶のための適切な溶媒としては、アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール；ケトン溶媒例えばアセトンまたはメチルエチルケトン；エステル含有溶媒例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル；エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン；およびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールである。分別結晶に適切な塩としては、アルカリ金属塩、または好ましくは形態ＮＲ10Ｒ11Ｒ12（式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであって、これらは任意の位置でフェニル環または置換されたフェニル環により置換されることができる）のアンモニウム塩が挙げられる。この形態の塩のうち、フェネチルアミンが好ましい。この純粋な位置異性体は、ろ過により単離され、そして工程ｂ３で、遊離酸に変換されて式IIIの化合物を当該分野で周知の手順により与える。典型的には、この変換は酸を用いた処理により行われる。
工程ｃにおいて、式IIIの化合物は、式VIのピペリジン誘導体を形成するのに有効な条
件下で、式１７のピペリジン誘導体に結合される。このような結合は、当該分野で周知で
ある。一般的にこのような手順は、試薬例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、パラニトロフェノール、または酸塩化物もしくは混成無水物を用いて遊離カルボキシル基を活性化させ、その後に第一級アミンまたは第二級アミンを添加することを含む。これらの反応は、無水非プロトン性溶媒例えば酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で実施され、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この反応は、通常、約０.５〜１２時間、好ましくは約２〜１２時間の時間で、約０℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは０℃〜約２５℃の温度で実施される。
任意工程ｄにおいて、式VIのピペリジン誘導体のアミドおよびケト部分が還元され、式Ｉのピペリジン誘導体を与える。還元は、適当な溶媒中でボラン錯体例えばボラン−メチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフランを用いて実施され得る。あるいは、場合により活性な誘導体が所望される場合、不斉還元は適当な触媒例えばオキサボロリジンベースの触媒を添加することにより実施され得る。この還元は、無水非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。還元は、通常、約２５℃〜溶媒のおよその還元温度で実施される。通常の反応時間は、約０.５時間〜約４８時間であり、約１２〜約４８時間が好ましい。ボラン錯体を用いた還元の間に形成されたアミノ−ボラン錯体は当該分野で周知であり、そして通常、その錯体と酸との反応によるか、またはエーテル中の錯体にＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）を添加することによるか、またはプロトン性媒質中における加熱を介して破壊される。この反応は、アルコール性溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール中で実施される。好ましい溶媒は、エタノールである。反応は、２５℃〜溶媒の還元温度の温度範囲および約０.５〜２４時間の反応時間、好ましくは約１２〜約２４時間で実施される。
任意工程ｅにおいて、式VIのピペリジン誘導体のケト部分は、アミド部分に影響することなく選択的に還元され、式VIIのピペリジン誘導体を与えることができる。選択的な還元は、典型的には、低級アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。この反応は、約２５℃〜溶媒のおよその還元温度の温度範囲で実施される。反応時間は、通常、約０.５時間〜約０.２時間である。
任意工程ｆにおいて、式Ｉのピペリジン誘導体のヒドロキシ部分が酸化されて、式IIのピペリジン誘導体を与える。
「Allegra（登録商標）」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）の製造に適用されるこの新規な方法および新規な中間体VIII、VIIIａ、およびIXがスキームＢで概説される。スキームＢにおいて、特に示さない限り全ての置換基は上記の通りである。
Figure 0004344230
スキームＢは、「Allegra（登録商標）」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン（Ｆ）および新規な中間体VIII、VIIIａ、およびIXを製造する一般的な合成手順を提供する。
工程ａにおいて、式（２１）の出発化合物は、当該分野で周知の標準的なFriedel-Crafts条件下で式（１８）の無水コハク酸を用いてアシル化され、通常、約６０％がパラ、４０％がメタの異性体比で、式２５の位置異性体の第１混合物を生成する。工程ａのアシル化反応の条件は、Friedel-Craftsアシル化反応に従来使用されている条件である。
例えば、工程ａのアシル化反応は、無水非プロトン性溶媒例えば二硫化炭素、テトラクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベンゼン、または無水非プロトン性溶媒の混合物中で、ルイス酸例えばＡｌＣｌ3により触媒される。この反応は、通常、約１〜約１８時間、好ましくは約２〜約１８時間の期間で、約０℃〜利用される溶媒のおよその還元温度、好ましくは約０℃〜約２５℃で実施される。
工程ｂ１、工程ｂ２および工程ｂ３において、式VIIIの化合物は、式２５の位置異性体の第１混合物から回収される。このような回収は、先ず工程ｂ１において式２５ａ：
Figure 0004344230
 （式中、Ｘ+はルイス酸であり、そしてアルキルは上記の通りである）
の位置異性体塩の第２混合物を形成し；次に、工程ｂ２において、式２５ａの位置異性体塩の第２混合物から式VIIIａ：
Figure 0004344230
 （式中、Ｘ+はルイス酸であり、そしてアルキルは上記の通りである）
の塩を結晶化することにより実施される。このような結晶化は、当該分野で公知の分別結晶により実施される。分別結晶のための適切な溶媒としては、アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール；ケトン溶媒例えばアセトンまたはメチルエチルケトン；エステル含有溶媒例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル；エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン；およびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールである。分別結晶に適切な塩としては、アルカリ金属塩、または好ましくは形態ＮＲ10Ｒ11Ｒ12（式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであって、これらは任意の位置でフェニル環または置換されたフェニル環により置換されることができる）のアンモニウム塩が挙げられる。この形態の塩のうち、フェネチルアミンが好ましく、
Figure 0004344230
工程ｂ１の後に式２５ａ’の化合物および工程ｂ２の後に式VIIIａ’の化合物：
Figure 0004344230
 を提供する。
この純粋な位置異性体は、ろ過により単離され、そして工程ｂ３で、遊離酸に変換されて式VIIIの化合物を当該分野で周知の手順により与える。典型的には、この変換は酸を用いた処理により行われる。
工程ｃにおいて、式VIIIの化合物は、式IXのピペリジン誘導体を形成するのに有効な条件下で、式２３のピペリジン誘導体に結合される。このような結合は、当該分野で周知である。一般的にこのような手順は、試薬例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、パラニトロフェノール、または酸塩化物もしくは混合無水物を用いて遊離カルボキシル基を活性化させ、その後に第一級アミンまたは第二級アミンを添加することを含む。これらの反応は、無水非プロトン性溶媒例えば酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で実施され、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この反応は、通常、約０.５〜１２時間、好ましくは約２〜１２時間の時間で、約０℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは０℃〜約２５℃の温度で実施される。
工程ｄにおいて、式IXのピペリジン誘導体のアミドおよびケト部分が還元され、式２４のピペリジン誘導体を与える。還元は、適当な溶媒中でボラン錯体例えばボラン−メチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフランを用いて実施され得る。あるいは、場合により活性な誘導体が所望される場合、不斉還元は適当な触媒例えばオキサボロリジンベースの触媒を添加することにより実施され得る。この還元は、無水非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。還元は、通常、約２５℃〜溶媒のおよその還元温度で実施される。通常の反応時間は、約０.５時間〜約４８時間であり、約１２時間〜約４８時間が好ましい。ボラン錯体を用いた還元の間に形成されたアミノ−ボラン錯体は当該分野で周知であり、そして通常、その錯体と酸との反応によるか、またはエーテル中の錯体にＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）を添加することによるか、またはプロトン性媒質中における加熱を介して破壊される。この反応は、アルコール性溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール中で実施される。好ましい溶媒は、エタノールである。反応は、２５℃〜溶媒の還元温度の温度範囲および約０.５〜２４時間の反応時間、好ましくは約１２〜約２４時間で実施される。
工程ｅにおいて、式２４のピペリジン誘導体のエステル部分は、当業者に周知の技術および手順によりカルボン酸に変換され、フェキソフェナジン（Ｆ）を与える。例えば、エステル部分は、当該分野で公知の適当な非求核性塩基例えばメタノール中のナトリウム・メトキシドを用いて、加水分解され得る。エステル分解のための当該分野で公知の他の方法は、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール中の、メタノール酸アンモニア（methanolic ammonia）、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム／ピリジン、エタノール中のシアン化カリウムおよび水性アルコール中の水酸化ナトリウムを含み、水酸化カリウムが好ましい。反応は、通常、水性低級アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノールもしくはエチレングリコール、またはピリジン中で、約室温〜溶媒のおよその還元温度の温度範囲で実施され、そしてこの反応時間は約１／２時間〜約１００時間で変化する。
以下の例が、スキームＡおよびＢに記載されるような典型的な合成を示す。これらの例は例示のみであることが理解され、そして本発明の範囲を制限することを決して意図しない。本明細書中で使用される以下の用語は、示される意味を有する：「ｇ」はグラムを意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｍＬ」はミリリットルを意味し；「ｂｐ」は沸点を意味し；「ｍｐ」は融点を意味し；「℃」はセ氏温度を意味し；「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味し；「μＬ」はマイクロリットルを意味し；「μｇ」はマイクログラムを意味し；そして「μＭ」はマイクロモルを意味する。
スキームＢ、工程ａ：４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸および４−［３−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（２５）の製造
方法１：塩化アルミニウム（１４４ｇ、１.０８モル）を、１Ｌの反応ケトルにおいて、攪拌しながら窒素雰囲気下で２００ｍＬの二硫化炭素に添加した。混合物を０℃〜５℃に冷却し、その後無水コハク酸（２０）（２６.０ｇ、０.２６０モル）を１度に添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（２１）（４０.０ｇ、０.２２４モル）を、１滴ずつ２０分にわたって反応混合物に添加した。添加後、氷浴を除去し、そして混合物を周囲温度に温まるにまかせた。２.７５時間後、二硫化炭素をデカントし、そして捨てた。この硬い反応生成物を濃塩酸（１５０ｍＬ）およびクラッシュ・アイス（１０００ｇ）に分割して入れた。この生成物を、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、そして水（２×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム無水物により乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを真空中で除去することで、表題化合物（２５）の６０：４０（パラ：メタ）混合物を淡黄色の油として得た。
方法２：無水コハク酸（２０）（２ｇ、０.０５０モル）を、窒素雰囲気下で無水塩化メチレン（２５ｍＬ）およびニトロベンゼン（５ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、そして塩化アルミニウム（２０ｇ、０.１５０モル）を３０分にわたって５ｇずつ添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（２１）（５.６ｇ、０.０３１モル）を、滴下して２０分間にわたって反応混合物に添加した。４時間後、氷浴を除去し、そして反応を室温で１６時間進行させた。反応物を、濃塩酸（５０ｍＬ）およびクラッシュ・アイス（３００ｇ）中にゆっくり注ぐことにより冷却した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を攪拌しながら添加した。有機相を分離し、そして希釈ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を、ブライン（５０ｍＬ）を含む飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で抽出することにより有機相から除いた。この水相を濃塩酸（５０ｍｌ）およびアイス（３００ｇ）中にゆっくり注ぐことにより酸性にした。生成物を、この酸性化された反応物から酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて回収した。この有機相を水（４００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物により乾燥した。真空中で溶媒を除去し、黄色油として表題化合物（２５）を得た（４.５ｇ、０.０１６モル）、８０.４％収率。
方法３：窒素雰囲気下で攪拌しながら、無水コハク酸（１６ｇ、０.０１６０モル）を無水二硫化炭素（１１０ｍＬ）に添加した。この反応混合物を、０〜５℃まで冷却し、そして塩化アルミニウム（７２ｇ、０.５４０モル）を１８ｇずつ、３０分間にわたり添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（２１）（１９.７ｇ、０.１１１モル）を、反応混合物に３０分にわたり滴下して添加した。４時間後、二硫化炭素を不溶性反応生成物からデカントし、これを除去し、そして慎重に濃塩酸（１００ｍＬ）およびクラッシュ・アイス（５００ｇ）を用いて分解した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を攪拌しながら添加した。有機相を分離し、そして希釈ブライン（３×４００ｍＬ）を用いて洗浄した。生成物を、ナトリウム塩としてブライン（５０ｍＬ）を含む飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（２×２００ｍＬ）を用いて抽出によりその有機相から除いた。この水相を、濃塩酸（１００ｍＬ）および氷（６００ｇ）にゆっくり注ぐことにより酸性にした。その生成物を酸性化された反応物から酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて回収した。その有機相を、水（２×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去し、透明な油として表題化合物（２５）を得た（２２ｇ、０.０７９モル）、７１.２％収率。
スキームＢ、工程ｂ１：４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および４−［３−（ｌ−メトキシカルボニル−ｌ−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（２５ａ’）の製造
方法１：実施例１、方法１からの４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸および４−［３−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（２５）の混合物を、１５０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、そして５℃に冷却した。この溶液（仮定１００％収率、６２.５ｇ、０.２２４モル）にフェネチルアミン（２８.５ｇ、２９.５ｍＬ、０.２３５モル、１.０５当量）を１０分にわたり滴下して添加した。この懸濁物を一晩フリーザー中に置いた。不溶性フェネチルアミン塩を真空ろ過により回収し、そして７５ｍＬの新鮮な冷ジエチルエーテルで洗浄し、７２.０ｇ（２工程にわたり８０.５％収率−実施例１、方法１および実施例２、方法１、９４.７％ＨＰＬＣによる純度）の表題化合物（２５ａ’）を白色固体として得た。
方法２：１００ｍＬのジエチルエーテル中における実施例１、方法２からの４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸および４−［３−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（２５）（２２.０ｇ、０.０７９モル、１.０当量）の溶液に、フェニルエチルアミン（１０.５ｇ、１０.９ｍＬ、０.０８７モル、１.１当量）を添加した。不溶性フェネチルアミン塩を真空ろ過により集め、そして２５ｍＬの新しいジエチルエーテルを用いて洗浄し、３０.０ｇ（９５％）収率の混在した異性体フェネチルアミン塩（２５ａ’）を得た。
スキームＢ、工程ｂ２：４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（VIIIａ’）の製造
方法１：実施例２、方法１から得られた４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および４−［３−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（２５ａ’）の混合物（７１.０ｇ）を、２.１Ｌの熱イソプロピルアルコールから結晶化し、そして真空ろ過により集め、３６.９ｇ（５２％収率）の９１：９（パラ：メタ）異性体混合物を得た。集められた固体（３６.９ｇ）を１１００ｍＬの熱イソプロピルアルコールから再結晶化し、そして真空ろ過により集めて、３０.０ｇ（８１.３％収率、４２.３％もとの混合物に基づく全収率、７０.４％パラ異性体の全回収率）の４−［４−（メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（VIIIａ’）を得た（注：最大の収率および結晶化速度のためには、溶液は周囲温度に冷却後、純物質の結晶種が入れられ、次いで−１０℃に保管することが推奨される）。
方法２：実施例２,方法２から得られた４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メ
チル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および４−［３−（
１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（２５ａ’）の混合物（３０.０ｇ）を、１リットルの熱イソプロピルアルコールから結晶化し、真空ろ過により集め、１２.８ｇ（４３％収率）の８５：１５（パラ：メタ）異性体混合物を得た。この集められた固体（１２.８ｇ）を、３７５ｍＬの熱いイソプロピルアルコールから再結晶化し、そして真空ろ過により集め、１０.２ｇ（８０％収率、３４％もとの混合物に基づく全収率）の表題化合物（VIIIａ’）を得た。
スキームＢ、工程ｂ３：４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（VIII）の製造
方法１：実施例３、方法１から得られた４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（VIIIａ’）（３０.０ｇ）を、８００ｍＬの温水中に溶解し、そして濃塩酸を用いてｐＨ２まで酸性にした。この水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。この有機相を水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して２０.５ｇ（９８.１％遊離酸への変換収率）の表題化合物（VIII）を白色結晶固体として得た（９９.８％ＨＰＬＣによる純度）。（注：実施例１のように塩を単離する必要はない。実施例１からの粗製の油をイソプロピルアルコールに直接溶解し、その後にフェネチルアミンを添加し得る。結晶化は、全収率の少しの減少を伴なって−１０℃で起こる）ＭＨ+２７９.２。
方法２：実施例３、方法２から得られた４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩（VIIIａ’）（１０.２ｇ）を、２００ｍＬの温水に溶解し、そして濃塩酸を用いてｐＨ２まで酸性にした。水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して６.８ｇ（９６％収率）の表題化合物（VIII）を得、これは透明な油で静置させて（upon standing）固化した。
スキームＢ、工程ｃ：２−（４−｛４−４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（IX）の製造
方法１：実施例４、方法１から得られた４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（VIII）（２０.０ｇ、０.０７１９モル）を、２５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、これにトリエチルアミン（７.２８ｇ,１０.０２ｍＬ、０.０７１９モル）を一度に添加した。この溶液を含むフラスコを、周囲温度の水浴に置いた。この溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（７.０２ｇ、６.１９ｍＬ、０.０６４７ｍｏｌ）を１分間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のα,α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノール（２３）（１９.２ｇ、０.０７１９モル）を２分間にわたって添加した。混合物を、周囲温度で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除き、そして残留物を６００ｍＬの酢酸エチルに取り上げる。この有機相を、水（１×２００ｍＬ）、希酸（１×２００ｍＬ）、１／４飽和炭酸カリウム（２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて処理し、濾過し、濃縮してそして高圧下で乾燥して表題化合物（IX）を白色固体として得た（２９.２ｇ、８５.６％収率、９８.２％ＨＰＬＣによる純度）。ＭＨ+５２８.４。
方法２：実施例４、方法２から得られた４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メ
チル−エチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（VIII）（２０.０ｇ、０.０７１９モル）（６.８ｇ、０.０２４モル）およびパラ−ニトロフェノール（６.７ｇ、０.０４８モル）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９.９ｇ、０.０４８モル）を、冷やした溶液に一度に添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度まで温まるにまかせ、このときこの混合物を７時間攪拌した。その時間の後、アザサイクロノール（２３）（７.１ｇ、０.０２６モル）を、一度に混合物に添加した。この混合物を、一晩、１５時間攪拌した。この反応混合物を、Whatman 541ペーパーを用いて濾過し、沈降した１,３−ジシクロヘキシル尿素を除いた。このろ液を、１／４飽和Ｋ2ＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、希酸（１×１００ｍＬ）、水（１×７５ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ4を用いて処理し、ろ過し、そして黄色油に濃縮した（１０.９ｇ、８６％収率）。この生成物は次の段階に進めるのに十分な純度であるが、所望の場合、より純粋な試料はアセトニトリルから結晶化により得ることができる（６ｍｌ／グラム、約８０％回収率）。
スキームＢ、工程ｄ：４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル（２４）の製造
方法１：実施例５、方法１から得られた２−（４−｛４−４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（IX）（２８.０ｇ、０.０５３１モル）を、３００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。攪拌溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（０.１３６モル、１２.９２ｍＬ）を５分間にわたり滴下して添加した。この混合物を還流下に６０分間加熱し、次いで１５分間にわたり周囲温度まで冷却した。メタノール（２００ｍＬ）を添加し（最初の５０ｍＬは１滴ずつ）、そして混合物を３０分間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、白色固体を与えた。この残留物を、３００ｍＬの変性エタノール中に溶解し、そして還流下に２６時間加熱した。エタノールを真空中で除き、そして反応生成物を酢酸エチル（１×５００ｍＬ）中に取り上げた。この有機相を、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２６.４ｇ（９６.６％、９１.０％ＨＰＬＣによる純度）の表題化合物（２４）を白色固体として得た。ＭＨ+５１６.６。
方法２：実施例５、方法２から得られた２−（４−｛４−４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（IX）（５.２８ｇ、０.０１モル）を、７５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。攪拌溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（０.０２７モル、２.６５ｍＬ）を５分間にわたり滴下して添加した。この混合物を、還流下に４５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。メタノール（４０ｍＬ）を添加し（最初はゆっくり）そしてこの混合物を３０分間攪拌した。溶剤を真空中で除いて固体を得、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、そして水（１×２００ｍＬ）、１／４飽和Ｋ2ＣＯ3（１×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して白色固体を得た。白色固体を、６０ｍＬのメタノール中に溶解し、これに３０ｍＬの３７％ホルムアルデヒドを添加した。この混合物を１８時間還流した。メタノールを真空中で除去し（あるいは、反応物をメタノールの除去の代わりとして水で５倍に希釈することができる）、そして反応生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、次の段階に進めるのに十分な純度の４.７ｇ（９１％）の表題化合物（２４
）を白色固体として得た。
スキームＢ、工程ｅ：４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸（Ｆ）の製造
方法１：実施例６、方法１の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル（２４）（２０.０ｇ、０.０３８８モル）を、２００ｍＬのメタノール中に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム溶液（８５ｍＬの水に８.５ｇ）を添加した。反応混合物（最初濁っていてその後澄んでくる）を、３時間、還流下に加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を、酢酸（１３.８ｍＬ）を用いてｐＨ４−５まで酸性にした。混合物を
、周囲温度で１.５時間攪拌した。沈殿物を真空ろ過により集め、そして真空中で乾燥して３.３０ｇ（８５％収率）の表題化合物、フェキソフェナジン（Ｆ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣによる純度評価９９.９％。フェキソフェナジン基準に対するＨＰＬＣによる保持時間およびスペクトル・マッチ。ＭＨ+５０２.４
方法２：実施例６、方法２の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル（４.０ｇ、０.００７８モル）を、８０ｍＬのメタノール中に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２４ｍＬの水中に２.８ｇ）を添加した。この反応混合物を、還流下に３時間加熱し、そして周囲温度まで冷却した。この溶液を酢酸を用いてｐＨ４〜５まで酸性にし、その後４０ｍＬのメタノールを添加した。この混合物を周囲温度で１.５時間攪拌した。沈殿物を真空ろ過により集めた。沈殿物を真空下で乾燥し、白色固体である３.３ｇ（８５％）の表題化合物フェキソフェナジン（Ｆ）を得た。ＨＰＬＣによる純度評価、９９.９％。フェキソフェナジン基準に対するＨＰＬＣによる保持時間およびスペクトル・マッチ。ＭＨ+５０２.４
スキームＡ、任意工程ｆ：４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステルの製造
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル（２.０５ｇ、０.００３９８ｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトン中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（Feiser and Feiserの方法により製造された）を、赤色が持続するまで滴下して添加した。この反応を室温まで温め、次いで１８時間、外界温度で攪拌した。この混合物を真空下で乾燥し、緑色固体を与えた。残留物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）との間に分液した。有機相を分離し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、薄緑色固体を得た。カラムクロマトグラフィーを介した精製により、１.２５ｇ（６１％収率）の表題化合物を、白色固体として得た。ＭＨ+５１４.６。

Claims (36)

  1. 式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物。
  2. アルキルがメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. アルキルがエチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 式：
    Figure 0004344230
    （式中、Ｘ+はルイス酸であり、そしてアルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物。
  5. Ｘ+が以下：
    Figure 0004344230
    である、請求項４に記載の化合物。
  6. アルキルがメチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. アルキルがエチルである、請求項５に記載の化合物。
  8. 式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物。
  9. アルキルがメチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. アルキルがエチルである、請求項８に記載の化合物。
  11. 式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を用意し、そしてその化合物を式：
    Figure 0004344230
    のピペリジン化合物を用いてピペリジン誘導体化合物に変換させることを含む、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）のピペリジン誘導体化合物を製造する方法。
  12. ａ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の出発化合物を、式：
    Figure 0004344230
    の化合物により、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程；および
    ｂ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程
    で上記化合物を用意することを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子であり、そしてＸ+はルイス酸である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. アルキルがメチルである、請求項１２に記載の方法。
  16. アルキルがエチルである、請求項１２に記載の方法。
  17. 式：
    Figure 0004344230
    の化合物を還元することを含む、式：
    Figure 0004344230
    （式中、ＲはＣＯＯＨまたはＣＯＯアルキルであり、そしてアルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を製造する方法。
  18. 還元が、ボラン−メチルスルフィドを用いて実施される、請求項１７に記載の方法。
  19. 式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を用意し、そしてその化合物を式：
    Figure 0004344230
    のピペリジン化合物を用いてピペリジン誘導体化合物に変換させることを含む、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）のピペリジン誘導体化合物を製造する方法。
  20. ａ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の出発化合物を、式：
    Figure 0004344230
    の化合物により、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程；および
    ｂ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
    で上記化合物を用意することを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子であり、そしてＸ+はルイス酸である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. アルキルがメチルである、請求項１９に記載の方法。
  24. アルキルがエチルである、請求項１９に記載の方法。
  25. 式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を製造する方法であって、以下の工程：
    ａ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の出発化合物を、式：
    Figure 0004344230
    の化合物により、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程；および
    ｂ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程；
    ｃ）工程ｂ）の化合物を式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）のピペリジン誘導体化合物に、式：
    Figure 0004344230
    のピペリジン化合物を用いて変換させる工程；および
    ｄ）工程ｃ）で製造されるピペリジン誘導体化合物を還元する工程
    を含む、上記の方法。
  26. 工程ｄ）の還元が、ボラン−メチルスルフィドを用いて実施される、請求項２５に記載の方法。
  27. 工程ｂ）の回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子であり、そしてＸ+はルイス酸である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項２５に記載の方法。
  28. 工程ｂ）の回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. アルキルがメチルである、請求項２５に記載の方法。
  30. アルキルがエチルである、請求項２５に記載の方法。
  31. 式：
    Figure 0004344230
    の化合物を製造する方法であって、以下の工程：
    ａ）式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の出発化合物を、式：
    Figure 0004344230
    の化合物により、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程；
    ｂ）式：
    Figure 0004344230
    の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
    ｃ）工程ｂ）の化合物を式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）のピペリジン誘導体化合物に、式：
    Figure 0004344230
    のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
    ｄ）工程ｃ）のピペリジン誘導体化合物を還元して、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）のピペリジン誘導体を用意する工程、および
    ｅ）ＣＯ2アルキル部分を、ＣＯ2Ｈ部分に変換する工程
    を含む、上記の方法。
  32. 工程ｄ）の還元が、ボラン−メチルスルフィドを使用して実施される、請求項３１に記載の方法。
  33. 工程ｂ）の回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子であり、そしてＸ+はルイス酸である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 工程ｂ）の回収が、式：
    Figure 0004344230
    （式中、アルキルは１〜６個の炭素原子である）の位置異性体塩を結晶化することを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. アルキルがメチルである、請求項３１に記載の方法。
  36. アルキルがエチルである、請求項３１に記載の方法。
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