ES2291443T3 - Metodo para la preparacion de amlodipina. - Google Patents
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Abstract
Método para la preparación de amlodipina de fórmula (I), que comprende: (a) llevar a cabo una reacción de Hantzsch de un compuesto de fórmula (II) con aminocrotonato de fórmula (III) y 2-clorobenzaldehído de fórmula (IV) obteniendo un compuesto de fórmula (V); y (b) tratar el compuesto de fórmula (V) con clorhidrato de hidroxilamina en una mezcla de agua y un disolvente orgánico en las que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, C1-4 alquilo o C1-4 alquilo sustituido por halógeno o alcoxi, Me es metilo, y Et es etilo.
Description
Método para la preparación de amlodipina.
La presente invención se refiere a un método
sintético para la preparación de amlodipina con elevado
rendimiento.
La amlodipina, nombre genérico para el compuesto
de fórmula (I),
3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridina
dicarboxilada, es un bloqueador a largo plazo del canal del calcio,
útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales
como estenocardia, hipertensión y cardioplegia congestiva. Este
compuesto es asimétrico debido a la presencia de dos residuos de
éster distintos, alrededor del eje biarilo restringido
rotacionalmente:
Se han dado a conocer una serie de métodos para
la síntesis de la amlodipina, pero estos métodos adolecen en general
del problema de baja productividad provocada por los bajos
rendimientos observados en la crítica etapa de la reacción de
Hantzsch, tal como se explica a continuación.
Por ejemplo, la publicación de patente coreana
Nº 87-909 da a conocer un método para la preparación
de amlodipina representada por el esquema 1: un derivado de
1,4-dihidropiridina se obtiene al llevar a cabo una
reacción de Hantzsch de un compuesto azida con metil aminocrotonato
y 2-cloro-benzaldehído, y el residuo
azido del mismo es sometido a reducción.
Esquema
1
en la que Et y Me representan,
respectivamente, etilo y metilo. No obstante, este método
proporciona un rendimiento únicamente de 19% y no es adecuado para
producción a gran escala debido a peligro de explosión del compuesto
de
azida.
El método que se da a conocer en la publicación
de patente coreana Nº 86-1921 se muestra en el
siguiente esquema 2, en el que se lleva a cabo una reacción de
Hantzsch utilizando un derivado que tiene un grupo protector de
ftalimida amina, seguido de la eliminación del grupo protector de
amina para conseguir amlodipina.
Esquema
2
en la que Et y Me representan,
respectivamente, etilo y metilo. No obstante, este método tiene
también el problema de que el rendimiento en la reacción de Hantszch
es bastante bajo, por ejemplo,
25%.
La publicación de patente coreana Nº
87-909 da a conocer un método para la preparación de
amlodipina descrito en el siguiente esquema 3: se lleva a cabo una
reacción de Hantzsch utilizando un derivado, cuyo grupo amina está
protegido por dos grupos bencilo, seguido de la eliminación de los
grupos bencilo.
Esquema
3
en la que Bn, Et y Me representan,
respectivamente, bencilo, etilo y metilo. Este método comporta
también un bajo rendimiento de 10%, y tiene el problema de que se
requiere una hidrogenación de dos etapas para eliminar los grupos
bencilo.
La patente U.S.A. Nº 5.389.654 describe un
método para la preparación de amlodipina de besilato (amlodipina
benzensulfonato) que se presenta en el siguiente esquema 4, en el
que se lleva a cabo una reacción de Hantzsch utilizando un derivado
cuyo grupo amino está protegido por un grupo trifenilmetilo, seguido
de la eliminación del grupo protector amina por tratamiento con
ácido benzensulfónico.
Esquema
4
en la que Ph, Et y Me representan,
respectivamente, fenilo, etilo y metilo. También en este caso, el
método es complicado y ofrece solamente un bajo rendimiento de
7%.
De acuerdo con el método que se da a conocer en
la patente U.S.A. Nº 6.046.337 que se muestra en el siguiente
esquema 5, se lleva a cabo una reacción de Hantzsch utilizando un
derivado halogenado, y el grupo halógeno del producto resultante es
convertido a continuación en un grupo amina.
Esquema
5
en la que Et y Me representan,
respectivamente, etilo y metilo. Dado que el producto que contiene
cloro no es reactivo en la reacción subsiguiente de sustitución de
amina, se debe convertir, en primer lugar, en el derivado de yodo
correspondiente. De acuerdo con ello, con independencia del derivado
de halógeno utilizado, el rendimiento global de amlodipina es de 22%
o
menos.
De acuerdo con lo anterior, estos métodos
anteriormente conocidos adolecen, en todos los casos, del problema
de un bajo rendimiento, requiriendo un método mejorado capaz de
producir amlodipina con un elevado rendimiento.
De acuerdo con ello, es el objetivo principal de
la presente invención dar a conocer un método mejorado para la
preparación de amlodipina con elevado rendimiento.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se da a conocer un método para la preparación de
amlodipina de fórmula (I), que comprende:
(a) llevar a cabo una reacción de Hantzsch de un
compuesto de fórmula (II) con aminocrotonato de fórmula (III) y un
2-clorobenzaldehído de fórmula (IV) para obtener un
compuesto de fórmula (V); y
(b) tratar el compuesto de fórmula (V) con
clorhidrato de hidroxilamina en una mezcla de agua y un disolvente
orgánico:
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en las que R^{1} y R^{2} son
independientemente un halógeno o C_{1-4} alquilo,
o C_{1-4} alquilo sustituido por hidrógeno o un
grupo
alcoxi,
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Me es metilo; y
Et es etilo.
El método de la presente invención puede ser
representado como esquema 6, del modo siguiente:
Esquema
6
en la que R^{1}, R^{2}, Et y Me
son los anteriormente
definidos.
El derivado de pirrol de la fórmula (II) es un
compuesto nuevo, y al llevar a cabo la presente invención, tanto
R^{1} como R^{2} son preferentemente metilo. El derivado de
pirrol de fórmula (II) puede ser preparado con elevado rendimiento
de acuerdo con el método que se da a conocer en [J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. I, 2801, (1984)], que es presentado a continuación
como esquema 7, en el que el residuo de amina es protegido en forma
de pirrol.
Esquema
7
en la que R^{1}, R^{2} y Et son
los definidos
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El método de la invención es particularmente
ventajoso por el hecho de que el grupo pirrol hace posible llevar a
cabo la reacción de sustitución, incluso en condiciones fuertemente
básicas, con un rendimiento elevado, es decir, 90%. Estas
condiciones básicas no son practicables cuando se utiliza cualquiera
de los grupos protectores de amina convencionales. Asimismo, el
grupo pirrol puede ser convertido fácilmente en una amina por la
acción de hidroxilamina, sin afectar al grupo adyacente protector
de éster.
En la etapa (a) del método de la invención, se
puede obtener un elevado rendimiento de un compuesto de fórmula (V)
al llevar a cabo una reacción de Hantzsch de un derivado de pirrol
de fórmula (II) con metilaminocrotonato de fórmula (III) y
2-clorobenzaldehído, siendo llevada a cabo la
reacción de manera típica por reflujo del derivado de pirrol,
aminocrotonato y 2-clorobenzaldehído en
0,9-1,2:1:1 equivalentes en un disolvente orgánico
durante 20 (veinte) horas. El disolvente orgánico puede ser un
C_{1-4} alcanol, tal como isopropanol y
1-butanol. El rendimiento de esta reacción es
aproximadamente 53%, que es mucho más elevado que el de una reacción
de Hantzsch convencional.
En la etapa (b), se puede obtener amlodipina con
elevado rendimiento por reflujo del compuesto de la fórmula (V) en
una mezcla de agua y un disolvente orgánico durante un período
comprendido entre 4 y 5 horas en presencia de una sal de
hidroxilamina, preferentemente clorhidrato de hidroxilamina, en una
cantidad comprendida entre 15 y 25 equivalentes, preferentemente 20
equivalentes, basado en el compuesto de fórmula (V). Un rendimiento
especialmente elevado puede ser obtenido cuando se utiliza
clorhidrato de hidroxilamina en combinación con trietilamina
añadida en una cantidad, por ejemplo, de 10 equivalentes, basándose
en la cantidad del derivado de 1,4-dihidropiridina.
El disolvente orgánico puede ser isopropanol, metanol, etanol o
1-butanol, y se pueden mezclar con agua en el
volumen comprendido entre 3 y 5, preferentemente 4, basado en el
volumen de agua.
De acuerdo con la presente invención, el
derivado de 1,4-dihidropiridina de la fórmula (V)
puede ser obtenido y convertido en amlodipina con un rendimiento
mucho más elevado que el que era posible anteriormente. El método
de la invención puede ser utilizado por lo tanto de manera ventajosa
en la fabricación en masa de la amlodipina.
Ejemplo de preparación
1
30,5 g (0,5 mol) de aminoetanol, 57 g (0,5 mol)
de acetonilacetón y 0,35 g (5 mmol, cantidad catalítica) de ácido
acético fueron añadidos a 300 ml de tolueno, y continuación, la
mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas utilizando un
separador Dean-stark. La mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua y 100
ml de acetato de etilo a la misma, y se agitó durante 30 minutos. La
fase orgánica fue separada y filtrada a través de gel de sílice, y
el filtrado fue destilado a presión reducida obteniendo 66 g del
compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido
(rendimiento: 95%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,82 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 6 Hz),
3,78 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,28 (s, 6H).
Ejemplo de preparación
2
32 g de hidruro sódico (dispersión en aceite al
60%) fueron añadidos a 500 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron
56 g (0,4 mol) de
2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)etanol
obtenido en el ejemplo de preparación 1, seguido por agitación a
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción fue
enfriada a 0ºC, y la solución obtenida por disolución de 65,84 g
(0,4 mol) de etil 4-cloroacetoacetato en 200 ml de
tetrahidrofurano fue añadida a la misma gota a gota a lo largo de 2
horas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas
y a continuación ajustada a pH 6-7 con ácido
clorhídrico 3N. Se añadió la cantidad suficiente de agua para
disolver precipitados sólidos formados, y la mezcla de reacción fue
extraída 2 veces con 600 ml y 100 ml de acetato de etilo,
respectivamente. El extracto combinado de acetato de etilo fue
secado sobre sulfato magnésico anhidro, tratado con carbón para
eliminar la coloración, y a continuación el disolvente fue separado
por destilación a presión reducida, obteniendo 96,2 g del compuesto
del título en forma de aceite de color amarillo pálido (rendimiento:
90%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,86 (s, 2H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz),
4,04 (s, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
3,41 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
(Etapa
a)
11,4 g (42,6 mmol) de etil
4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)etoxi]acetoacetato
obtenido en el ejemplo de preparación 2, 6 g (42,6 mmol) de
2-clorobenzaldehído y 4,9 g (42,6 mmol) de metil
3-aminocrotonato se añadieron a 100 ml de
isopropanol, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 20 horas. La
mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada
por eliminación de disolvente a presión reducida. El residuo fue
purificado por cromatografía de columna obteniendo 11 g del
compuesto del título (cristales de color amarillo pálido,
rendimiento: 53%).
p.m.: 46-48ºC
Masa: m/z = 509,11 (M+Na)^{+}, 485,94
(M+H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,07\sim7,36 (m, 4H), 6,65 (b, 1H,
NH), 5,86 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,03\sim4,11 (m,
4H), 3,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,64 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s,
3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
IR(KBr): 3377, 2977, 2945, 1692, 1480,
1433, 1305 cm^{-1}.
(Etapa
b)
7,9 g (16,2 mmol) de
3-etil-5-metil-2-[(2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)etoxi)-metil]-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridina
dicarboxilada obtenida en la etapa a, 22,6 g (324 mmol, 20 eq) de
clorhidrato de hidroxilamina y 16,4 g (162 mmol, 10 eq) de
trietilamina fueron añadidos a una mezcla de 60 ml de isopropanol y
15 ml de agua, y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo
durante 4,5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura
ambiente, y se separó el isopropanol por destilación a presión
reducida. 100 ml de agua fue añadida al residuo y se ajustó a
pH 1-2 con 3N HCl, seguido de lavado dos veces con porciones de 50 ml de etiléter. La fase acuosa fue ajustada a
pH 8-9 con 1N NaOH, y a continuación extraído dos veces con porciones de 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato magnésico anhidro, y a continuación el disolvente fue separado por destilación a presión reducida. El residuo fue purificado por columna de cromatografía, obteniendo
5,1 g del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (rendimiento: 77%).
pH 1-2 con 3N HCl, seguido de lavado dos veces con porciones de 50 ml de etiléter. La fase acuosa fue ajustada a
pH 8-9 con 1N NaOH, y a continuación extraído dos veces con porciones de 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato magnésico anhidro, y a continuación el disolvente fue separado por destilación a presión reducida. El residuo fue purificado por columna de cromatografía, obteniendo
5,1 g del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (rendimiento: 77%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,40 (br, s, 1H, NH), 7,02\sim7,37 (n,
4H, ArH), 5,39 (s, 1H), 4,75 (d.d, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,71 (m, 2H),
3,60 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,70 (br, 2H, NH), 2,36 (s, 3H), 1,19
(t, 3H).
Tal como se ha observado anteriormente, el
método de la presente invención es capaz de proporcionar amlodipina
con un rendimiento notablemente más elevado que cualquiera de los
métodos convencionales.
Claims (6)
1. Método para la preparación de amlodipina de
fórmula (I), que comprende:
(a) llevar a cabo una reacción de Hantzsch de un
compuesto de fórmula (II) con aminocrotonato de fórmula (III) y
2-clorobenzaldehído de fórmula (IV) obteniendo un
compuesto de fórmula (V); y
(b) tratar el compuesto de fórmula (V) con
clorhidrato de hidroxilamina en una mezcla de agua y un disolvente
orgánico
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en las que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, C_{1-4} alquilo o
C_{1-4} alquilo sustituido por halógeno o
alcoxi,
Me es metilo, y
Et es etilo.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que
la etapa (a) es llevada a cabo sometiendo a reflujo una mezcla
0,9-1,2:1:1 molar del compuesto de fórmula (II),
aminocrotonato y 2-clorobenzaldehído en un
disolvente orgánico.
3. Método, según la reivindicación 1, en el que
la etapa (b) es llevada a cabo sometiendo a reflujo el compuesto de
fórmula (V) en presencia de clorhidrato de hidroxilamina en una
cantidad comprendida de 15 a 25 equivalentes basado en la cantidad
del compuesto de la fórmula (V).
4. Método, según la reivindicación 1, en el que
la etapa (b) es llevada a cabo en presencia de trietilamina
utilizada en una cantidad de 10 equivalentes, basado en la cantidad
del compuesto de fórmula (V).
5. Derivado de pirrol de fórmula (II), que es
utilizado en el método de la reivindicación 1:
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, C_{1-4} alquilo o
C_{1-4} alquilo sustituido por halógeno o alcoxi,
y
Et es etilo.
6. Método, según la reivindicación 2, en el que
R^{1} y R^{2} son metilo.
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