ES2275066T3 - Procedimiento para la preparacion de donepezilo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula 6 que comprende la hidrólisis y descarboxilación de un compuesto de la fórmula 5 de acuerdo con la reacción: en donde R y R2 son de forma independiente un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo aralquilo.
Description
Procedimiento para la preparación de
Donepezilo.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de la
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxiindan-1-on-2-il)metil]piperidina
(Donepezilo) y a nuevos intermedios de la misma. El Donepezilo es
útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El clorhidrato de Donepezilo es un útil
intensificador de la memoria introducido por la compañía
farmacéutica japonesa Eisai. Su preparación se describió en la
patente no. EP 296560. En esta patente el Donepezilo se producía por
reacción de
5,6-dimetoxi-1-indanona
con
1-bencil-4-formilpiperidina
en presencia de una base fuerte, tal como disisopropilamida de litio
seguida por reducción del doble enlace. De acuerdo con este método,
se obtenía el Donepezilo (Esquema 1).
Esquema
1
La solicitud de patente WO 99/36405 describe
otro procedimiento para la síntesis de Donepezilo. De acuerdo con
esta patente, se hacen reaccionar
2-alcoxicarbonil-1-indanonas
con una mitad de haluro de
(4-piridinil)metilo seguido por hidrólisis y
descarboxilación para dar el derivado
2-(4-piridinil)metil-1-indanona.
A continuación se lleva a cabo una reacción con haluros de bencilo
para obtener la correspondiente sal de amonio cuaternario, y seguido
por hidrogenación del anillo de piridina para obtener el Donepezilo
(Esquema 2).
Esquema
2
La solicitud de patente WO 97/22584 describe la
preparación de Donepezilo por reacción del
piridin-4-carboxaldehído con ácido
malónico para dar el ácido
3-(piridin-4-il)-2-propenoico,
seguido por hidrogenación del doble enlace para dar el ácido
3-(piperidin-4-il)-2-propiónico.
La reacción de este intermedio con cloroformiato de metilo
proporciona el ácido
3-[N-(metilcarbonil)piperidin-4-il]propiónico.
Esto fue seguido por reacción con cloruro de oxalilo para dar el
4-(2-clorocarboniletil)piperidin-1-carboxilato.
La reacción con 1,2-dimetoxibenceno en presencia de
cloruro de aluminio proporcionó el
4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopropil]piperidin-1-carboxilato
de metilo. La reacción con tetrametildiaminometano proporcionó el
4-[2-(3,4-dimetoxibenzoil)alil]piperidin-1-carboxilato.
La reacción con ácido sulfúrico proporcionó el
4-(5,6-dimetoxi-1-oxoindan-2-il)metilpiperidin-1-carboxilato.
Esto fue seguido por el tratamiento con base para dar la
5,6-dimetoxi-2-(piperidin-4-ilmetil)indan-1-ona,
y a continuación la reacción con bromuro de bencilo proporcionó el
Donepezilo (Esquema 3).
Esquema
3
La solicitud de patente EP 711756 describe la
preparación de Donepezilo por reacción de
5,6-dimetoxi-1-indanona
con piridin-4-aldehído para dar la
5,6-dimetoxi-2-(piridin-4-il)metilenindan-1-ona.
La reacción con bromuro de bencilo proporcionó el bromuro de
1-bencil-4-(5,6-dimetoxiindan-1-on-2-ilideno)metilpiridinio.
La hidrogenación en presencia de óxido de platino proporcionó el
Donepezilo (Esquema 4)
Esquema
4
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la síntesis de
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxiindan-1-on-2-il)metil]piperidina
(Donepezilo). En el esquema sintético se obtienen y se describen
nuevos intermedios. El Esquema 5 proporciona la descripción del
nuevo procedimiento.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
La 4-metilpiperidina
N-protegida y activada (1), en donde X representa un
grupo saliente y R_{1} representa un grupo protector de N,
reacciona con
2-alcoxicarbonil-5,6-dimetoxiindan-1-ona
(2), en donde R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o un grupo aralquilo, proporcionando
la
4-[(2-alcoxicarbonil-5,6-dimetoxi-indan-1-on-2-il)metil]-N-protegido
piperidina)] (3). El compuesto 3 es desprotegido proporcionando la
4-[(2-alcoxicarbonil-5,6-dimetoxi-indan-1-on-2-il)metil]piperidina)
de fórmula 4 en donde R es tal como se ha definido anteriormente.
Este compuesto se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
R_{2}Y en donde R_{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o un grupo aralquilo e Y es un grupo
saliente para proporcionar un compuesto de tipo 5 en donde R_{2} e
Y son tal como se han definido anteriormente. El compuesto 5 se
somete a hidrólisis seguido por descarboxilación para proporcionar
un compuesto de tipo 6 en donde R_{2} es tal como se ha definido
anteriormente. En el caso en que R_{2} sea un grupo bencilo el
compuesto 6 es el Donepezilo el cual es un fármaco útil para el
tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
Alzheimer.
Los nuevos compuestos representados por las
fórmulas generales 3, 4 y 5 se aislaron e identificaron como
intermedios en dicho procedimiento y son partes de esta
invención.
La invención se describe en mayor detalle a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 1 con
un compuesto de fórmula 2, en donde R es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} tal como metilo, etilo,
t-Bu o un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo
(opcionalmente sustituido). R_{1} es cualquier grupo protector de
N apropiado, tal como el t-Butoxicarbonilo
(t-BOC), el Benciloxicarbonilo (CBZ), y
trifenilmetilo. X es un grupo saliente, tal como haluro, mesilato o
tosilato, preferiblemente yoduro.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura comprendida entre 0-120ºC,
preferiblemente a 30-70ºC, en presencia de una base
adecuada, tal como un hidruro de metal alcalino, un alcóxido de
metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, o un hidróxido de
metal alcalino. El carbonato potásico es la base preferida. Pueden
utilizarse una variedad de disolventes, tales como dimetilformamida
(DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), etanol, y metanol. El disolvente
preferido es DMF.
Los intermedios descritos por la fórmula 3 son
compuestos nuevos descritos en esta invención y son compuestos
reivindicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El modo exacto de eliminar el grupo protector
R_{1} depende de su naturaleza. Por ejemplo, la eliminación del
grupo protector t-buroxicarbonilo
(t-BOC) se lleva a cabo con ácido trifluoroacético
(TFA) en un disolvente orgánico del tipo cloruro de metileno,
tolueno, cloroformo o THF, preferiblemente cloruro de metileno,
mientras que la eliminación del grupo protector
carbobenzoxicarbonilo (CBZ) puede llevarse a cabo por hidrólisis
utilizando un ácido, preferiblemente HBr al 30% en ácido acético a
temperatura elevada, en presencia de un disolvente tipo cloruro de
metileno, tolueno, cloroformo o THF, preferiblemente tolueno, o por
hidrogenación catalítica utilizando catálisis con metales preciosos
del tipo paladio o platino, preferiblemente paladio sobre carbón, en
presencia de un alcohol de C1-C_{4} como
disolvente, preferiblemente etanol.
Los intermedios representados por la fórmula
general
{4-[(5,6-dimetoxi-2-alcoxicarbonilindan-1-on-2-il)metil]piperidina}
son compuestos nuevos descritos en esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Los compuestos de tipo 5 en donde R es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4} y R_{2} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4} o un grupo aralquilo se
obtuvieron por reacción de compuestos de fórmula general 4 con un
compuesto de fórmula R_{2}Y en donde R_{2} es tal como se ha
definido anteriormente e Y es un grupo saliente tal como haluro
(cloruro, bromuro o yoduro), mesilato o tosilato. La reacción puede
llevarse a cabo a un intervalo de temperatura comprendido entre
0-100ºC, preferiblemente a 20-40ºC,
y en varios disolventes del tipo THF, cloruro de metileno,
cloroformo, tolueno, o una mezcla de los mismos, siendo el cloruro
de metileno el disolvente preferido. La reacción se lleva a cabo en
presencia de una base orgánica o inorgánica del tipo hidróxido de
metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica,
preferiblemente trietilamina.
Los intermedios de tipo 5 son compuestos nuevos
descritos en esta invención y reivindicados por la misma.
Etapa
4
El método de eliminación del grupo R y la
descarboxilación dependen de la naturaleza de R. Pueden utilizarse
reacciones tales como la hidrólisis ácida o básica aunque se
prefiere la hidrólisis básica. Pueden utilizarse bases del tipo
hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos, siendo el carbonato
potásico la base preferida. La descarboxilación puede llevarse a
cabo por calentamiento utilizando cualquier disolvente apropiado
tipo etanol, metanol, THF, DMF, DMSO o mezcla de disolventes. El
etanol es el disolvente preferido.
La preparación del Donepezilo utilizando la
invención descrita en la presente memoria consiste en cuatro etapas
químicas sencillas. No son necesarias condiciones extremas y los
productos de partida son fácilmente asequibles. Los rendimientos son
buenos y la invención puede se escalada fácilmente sin problemas
técnicos ni de seguridad.
De este modo, de acuerdo con la presente
invención se proporciona un nuevo procedimiento para la preparación
de un compuesto de fórmula 6 que comprende la hidrólisis seguida por
descarboxilación de un compuesto de la fórmula 5 de acuerdo con la
reacción:
en donde R y R_{2} son de forma
independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o
un grupo aralquilo. En realizaciones preferidas de la presente
invención se proporciona un procedimiento para la preparación del
compuesto 6 tal como se ha descrito anteriormente caracterizado
además en que la preparación del compuesto 5 se lleva a cabo por la
alquilación o aralquilación del compuesto 4 de acuerdo con la
reacción:
en donde R y R_{2} son tal como
se han definido anteriormente e Y en un grupo
saliente.
En realizaciones especialmente preferidas de la
presente invención se proporciona un procedimiento para la
preparación del compuesto 6 tal como se ha definido anteriormente
caracterizado además porque la preparación del compuesto 4 se lleva
a cabo por eliminación del grupo N-protector del
compuesto 3 de acuerdo con la reacción
en donde R es tal como se ha
definido anteriormente y R_{1} es un grupo protector de
N.
En realizaciones especialmente preferidas de la
presente invención se proporciona un procedimiento para la
preparación del compuesto 6 tal como se ha definido anteriormente
caracterizado además en que la preparación del compuesto 3 se lleva
a cabo por el acoplamiento de compuestos 1 y 2 de acuerdo con la
reacción:
en donde R y R_{1} son tal como
se han definido anteriormente y X es un grupo
saliente.
Ejemplo de Referencia
1
Este compuesto se prepara de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente EP 534859. Sobre una suspensión
de hidruro sódico (dispersión al 50% en aceite, 20 g) en 240 mL de
THF, se añadió carbonato de dietilo y se agitó la mezcla y se
sometió a reflujo durante 90 min. Se añadió una solución de
5,6-dimetoxindan-1-ona
(40 g) en THF (440 mL), se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h,
a continuación se enfrió y se concentró. Se añadió acetato de etilo
(200 mL), se lavó la capa orgánica con agua. Se secó la capa
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se separó el acetato de etilo
bajo presión reducida. Se obtuvo el producto del título con un
rendimiento del 98%.
Ejemplo de referencia
2
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente US 5538984. Se añadió
trifenilfosfina (31,2 g) a una mezcla de yodo (29,4 g) en tolueno (1
L). Después de 5 min, se añadió piridina (18 mL), seguido por
CBZ-piperidinmetanol (34,6 g). se calentó la mezcla
resultante y se agitó a reflujo durante 1,5 h. Se dejó enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se filtró. Se lavó el
filtrado con metabisulfito sódico saturado y solución saturada de
cloruro sódico. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se
evaporó. Se disolvió el producto crudo en acetato de etilo/hexano
1:5, y se filtró a través de gel de sílice. Se evaporó el filtrado
a presión reducida, y se cristalizó el producto crudo de acetato de
etilo/hexano.
Se disolvió
5,6-dimetoxi-2-etoxicarbonilindan-1-ona
(7,68 g) en DMF (340 mL). Se añadió a dicha solución yoduro de
1-t-BOC-piperidil-4-metilo
(12,3 g) y carbonato potásico (8,0 g) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió acetato de etilo a la
mezcla de reacción seguido de agua (200 mL) y se separaron las
capas. Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 50 mL) y a
continuación con solución saturada de cloruro sódico (200 mL). Se
secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se eliminó el disolvente a
presión reducida. Se aisló el compuesto del título como un sólido
de color blanco-amarillento y se recristalizó de
acetato de etilo: hexano. Se obtuvieron 7,89 g (59% de rendimiento)
del producto del título y por HPLC se encontró que era un producto
puro.
Espectro de masas m/e: 462 [M +
H^{+}].
Análisis elemental (calculado para
C_{25}H_{35}NO_{7}):
| Calculado: | C, 65,06%; H, 7,64%; N, 3,03%. | |
| Encontrado: | C, 64,92%; H, 7,32%; N, 3,31%. |
Se disolvió la
5,6-dimetoxi-2-metoxicarbonilindan-1-ona
(1,41 g) en DMF (30 mL). Se añadió a la mezcla carbonato potásico
(1,56 g) y se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente.
Se añadió, gota a gota durante 30 min, una solución de yoduro de
1-t-BOC-piperidil-4-metilioduro
(2,2 g) disuelto en 10 mL de DMF. Se calentó suavemente la mezcla
(45-50ºC) y se agitó la mezcla de reacción a 50ºC
durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo (30 mL) a la mezcla de
reacción, y se lavó la solución con agua (3 x 30 mL). Se separó la
capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un
sólido de color amarillo. Se cristalizó el aceite obtenido de
acetato de etilo/n-hexano. Se obtuvieron 1,26 g del
producto del título (49,9% de rendimiento) como cristales de color
amarillo.
Espectro de masas m/e: 448 [M +
H^{+}].
Se disolvió la
5,6-dimetoxi-2-etoxicarbonilindan-1-ona
(4,74 g) en DMF (150 mL). Se añadió carbonato potásico (4,94 g). Se
añadió, gota a gota, el yoduro de
1-CBZ-piperidil-4-metilo
(9,09 g) disuelto en DMF (50 mL) y la mezcla se agitó toda la noche
a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la
mezcla se lavó con agua (100 mL) y a continuación con solución
saturada de cloruro sódico (50 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se cristalizó
el producto crudo de etanol para dar 4,94 g del producto del título
(59,1% de rendimiento).
Espectro de masas m/e: 496 [M +
H^{+}].
Análisis elemental (calculado para
C_{28}H_{33}NO_{7}):
| Calculado: | C, 67,86%; H, 6,71%; N, 2,83%. | |
| Encontrado: | C, 67,64%; H, 6,68%; N, 3,07%. |
Se añadió a la
5,6-dimetoxi-2-etoxicarbonilindan-1-ona
(2,28 g) disuelta en DMF (80 mL), carbonato potásico (2,4 g). A
continuación, se añadió, gota a gota durante 3 horas, el tosilato de
N-CBZ-piperidil-4-metilo
(5,0 g) disuelto en DMF (25 mL). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 48 h, se añadió acetato de etilo (100 mL) y la
mezcla se lavó con agua (100 mL) y a continuación con solución
saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se obtuvo el
producto del título con un 23% de rendimiento tal como se confirmó
por análisis de HPLC-MS.
Se añadió a la
5,6-dimetoxi-2-etoxicarbonilindan-1-ona
(2,6 g) disuelta en DMF (50 mL), carbonato potásico (2,7 g). Se
añadió, gota a gota durante 3 horas, el mesilato de
N-CBZ-piperidil-4-metilo
(4,6 g) disuelto en DMF (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 48 h. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la
mezcla se lavó con agua (100 mL) y a continuación con solución
saturada de cloruro sódico (50 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. El HPLC del
crudo indicó que el producto de acoplamiento se había obtenido con
un rendimiento del 5,6% y su identidad fue confirmada por
HPLC-MS.
Se disolvió el producto del ejemplo 1 (5,3 g) en
cloruro de metileno (50 mL), la solución se enfrió a 0ºC, se añadió
ácido trifluoroacético (65,5 g), y se agitó la solución a
0-5ºC durante 30 minutos. Se eliminaron el cloruro
de metileno y el TFA a presión reducida, se añadió tolueno (15 mL) y
a continuación se eliminó a presión reducida. Se obtuvo un producto
en forma de aceite de color marrón. Se disolvió el producto en una
mezcla de tolueno y agua (100 mL, 1:1), se agitó la mezcla, se dejó
que se separaran las capas y se eliminó la capa orgánica. Se llevó
el pH de la capa acuosa a un pH de 8,0-8,5 con NaOH
1 N. Se extrajo la solución con acetato de etilo 3 x 50 mL, se
combinaron las capas orgánicas y se lavaron con solución acuosa
saturada de cloruro sódico (20 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se
filtraron. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida. Se
cristalizó el producto crudo de acetato de etilo/hexano para 2,4 g
del producto del título (58% de rendimiento). El producto fue puro
por HPLC.
Espectro de masas m/e: 362 [M +
H^{+}].
Se disolvió el producto del ejemplo 2 (9,69 g)
en cloroformo (100 mL), y se añadieron gota a gota durante 30
minutos HBr en ácido acético al 30% (23 mL). Se calentó suavemente
la mezcla a 40ºC hasta que la conversión fue completa (seguida por
HPLC). Se añadió a la mezcla de reacción agua (200 mL) y se agitó la
mezcla durante 15 minutos. Se separó la solución acuosa y se lavó
con cloroformo (100 mL). Se añadió una solución de hidróxido sódico
(20%) hasta que se alcanzó un pH de 10. Se extrajo el producto con
acetato de etilo (50 mL x 4), se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporó para obtener 4,9 g del
compuesto del título (68,6% de rendimiento). Se encontró que el
producto era puro por HPLC.
Se disolvió el producto del ejemplo 8 (8,23 g)
en tolueno (100 mL), y se añadió a dicha disolución trietilamina (15
mL) y cloruro de bencilo (2,9 mL) y se calentó la mezcla de reacción
a 35ºC y se agitó toda la noche. Se lavó la capa orgánica con agua y
solución saturada de cloruro sódico; a continuación se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó. Se cristalizó el producto crudo de acetato
de etilo-hexano para dar 9,53 g de sólido blanco,
(89% de rendimiento).
Espectro de masas m/e: 452 [M +
H^{+}].
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 8, se hicieron reaccionar el producto obtenido en el ejemplo
2 (1,7 g), trietilamina (4 mL), CH_{2}Cl_{2} (10 mL), y yoduro
de metilo (0,67 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL). Después de
cristalización, se obtuvieron 1,41 g del compuesto del título como
cristales blancos en un 80% de rendimiento.
Espectro de masas m/e: 376 [M +
H^{+}].
(Donepezilo)
Se disolvió el producto del ejemplo 8 (3,55 g),
en una mezcla de etanol-agua (5:1). Se añadió
hidróxido potásico (2,05 g) y se sometió la solución a reflujo
durante 60 min. Se añadió agua (50 mL) y se formó un precipitado de
color amarillento. Se añadió acetato de etilo y se eliminó el
disolvente a presión reducida. Se obtuvo el Donepezilo en forma de
base libre como un sólido blanco. Se cristalizó el producto de
etanol para obtener 2,3 g del producto (80% de rendimiento).
Espectro de masas m/e: 380 [M +
H^{+}].
Claims (44)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula 6 que comprende la hidrólisis y
descarboxilación de un compuesto de la fórmula 5 de acuerdo con la
reacción:
en donde R y R_{2} son de forma
independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o
un grupo
aralquilo.
2. Un procedimiento para la preparación del
compuesto 6 tal como se ha descrito en la reivindicación 1
caracterizado además porque la preparación del compuesto 5 se
lleva a cabo por la alquilación o aralquilación del compuesto 4 de
acuerdo con la reacción:
en donde R y R_{2} son tal como
se han definido en la reivindicación 1 e Y es un grupo
saliente.
3. Un procedimiento para la preparación del
compuesto 6 de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2
caracterizado además porque la preparación del compuesto 4 se
lleva a cabo por la eliminación del grupo protector de N- del
compuesto 3 de acuerdo con la reacción
en donde R es tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 y R_{1} es un grupo protector de
N-.
4. Un procedimiento para la preparación del
compuesto 6 de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 3
caracterizado además porque la preparación del compuesto 3 se
lleva a cabo por el acoplamiento de los compuestos 1 y 2 de acuerdo
con la reacción:
en donde R y R_{1} son tal como
se han definido en las reivindicaciones 1 y 3 y X es un grupo
saliente.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde la hidrólisis y la descarboxilación se
llevan a cabo en una solución, a temperatura elevada y en presencia
de una base.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en donde la temperatura está comprendida en el
intervalo de 60-100ºC.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en donde la base es hidróxido o carbonato de un
metal alcalino.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 en donde dicha base es hidróxido potásico.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en donde la reacción se lleva a cabo en una mezcla
de un alcohol de C_{1}-C_{6} y agua.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 en donde la reacción se lleva a cabo en presencia
de etanol y agua.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde la reacción se lleva a cabo en una
solución, en presencia de una base orgánica o inorgánica.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde el disolvente es tolueno, cloruro de
metileno, cloroformo, tetrahidrofurano (THF).
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde dicho disolvente es cloruro de
metileno.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde la base en un hidróxido de metal alcalino
o un carbonato de metal alcalino o una amina.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde dicha base es trietilamina.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 en donde R_{1} es benciloxicarbonilo (CBZ).
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 en donde la reacción de desprotección se lleva a
cabo en presencia de disolvente, a elevada temperatura utilizando
ácido como catalizador.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 en donde el disolvente es cloruro de metileno,
tolueno, cloroformo o THF.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18 en donde el disolvente es tolueno.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 en donde el ácido es una solución de HBr al 30% en
ácido acético.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 en donde la reacción de desprotección se lleva a
cabo por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de metal
precioso.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21 en donde el disolvente es un alcohol de
C_{1}-C_{6}.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22 en donde el disolvente es etanol.
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21 en donde el catalizador es un catalizador de
paladio o platino soportado.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24 en donde el catalizador es paladio sobre carbón
A.
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 en donde R_{1} es
t-butoxicarbonil (t-BOC).
27. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26 en donde la desprotección se lleva a cabo en una
solución en presencia de un ácido.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27 en donde el disolvente está seleccionado entre el
grupo que consiste en cloruro de metileno, tolueno, cloroformo y
THF.
29. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 en donde en donde el disolvente es cloruro de
metileno.
30. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 en donde el ácido es ácido trifluoracético.
31. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 en donde la reacción de acoplamiento se lleva a
cabo en una solución, a elevada temperatura y en presencia de una
base.
32. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31 en donde el disolvente está seleccionado entre el
grupo que consiste en dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), etanol y metanol.
33. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32 en donde el disolvente es dimetilformamida.
34. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31 en donde la base es un carbonato de metal
alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal
alcalino o un alcóxido de metal alcalino.
35. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 34 en donde la base es carbonato potásico.
36. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31 en donde la reacción se lleva a cabo en un
intervalo de temperatura de 30-70ºC.
37. Un procedimiento para la preparación de
Donepezilo que comprende:
- i.
- el acoplamiento de un compuesto de fórmula general 1 con un compuesto de fórmula general 2 en donde R, R_{1} y X son tal como se han definido en la reivindicación 4;
- ii.
- la desprotección del compuesto de fórmula general 3 en donde R y R_{1} son tal como se han definido en la reivindicación 3;
- iii.
- la bencilación de un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula PhCH_{2}Y en donde Y es tal como se ha definido en la reivindicación 2; y
- iv.
- la hidrólisis y descarboxilación de un compuesto de fórmula general 5 en donde R es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y R_{2} es bencilo.
38. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 37 en donde la etapa iii se lleva a cabo con un
benzahaluro.
39. Los compuestos de fórmula general 3 en donde
R es tal como se ha definido en la reivindicación 4 y R_{1} es un
grupo t-BOC, CBZ o trifenilmetilo.
40. Los compuestos tal como se ha reivindicado
en la reivindicación 39 en donde R es un grupo metilo o etilo y
R_{1} es un grupo CBZ o t-BOC.
41. Los compuestos de fórmula general 4 o sales
de los mismos en donde R es tal como se ha definido en la
reivindicación 3.
42. Los compuestos tal como se ha reivindicado
en la reivindicación 34 en donde R es un grupo metilo o etilo.
43. Los compuestos de fórmula general 5 o sales
de los mismos en donde R y R_{2} son tal como se ha definido en la
reivindicación 2.
44. Los compuestos tal como se ha reivindicado
en la reivindicación 43 en donde R_{2} en un grupo bencilo y R es
un grupo etilo o metilo.
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