DE60309251T2 - Verfahren zur Herstellung von Donepezil - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin (Donepezil) und neue Zwischenverbindungen davon. Donepezil wird bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendet.
  • STAND DER TECHNIK
  • Donepezil-Hydrochlorid ist ein brauchbarer Gedächtnisverbesserer, der durch die japanische pharmazeutische Firma Eisai eingeführt wurde. Seine Herstellung wurde in der Patentschrift EP 296560 beschrieben. In dieser Patentschrift wurde Donepezil durch Umsetzung von 5,6-Dimethoxy-1-indanon mit 1-Benzyl-4-formylpiperidin in Anwesenheit einer starken Base wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid und nachfolgende Reduktion der Doppelbindung hergestellt. Nach diesem Verfahren wurde Donepezil erhalten (Schema 1).
    Figure 00010001
    SCHEMA 1
  • Die Patentanmeldung WO 99/36405 beschreibt ein anderes Verfahren für die Synthese von Donepezil. Gemäß dieser Patentschrift werden 2-Alkoxycarbonyl-1-indanone mit der (4-Pyridinyl)methylhalogenid-Einheit umgesetzt, nachfolgend hydrolysiert und decarboxyliert, wobei sich das 2-(4-Pyridinyl)methyl-1-indanon-Derivat ergibt. Diesem folgt die Umsetzung mit Benzylhalogeniden, wobei das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz erhalten wird, und folgt die Hydrogenierung des Pyridinrings, wobei Donepezil erhalten wird (Schema 2).
    Figure 00010002
    SCHEMA 2
  • Die Patentanmeldung WO 97/22584 beschreibt die Herstellung von Donepezil durch Umsetzung von Pyridin-4-carboxyaldehyd mit Malonsäure, wobei sich 3-(Pyridin-4-yl)-2-propensäure ergibt, und nachfolgende Hydrogenierung der Doppelbindung, wobei sich 3-(Piperidin-4-yl)-2-propionsäure ergibt. Umsetzung dieser Zwischenverbindung mit Methylchlorformiat lieferte 3-[N-(Methyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)propionsäure. Diesem folgte die Umsetzung mit Oxalylchlorid, wobei sich Methyl-4-(2-chlorcarbonylethyl)piperidin-1-carboxylat ergab. Umsetzung mit 1,2-Dimethoxybenzol in Anwesenheit von Aluminiumchlorid lieferte Methyl-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidin-1-carboxylat. Umsetzung mit Tetramethyldiaminomethan lieferte 4-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)allyl]piperidin-1-carboxylat. Umsetzung mit Schwefelsäure lieferte Methyl-4-(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methylpiperidin-1-carboxylat. Diesem folgte die Behandlung mit Base, wobei sich 5,6-Dimethoxy-2-(piperidin-4-ylmethyl)indan-1-on ergab, dann lieferte Umsetzung mit Benzylbromid Donepezil (Schema 3).
    Figure 00020001
    SCHEMA 3
  • Die Patentanmeldung EP 711756 beschreibt die Herstellung von Donepezil durch Umsetzung von 5,6-Dimethoxy-1-indanon mit Pyridin-4-aldehyd, wobei sich 5,6-Dimethoxy-2-(pyridin-4-yl)methylenindan-1-on ergab. Umsetzung mit Benzylbromid lieferte 1-Benzyl-4-(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yliden)methylpyridiniumbromid. Hydrogenierung in Anwesenheit von Platinoxid lieferte Donepezil (Schema 4).
    Figure 00030001
    SCHEMA 4
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin (Donepezil). Neue Zwischenverbindungen werden auf dem Syntheseweg erhalten und werden beschrieben. Schema 5 gibt einen Überblick über das neue Verfahren.
    Figure 00040001
    SCHEMA 5
  • N-Geschütztes aktiviertes-4-Methylpiperidin (1), wobei X eine austretende Gruppe darstellt und R1 eine N-schützende Gruppe darstellt, reagiert mit 2-Alkoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on (2), wobei R eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, wobei [4-[(2-Allcoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]-N-geschütztes Piperidin)] (3) geliefert wird. Verbindung 3 wird entschützt, wobei 4-[(2-Alkoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin mit Formel 4 geliefert wird, wobei R wie vorstehend definiert ist. Diese Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel R2Y, wobei R eine C1-C4-Allylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist und Y eine austretende Gruppe ist, umgesetzt, wobei die Verbindung vom Typ 5 geliefert wird, wobei R2 und Y wie vorstehend definiert sind. Verbindung 5 wird der Hydrolyse und nachfolgenden Decarboxylierung unterworfen, wobei eine Verbindung vom Typ 6 geliefert wird, wobei R2 wie vorstehend definiert ist. In dem Fall, wo R2 eine Benzylgruppe ist, ist die Verbindung 6 Donepezil, welches ein brauchbares Arzneimittel für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit ist.
  • Neue Verbindungen, dargestellt durch die allgemeinen Formeln 3, 4 und 5 wurden isoliert und als Zwischenverbindungen in dem Verfahren identifiziert und sind Teile dieser Erfindung.
  • Die Erfindung wird hiermit in weiteren Einzelheiten beschrieben:
  • SCHRITT 1: KUPPLUNGSREAKTION
  • Eine Verbindung der Formel 1 wird mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt, wobei R eine C1-C4-Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl, Ethyl, t-Bu oder eine Aralkylgruppe wie beispielsweise eine (gegebenenfalls substituierte) Benzylgruppe ist. R1 ist eine geeignete N-schützende Gruppe, wie beispielsweise t-Butoxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ) und Triphenylmethyl. X ist eine austretende Gruppe, wie beispielsweise Halogenid, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise Iodid.
    Figure 00050001
  • Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich zwischen 0–120°C, vorzugsweise bei 30–70°C, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Alkalimetallhydrid, Alkalimetallalkoxid, Alkalimetallcarbonat, Allcalimetallhydroxid, ausgeführt werden. Kaliumcarbonat wird als Base bevorzugt. Eine Vielfalt von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol und Methanol, kann verwendet werden. DMF ist das bevorzugte Lösungsmittel.
  • Zwischenverbindungen, beschrieben durch Formel 3, sind in dieser Erfindung offenbarte neue Verbindungen und werden dafür beansprucht.
  • SCHRITT 2: ENTFERNUNG DER SCHÜTZENDEN GRUPPE
    Figure 00050002
  • Die exakte Art und Weise zur Entfernung der schützenden Gruppe R1 hängt von ihrer Beschaffenheit ab. Zum Beispiel wird die Entfernung der schützenden Gruppe t-Butoxycarbonyl (t-BOC) durch Trifluoressigsäure (TFA) in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder THF, vorzugsweise Methylenchlorid, ausgeführt, während die Entfernung der schützenden Gruppe Carbobenzoxycarbonyl (CBZ) durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, vorzugsweise 30 %ige HBr in Essigsäure bei erhöhter Temperatur, in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder THF, vorzugsweise Toluol, oder durch katalytische Hydrogenierung unter Verwendung von Edelmetallkatalyse wie Palladium oder Platin, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle, in Anwesenheit eines C1-C4-Alkohols als Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, gemacht werden kann. Zwischenverbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel 4 {4-[(5,6-Dimethoxy-2-alkoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin}, sind neue Verbindungen, die in dieser Erfindung offenbart werden.
  • SCHRITT 3: SUBSTITUTION DES STICKSTOFFATOMS
  • Verbindungen vom Typ 5, wobei R eine C1-C4-Alkylgruppe ist und R2 eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, wurden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel 4 mit einer Verwendung der Formel R2Y erhalten, wobei R, wie vorstehend definiert ist und Y eine austretende Gruppe wie beispielsweise Halogenid (Chlorid, Bromid oder Iodid), Mesylat oder Tosylat ist. Die Umsetzung kann in dem Temperaturbereich von 0–100°C, vorzugsweise bei 200°C, und in verschiedenen Lösungsmitteln wie THF, Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder einem Gemisch davon ausgeführt werden, Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Umsetzung wird in Anwesenheit einer organischen oder einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem organischen Amin, vorzugsweise Triethylamin, ausgeführt.
    Figure 00060001
  • Die Zwischenverbindungen vom Typ 5 sind in dieser Erfindung offenbarte neue Verbindungen und werden dafür beansprucht.
  • SCHRITT 4: HYDROLYSE UND DECARBOXYLIERUNG
    Figure 00060002
  • Das Verfahren für die Entfernung der Gruppe R und die Decarboxylierung hängt von der Beschaffenheit von R ab. Umsetzungen wie beispielsweise saure oder basische Hydrolyse können angewendet werden, wenn auch basische Hydrolyse bevorzugt wird. Basen wie Alkalimetallhydroxide oder -carbonate können angewendet werden, Kaliumcarbonat wird bevorzugt. Wenn R eine Benzylgruppe ist, kann katalytische Hydrogenolyse ebenfalls angewendet werden. Decarboxylierung kann durch Erwärmen unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels wie Ethanol, Methanol, THF, DMF, DMSO oder gemischte Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Ethanol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
  • Die hiermit beschriebene Herstellung von Donepezil unter Verwendung der Erfindung besteht aus vier einfachen chemischen Schritten. Es müssen keine extremen Bedingungen verwendet werden und die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. Die Ausbeuten sind günstig und die Erfindung kann ohne irgendwelche technischen und sicherheitsmäßigen Probleme leicht im Maßstab vergrößert werden.
  • So wird gemäß der vorliegenden Erfindung jetzt ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel 6 bereitgestellt, umfassend die Hydrolyse und nachfolgende Decarboxylierung einer Verbindung der Formel 5 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00070001
    wobei R und R2 unabhängig eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe sind. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren für die Herstellung von Verbindung 6 bereitgestellt, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von Verbindung 5 durch die Alkylierung oder Aralkylierung von Verbindung 4 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00070002
    erreicht wird, wobei R und R2 wie vorstehend definiert sind und Y eine austretende Gruppe ist.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein wie vorstehend definiertes Verfahren für die Herstellung von Verbindung 6 bereitgestellt, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von Verbindung 4 durch die Entfernung der N-schützenden Gruppe von Verbindung 3 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00070003
    erreicht wird, wobei R wie vorstehend definiert ist und R1 eine N-schützende Gruppe ist.
  • In weiteren besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein wie vorstehend definiertes Verfahren für die Herstellung von Verbindung 6 bereitgestellt, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von Verbindung 3 durch die Kupplung von Verbindung 1 und 2 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00070004
    erreicht wird, wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind und X eine austretende Gruppe ist.
  • BEISPIELE
  • REFERENZBEISPIEL 1: 2-Ethoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on
  • Diese Verbindung wird entsprechend der in EP 534859 offenbarten Verfahrensweise hergestellt. Zu einer Suspension von Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl, 20 g) in 240 ml THF wurde Diethylcarbonat hinzugegeben und das Gemisch wurde für 90 min gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 5,6-Dimethoxyindan-1-on (40 g) in THF (440 ml) wurde hinzugefügt, das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt, dann abgekühlt und eingeengt. Ethylacetat (200 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Titelprodukt wurde in 98% Ausbeute erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 2: N-CBZ-4-iodmethylpiperidin
  • Diese Verbindung wird entsprechend der Verfahrensweise hergestellt, die in der US-Patentschrift 5538984 offenbart ist.
  • Triphenylphosphin (31,2 g) wurde zu einem Gemisch von Iod (29,4 g) in Toluol (1 l) hinzugegeben. Nach 5 min wurde Pyridin (18 ml) hinzugegeben, nachfolgend CBZ-piperidinmethanol (34,6 g). Das resultierende Gemisch wurde erhitzt und unter Rückfluß für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriummetabisulfit und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat/Hexan 1:5 gelöst und durch Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert.
  • BEISPIEL 1
  • 1-t-BOC-[4-((2-ethoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin:
  • 5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on (7,68 g) wurde in DMF (340 ml) gelöst. 1-t-BOC-piperidyl-4-methyliodid (12,3 g) und Kaliumcarbonat (8,0 g) wurden darin hinzugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, nachfolgend Wasser (200 ml), und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Titelverbindung wurde als weißgelblicher Feststoff isoliert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. 7,89 g (59% Ausbeute) des Titelprodukts wurden erhalten und durch HPLC für rein befunden.
    • Massenspektrum m/e: 462 [M+H+].
  • Elementaranalyse (berechnet für C25H35NO7):
    • Berechnet: C, 65,06%; H, 7,64%; N, 3,03%.
    • Gefunden: C, 64,92%; H 7,32%; N, 3,31%.
    • 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 7,16 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (2H), 2,63 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (t, 3H).
    • 13C-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 200,6, 171,1, 156,0, 149,7, 148,4 127,4, 107,1, 104,9, 79,3, 61,7, 60,8, 56,2, 44,0, 41,0, 36,7, 33,5, 28,4, 22,8, 14,0.
  • BEISPIEL 2
  • 1-t-BOC-[4-((5,6-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-indan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin:
  • 5,6-Dimethoxy-2-methoxycarbonylindan-1-on (1,41 g) wurde in DMF (30 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (1,56 g) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-t-BOC-piperidyl-4-methyliodid (2,2 g), gelöst in 10 ml DMF, wurde tropfenweise innerhalb 30 min hinzugefügt. Das Gemisch wurde sanft (auf 45–50°C) erwärmt und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 5 h gerührt. Ethylacetat (30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei sich ein gelblicher Feststoff ergab. Das erhaltene Öl wurde aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisiert. 1,26 g des Titelprodukts (49,9% Ausbeute) wurden als gelbe Kristalle erhalten.
    • Massenspektrum m/e: 448 [M+H+].
    • 1H-NMR(CDCl3, δ (ppm)): 7,16 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
  • BEISPIEL 3
  • 1-CBZ-[4-(5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-indanon-2-yl)methyl]piperidin:
  • 5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on (4,74 g) wurde in DMF (150 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (4,94 g) wurde hinzugegeben. 1-CBZ-piperidyl-4-methyliodid (9,09 g), gelöst in DMF (50 ml), wurde tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei sich 4,94 g des Titelprodukts (59,1% Ausbeute) ergaben.
    • Massenspektrum m/e: 496 [M+H+].
  • Elementaranalyse (berechnet für C28H33NO7):
    • Berechnet: C, 67,86%; H, 6,71%; N, 2,83%.
    • Gefunden: C, 67,64%; H 6,68%; N, 3,07%.
    • NMR (CDCl3, δ (ppm)): 7,34 (br s, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (d, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,72 (br t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,57–1,73 (m, 7H), 1,26 (t, 3H).
  • BEISPIEL 4
  • 1-CBZ-[4-(5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidi:
  • Zu 5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on (2,28 g), gelöst in DMF (80 ml), wurde Kaliumcarbonat (2,4 g) hinzugegeben. Dann wurde N-CBZ-piperidyl-4-methyltosylat (5,0 g), gelöst in DMF (25 ml), tropfenweise innerhalb 3 h hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 48 h gerührt, Ethylacetat (100 ml) wurde darin hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung gespült. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Titelprodukt wurde mit 23% Ausbeute erhalten, wie durch HPLC-MS-Analyse bestätigt wurde.
  • BEISPIEL 5
  • 1-CBZ-[4-(5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-indanon-2-yl)methyl]piperidin:
  • Zu 5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on (2,6 g), gelöst in DMF (50 ml), wurde Kaliumcarbonat (2,7 g) hinzugegeben. N-CBZ-piperidyl-4-methylmesylat (4,6 g), gelöst in DMF (30 ml), wurde tropfenweise innerhalb 3 h hinzugefügt und das Gemisch wurde für 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. HPLC des Rohprodukts zeigte an, daß das Kupplungsprodukt mit 5,6% Ausbeute erhalten wurde, und seine Identität wurde durch HPLC-MS bestätigt.
  • BEISPIEL 6
  • 4-[(5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin:
  • Das Produkt von Beispiel 1 (5,3 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, Trifluoressigsäure (65,5 g) wurde hinzugegeben und die Lösung wurde bei 0–5°C für 30 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid und TFA wurden unter vermindertem Druck entfernt, Toluol (15 ml) wurde hinzugegeben und dann unter vermindertem Druck entfernt. Ein bräunliches öliges Produkt wurde erhalten. Das Produkt wurde in einem Gemisch von Toluol und Wasser (100 ml, 1:1) gelöst, das Gemisch wurde gerührt, die Schichten wurden sich trennen gelassen und die organische Schicht wurde entfernt. Der pH der wässerigen Schicht wurde mit 1N NaOH auf pH 8,0–8,5 gebracht. Die Lösung wurde mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei sich 2,4 g des Titelprodukts (58% Ausbeute) ergaben. Das Produkt war nach HPLC rein.
    • Massenspektrum m/e: 362 [M+H+].
    • 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,09 (t, 3H).
  • BEISPIEL 7
  • [4-(5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin:
  • Das Produkt von Beispiel 2 (9,69 g) wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, 30%ige HBr in Essigsäure (23 ml) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde sanft auf 40°C erwärmt, bis vollständige Umwandlung erfolgt war (getestet durch HPLC). Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (200 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 15 min gerührt. Die wässerige Lösung wurde abgetrennt und mit Chloroform (100 ml) gewaschen. Natriumhydroxidlösung (20%) wurde hinzugegeben, bis pH 10 erreicht war. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (50 ml × 4) extrahiert, die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 4,9 g der Titelverbindung (68,6% Ausbeute) erhalten wurden. Das Produkt wurde durch HPLC für rein befunden.
  • BEISPIEL 8
  • 1-Benzyl-4-[((5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin:
  • Das Produkt von Beispiel 8 (8,23 g) wurde in Toluol (100 ml) gelöst, Triethylamin (15 ml) und Benzylchlorid (2,9 ml) wurden darin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde auf 35°C erwärmt und über Nacht gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei sich 9,53 g weißer Feststoff (89% Ausbeute) ergaben.
    • Massenspektrum m/e: 452 [M+H+].
    • 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 7,29 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,20 (t, 3H).
    • 13C-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 200, 171, 149, 148, 138, 129–126, 107, 105, 63, 61,3, 58, 56, 53, 41, 36, 33, 18, 14.
    • IR (NaCl, Nujol)ν(cm–1): 2923, 2853, 1701 (C=O), 1591, 1499, 1459, 1376.
    • UV (MeOH) λmax(nm): 207, 232, 272, 318.
  • BEISPIEL 9
  • 1-Methyl-4-((5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin:
  • Folgend der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise wurden das in Beispiel 2 erhaltene Produkt (1,7 g), Triethylamin (4 ml), CH2Cl2 (10 ml) und Methyliodid (0,67 g) in CH2Cl2 (10 ml) umgesetzt. Nach der Kristallisation wurden 1,41 g der Titelverbindung als weiße Kristalle in 80% Ausbeute erhalten.
    • Massenspektrum m/e: 376 [M+H+].
  • BEISPIEL 10
  • 1-Benzyl-[4-((5,6-dimethoxyindan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin (Donepezil):
  • Das Produkt von Beispiel 8 (3,55 g) wurde in Ethanol-Wasser-Gemisch (5:1) gelöst. Kaliumhydroxid (2,05 g) wurde hinzugegeben und die Lösung wurde für 60 min unter Rückfluß erhitzt. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben. Und ein gelblicher Niederschlag wurde erzeugt. Ethylacetat wurde hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die freie Base Donepezil wurde als weißer Feststoff erhalten. Das Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei 2,3 g des Produkts (80% Ausbeute) erhalten wurden.
    • Massenspektrum m/e: 380 [M+H+].
    • 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 7,63 (brs, 2H), 7,44 (brs, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,66 (m, 4H), 2,06–1,96 (m, 6H), 1,51 (m, 1H).

Claims (44)

  1. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel 6, umfassend die Hydrolyse und Decarboxylierung einer Verbindung der Formel 5 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00120001
    wobei R und R2 unabhängig eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe sind.
  2. Verfahren für die Herstellung von Verbindung 6 wie in Anspruch 1 beschrieben, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von Verbindung 5 durch die Alkylierung oder Aralkylierung von Verbindung 4 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00120002
    erreicht wird, wobei R und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und Y eine austretende Gruppe ist.
  3. Verfahren für die Herstellung von Verbindung 6 nach den Ansprüchen 1 und 2, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von Verbindung 4 durch die Entfernung der N-schützenden Gruppe von Verbindung 3 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00120003
    erreicht wird, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist und R1 eine N-schützende Gruppe ist.
  4. Verfahren für die Herstellung von Verbindung 6 nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von Verbindung 3 durch die Kupplung der Verbindungen 1 und 2 entsprechend der Reaktion:
    Figure 00120004
    erreicht wird, wobei R und R1 wie in den Ansprüchen 1 und 3 definiert sind und X eine austretende Gruppe ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrolyse und Decarboxylierung in einer Lösung, bei erhöhter Temperatur und in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Temperatur in dem Bereich von 60–100°C ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Base Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Base Kaliumhydroxid ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reaktion in einem Gemisch von einem C1-C6-Alkohol und Wasser ausgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Reaktion in Anwesenheit von Ethanol und Wasser ausgeführt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reaktion in einer Lösung, in Anwesenheit einer organischen oder einer anorganischen Base ausgeführt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Lösungsmittel Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF) ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Base ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallcarbonat oder ein Amin ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Base Triethylamin ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 3, wobei R1 Benzyloxycarbonyl (CBZ) ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Entschützungsreaktion in Anwesenheit von Lösungsmittel, bei erhöhter Temperatur unter Verwendung von Säure als Katalysator ausgeführt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Lösungsmittel Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder THF ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Lösungsmittel Toluol ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Säure eine 30%ige Lösung von HBr in Essigsäure ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Entschützungsreaktion in einem Lösungsmittel durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators ausgeführt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Lösungsmittel ein C1-C6-Alkohol ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Katalysator ein geträgerter Palladium- oder Platinkatalysator ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Katalysator Palladium auf Aktivkohle A ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 3, wobei R1 t-Butoxycarbonyl (t-Boc) ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Entschützung in einer Lösung in Anwesenheit einer Säure ausgeführt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Methylenchlorid, Toluol, Chloroform und THF, ausgewählt ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Säure Trifluoressigsäure ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Kupplungsreaktion in einer Lösung, bei erhöhter Temperatur und in Anwesenheit einer Base ausgeführt wird.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol und Methanol, ausgewählt ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Base ein Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallalkoxid ist.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei die Base Kaliumcarbonat ist.
  36. Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereiches von 30–70°C ausgeführt wird.
  37. Verfahren für die Herstellung von Donepezil, umfassend: i. Kuppeln einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 2, wobei R, R1 und X wie in Anspruch 4 definiert sind; ii. Entschützung der Verbindung der allgemeinen Formel 3, wobei R und R1 wie in Anspruch 3 definiert sind; iii. Benzylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 mit einer Verbindung der Formel PhCH2Y, wobei Y wie in Anspruch 2 definiert ist; und iv. Hydrolyse und Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 5, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist und R2 Benzyl ist.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei Schritt iii mit einem Benzylhalogenid ausgeführt wird.
  39. Verbindungen der allgemeinen Formel 3, wobei R wie in Anspruch 4 definiert ist und R1 eine t-BOC-, CBZ- oder Triphenylmethylgruppe ist.
  40. Verbindungen nach Anspruch 39, wobei R die Methyl- oder Ethylgruppe ist und R1 die CBZ- oder t-BOC-Gruppe ist.
  41. Verbindungen der allgemeinen Formel 4 oder Salze davon, wobei R wie in Anspruch 3 definiert ist.
  42. Verbindungen nach Anspruch 34, wobei R die Methyl- oder Ethylgruppe ist.
  43. Verbindungen der allgemeinen Formel 5 oder Salze davon, wobei R und R2 wie in Anspruch 2 definiert sind.
  44. Verbindungen nach Anspruch 43, wobei R2 die Benzylgruppe ist und R die Ethyl- oder Methylgruppe ist.
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