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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung
von 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin
(Donepezil) und neue Zwischenverbindungen davon. Donepezil wird
bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendet.
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STAND DER TECHNIK
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Donepezil-Hydrochlorid
ist ein brauchbarer Gedächtnisverbesserer,
der durch die japanische pharmazeutische Firma Eisai eingeführt wurde.
Seine Herstellung wurde in der Patentschrift
EP 296560 beschrieben. In dieser Patentschrift
wurde Donepezil durch Umsetzung von 5,6-Dimethoxy-1-indanon mit
1-Benzyl-4-formylpiperidin in Anwesenheit einer starken Base wie
beispielsweise Lithiumdiisopropylamid und nachfolgende Reduktion
der Doppelbindung hergestellt. Nach diesem Verfahren wurde Donepezil
erhalten (Schema 1).
SCHEMA
1
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Die
Patentanmeldung WO 99/36405 beschreibt ein anderes Verfahren für die Synthese
von Donepezil. Gemäß dieser
Patentschrift werden 2-Alkoxycarbonyl-1-indanone mit der (4-Pyridinyl)methylhalogenid-Einheit
umgesetzt, nachfolgend hydrolysiert und decarboxyliert, wobei sich
das 2-(4-Pyridinyl)methyl-1-indanon-Derivat ergibt. Diesem folgt
die Umsetzung mit Benzylhalogeniden, wobei das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz
erhalten wird, und folgt die Hydrogenierung des Pyridinrings, wobei
Donepezil erhalten wird (Schema 2).
SCHEMA
2
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Die
Patentanmeldung WO 97/22584 beschreibt die Herstellung von Donepezil
durch Umsetzung von Pyridin-4-carboxyaldehyd mit Malonsäure, wobei
sich 3-(Pyridin-4-yl)-2-propensäure
ergibt, und nachfolgende Hydrogenierung der Doppelbindung, wobei
sich 3-(Piperidin-4-yl)-2-propionsäure ergibt. Umsetzung dieser Zwischenverbindung
mit Methylchlorformiat lieferte 3-[N-(Methyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)propionsäure. Diesem
folgte die Umsetzung mit Oxalylchlorid, wobei sich Methyl-4-(2-chlorcarbonylethyl)piperidin-1-carboxylat ergab.
Umsetzung mit 1,2-Dimethoxybenzol in Anwesenheit von Aluminiumchlorid
lieferte Methyl-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidin-1-carboxylat. Umsetzung
mit Tetramethyldiaminomethan lieferte 4-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)allyl]piperidin-1-carboxylat.
Umsetzung mit Schwefelsäure
lieferte Methyl-4-(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methylpiperidin-1-carboxylat.
Diesem folgte die Behandlung mit Base, wobei sich 5,6-Dimethoxy-2-(piperidin-4-ylmethyl)indan-1-on
ergab, dann lieferte Umsetzung mit Benzylbromid Donepezil (Schema
3).
![Figure 00020001](https://patentimages.storage.googleapis.com/3c/1c/25/24aabc8863ff20/00020001.png)
SCHEMA
3
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Die
Patentanmeldung
EP 711756 beschreibt
die Herstellung von Donepezil durch Umsetzung von 5,6-Dimethoxy-1-indanon
mit Pyridin-4-aldehyd, wobei sich 5,6-Dimethoxy-2-(pyridin-4-yl)methylenindan-1-on ergab.
Umsetzung mit Benzylbromid lieferte 1-Benzyl-4-(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yliden)methylpyridiniumbromid.
Hydrogenierung in Anwesenheit von Platinoxid lieferte Donepezil
(Schema 4).
SCHEMA
4
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese
von 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin
(Donepezil). Neue Zwischenverbindungen werden auf dem Syntheseweg erhalten
und werden beschrieben. Schema 5 gibt einen Überblick über das neue Verfahren.
SCHEMA
5
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N-Geschütztes aktiviertes-4-Methylpiperidin
(1), wobei X eine austretende Gruppe darstellt und R1 eine
N-schützende
Gruppe darstellt, reagiert mit 2-Alkoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on
(2), wobei R eine C1-C4-Alkylgruppe
oder eine Aralkylgruppe darstellt, wobei [4-[(2-Allcoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]-N-geschütztes Piperidin)]
(3) geliefert wird. Verbindung 3 wird entschützt, wobei 4-[(2-Alkoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin
mit Formel 4 geliefert wird, wobei R wie vorstehend definiert ist.
Diese Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel R2Y,
wobei R eine C1-C4-Allylgruppe oder
eine Aralkylgruppe ist und Y eine austretende Gruppe ist, umgesetzt,
wobei die Verbindung vom Typ 5 geliefert wird, wobei R2 und
Y wie vorstehend definiert sind. Verbindung 5 wird der Hydrolyse
und nachfolgenden Decarboxylierung unterworfen, wobei eine Verbindung
vom Typ 6 geliefert wird, wobei R2 wie vorstehend definiert
ist. In dem Fall, wo R2 eine Benzylgruppe
ist, ist die Verbindung 6 Donepezil, welches ein brauchbares Arzneimittel
für die
Behandlung von Alzheimer-Krankheit ist.
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Neue
Verbindungen, dargestellt durch die allgemeinen Formeln 3, 4 und
5 wurden isoliert und als Zwischenverbindungen in dem Verfahren
identifiziert und sind Teile dieser Erfindung.
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Die
Erfindung wird hiermit in weiteren Einzelheiten beschrieben:
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SCHRITT 1: KUPPLUNGSREAKTION
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Eine
Verbindung der Formel 1 wird mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt,
wobei R eine C
1-C
4-Alkylgruppe
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, t-Bu oder eine Aralkylgruppe wie
beispielsweise eine (gegebenenfalls substituierte) Benzylgruppe
ist. R
1 ist eine geeignete N-schützende Gruppe,
wie beispielsweise t-Butoxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ)
und Triphenylmethyl. X ist eine austretende Gruppe, wie beispielsweise
Halogenid, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise Iodid.
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Die
Umsetzung kann in einem Temperaturbereich zwischen 0–120°C, vorzugsweise
bei 30–70°C, in Anwesenheit
einer geeigneten Base, wie beispielsweise Alkalimetallhydrid, Alkalimetallalkoxid,
Alkalimetallcarbonat, Allcalimetallhydroxid, ausgeführt werden.
Kaliumcarbonat wird als Base bevorzugt. Eine Vielfalt von Lösungsmitteln,
wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO),
Ethanol und Methanol, kann verwendet werden. DMF ist das bevorzugte
Lösungsmittel.
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Zwischenverbindungen,
beschrieben durch Formel 3, sind in dieser Erfindung offenbarte
neue Verbindungen und werden dafür
beansprucht.
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SCHRITT
2: ENTFERNUNG DER SCHÜTZENDEN
GRUPPE
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Die
exakte Art und Weise zur Entfernung der schützenden Gruppe R1 hängt von
ihrer Beschaffenheit ab. Zum Beispiel wird die Entfernung der schützenden
Gruppe t-Butoxycarbonyl (t-BOC) durch Trifluoressigsäure (TFA)
in einem organischen Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder THF, vorzugsweise Methylenchlorid,
ausgeführt,
während
die Entfernung der schützenden
Gruppe Carbobenzoxycarbonyl (CBZ) durch Hydrolyse unter Verwendung
einer Säure,
vorzugsweise 30 %ige HBr in Essigsäure bei erhöhter Temperatur, in Anwesenheit
eines Lösungsmittels
wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder THF, vorzugsweise Toluol,
oder durch katalytische Hydrogenierung unter Verwendung von Edelmetallkatalyse
wie Palladium oder Platin, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle,
in Anwesenheit eines C1-C4-Alkohols
als Lösungsmittel,
vorzugsweise Ethanol, gemacht werden kann. Zwischenverbindungen,
dargestellt durch die allgemeine Formel 4 {4-[(5,6-Dimethoxy-2-alkoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin},
sind neue Verbindungen, die in dieser Erfindung offenbart werden.
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SCHRITT 3: SUBSTITUTION
DES STICKSTOFFATOMS
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Verbindungen
vom Typ 5, wobei R eine C
1-C
4-Alkylgruppe
ist und R
2 eine C
1-C
4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist,
wurden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel 4
mit einer Verwendung der Formel R
2Y erhalten,
wobei R, wie vorstehend definiert ist und Y eine austretende Gruppe
wie beispielsweise Halogenid (Chlorid, Bromid oder Iodid), Mesylat
oder Tosylat ist. Die Umsetzung kann in dem Temperaturbereich von
0–100°C, vorzugsweise
bei 200°C,
und in verschiedenen Lösungsmitteln
wie THF, Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder einem Gemisch
davon ausgeführt
werden, Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Umsetzung
wird in Anwesenheit einer organischen oder einer anorganischen Base
wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder
einem organischen Amin, vorzugsweise Triethylamin, ausgeführt.
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Die
Zwischenverbindungen vom Typ 5 sind in dieser Erfindung offenbarte
neue Verbindungen und werden dafür
beansprucht.
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SCHRITT
4: HYDROLYSE UND DECARBOXYLIERUNG
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Das
Verfahren für
die Entfernung der Gruppe R und die Decarboxylierung hängt von
der Beschaffenheit von R ab. Umsetzungen wie beispielsweise saure
oder basische Hydrolyse können
angewendet werden, wenn auch basische Hydrolyse bevorzugt wird.
Basen wie Alkalimetallhydroxide oder -carbonate können angewendet
werden, Kaliumcarbonat wird bevorzugt. Wenn R eine Benzylgruppe
ist, kann katalytische Hydrogenolyse ebenfalls angewendet werden.
Decarboxylierung kann durch Erwärmen
unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels wie Ethanol, Methanol,
THF, DMF, DMSO oder gemischte Lösungsmittel
bewerkstelligt werden. Ethanol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
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Die
hiermit beschriebene Herstellung von Donepezil unter Verwendung
der Erfindung besteht aus vier einfachen chemischen Schritten. Es
müssen
keine extremen Bedingungen verwendet werden und die Ausgangsmaterialien
sind leicht erhältlich.
Die Ausbeuten sind günstig
und die Erfindung kann ohne irgendwelche technischen und sicherheitsmäßigen Probleme
leicht im Maßstab
vergrößert werden.
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So
wird gemäß der vorliegenden
Erfindung jetzt ein Verfahren für
die Herstellung einer Verbindung der Formel 6 bereitgestellt, umfassend
die Hydrolyse und nachfolgende Decarboxylierung einer Verbindung
der Formel 5 entsprechend der Reaktion:
wobei
R und R
2 unabhängig eine C
1-C
4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe sind.
In bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird ein wie vorstehend beschriebenes
Verfahren für
die Herstellung von Verbindung 6 bereitgestellt, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß die
Herstellung von Verbindung 5 durch die Alkylierung oder Aralkylierung
von Verbindung 4 entsprechend der Reaktion:
erreicht
wird, wobei R und R
2 wie vorstehend definiert
sind und Y eine austretende Gruppe ist.
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In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird ein wie vorstehend definiertes Verfahren
für die
Herstellung von Verbindung 6 bereitgestellt, weiterhin dadurch gekennzeichnet,
daß die
Herstellung von Verbindung 4 durch die Entfernung der N-schützenden
Gruppe von Verbindung 3 entsprechend der Reaktion:
erreicht
wird, wobei R wie vorstehend definiert ist und R
1 eine
N-schützende
Gruppe ist.
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In
weiteren besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung wird ein wie vorstehend definiertes Verfahren für die Herstellung
von Verbindung 6 bereitgestellt, weiterhin dadurch gekennzeichnet,
daß die
Herstellung von Verbindung 3 durch die Kupplung von Verbindung 1
und 2 entsprechend der Reaktion:
erreicht
wird, wobei R und R
1 wie vorstehend definiert
sind und X eine austretende Gruppe ist.
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BEISPIELE
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REFERENZBEISPIEL 1: 2-Ethoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on
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Diese
Verbindung wird entsprechend der in
EP
534859 offenbarten Verfahrensweise hergestellt. Zu einer
Suspension von Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl, 20 g)
in 240 ml THF wurde Diethylcarbonat hinzugegeben und das Gemisch
wurde für
90 min gerührt
und unter Rückfluß erhitzt.
Eine Lösung
von 5,6-Dimethoxyindan-1-on (40 g) in THF (440 ml) wurde hinzugefügt, das
Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt, dann
abgekühlt
und eingeengt. Ethylacetat (200 ml) wurde hinzugegeben, die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO
4 getrocknet, filtriert und das Ethylacetat
wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Titelprodukt wurde
in 98% Ausbeute erhalten.
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REFERENZBEISPIEL 2: N-CBZ-4-iodmethylpiperidin
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Diese
Verbindung wird entsprechend der Verfahrensweise hergestellt, die
in der US-Patentschrift 5538984 offenbart ist.
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Triphenylphosphin
(31,2 g) wurde zu einem Gemisch von Iod (29,4 g) in Toluol (1 l)
hinzugegeben. Nach 5 min wurde Pyridin (18 ml) hinzugegeben, nachfolgend
CBZ-piperidinmethanol (34,6 g). Das resultierende Gemisch wurde
erhitzt und unter Rückfluß für 1,5 h
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriummetabisulfit
und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet
und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat/Hexan 1:5 gelöst und durch
Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft
und das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert.
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BEISPIEL 1
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1-t-BOC-[4-((2-ethoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin:
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5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on
(7,68 g) wurde in DMF (340 ml) gelöst. 1-t-BOC-piperidyl-4-methyliodid (12,3 g) und
Kaliumcarbonat (8,0 g) wurden darin hinzugegeben und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Ethylacetat (200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, nachfolgend
Wasser (200 ml), und die Schichten wurden getrennt. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 50
ml) und dann mit gesättigter
Natriumchloridlösung
(200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt. Die Titelverbindung wurde als weißgelblicher
Feststoff isoliert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. 7,89
g (59% Ausbeute) des Titelprodukts wurden erhalten und durch HPLC
für rein
befunden.
- Massenspektrum m/e: 462 [M+H+].
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Elementaranalyse (berechnet
für C25H35NO7):
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- Berechnet: C, 65,06%; H, 7,64%; N, 3,03%.
- Gefunden: C, 64,92%; H 7,32%; N, 3,31%.
- 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)):
7,16 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s,
3H), 3,67 (2H), 2,63 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,59 (m,
3H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (t, 3H).
- 13C-NMR (CDCl3, δ (ppm)):
200,6, 171,1, 156,0, 149,7, 148,4 127,4, 107,1, 104,9, 79,3, 61,7,
60,8, 56,2, 44,0, 41,0, 36,7, 33,5, 28,4, 22,8, 14,0.
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BEISPIEL 2
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1-t-BOC-[4-((5,6-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-indan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin:
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5,6-Dimethoxy-2-methoxycarbonylindan-1-on
(1,41 g) wurde in DMF (30 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (1,56 g)
wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur
gerührt.
Eine Lösung von
1-t-BOC-piperidyl-4-methyliodid (2,2 g), gelöst in 10 ml DMF, wurde tropfenweise
innerhalb 30 min hinzugefügt.
Das Gemisch wurde sanft (auf 45–50°C) erwärmt und
das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C
für 5 h gerührt. Ethylacetat
(30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die Lösung wurde
mit Wasser (3 × 30
ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei sich
ein gelblicher Feststoff ergab. Das erhaltene Öl wurde aus Ethylacetat/n-Hexan
kristallisiert. 1,26 g des Titelprodukts (49,9% Ausbeute) wurden
als gelbe Kristalle erhalten.
- Massenspektrum m/e: 448 [M+H+].
- 1H-NMR(CDCl3, δ (ppm)):
7,16 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (s,
3H).
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BEISPIEL 3
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1-CBZ-[4-(5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-indanon-2-yl)methyl]piperidin:
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5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on
(4,74 g) wurde in DMF (150 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (4,94 g)
wurde hinzugegeben. 1-CBZ-piperidyl-4-methyliodid (9,09 g), gelöst in DMF
(50 ml), wurde tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde mit
Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die
organische Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol kristallisiert,
wobei sich 4,94 g des Titelprodukts (59,1% Ausbeute) ergaben.
- Massenspektrum
m/e: 496 [M+H+].
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Elementaranalyse (berechnet
für C28H33NO7):
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- Berechnet: C, 67,86%; H, 6,71%; N, 2,83%.
- Gefunden: C, 67,64%; H 6,68%; N, 3,07%.
- NMR (CDCl3, δ (ppm)): 7,34 (br s, 5H), 7,23
(s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,02 (s, 3H),
3,94 (s, 3H), 3,66 (d, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,72 (br t, 2H), 2,20
(m, 2H), 1,57–1,73
(m, 7H), 1,26 (t, 3H).
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BEISPIEL 4
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1-CBZ-[4-(5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidi:
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Zu
5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on (2,28 g), gelöst in DMF
(80 ml), wurde Kaliumcarbonat (2,4 g) hinzugegeben. Dann wurde N-CBZ-piperidyl-4-methyltosylat
(5,0 g), gelöst
in DMF (25 ml), tropfenweise innerhalb 3 h hinzugefügt. Das
Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 48 h gerührt, Ethylacetat (100 ml) wurde
darin hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und
dann mit Kochsalzlösung
gespült.
Die organische Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Titelprodukt wurde mit 23% Ausbeute erhalten,
wie durch HPLC-MS-Analyse
bestätigt
wurde.
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BEISPIEL 5
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1-CBZ-[4-(5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-indanon-2-yl)methyl]piperidin:
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Zu
5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on (2,6 g), gelöst in DMF
(50 ml), wurde Kaliumcarbonat (2,7 g) hinzugegeben. N-CBZ-piperidyl-4-methylmesylat
(4,6 g), gelöst
in DMF (30 ml), wurde tropfenweise innerhalb 3 h hinzugefügt und das
Gemisch wurde für
48 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde mit
Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die
organische Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. HPLC des Rohprodukts zeigte an, daß das Kupplungsprodukt
mit 5,6% Ausbeute erhalten wurde, und seine Identität wurde
durch HPLC-MS bestätigt.
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BEISPIEL 6
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4-[(5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin:
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Das
Produkt von Beispiel 1 (5,3 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml)
gelöst,
die Lösung
wurde auf 0°C abgekühlt, Trifluoressigsäure (65,5
g) wurde hinzugegeben und die Lösung
wurde bei 0–5°C für 30 Minuten gerührt. Das
Methylenchlorid und TFA wurden unter vermindertem Druck entfernt,
Toluol (15 ml) wurde hinzugegeben und dann unter vermindertem Druck
entfernt. Ein bräunliches öliges Produkt
wurde erhalten. Das Produkt wurde in einem Gemisch von Toluol und
Wasser (100 ml, 1:1) gelöst,
das Gemisch wurde gerührt,
die Schichten wurden sich trennen gelassen und die organische Schicht
wurde entfernt. Der pH der wässerigen Schicht
wurde mit 1N NaOH auf pH 8,0–8,5
gebracht. Die Lösung
wurde mit 3 × 50
ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt
und mit Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
filtriert. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei
sich 2,4 g des Titelprodukts (58% Ausbeute) ergaben. Das Produkt
war nach HPLC rein.
- Massenspektrum m/e: 362 [M+H+].
- 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)):
7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s,
3H), 3,21 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,30
(m, 2H), 1,09 (t, 3H).
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BEISPIEL 7
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[4-(5,6-Dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on-2-yl)methyl]piperidin:
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Das
Produkt von Beispiel 2 (9,69 g) wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, 30%ige
HBr in Essigsäure (23
ml) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten hinzugefügt. Das
Gemisch wurde sanft auf 40°C
erwärmt, bis
vollständige
Umwandlung erfolgt war (getestet durch HPLC). Zu dem Reaktionsgemisch
wurde Wasser (200 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 15 min
gerührt.
Die wässerige
Lösung
wurde abgetrennt und mit Chloroform (100 ml) gewaschen. Natriumhydroxidlösung (20%)
wurde hinzugegeben, bis pH 10 erreicht war. Das Produkt wurde mit
Ethylacetat (50 ml × 4)
extrahiert, die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 4,9 g
der Titelverbindung (68,6% Ausbeute) erhalten wurden. Das Produkt
wurde durch HPLC für
rein befunden.
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BEISPIEL 8
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1-Benzyl-4-[((5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonylindan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin:
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Das
Produkt von Beispiel 8 (8,23 g) wurde in Toluol (100 ml) gelöst, Triethylamin
(15 ml) und Benzylchlorid (2,9 ml) wurden darin hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch wurde auf 35°C
erwärmt
und über
Nacht gerührt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
dann über
MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei sich 9,53 g weißer Feststoff
(89% Ausbeute) ergaben.
- Massenspektrum m/e: 452 [M+H+].
- 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)):
7,29 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,97 (s,
3H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,97
(m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,20 (t, 3H).
- 13C-NMR (CDCl3, δ (ppm)):
200, 171, 149, 148, 138, 129–126,
107, 105, 63, 61,3, 58, 56, 53, 41, 36, 33, 18, 14.
- IR (NaCl, Nujol)ν(cm–1):
2923, 2853, 1701 (C=O), 1591, 1499, 1459, 1376.
- UV (MeOH) λmax(nm): 207, 232, 272, 318.
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BEISPIEL 9
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1-Methyl-4-((5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin:
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Folgend
der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise wurden das in Beispiel
2 erhaltene Produkt (1,7 g), Triethylamin (4 ml), CH2Cl2 (10 ml) und Methyliodid (0,67 g) in CH2Cl2 (10 ml) umgesetzt.
Nach der Kristallisation wurden 1,41 g der Titelverbindung als weiße Kristalle
in 80% Ausbeute erhalten.
- Massenspektrum m/e: 376 [M+H+].
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BEISPIEL 10
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1-Benzyl-[4-((5,6-dimethoxyindan-1-on)-2-yl)methyl]piperidin
(Donepezil):
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Das
Produkt von Beispiel 8 (3,55 g) wurde in Ethanol-Wasser-Gemisch
(5:1) gelöst.
Kaliumhydroxid (2,05 g) wurde hinzugegeben und die Lösung wurde
für 60
min unter Rückfluß erhitzt.
Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben. Und ein gelblicher Niederschlag
wurde erzeugt. Ethylacetat wurde hinzugegeben und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die freie Base Donepezil
wurde als weißer
Feststoff erhalten. Das Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert,
wobei 2,3 g des Produkts (80% Ausbeute) erhalten wurden.
- Massenspektrum
m/e: 380 [M+H+].
- 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)):
7,63 (brs, 2H), 7,44 (brs, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,16
(s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 1H),
2,66 (m, 4H), 2,06–1,96
(m, 6H), 1,51 (m, 1H).