JP2004131465A - ドネペジルの製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン（ドネペジル）の新規製造方法の提供。
【解決手段】２−エトキシカルボニル−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを出発物質として、Ｎ−ＣＢＺ−４−ヨードメチルピペリジンとのカップリング反応、保護基除去反応、窒素原子の置換反応、エステル基の加水分解反応及び脱カルボキシル化反応を経る製造方法。最終中間体５と最終目的化合物６の一般式は以下に示される。
Figure 2004131465

（Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又はアラルキル基である）。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン（ドネペジル）及びその新規な中間体の新規な製造方法に関する。ドネペジルはアルツハイマー病の治療に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】
ドネペジルは日本の製薬会社であるエイザイにより導入された有用な記憶促進剤である。その製造方法は欧州特許第２９６５６０号（特許文献１）に記載されている。この特許では、ドネペジルは５，６−ジメトキシ−１−インダノンと１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下に反応させて、その後の二重結合の還元により製造された。この方法により、ドネペジルは得られた（スキーム１）。
【０００３】
【化５】
Figure 2004131465
【０００４】
特許出願ＷＯ９９／３６４０５号（特許文献２）はドネペジルの合成について他の方法を記載する。この特許によると、２−アルコキシカルボニル−１−インダノンと（４−ピリジニル）メチルハライド部分とを反応させ、次いで、加水分解及び脱カルボキシル化して、２−（４−ピリジニル）メチル−１−インダノン誘導体を得る。その後、ベンジルハライドと反応させて、対応する第四級アンモニウム塩を得、続いて、ピリジン環の水素添加によりドネペジルを得る（スキーム２）。
【０００５】
【化６】
Figure 2004131465
【０００６】
特許出願ＷＯ９７／２２５８４号（特許文献３）は、ピリジン−カルボキシアルデヒドとマロン酸との反応により、３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペノン酸を得、次いで、二重結合を水素添加して、３−（ピペリジン−４−イル）−２−プロピオン酸を得ることによるドネペジルの製造方法を記載する。この中間体とクロル蟻酸メチルとの反応により、３−［Ｎ−（メチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸が得られる。続いて、塩化オキサリルとの反応により４−（２−クロロカルボニルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルが得られる。塩化アルミニウムの存在下で、１，２−ジメトキシベンゼンとの反応により、４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸メチルが得られる。テトラメチルジアミノメタンとの反応により、４−［２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アリル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られる。硫酸との反応により、４−（５，６−ジメトキシ−１−オキソインダン−２−イル）メチルピペリジン−１−カルボン酸メチルが得られる。次いで、塩基による処理により、５，６−ジメトキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）インダン−１−オンが得られ、次いで、臭化ベンジルとの反応によりドネペジルが得られる（スキーム３）。
【０００７】
【化７】
Figure 2004131465
【０００８】
欧州特許出願第７１１７５６号（特許文献４）は、５，６−ジメトキシ−１−インダノンとピリジン−４−アルデヒドとの反応により、５，６−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）メチレンインダン−１−オンを得るドネペジルの製造方法を記載する。臭化ベンジルとの反応により、臭化１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシインダン−１−オン−２−イリデン）メチルピリジウムが得られる。酸化プラチナの存在下でドネペジルが得られる（スキーム４）。
【０００９】
【化８】
Figure 2004131465
【００１０】
【特許文献１】
欧州特許第２９６５６０号
【特許文献２】
ＷＯ９９／３６４０５号
【特許文献３】
ＷＯ９７／２２５８４号
【特許文献４】
欧州特許出願第７１１７５６号
【００１１】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明は、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン（ドネペジル）の新規な合成方法に関する。合成経路において新規な中間体が得られて、そして記載されている。スキーム５は新規な製造方法の概略を示す。
【００１２】
【化９】
Figure 2004131465
【００１３】
Ｎ−保護活性化−４−メチルピペリジン（１）（式中、Ｘは残基を表し、Ｒ１はＮ−保護基を表す）が、２−アルコキシカルボニル−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（２）（式中、ＲはＣ１−Ｃ４のアルキル基またはアルアルキル基を表す）と反応して、４−［（２−アルコキシカルボニル−５，６−ジメトキシインダン−１−オン−２−イル）メチル］−Ｎ−保護ピペリジン（３）となる。化合物３を脱保護して、化学式４（Ｒは上記のとおり）の４−［（２−アルコキシカルボニル−５，６−ジメトキシインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン）が得られる。この化合物が式Ｒ２Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４のアルキル基またはアルアルキル基で、Ｙは残基である）の化合物が反応して型５の化合物（Ｒ２及びＹは上記のとおり）を与える。化合物５を加水分解し、次いで脱カルボキシル化して、型６の化合物（Ｒ２は上記のとおり）を得る。Ｒ２がベンジル基である場合、化合物６はアルツハイマー病の治療に有用な薬品であるドネペジルである。
【００１４】
一般式３、４及び５で表される新規な化合物を単離し、前記方法における中間体として同定し、これらの化合物は本発明の一部をなしている。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明をここにより詳細に記載する。
工程１：カップリング反応
式１の化合物を式２の化合物（式中、ＲはＣ１−Ｃ４のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｔ−Ｂｕまたはアルアルキル基、例えば、（所望により置換された）ベンジル基）と反応させる。Ｒ１は任意の適当なＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及びトリフェニルメチルである。Ｘは、残基、例えば、ハライド、メシレートまたはトシレート、好ましくはヨウ化物である。
【００１６】
【化１０】
Figure 2004131465
【００１７】
反応は、０〜１２０℃の温度範囲、好ましくは３０〜７０℃で、適切な塩基、例えば、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、の存在下に行うことができる。炭酸カリウムが塩基として好ましい。種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール及びメタノールを用い得る。ＤＭＦは好ましい溶媒である。
【００１８】
式３で記載される中間体は、本発明において開示される新規化合物であり、かつ請求される。
【００１９】
工程２：保護基の除去
【化１１】
Figure 2004131465
【００２０】
保護基Ｒ１を除去するための正確な方法はその性質に依存する。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護基の除去は、塩化メチレン、トルエン、クロロホルムまたはＴＨＦ、好ましくは塩化メチレンのような有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸により行われるが、カルボベンゾキシカルボニル（ＣＢＺ）保護基の除去は、酸、好ましくは３０％のＨＢｒの酢酸溶液を用いて、高められた温度で、塩化メチレン、トルエン、クロロホルムまたはＴＨＦのような溶媒、好ましくはトルエンの存在下に行なうか、または、溶媒としてＣ１−Ｃ４のアルコール、好ましくはエタノールの存在下の、パラジウムまたはプラチナのような貴金属触媒、好ましくはチャコールに担持されたパラジウム、を用いる触媒水素添加により行なうことができる。
【００２１】
式４で表される中間体｛４−［（５，６−ジメトキシ−２−アルコキシカルボニルインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン｝は本発明で開示される新規な化合物である。
【００２２】
工程３：窒素原子の置換
型５の化合物（式中、ＲはＣ１−Ｃ４のアルキル基で、Ｒ２はＣ１−Ｃ４のアルキル基またはアルアルキル基である）は、一般式４の化合物と式Ｒ２Ｙ（Ｒ２は上記のとおりであり、Ｙは残基、例えば、ハライド（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メシレートまたはトシレートである）の化合物を反応させることにより得られる。反応は０〜１００℃の温度範囲、好ましくは２０〜４０℃で、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはそれらの混合物のような種々の溶媒中で行うことができ、塩化メチレンが好ましい溶媒である。反応は水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属もしくは有機アミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機または無機塩基の存在下に行なわれる。
【００２３】
【化１２】
Figure 2004131465
【００２４】
型５の化合物は本発明で開示される新規な化合物であり、請求される。
【００２５】
工程４：加水分解及び脱カルボキシル化
【化１３】
Figure 2004131465
【００２６】
Ｒ基の除去及び脱カルボキシル化の方法はＲの性質に依存する。反応、例えば、酸性または塩基性加水分解を用い得るが、塩基性加水分解が好ましい。アルカリ金属水酸化物または炭酸化物のような塩基を用い得るが、炭酸カリウムが好ましい。Ｒがベンジル基なら、触媒水素添加分解も用い得る。脱カルボキシル化はエタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたは混合溶媒のような任意の適当な溶媒を用いて加熱により達成することができる。エタノールが好ましい溶媒である。
【００２７】
ここに記載される、本発明を用いるドネペジルの製造は４つの容易な化学工程からなる。極端な条件を用いる必要はないし、出発物質は容易に入手できる。収量はかなり良く、本発明は技術的及び安全面での問題も無く、容易に規模を拡大できる。
【００２８】
したがって、本発明により、次の反応：
【化１４】
Figure 2004131465
（式中、Ｒ及びＲ２は独立してＣ１−Ｃ４のアルキル基またはアルアルキル基である）により、式５の化合物の加水分解後の脱カルボキシル化を含む、式６の化合物の製造方法を提供する。
【００２９】
本発明の好ましい態様では、さらに、化合物５の製造が次の反応：
【化１５】
Figure 2004131465
（式中、Ｒ及びＲ２は上記のとおりであり、Ｙは残基である）により、化合物４のアルキル化またはアルアルキル化により達成されることを特徴とする、上記化合物６の製造方法が提供される。
【００３０】
本発明の特に好ましい態様では、化合物４の製造が次の反応：
【化１６】
Figure 2004131465
（式中、Ｒは上記のとおりであり、Ｒ１はＮ−保護基である）により、化合物３のＮ−保護基の除去により達成されることを特徴とする、化合物６の製造方法が提供される。
【００３１】
本発明のさらに特に好ましい態様では、さらに、化合物３の製造が次の反応：
【化１７】
Figure 2004131465
（ＲおよびＲ１は上記のとおりであり、Ｘは残基である）により、化合物１及び２のカップリングにより達成されることを特徴とする、上記化合物６の製造方法が提供される。
【００３２】
さて、本発明を特定の好ましい態様に関連して、下記の例において、それらの面をより十分に理解し、認識できるように記載するが、これは本発明をこれらの特定の態様に限定するつもりではない。反対に、添付の請求の範囲により定義される本発明の範囲に包含される全ての代替物、変更物及び均等物を含むことを意図するものである。従って、好ましい態様を包含する、下記の例は、本発明の実施に役に立つであろう。この事項は例示により、本発明の好ましい態様を説明の検討の目的のためだけに示され、最も有用で、容易に理解できる明確な記載の手順並びに本発明の趣旨及び概念的な面であると考えられるものを提供するために提供されるものと理解すべきである。
【００３３】
【実施例】
参考例１：２−エトキシカルボニル−５，６−ジメトキシインダン−１−オンこの化合物は欧州特許第５３４８５９号に開示された手順に従って、製造する。２４０ｍｌのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（５０％の油中の懸濁液、２０ｇ）の懸濁液に、炭酸ジエチルを加え、その混合物を９０分間攪拌し、還流した。５，６−ジメトキシインダン−１−オン（４０ｇ）のＴＨＦ（４４０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を還流下、３時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、酢酸エチルを減圧下で除去した。表題の化合物が９８％の収率で得られた。
【００３４】
参考例２：Ｎ−ＣＢＺ−４−ヨードメチルピペリジン
この化合物は米国特許第５５３８９８４号明細書に開示された手順に従って製造される。
【００３５】
トルエン（１Ｌ）中のヨウ素（２９．４ｇ）の混合物にトリフェニルホスフィン（３１．２ｇ）を加えた。５分後、ピリジン（１８ｍｌ）を加え、その後、ＣＢＺ−ピペリジンメタノール（３４．６ｇ）を加えた。得られた混合物を、還流下で、１．５時間加熱し、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、ろ過した。ろ液を飽和ピロ亜硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を１：５の酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、シリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。
【００３６】
例１
１−ｔ−ＢＯＣ−［４−（（２−エトキシカルボニル−５，６−ジメトキシインダン−１−オン）−２−イル）メチル］ピペリジン：
５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン（７．６８ｇ）をＤＭＦ（３４０ｍｌ）に溶解した。ヨウ素化１−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジル−４−メチル（１２．３ｇ）と炭酸カリウム（８．０ｇ）をそれに加え、混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、その後水（２００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。表題の化合物を白〜黄色がかった固体として単離し、酢酸エチル：ヘキサンで再結晶した。７．８９ｇ（５９％の収率）の表題生成物が得られ、ＨＰＬＣにより純粋であることが分かった。
【００３７】
質量スペクトル　ｍ／ｅ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］
元素分析（Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ７について計算）
計算値：Ｃ６５．０６％、Ｈ７．６４％、Ｎ３．０３％
実測値：Ｃ６４．９２％、Ｈ７．３２％、Ｎ３．３１％
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７（２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）
【００３９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２００．６，１７１．１，１５６．０，１４９．７，１４８．４，１２７．４，１０７．１，１０４．９，７９．３，６１．７，６０．８，５６．２，４４．０，４１．０，３６．７，３３．５，２８．４，２２．８，１４．０
【００４０】
例２
１−ｔ−ＢＯＣ−［４−（（５，６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルインダン−１−オン）−２−イル）メチル］ピペリジン：
５，６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルインダン−１−オン（１．４１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．５６ｇ）をそれに加え、その混合物を室温で３０分攪拌した。ヨウ素化１−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジル−４−メチル（２．２ｇ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を３０分以内で滴加した。混合物を徐々に（４５〜５０℃）まで加熱し、反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、その溶液を水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった固体を得た。得られた油を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化させた。１．２６ｇの表題の生成物（収率４９．９％）を黄色の結晶として得た。
【００４１】
質量スペクトル　ｍ／ｅ：４４８［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
【００４２】
例３
１−ＣＢＺ−［４−（５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン：
５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン（４．７４ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（４．９４ｇ）を加えた。ヨウ素化１−ＣＢＺ−ピペリジル−４−メチル（９．０９ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液を滴加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、その混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエタノールから結晶化させて、４．９４ｇの表題の生成物（収率５９．１％）を得た。
【００４３】
質量スペクトル　ｍ／ｅ：４９６［Ｍ＋Ｈ＋］
元素分析（Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ７について計算）
計算値：Ｃ６７．８６％、Ｈ６．７１％、Ｎ２．８３％
実測値：Ｃ６７．６４％、Ｈ６．６８％、Ｎ３．０７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：７．３４（ｂｒ　ｓ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ　ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
【００４４】
例４
１−ＣＢＺ−［４−（５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン：
５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン（２．２８ｇ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４ｇ）を加えた。次いで、Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジル−４−メチルトシレート（５．０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した溶液を３時間以内で滴加した。混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、そこに酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、その混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析で確認して、収率２３％で表題の生成物を得た。
【００４５】
例５
１−ＣＢＺ−［４−（５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン：
５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン（２．６ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７ｇ）を加えた。Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジル−４−メチルメシレート（４．６ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した溶液を３時間以内で滴加し、その混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、その混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のＨＰＬＣは，カップリング生成物が５．％の収率で得られたことを示し、その同一性はＨＰＬＣ−ＭＳ分析で確認された。
【００４６】
例６
４−［（５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン：
例１の生成物（５．３ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、該溶液を０℃まで冷却し、三弗化酢酸（６５．５ｇ）を加え、該溶液を０〜５℃で３０分間攪拌した。塩化メチレンとＴＦＡを減圧下で除去し、トルエン（１５ｍｌ）を加え、次いで減圧下で除去した。褐色がかった油状の生成物が得られた。この生成物をトルエンと水の混合物（１００ｍｌ、１：１）に溶解し、混合物を攪拌し、層分離させ、有機層を除去した。水性層のｐＨを１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ８．０〜８．５にした。この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層をいっしょにして、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。酢酸エチルを減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ、２．４ｇの表題の生成物（収率５８％）を得た。生成物はＨＰＬＣにより純粋であった。
【００４７】
質量スペクトル　ｍ／ｅ：３６２［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）
【００４８】
例７
［４−（５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニルインダン−１−オン−２−イル）メチル］ピペリジン：
例２の生成物（９．６９ｇ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、Ｈｂｒの３０％酢酸溶液（２３ｍｌ）を３０分以内で滴加した。混合物を静かに４０℃まで、完全な変換が起こるまで（ＨＰＬＣで試験した）加熱した。反応混合物に水（２００ｍｌ）を加え、その混合物を１５分間攪拌した。水溶液を分離し、クロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄した。ｐＨ１０．０に達するまで水酸化ナトリウム溶液（２０％）を加えた。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出し、有機層をいっしょにして、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、４．９ｇの表題の生成物（収率６８．６％）を得た。生成物はＨＰＬＣにより純粋であることが分かった。
【００４９】
例８
１−ベンジル−４−［（（５，６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルインダン−１−オン）−２−イル）メチル］ピペリジン：
例８からの生成物（８．２３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１５ｍｌ）及び塩化ベンジル（２．９ｍｌ）をそれに加え、その反応混合物を３５℃まで加熱し、一晩攪拌した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、９．８３ｇの白色固体を得た（収率８９％）。
【００５０】
質量スペクトル　ｍ／ｅ：４５２［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）
【００５１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２００，１７１，１４９，１４８，１３８，１２９−１２６，１０７，１０５，６３，６１．３，５８，５６，５３，４１，３６，３３，１８，１４
【００５２】
ＩＲ（ＮａＣｌ，Ｎｕｊｏｌ）ν（ｃｍ−１）：２９２３，２８５３，１７０１（Ｃ＝Ｏ），１５９１，１４９９，１４５９，１３７６
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ（ｎｍ）：２０７，２３２，２７２，３１８
【００５３】
例９
１−メチル−４−（（５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン：
例８に記載された手順に従って、例２で得られた生成物（１．７ｇ），トリエチルアミン（４ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．６７ｇ）を反応させた。結晶化後、１．４１ｇの表題の化合物を白色結晶として、収率８０％で得た。
質量スペクトル　ｍ／ｅ：３７６［Ｍ＋Ｈ＋］
【００５４】
例１０
１−ベンジル−［４−（（５，６−ジメトキシインダン−１−オン）−２−イル）メチル］ピペリジン（ドネペジル）：
例８からの生成物（３．５５ｇ）をエタノール−水混合物（５：１）に溶解させた。水酸化カリウム（２．０５ｇ）を加え、溶液を６０分間還流させた。水（５０ｍｌ）を加えた。そして、黄色がかった沈殿が生成した。酢酸エチルを加え、その溶媒を減圧下で除去した。ドネペジル遊離塩基が白色固体として得られた。その生成物をエタノールから結晶化し、２．３ｇの生成物（収率８０％）を得た。
【００５５】
質量スペクトル　ｍ／ｅ：３８０［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：７．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）
【００５６】
当業者には、本発明が前述の説明的な例の詳細によっては限定されないこと及び本発明はその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態として具体化することができることは明らかであり、したがって、この実施の態様と例とはあらゆる観点で説明のためのものであって、制約するためのものではないと考えられ、前述の記載を参照するものではなく、添付の請求の範囲を参考にするものであることを望み、したがって、請求の範囲に均等な意味と範囲内に入るあらゆる変更は本発明に包含されることを意図する。

Claims (45)

  1. 式５の化合物の加水分解及び脱カルボキシル化を含む、次の反応
    Figure 2004131465
    （式中、Ｒ及びＲ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはアルアルキル基である）
    による、式６の化合物の製造方法。
  2. 請求項１に記載の式６の化合物の製造方法であって、さらに式５の化合物の製造が、次の反応
    Figure 2004131465
    （式中、Ｒ及びＲ２は請求項１に定義されたとおりであり、Ｙは残基である）
    による、式４の化合物のアルキル化またはアルアルキル化により達成されることを特徴とする、前記方法。
  3. 請求項１及び２に記載の式６の化合物の製造方法であって、さらに式４の化合物の製造が、次の反応
    Figure 2004131465
    （式中、Ｒは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１はＮ−保護基である）
    による、式３の化合物のＮ−保護基の除去により達成されることを特徴とする、前記方法。
  4. 請求項１、２及び３に記載の式６の化合物の製造方法であって、さらに式３の化合物の製造が、次の反応
    Figure 2004131465
    （式中、Ｒ及びＲ１は請求項１及び３に定義されたとおりであり、Ｘは残基である）
    による、式１及び式２の化合物のカップリングにより達成されることを特徴とする、前記方法。
  5. 加水分解及び脱カルボキシル化が、溶液中で、高められた温度で、かつ塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  6. 温度が６０〜１００℃の範囲である請求項５に記載の方法。
  7. 塩基がアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩である、請求項５に記載の方法。
  8. 塩基が水酸化カリウムである、請求項７に記載の方法。
  9. 反応がＣ１〜Ｃ６のアルコールと水の混合物中で行われる、請求項５に記載の方法。
  10. 反応がエタノールと水の存在下に行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 反応が溶液中で、有機または無機塩基の存在下に行われる、請求項２に記載の方法。
  12. 溶媒が、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記溶媒が、塩化メチレンである、請求項１１に記載の方法。
  14. 塩基がアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩またはアミンである、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１１に記載の方法。
  16. Ｒ１がベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である、請求項３に記載の方法。
  17. 脱保護反応が溶媒の存在下に、高められた温度で、触媒として酸を用いて行われる、請求項１６に記載の方法。
  18. 溶媒が、塩化メチレン、トルエン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランである、請求項１６に記載の方法。
  19. 溶媒が、トルエンである、請求項１８に記載の方法。
  20. 酸が、ＨＢｒの３０％酢酸溶液である、請求項１６に記載の方法。
  21. 脱保護反応が貴金属触媒の存在下の水素添加分解により溶媒中で行われる、請求項１６に記載の方法。
  22. 溶媒がＣ１〜Ｃ６のアルコールである、請求項２１に記載の方法。
  23. 溶媒がエタノールである、請求項２２に記載の方法。
  24. 触媒が担持されたパラジウムまたはプラチナ触媒である、請求項２１に記載の方法。
  25. 触媒がチャコールＡに担持されたパラジウムである、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）である、請求項３に記載の方法。
  27. 脱保護が溶液中で、酸の存在下に行われる、請求項２６に記載の方法。
  28. 溶媒が、塩化メチレン、トルエン、クロロホルム及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 溶媒が、塩化メチレンである、請求項２８に記載の方法。
  30. 酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項２８に記載の方法。
  31. カップリング反応が溶液中で、高められた温度で、塩基の存在下に行われる、請求項４に記載の方法。
  32. 溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール及びメタノールからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３２に記載の方法。
  34. 塩基が、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコキシドである、請求項３１に記載の方法。
  35. 塩基が炭酸カリウムである、請求項３４に記載の方法。
  36. 反応が３０〜７０℃の温度範囲内で行われる、請求項３１に記載の方法。
  37. ドネペジルの製造方法であって、
    ｉ．一般式１の化合物と一般式２の化合物（式中、Ｒ、Ｒ１及びＸは請求項４に定義されたとおりである）のカップリング、
    ｉｉ．一般式３の化合物（式中、Ｒ及びＲ１は請求項３に定義されたとおりである）の脱保護、
    ｉｉｉ．一般式４の化合物の一般式ＰｈＣＨ２Ｙの化合物（式中、Ｙは請求項２に定義されたとおりである）を用いるベンジル化、及び
    ｉｖ．一般式５の化合物（式中、Ｒは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ２はベンジルである）の加水分解及び脱カルボキシル化
    を含む、前記方法。
  38. 工程ｃがベンジルハライドを用いて行われる、請求項３７に記載の方法。
  39. 請求項３７により製造されたドネペジルまたはその塩。
  40. Ｒ及びＲ１が請求項４に定義されたとおりである、一般式３の化合物。
  41. Ｒがメチル基またはエチル基で、Ｒ１がＣＢＺまたはｔ−ＢＯＣ基である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒが請求項３に定義されたとおりである、一般式４の化合物またはその塩。
  43. Ｒがメチル基またはエチル基である、請求項３４に記載の化合物。
  44. Ｒ及びＲ２が請求項２に定義されたとおりである、一般式５の化合物またはその塩。
  45. Ｒ２がベンジル基であり、Ｒがエチル基またはメチル基である、請求項４４に記載の化合物。
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