JP2004131465A5

JP2004131465A5 -

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Publication number: JP2004131465A5
Application number: JP2003154618A
Authority: JP
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2010-06-03
Anticipated expiration: 2023-05-30

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式５の化合物の酸性又は塩基性加水分解、及び加熱による脱カルボキシル化からなる、次の反応
【化１】

（式中、Ｒ及びＲ₂は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはアルアルキル基である）
による、式６の化合物の製造方法。
【請求項２】請求項１に記載の式６の化合物の製造方法であって、さらに式５の化合物の製造が、次の反応
【化２】

（式中、Ｒ及びＲ₂は請求項１に定義されたとおりであり、Ｙは脱離基である）
による、式４の化合物のアルキル化またはアルアルキル化により達成されることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項３】請求項１及び２に記載の式６の化合物の製造方法であって、さらに式４の化合物の製造が、次の反応
【化３】

（式中、Ｒは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ₁はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及びトリフェニルメチルから選ばれるＮ−保護基である）
による、加水分解又は水素添加による式３の化合物の該Ｎ−保護基の除去により達成されることを特徴とする、前記方法。
【請求項４】請求項１、２及び３に記載の式６の化合物の製造方法であって、さらに式３の化合物の製造が、次の反応
【化４】

（式中、Ｒ及びＲ₁は請求項１及び３に定義されたとおりであり、Ｘは脱離基である）
による、式１及び式２の化合物のカップリングにより達成されることを特徴とする、前記方法。
【請求項５】加水分解及び脱カルボキシル化が、溶液中で、６０〜１００℃の温度で、かつ塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】塩基がアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】塩基が水酸化カリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】反応がＣ₁〜Ｃ₆のアルコールと水の混合物中で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】反応がエタノールと水の存在下に行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】反応が溶液中で、有機または無機塩基の存在下に行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】溶媒が、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】前記溶媒が、塩化メチレンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】塩基がアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩またはアミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】Ｒ₁がベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】脱保護反応が溶媒の存在下に、６０〜１００℃の温度で、触媒として酸を用いて行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】溶媒が、塩化メチレン、トルエン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】溶媒が、トルエンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】酸が、ＨＢｒの３０％酢酸溶液である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】脱保護反応が貴金属触媒の存在下の水素添加分解により溶媒中で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】溶媒がＣ₁〜Ｃ₆のアルコールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】溶媒がエタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】触媒が担持されたパラジウムまたはプラチナ触媒である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】触媒がチャコールＡに担持されたパラジウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】Ｒ₁がｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項２６】脱保護が溶液中で、酸の存在下に行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】溶媒が、塩化メチレン、トルエン、クロロホルム及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】溶媒が、塩化メチレンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】カップリング反応が溶液中で、６０〜１００℃の温度で、塩基の存在下に行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項３１】溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール及びメタノールからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】塩基が、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコキシドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】塩基が炭酸カリウムである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】反応が３０〜７０℃の温度範囲内で行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】ドネペジルの製造方法であって、
ｉ．一般式１の化合物と一般式２の化合物（式中、Ｒ、Ｒ₁及びＸは請求項４に定義されたとおりである）のカップリング、
ii．加水分解又は水素添加による、一般式３の化合物（式中、Ｒ及びＲ₁は請求項３に定義されたとおりである）からのｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及びトリフェニルメチルから選ばれるＮ−保護基の脱保護、
iii．一般式４の化合物の一般式ＰｈＣＨ₂Ｙの化合物（式中、Ｙは請求項２に定義されたとおりである）を用いるベンジル化、及び
iv．一般式５の化合物（式中、Ｒは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ_２はベンジルである）の酸性又は塩基性の加水分解及び加熱による脱カルボキシル化
からなる、前記方法。
【請求項３７】工程iiiがベンジルハライドを用いて行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】Ｒ及びＲ₁が請求項４に定義されたとおりである、一般式３の化合物。
【請求項３９】Ｒがメチル基またはエチル基で、Ｒ₁がＣＢＺまたはｔ−ＢＯＣ基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】Ｒが請求項３に定義されたとおりである、一般式４の化合物またはその塩。
【請求項４１】Ｒがメチル基またはエチル基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】Ｒ及びＲ₂が請求項２に定義されたとおりである、一般式５の化合物またはその塩。
【請求項４３】Ｒ₂がベンジル基であり、Ｒがエチル基またはメチル基である、請求項４２に記載の化合物。

例８
１−ベンジル−４−［((５,６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルインダン−１−オン)−２−イル）メチル]ピペリジン：
例７からの生成物（８.２３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１５ｍｌ）及び塩化ベンジル（２.９ｍｌ）をそれに加え、その反応混合物を３５℃まで加熱し、一晩攪拌した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、９.８３ｇの白色固体を得た（収率８９％）。

例９
１−メチル−４−((５,６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル−１−インダノン)−２−イル）メチルピペリジン：
例８に記載された手順に従って、例７で得られた生成物（１.７ｇ）、トリエチルアミン（４ｍｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（０.６７ｇ）を反応させた。結晶化後、１．４１ｇの表題の化合物を白色結晶として、収率８０％で得た。
質量スペクトルｍ/ｅ：３７６［Ｍ＋Ｈ⁺］