KR20020072847A - 개선된 암로디핀의 제조 방법 - Google Patents

개선된 암로디핀의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 2의 피롤 유도체와 아미노 크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데하이드를 한쯔취(Hantzsch reaction) 반응시킨 후 수득된 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 하이드록실 아민 염산염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 피롤기를 제거하는 단계를 거치는 본 발명에 따르면 암로디핀이 고수율로 제조된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 수소, C1-4의 저급알킬 또는, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1-4의 저급알킬이다.

Description

개선된 암로디핀의 제조 방법{IMPROVED METHOD OF PREPARING AMLODIPINE}
본 발명은 수율이 향상된, 개선된 암로디핀의 제조 방법에 관한 것이다.
암로디핀은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트)의 일반명으로, 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.
화학식 1
암로디핀과 같은 1,4-디하이드로피리딘 유도체는 특히 3번과 5번 위치의 에스테르기가 서로 다른 비대칭 화합물로, 이 유도체를 합성하기 위하여는 적당한 에스테르기를 갖는 아세토아세테이트 유도체를 아미노 크로토네이트 및 벤즈알데하이드와 함께 한쯔취 반응(Hantzsch reaction)시킨 후, 아민 보호기를 제거하거나 아지드 화합물을 환원시키는 것으로 알려져 있다.
특히 한쯔취 반응은 화합물의 안정성 및 보호기 크기와 밀접한 관계가 있어 전체공정의 반응 수율을 좌우하는 핵심공정이며, 보호기의 종류에 따라 반응 수율이 크게 달라진다.
구체적으로, 대한민국 특허공고 제 87-909 호에는, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 아지드 화합물을 아미노 크로토네이트 및 벤즈알데하이드 화합물과 함께 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 아지도기를 환원시켜 암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다:
상기 식에서, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
그러나, 이 방법은 한쯔취 반응 수율이 19%로 낮고, 아지도 화합물이 불안정하며 폭발성이 있어 대량생산에 적용하기 어려운 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공고 제 86-1921 호에는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 프탈이미드기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 아민 보호기를 제거하여 암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다:
상기 식에서, Et 및 Me은 각각 에틸 및 메틸이다.
그러나 이 방법도 한쯔취 반응 수율이 25%로 낮은 단점이 있다.
또, 대한민국 특허공고 제 87-909 호는, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 디벤질기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 아민 보호기를 제거하여 암로디핀을 제조하는 방법을 개시하고 있다:
상기 식에서, Bn은 벤질이고, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 반응은 10% 미만의 낮은 수율로 확인되었으며, 아민 보호기의 제거를 위해 수소 반응을 2회 수행하여야 하는 단점이 있다.
미합중국 특허 제 5,389,654 호에는, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 트리틸기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 이 유도체를 벤젠 술폰산으로 처리하여 아민 보호기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다:
상기 식에서, Ph는 페닐이고, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 방법은 정제 공정이 까다롭고 총수율이 7%로 매우 낮은 단점이 있다.
미합중국 특허 제 6,046,337 호는, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 할로겐을 한쯔취 반응에 도입한 후 아민으로 치환시켜 암로디핀을 제조하는 방법을 개시하고 있다:
상기 식에서 Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 한쯔취 반응에서는, 크기가 작고 비교적 안정한 클로라이드의 경우는 수율이 47%로 높은 반면, 크기가 크고 불안정한 요오다이드의 경우는 22%로 낮은 단점이 있다. 또한 클로라이드의 경우 후속하는 아민 치환 반응시 낮은 반응성으로 인해 요오다이드기로 전환한 후 아민 유도체를 도입하여야 하며 이로 인해 총수율이 낮아지는 단점이 있다.
따라서, 아민 보호기의 크기가 클수록 입체장애(steric hinderance) 효과로 인해 한쯔취 반응 수율이 낮고, 아지도기 또는 할라이드 화합물은 안정성 문제로 인해 수율이 낮다.
이에 본 발명자들은 암로디핀을 제조함에 있어서 화합물의 안정성과 아민 보호기의 선택이 한쯔취 반응에 큰 영향을 미친다는 점에 착안하여, 상기 선행기술들의 문제점을 개선하고 보다 효율적으로 암로디핀을 제조하는 방법을 개발하고자예의 연구하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 한쯔취 반응에 피롤 화합물을 이용함으로써 암로디핀을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 (a) 하기 화학식 2의 피롤 유도체, 하기 화학식 3의 아미노 크로토네이트 및 하기 화학식 4의 2-클로로벤즈알데하이드를 한쯔취 반응시켜 하기 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻는 단계; 및 (b) 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 하이드록실 아민 염산염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 피롤기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀의 제조 방법을 제공한다:
화학식 2
화학식 1
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 수소, C1-4의 저급알킬 또는, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1-4의 저급알킬이며,
Me는 메틸이고,
Et는 에틸이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 방법을 도시하면 하기 반응식 6과 같다:
상기 식에서, R1, R2, Et 및 Me는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 피롤 유도체는 신규 화합물로, R1과 R2가 메틸인 것이 바람직하다. 화학식 2의 피롤 유도체는 이미 알려진 일급 아미노기 보호 방법(J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2801,(1984))과 유사하게 수행하여 제조될 수 있는데, 예를 들어 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 아미노 에탄올의 아민기를 피롤로 보호한 후 치환 반응시켜 고수율로 얻을 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 Et는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응에는 강염기 조건에 안정한 아민 보호기를 사용해야 하므로, 일반적인 아민 보호기는 부적절하며, 또한 사용된 아민 보호기가 강산 또는 강염기 조건하에 제거되는 것일 때에는 이러한 조건하에서 수행되는 추후 보호기 제거 단계에서 암로디핀의 3번과 5번 위치의 에스테르기도 함께 가수분해되는 단점이 있다.
본 발명에서는 아민 보호기로서 피롤기를 사용함으로써, 강염기 조건하에서도 안정하며 치환 반응도 고수율(90%)로 얻을 수 있고 추후 에스테르 관능기에 전혀 영향이 없는 하이드록실 아민을 사용하여 피롤기를 고수율로 제거할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 방법에 따른 단계 a에서, 화학식 2의 피롤 유도체를 화학식 3의 아미노 크로토네이트 및 화학식 4의 2-클로로벤즈알데하이드와 함께 적절한 유기용매중에서 20 시간 동안 가열 환류시켜 한쯔취 반응시킨 후, 통상적인 방법에 따라 분리 및 정제하여, 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 합성한다. 이 때상기 피롤 유도체, 아미노 크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데하이드는 0.9-1.2:1:1의 당량비로 사용할 수 있다. 이 반응에서 유기용매로는 이소프로판올, 1-부탄올과 같은 C1-4알칸올 용매 등을 사용할 수 있다. 이 반응은 종래의 알려진 한쯔취 반응 수율보다 월등히 높은 53 %의 반응 수율을 가진다.
단계 b에서, 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 하이드록실 아민 염산염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 4 내지 5 시간 가열환류시켜 피롤기를 제거함으로써 목적하는 암로디핀을 75 % 이상의 고수율로 얻을 수 있다. 이 때 하이드록실 아민 염산염은 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 대해 15 내지 25 당량비로 사용될 수 있고, 바람직하게는 20 당량비이다. 특히, 하이드록실 아민 염산염은 트리에틸아민이 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 대해 10 당량비로 첨가된 하이드록실 아민 헤미염산염 상태일 때, 가장 높은 반응 수율을 가진다. 그리고 혼합용매로는 물과 유기용매가 1: 3 내지 5, 바람직하게는 1:4의 부피비로 혼합된 것이 사용되며, 유기용매로는 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서는 아민 보호기로서 피롤기를 사용함으로써 종래의 한쯔취 반응 수율보다 월등히 높은 수율로 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻을 수 있으며, 피롤기를 제거하여 암로디핀을 경제적이고 산업적 규모의 대량 생산이 가능해진다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단,하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)에탄올의 제조
아미노에탄올 30.5g(0.5mol), 아세톤일아세톤 57g(0.5mol) 및 아세트산 0.35g(5mmol, 촉매량)을 톨루엔 300㎖에 가한 후 딘-스탁(Dean-stark)트랩을 설치하고 3 시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 200㎖과 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고 30 분 동안 교반한 후 반응액을 추출하였다. 유기층을 실리카겔 패드(pad)를 통해 여과한 후 여액을 감압증류하여 미황색의 표제화합물 66g(수율:95%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 5.82(s,2H), 3.94(t, 2H, J=6Hz), 3.78(t,2H, J=6Hz), 2.28(s,6H)
제조예 2: 에틸 4-[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)에톡시]아세토아세테이트의 제조
테트라하이드로 퓨란 500㎖ 용액에 소듐하이드라이드 32g(오일중 60% 분산액)을 가하고, 제조예 1에서 얻은 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)에탄올 56g(0.4mol)을 30 분 동안 가한 다음 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 여기에 에틸 4-클로로아세토아세테이트 65.84g(0.4mol)을 테트라하이드로 퓨란 200㎖에 녹인 용액을 2 시간 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 3N 염산으로 pH를 6 내지 7로 조절하였다. 여기에 물을 충분히 가하여 잔존하는 고체를 용해시키고 에틸 아세테이트 600㎖와 100㎖로 2 회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수황산 마그네슘으로 탈수시키고, 카본 처리하여 탈색시킨 다음 감압증류하여 용매를 제거하여 미색 오일의 표제화합물 96.2g( 수율:90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 5.86(s,2H), 4.19(q, 2H, J=7.1Hz), 4.04(s,2H), 3.98(t,2H, J=6.0Hz), 3.65(t,2H, J=6.0Hz), 3.41(s,2H), 2.23(s,6H), 1.27(t,3H, J=7.1Hz)
실시예 1: 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 제조
(단계 a) 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(2,5-디메틸피롤-1-일)에톡시)-메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 제조
제조예 2에서 얻은 에틸 4-[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)에톡시]아세토아세테이트 11.4g(42.6mmol), 2-클로로벤즈알데하이드 6g(42.6mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 4.9g(42.6mmol)을 이소프로판올 100㎖에 가한 후 이 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 결정의 표제화합물 11g(수율: 53%)을 얻었다.
m.p: 46-48 ℃
Mass: m/z= 509.11(M+Na)+, 485.94(M+H)+
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.07∼7.36(m,4H), 6.65(b,1H,NH), 5.86(s,2H), 5.40(s,1H), 4.73(s,2H), 4.03∼4.11(m,4H), 3.74(t,2H, J=5.4Hz), 3.64(s,3H), 2.31(s,6H), 2.27(s,3H), 1.24(t,3H, J=7.1Hz)
IR(KBr): 3377, 2977, 2945, 1692, 1480, 1433, 1305cm-1
(단계 b) 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 제조
단계 1에서 얻은 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(2,5-디메틸피롤-1-일)에톡시)-메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 7.9g(16.2mmol), 하이드록실아민 염산염 22.6g(324mmol, 20eq) 및 트리에틸아민 16.4g(162mmol, 10eq)을 이소프로판올 60㎖와 물 15㎖의 혼합용매에 첨가한 후 4.5 시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 유기층을 감압증류하였다. 이어서, 잔사에 물 100㎖를 가한 후 3N HCl로 pH 1 내지 2로 조절한 후 디에틸 에테르 50㎖씩 2회 세척하였다. 수층을 1N NaOH 수용액으로 pH 8 내지 9로 조절한 다음 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 거품(foam)형태의 표제화합물 5.1g(수율: 77%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.40(br. s,1H, NH), 7.02∼7.37(n, 4H, ArH), 5.39(s,1H), 4.75(d.d., 2H), 4.02( q,2H), 3.71(m,2H), 3.60(s,3H), 3.12(m,2H), 2.70(br,2H, NH), 2.36(s,3H) 1.19(t,3H)
본 발명의 방법은 아민 보호기로서 피롤기를 사용함으로써 종래의 방법보다 월등히 높은 수율로 암로디핀을 제조한다.

Claims (6)

  1. (a) 하기 화학식 2의 피롤 유도체, 하기 화학식 3의 아미노 크로토네이트 및 하기 화학식 4의 2-클로로벤즈알데하이드를 한쯔취 반응시켜 하기 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻는 단계; 및 (b) 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 하이드록실 아민 염산염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 피롤기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 수소, C1-4의 저급알킬 또는, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1-4의 저급알킬이며,
    Me는 메틸이고,
    Et는 에틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 a가 화학식 2의 피롤 유도체, 아미노 크로토에이트 및 2-클로로벤즈알데하이드를 0.9-1.2:1:1의 당량비로 사용하여 유기용매 중에 가열환류시켜 수행되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 b가 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 이 유도체에 대해 15 내지 25 당량비의 하이드록실 아민 염산염 존재하에 혼합용매 중에서 가열환류시켜 수행되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 b에서 사용된 하이드록실 아민 염산염이 트리에틸아민이 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 대해 10 당량비로 첨가된 하이드록실 아민 헤미염산염인 방법.
  5. 제 1 항의 암로디핀의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 2의 피롤 유도체:
    화학식 2
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 수소, C1-4의 저급알킬 또는, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1-4의 저급알킬이며,
    Et는 에틸이다.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R1및 R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
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