JP5678438B2 - ピロールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、β−アミノアルコールとアルコール又はカルボニル化合物との反応によりピロールを製造する方法に関する。

ピロール環を有する化合物は、医薬品及び導電性基板等の様々な用途に用いられており、重要性が高い。代表的なピロール合成法として、例えば、Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒｒピロール合成法、Ｋｎｏｒｒピロール合成法及び１，３−双極子付加環化反応が挙げられる。

近年、種々のピロール合成法が報告されている。例えば、特許文献１には、１，４−ジケトンとイミノホスホランとを反応させるピロール合成法が記載されている。非特許文献１には、β−アルキルアミンをロジウム触媒で環化するピロール合成法が記載されている。非特許文献２には、Ｐｄのトリフェニルホスフィン錯体の存在下、β−アミノアルコールとカルボニルエステル化合物とを反応させる置換ピロール合成法が記載されている。

特表２００５−５２０７９２号公報

Tetrahedron lett. 1991, 32, 8, 1093-1094 Science of Synthesis; category 2, 2002, 11, 441

しかし、従来の方法では、複雑な出発原料を用いる反応が多く、実用性の観点で問題がある。また、上記のように、種々のピロール環を有する化合物が様々な用途に用いられている。しかし、従来の１，４−ジケトンを用いる方法では、ピロールに置換基を自在に導入することが困難である。よって、種々の置換基を有する多様な構造のピロールを合成できる方法の開発が望まれている。

本発明の目的は、容易に入手できる出発原料を用いて、収率よくピロールを得ることができる方法を提供することである。本発明の他の目的は、多様な構造のピロールを得ることができる方法を提供することである。

本発明は、アルカリ金属又はアルカリ金属塩基（以下、「アルカリ金属塩基等」という。）の存在下、式（１）のβ−アミノアルコールと、式（２）のカルボニル化合物又は式（３）のアルコールとを反応させる式（４）のピロールの製造方法である。尚、式中、Ｒ_１〜Ｒ_５はそれぞれ独立に水素原子又は一価の炭化水素基である。以下、式（１）のβ−アミノアルコールを「アミノアルコール（１）」、式（２）のアルコールを「アルコール（２）」、式（３）のカルボニル化合物を「カルボニル化合物（３）」、及び式（４）のピロールを「ピロール（４）」という。

本発明によれば、容易に入手できる出発原料を用いて、効率よくピロールを得ることができる。本発明によれば、様々な構造の出発原料を組み合わせることにより、多様な構造のピロールを得ることができる。

（Ａ）アルカリ金属塩基等
上記アルカリ金属は１種単独でもよく、２種以上を用いてもよい。上記アルカリ金属塩基は１種単独でもよく、２種以上を用いてもよい。上記アルカリ金属の１種以上と上記アルカリ金属塩基の１種以上とを用いてもよい。上記アルカリ金属として具体的には、例えば、Ｌｉ、Ｎａ及びＫが挙げられる。上記アルカリ金属として好ましくはＮａである。上記アルカリ金属塩基は無機塩基でもよく、有機塩基でもよい。上記アルカリ金属塩基として具体的には、例えば、Ｌｉ又はＮａの水酸化物、水素化物及びアルコキシドが挙げられる。上記アルカリ金属塩基として好ましくは、Ｎａの水酸化物、水素化物及びアルコキシドである。また、本発明以外の方法として、遷移金属及び配位子の非存在下でピロール（４）を合成する場合には、上記アルカリ金属塩基として、Ｎａの水酸化物、水素化物及びアルコキシド、並びにカリウムアルコキシド（特に炭素数２以上のアルコキシド、例えば、炭素数２〜６のアルコキシド）が好ましい。

本発明以外の方法として、遷移金属及び配位子の非存在下で、後述の式（４’）の三置換ピロール（以下、「三置換ピロール（４’）」という。）を合成する場合には、上記アルカリ金属塩基として、Ｌｉの水酸化物、水素化物及びアルコキシド（特に炭素数２以上のアルコキシド、例えば、炭素数２〜６のアルコキシド）が好ましい。一方、後述の遷移金属及び配位子の存在下で三置換ピロール（４’）を合成する場合には、上記アルカリ金属塩基として、Ｌｉ又はＮａの水酸化物、水素化物及びアルコキシド（特に炭素数２以上のアルコキシド、例えば、炭素数２〜６のアルコキシド）が好ましい。

上記アルカリ金属塩基等の量（合計量）は、通常、アミノアルコール（１）に対して５〜１００ｍｏｌ％、好ましくは１０〜１００ｍｏｌ％、更に好ましくは１０〜８０ｍｏｌ％、より好ましくは２０〜６０ｍｏｌ％である。従来の方法では、基質に対して過剰量の塩基を用いるのが通常であった。しかし、本発明では、上記アルカリ金属塩基等が上記範囲でも、高収率でピロール（４）が得られる。また、上記アルカリ金属塩基等の量が上記範囲であると、中和後のアルカリ金属塩の廃棄量を低減することができるので好ましい。

（Ｂ）アミノアルコール（１）、アルコール（２）及びカルボニル化合物（３）
本発明では、出発原料として、アミノアルコール（１）と、アルコール（２）又はカルボニル化合物（３）とを用いる。β−アミノアルコールは天然に豊富に存在する。β−アミノアルコールは、人工培養法により大量生産可能なα−アミノ酸から容易に得ることができる。多様な構造のβ−アミノアルコールが市販されている。そのため、本発明では、容易に入手できる出発原料を用いて、多様な構造のピロールを合成することができる。また、本発明では、出発原料として、アルコール（２）及びカルボニル化合物（３）のいずれも用いることができる。

式中、Ｒ_１〜Ｒ_５はそれぞれ独立に水素原子又は一価の炭化水素基である。上記一価の炭化水素基の構造に限定はない。上記一価の炭化水素基は鎖状構造でもよく、環状構造でもよい。上記一価の炭化水素基は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記一価の炭化水素基は、飽和結合のみで構成されていてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。上記一価の炭化水素基は、構造中に他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記一価の炭化水素基は、構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。上記一価の炭化水素基は、構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等）、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子の１種又は２種以上が挙げられる。

上記一価の炭化水素基として具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びアリールアルキニル基が挙げられる。

上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基の炭素数には特に限定はない。上記アルキル基の炭素数は、通常１〜１０、好ましくは１〜８、更に好ましくは１〜６である。上記アルケニル基及びアルキニル基の炭素数は、通常２〜１０、好ましくは２〜８、更に好ましくは３〜６である。上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が環状構造の場合（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基）、その炭素数は、通常４〜１０、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８である。

上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘプチル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。

上記アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びアリールアルキニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。この炭素数は通常６〜１５、好ましくは６〜１２、更に好ましくは６〜１０である。

上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基は、無置換のアリール基だけでなく、置換アリール基でもよい。芳香環に位置する置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記置換基は、電子供与性基でもよく、電子求引性基でもよい。上記置換基として好ましくは電子供与性基、特に水酸基以外の電子供与性基である。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等の炭素数１〜１０、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４のアルキル基）、及びアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基等の炭素数１〜１０、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４のアルコキシ基）の１種又は２種以上が挙げられる。

上記アリール基等に含まれる芳香環は、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の１種又は２種以上を有していてもよい。上記アリール基等に含まれる芳香環は、芳香族複素環（フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾフラン、インドール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、及びピリミジン等）でもよい。

上記アリール基として具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、ハロゲン化フェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）及びアルコキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）が挙げられる。上記アリールアルキル基として具体的には、例えば、ベンジル基が挙げられる。

Ｒ_１〜Ｒ_４は全て水素原子でもよく、全て又は一部が上記一価の炭化水素基でもよい。Ｒ_１〜Ｒ_５は全て水素原子でもよく、全て又は一部が上記一価の炭化水素基でもよい。通常、Ｒ_１〜Ｒ_４の１以上は上記一価の炭化水素基であり、Ｒ_５は水素原子である。好ましくは、Ｒ_１〜Ｒ_４のうちの少なくとも２つは上記一価の炭化水素基である。Ｒ_１〜Ｒ_５の全部又は一部が上記一価の炭化水素基である場合、該基の具体的構造には特に限定はない。例えば、Ｒ_２として好ましくは上記アリール基等である。Ｒ_２は、電子求引性基を有するアリール基等（例えば、ニトロフェニル基）以外のアリール基等、例えば、無置換のアリール基等又は電子供与性基を有するアリール基等とすることができる。より具体的には、Ｒ_２は、無置換のアリール基等又はアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される置換基を有する（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）アリール基等とすることができる。

Ｒ_１〜Ｒ_５の２以上が上記一価の炭化水素基である場合、各基は同じ基でもよく、異なる基でもよい。従来の１，４−ジケトンを用いたピロール合成法では、１，４−ジケトンの１〜４位にそれぞれ異なる置換基を導入することが困難であるため、得られるピロールの構造が限定されていた。これに対し、本発明では、Ｒ_１〜Ｒ_４にそれぞれ異なる置換基を導入することが容易であるため、種々の構造のピロールを得ることができる。

Ｒ_１〜Ｒ_４のうち、隣接する基同士は、互いに結合して環を形成してもよい。例えば、Ｒ_１及びＲ_４が互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ_２及びＲ_３が互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。例えば、環員数には特に限定はない。該環の環員数は、４〜１０員環、好ましくは５〜８員環とすることができる。上記環は脂環式でもよく、芳香環でもよい。上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。上記環は、他の置換基を有していてもよい。上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。

（Ｃ）ピロール（４）
ピロール（４）は、式（４）で表される構造を有する限り、その種類に特に限定はない。ピロール（４）のＲ_１〜Ｒ_５の内容は、上記の説明が妥当する。

本発明では、出発原料を適宜選択することにより、種々の置換基を有するピロールを得ることができる。よって、ピロール（４）は、無置換ピロールでもよく、一置換、二置換、三置換及び四置換ピロールのいずれでもよい。尚、「ｎ置換ピロール」（ｎ；１〜４の整数）とは、Ｒ_１〜Ｒ_４のうちのｎ個が上記一価の炭化水素基であるピロールを意味する。ピロール（４）として好ましくは、二置換又は三置換ピロールである。二置換ピロールとして具体的には、例えば、Ｒ_１及びＲ_２が上記一価の炭化水素基であるピロールが挙げられる。また、三置換ピロールとして具体的には、例えば、Ｒ_１〜Ｒ_３が上記一価の炭化水素基であるピロールが挙げられる。ピロール（４）としてより好ましくは、少なくともＲ_１及びＲ_２が上記一価の炭化水素基である二置換又は三置換ピロールである。

ピロール（４）として具体的には、例えば、三置換ピロール（４’）が挙げられる。三置換ピロール（４’）は、高脂血症治療剤であるアトロバスタチン（商品名；リピトール）の合成中間体として利用することができる（下記式参照）。アトロバスタチン等のスタチン系医薬品は、高脂血症以外に癌及びアルツハイマー等の疾患にも有効であるとの知見が得られており、重要性が高く、注目されている。本発明によれば、容易に入手できる出発原料を用いて、重要性が高いスタチン系医薬品を収率よく得ることができる。

（Ｄ）方法
本発明の方法は、遷移金属の存在下で行う。遷移金属の存在下で行うことにより、ピロール（４）の収率を高めることができるので好ましい。上記遷移金属は金属単体でもよく、化合物でもよい。上記金属単体として、他の担体（例えば、炭素又はアルミナ）に担持させた遷移金属単体（例えば、炭素又はアルミナに担持させたＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ及びＰｔの１種又は２種以上）が挙げられる。上記化合物は無機化合物及び有機化合物のいずれでもよい。上記無機化合物として具体的には、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、オキソ酸塩及び無機錯塩が挙げられる。上記有機化合物として具体的には、例えば、シアン化物、有機酸塩（酢酸塩等）及び有機錯塩が挙げられる。

ピロール（４）を得ることができる限り、上記遷移金属の種類には特に限定はない。上記遷移金属は１種単独で用いてもよく、２種以上を用いてもよい。上記遷移金属としては、例えば、周期表第８〜第１０族元素及び第４周期〜第５周期元素が挙げられる。上記遷移金属としてより具体的には、例えば、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ及びＰｔの１種又は２種以上が挙げられる。

上記遷移金属としてＲｈを用いると、ピロール（４）の収率を高めることができるので好ましい。上記Ｒｈは通常、他の担体（例えば、炭素及びアルミナ）に担持させたＲｈ又はＲｈ化合物（無機化合物又は有機化合物）として用いられる。該Ｒｈ化合物として具体的には、例えば、塩化ロジウム（ＩＩＩ）及びロジウム錯体が挙げられる。該ロジウム錯体の種類には特に限定はない。該錯体を構成する配位子としては、例えば、シクロオクタジエン（ｃｏｄ）が挙げられる。該ロジウム錯体として通常は、二核錯体（例えば、［Ｒｈ（Ｘ）（ｃｏｄ）］_２、Ｘ；ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ又はアルコキシド）が挙げられる。該錯体として具体的には、例えば、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］_２、［Ｒｈ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ）］_２、及び［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２が挙げられる。

ピロール（４）を得ることができる限り、上記遷移金属の量には特に限定はない。上記遷移金属の量は、通常、アミノアルコール（１）に対して０．０１〜５ｍｏｌ％、好ましくは０．０２〜３ｍｏｌ％、更に好ましくは０．１〜１ｍｏｌ％である。上記遷移金属の量が上記範囲であると、触媒量で高収率にピロール（４）が得られるので好ましい。

本発明では、更に配位子の存在下で行う。配位子の存在下で行うことにより、ピロール（４）の収率を高めることができるので好ましい。「存在下」とは、上記遷移金属及び上記配位子が反応過程の少なくとも一部の段階で存在していることを意味する。従って、上記遷移金属及び上記配位子は、反応過程の全ての段階で常に存在している必要はない。即ち、本発明では、上記遷移金属及び上記配位子を反応系に加えれば、「存在下」の要件を満たす。例えば、上記遷移金属及び上記配位子を反応系に加えた後、何らかの変化（例えば、上記遷移金属から生じた遷移金属イオンと上記配位子との間での錯体形成）が生じても、「存在下」の要件を満たす。

上記配位子は、トリフェニルホスフィン以外の配位子である、ビス−Ｎ−ヘテロ環状カルベン配位子である。上記カルベン配位子として具体的には、例えば、式（５）の配位子が挙げられる。該配位子は通常、対イオンである陰イオンとの塩として用いられる。該対イオンの種類に特に限定はない。通常、上記対イオンはハロゲンイオン（Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻又はＩ⁻）である。

式中、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立に一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基の内容は、Ｒ_１〜Ｒ_５の説明が妥当する。上記一価の炭化水素基は通常、炭素数１〜１０、好ましくは１〜８、更に好ましくは２〜６のアルキル基である。また、上記式中、Ｘはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である。

ピロール（４）を得ることができる限り、上記配位子の量には特に限定はない。上記配位子の量は、通常、アミノアルコール（１）に対して０．０１〜５ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜３ｍｏｌ％、更に好ましくは０．０２〜１ｍｏｌ％である。上記配位子の量が上記範囲であると、触媒量で高収率にピロール（４）が得られるので好ましい。

上記アルカリ金属塩基、上記Ｒｈ化合物及び上記配位子との組み合わせには特に限定はない。通常、上記Ｒｈ化合物としてＲｈ錯体（例えば、ｃｏｄを配位子とするＲｈ錯体）を用い、上記配位子として上記カルベン配位子（例えば、式（５）の配位子）を用いる。より具体的には、上記Ｒｈ化合物としてＲｈの二核錯体（例えば、［Ｒｈ（Ｘ）（ｃｏｄ）］_２、Ｘ；ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ又はアルコキシド）を用い、上記配位子として上記カルベン配位子（例えば、式（５）の配位子）を用いる。更に具体的には、上記Ｒｈ化合物として［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］_２、［Ｒｈ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ）］_２、及び［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２を用い、上記配位子として上記カルベン配位子（例えば、式（５）の配位子）を用いる。尚、上記Ｒｈ化合物及び上記配位子として上記の組み合わせを採用した場合、上記アルカリ金属塩基として、Ｎａ塩基（例えば、Ｎａの水酸化物、水素化物又はアルコキシド）を用いることができる。

本発明において、アミノアルコール（１）、アルコール（２）及びカルボニル化合物の量には特に限定はない。アミノアルコール（１）とアルコール（２）又はカルボニル化合物（３）とは同量でもよく、いずれか一方が過剰量でもよい。本発明では、アミノアルコール（１）の量よりも、アルコール（２）又はカルボニル化合物（３）の量が多い方が好ましい。より具体的には、アミノアルコール（１）と、アルコール（２）又はカルボニル化合物との量の比（モル比）として好ましくは１：（１．５以上）、更に好ましくは１：（２以上）、より好ましくは１：（２〜３）である。

本発明は、通常、溶媒中で行う。該溶媒の種類は、ピロール（４）を得ることができる限り特に限定はない。上記溶媒として好ましくは非極性溶媒である。該非極性溶媒として具体的には、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン及びキシレン等）並びに脂肪族炭化水素類（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン及びｎ−ドデカン等の直鎖脂肪族炭化水素類等）が挙げられる。上記溶媒は１種単独でもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。一方、アセトニトリル等のニトリル類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ＤＭＦ、及び低沸点溶媒（例えば、ＴＨＦ等の沸点が８０℃以下の溶媒）は、上記溶媒として好ましくない。よって、本発明では、これらの溶媒以外の溶媒を用いることが好ましい。

反応条件には特に限定はない。例えば、反応時間は１〜７２時間、好ましくは８〜４８時間とすることができる。反応温度は１５０℃以下、好ましくは１００〜１５０℃とすることができる。また、本発明は常圧で行ってもよく、減圧又は加圧下で行ってもよい。

反応雰囲気には特に限定はない。該反応雰囲気は空気等の酸素含有雰囲気下でもよく、酸素非含有雰囲気下でもよい。上記反応雰囲気は、２種以上のガスを含む混合ガス雰囲気でもよい。該反応雰囲気として具体的には、例えば、不活性ガス雰囲気（窒素雰囲気、アルゴン雰囲気等）が挙げられる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。

＜実験例１−Ａ１＞
以下の方法により置換ピロールを製造した。反応スキームを表１に併記する。反応スキーム及び表１中の「ｍｏｌ％」は、バリノールに対する割合である。

シュレンク内に水酸化ナトリウム（０．４０ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２（０．００５ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ−ＮＨＣ配位子（０．０１ｍｍｏｌ）、及びｐ−キシレン（１ｍｌ）を加えて混合物を調製した。次いで、シュレンクを液体窒素で冷却して凍結脱気し、次いでアルゴンガスで満たした１リットルの集気袋を取り付け、シュレンク内をアルゴンガスで満たした。その後、上記混合物を室温で２時間攪拌した。攪拌後、上記混合物にバリノール（１ｍｍｏｌ）及びアセトフェノン（２ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により３回抽出した。

次いで、シリカゲルカラム（ウルトラパックＳＩ−４０Ａ）を備えた中圧型分取用ＨＰＬＣ（ＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ；ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｌｔｄ．製）を用いて、抽出物を精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：５０）、目的生成物であるピロールを得た（エントリー７）。ピロールの収率（％）は、生成物を単離後、生成物に０．１ｍｍｏｌの１，１，２，２−テトラクロロエタン（標準物質）を加え、ＣＤＣｌ_３にこれらを溶解させ、^１Ｈ−ＮＭＲを測定し、そのスペクトルの積分値から換算して求めた単離収率である（全ての実験例において、ピロールの収率はこの方法で求めた。）。

［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２及びｂｉｓ−ＮＨＣ配位子を用いない他は、上記と同様の方法により、ピロールを製造した（エントリー１）。［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２をＣｕＢｒに代え、ｂｉｓ−ＮＨＣ配位子を用いない他は、上記と同様の方法により、ピロールを製造した（エントリー４）。［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２に代え、表１記載の遷移金属化合物を用いる他は、上記と同じ方法により、ピロールを製造した（エントリー２、３、５及び６）。以上の結果を表１に示す。

表１より、エントリー１〜７のいずれも、ピロールを得ることができることが分かる。エントリー３及び４（遷移金属；ＣｕＢｒ）では収率が１７％であり、エントリー１（遷移金属なし）と同程度の収率であった。一方、エントリー２（遷移金属；Ｐｄ化合物）では、収率が３０％であり、エントリー１、３及び４と比べて、収率向上が認められた。

一方、エントリー５〜７（遷移金属；Ｒｈ化合物）では、収率が４９〜８０％であり、エントリー１と比べて著しい収率向上が認められた。また、エントリー２〜４と比べても、著しい収率向上が認められた。この結果より、遷移金属でも特にＲｈ化合物及び配位子を用いることにより、高収率でピロールが得られることが分かる。特に、Ｒｈ化合物として、［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２を用いた場合（エントリー７）、著しい収率向上（８０％）が認められた。尚、エントリー５〜７はいずれも、塩基（ＮａＯＨ）の量が少量であるにもかかわらず、収率よくピロールが得られた。

＜実験例１−Ａ２＞
バリノール及びアセトフェノンに代えて、種々のβ−アミノアルコール及びケトンを用いる他は、実験例１と同じ方法により、置換ピロールを製造した（反応スキーム中の「ｍｏｌ％」は、β−アミノアルコールに対する割合である。）。以下に反応スキーム、製造した置換ピロール及び収率を示す。

表２より、種々のβ−アミノアルコール及びケトンを用いることにより、良好な収率で種々の置換ピロールを製造することができることが分かる。特に、二置換又は三置換ピロールの収率が高いことが分かる（２ａ〜２ｊ、２ｌ）。また、電子供与性置換基又はかさ高い置換基を有するケトンを用いた場合（２ａ〜２ｈ、２ｌ）、更に良好な収率で置換ピロールを製造することができることが分かる。また、遷移金属触媒存在下では損なわれる恐れがあるハロゲン置換アリール基を有する出発原料を用いても、ピロールを得ることができることが分かる（２ｉ、２ｊ）。

＜実験例１−Ｂ１＞
ヒートガンで加熱乾燥したシュレンク内の気体をアルゴンガスで置換した。次いで、室温でＮａＯＨ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。更にバリノール（１ｍｍｏｌ）及びプロピオフェノン（２ｍｍｏｌ）並びにｐ−キシレン（１ｍｌ）を加え、懸濁溶液を調製した。シュレンクを液体窒素で冷却して凍結脱気し、次いでアルゴンガスで満たした１リットルの集気袋を取り付け、シュレンク内をアルゴンガスで満たした。

混合物を１６５℃で６時間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により３回抽出した。その後、実験例１−Ａ１と同じ手順で、抽出物を精製し、目的生成物であるピロールを得た（エントリー１）。また、ＮａＯＨに代えて、表３記載のアルカリ金属塩基を用いる他は、上記と同じ方法により、ピロールを得た（エントリー２〜６）。以上の結果を表３に示す。

表３より、遷移金属の非存在下、アルカリ金属塩基を用いて、良好な収率で置換ピロールを製造することができることが分かる。

＜実験例１−Ｂ２＞
ＮａＯＨの量を表４記載の量とする他は、実験例１−Ｂ１（エントリー１）と同様の方法により、ピロールを得た。ピロールの収率（％）を表４に示す。表４中の「ｍｏｌ％」は、バリノールに対する割合である。

表４より、ＮａＯＨの量が１０〜１００ｍｏｌ％でも、ピロールを得ることができることが分かる。即ち、本実験例では、過剰量のＮａＯＨを用いなくてもピロールを得ることができることが分かる。また、ＮａＯＨの量が４０ｍｏｌ％以上となると、収率の向上は認められなかった。よって、本実験例では、ＮａＯＨの量がバリノールと比べて少量（４０ｍｏｌ％）でも収率よくピロールを得ることができることが分かる。

＜実験例１−Ｂ３＞
出発原料の量を表５記載の量とする他は、実験例１−Ｂ１（エントリー１）と同様の方法により、ピロールを得た。ピロールの収率（％）を表５に示す。

表５より、出発原料であるバリノール及びプロピオフェノンの量が同量又は一方が過剰の場合のいずれでも、ピロールを得ることができることが分かる。特に、バリノールよりもプロピオフェノンを過剰量とすると（エントリー３）、ピロールの収率が向上することが分かる。

＜実験例１−Ｂ４＞
基質として、種々のβ−アミノアルコール及びカルボニル化合物を用い、実験例１−Ｂ１（エントリー１）と同様の方法により、種々のピロールを得た。ピロールの収率（％）を表６に示す。

表６より、遷移金属の非存在下、種々のβ−アミノアルコール及びケトンを用いることにより、良好な収率で種々の置換ピロールが得られることが分かる。電子供与性置換基又は電子求引性基を有するケトンを用いた場合（１ｇ〜１ｊ）及びかさ高い置換基を有するケトンを用いた場合（１ｆ）でも収率よく、更に良好な収率で置換ピロールが得られることが分かる。また、本実験例では、遷移金属非存在下で反応を行っていることから、ハロゲン置換アリール基を有する出発原料を用いても、収率よくピロールを得ることができることが分かる（１ｉ、１ｊ）。

＜実験例２−Ａ１＞
アセトフェノンに代えて、種々のアルコールを用いる他は、実験例１−Ａ１と同じ方法により、置換ピロールを製造した（反応スキーム中の「ｍｏｌ％」は、β−アミノアルコールに対する割合である。）。以下に反応スキーム、製造した置換ピロール及び収率（％）を示す。

表７より、出発原料としてケトンに代えてアルコールを用いても、ピロールを得ることができることが分かる。実験例１と同様に、塩基（ＮａＯＨ）の量が少量（４０ｍｏｌ％）であるにもかかわらず、収率よくピロールが得られた。

＜実験例２−Ａ２＞
ヒートガンで加熱乾燥したシュレンク内の気体をアルゴンガスで置換した。次いで、室温でＮａＯＨ（０．４０ｍｍｏｌ）及びＲｕ／Ｃ（０．０１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加えた。更にバリノール（１ｍｍｏｌ）及びフェニルエタノール（２ｍｍｏｌ）並びにｐ−キシレン（１ｍｌ）を加え、懸濁溶液を調製した。シュレンクを液体窒素で冷却して凍結脱気し、次いでアルゴンガスで満たした１リットルの集気袋を取り付け、シュレンク内をアルゴンガスで満たした。混合物を１２５℃で２４時間攪拌して反応を行った。

反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により３回抽出した。その後、実験例１−Ａ１と同じ手順で、抽出物を精製し、目的生成物であるピロールを得た（エントリー１）。また、Ｒｕ／Ｃに代えて、表８記載の遷移金属を用いる他は、上記と同じ方法により、ピロールを得た（エントリー２〜５）。

＜実験例２−Ａ３＞
シュレンク内にＦｅ（ａｃａｃ）_３（０．０１ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｇＢｒ（０．０６ｍｍｏｌ）及びジエチルエタノール（０．２ｍｌ）を加えて、０℃で２時間攪拌した。次いで、シュレンク内に水酸化ナトリウム（０．４０ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ−ＮＨＣ配位子（０．０１ｍｍｏｌ）、及びｐ−キシレン（１ｍｌ）を加えて混合物を調製した。その後、シュレンクを液体窒素で冷却して凍結脱気し、次いでアルゴンガスで満たした１リットルの集気袋を取り付け、シュレンク内をアルゴンガスで満たした。上記混合物を室温で２時間攪拌した。攪拌後、上記混合物にバリノール（１ｍｍｏｌ）及びフェニルエタノール（２ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で２４時間攪拌した。

反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により３回抽出した。その後、実験例１−Ａ１と同じ手順で、抽出物を精製し、目的生成物であるピロールを得た。ピロールの収率（％）は１０％であった。反応スキームを以下に示す。

実験例２−Ａ２及びＡ３より、遷移金属として、Ｒｈ以外の遷移金属を用いても、ピロールを得ることができることが分かる。

＜実験例２−Ｂ１＞
プロピオフェノンに代えて、１−フェニル−１−プロパノールを用い、更に、ベンゾフェノン（３．０ｅｑ．）を加える他は、実験例１−Ｂ１（エントリー１）と同様の方法により、ピロールを得た（下記式参照）。ピロールの収率（％）は３５％であった。

＜実験例２−Ｂ２＞
１−フェニル−１−プロパノールに代えて、表１０記載のアルコールを用いる他は、実験例２−Ｂ１と同様の方法により、ピロールを得た。ピロールの収率（％）を以下の表１０に示す。

実験例２−Ｂ１及び２−Ｂ２より、遷移金属の非存在下でも、出発原料としてカルボニル化合物に代えてアルコールを用いて、ピロールを得ることができることが分かる。

＜実験例３−Ａ＞
以下の方法により、三置換ピロール（４’）を製造した。上記のように、三置換ピロール（４’）は、高脂血症治療剤であるアトロバスタチン（商品名；リピトール）の合成中間体として利用することができる化合物である。反応スキームを表９に併記する（反応スキーム中の「ｍｏｌ％」は、バリノールに対する割合である。）。

シュレンク内に水酸化ナトリウム（０．４０ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２（０．００５ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ−ＮＨＣ配位子（０．０１ｍｍｏｌ）及びｐ−キシレン（１ｍｌ）を加えて混合物を調製した。次いで、シュレンクを液体窒素で冷却して凍結脱気し、次いでアルゴンガスで満たした１リットルの集気袋を取り付け、シュレンク内をアルゴンガスで満たした。その後、上記混合物を室温で２時間攪拌した。攪拌後、上記混合物にバリノール（１ｍｍｏｌ）及びケトン（３’）（２ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で６時間攪拌した。

反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により３回抽出した。その後、実験例１−Ａ１と同じ手順で、抽出物を精製し、目的生成物である
三置換ピロール（４’）を得た。三置換ピロール（４’）の収率（％）は、実験例１と同じ方法により測定した（エントリー２）。

ＮａＯＨに代えて、表９記載のアルカリ金属塩基を用いる他は、上記と同じ方法により、三置換ピロール（４’）を得た（エントリー１，３，及び４）。また、［Ｒｈ（ＯＨ）（ｃｏｄ）］_２の量を０．０２ｍｍｏｌとし、ｂｉｓ−ＮＨＣ配位子の量を０．０４ｍｍｏｌとする他は、上記と同じ方法により、三置換ピロール（４’）を得た（エントリー５）。以上の結果を表９に示す。

＜実験例３−Ｂ＞
β−アミノアルコールとしてバリノールを用い、カルボニル化合物としてケトン（３’）を用いる他は、実験例１−Ｂ１（エントリー１）と同様の方法により、三置換ピロール（４’）を得た（下記式参照）。また、ＮａＯＨに代えて、表１０記載のアルカリ金属塩基を用いて、三置換ピロール（４’）を得た。ピロールの収率（％）を表１０に示す。

Claims (10)

1. アルカリ金属又はアルカリ金属塩基と、遷移金属と、配位子との存在下、式（１）のβ−アミノアルコールと、式（２）のアルコール又は式（３）のカルボニル化合物と、を反応させて、式（４）のピロールを製造する方法であって、
   上記配位子が、ビス−Ｎ−ヘテロ環状カルベン配位子であることを特徴とするピロールの製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_１〜Ｒ_５はそれぞれ独立に水素原子又は一価の炭化水素基である。）
2. 上記遷移金属は、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、及びＰｔの１種又は２種以上である請求項１記載のピロールの製造方法。
3. 上記遷移金属はＲｈである請求項１記載のピロールの製造方法。
4. 上記配位子は、式（５）の配位子である請求項１乃至３のいずれかに記載のピロールの製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立に一価の炭化水素基である。Ｘはハロゲン原子である。）
5. 上記アルカリ金属塩基は、Ｌｉ又はＮａの水酸化物、水素化物及びアルコキシドの１種又は２種以上である請求項１乃至４のいずれかに記載のピロールの製造方法。
6. Ｒ_１〜Ｒ_４のうちの少なくとも２つは一価の炭化水素基である請求項１乃至５のいずれかに記載のピロールの製造方法。
7. Ｒ_１及びＲ_２は一価の炭化水素基である請求項１乃至６のいずれかに記載のピロールの製造方法。
8. 上記式（１）のβ−アミノアルコールと、上記式（２）のアルコール又は式（３）のカルボニル化合物との量比（モル比）が１：（１．５以上）である請求項１乃至７のいずれかに記載のピロールの製造方法。
9. 非極性溶媒中で行う請求項１乃至８のいずれかに記載のピロールの製造方法。
10. 上記アルカリ金属又はアルカリ金属塩基の量が、上記式（１）のβ−アミノアルコールに対して５〜１００ｍｏｌ％である請求項１乃至９のいずれかに記載のピロールの製造方法。