FI79844C

FI79844C - Foerfarande foer framstaellning av nya bensotiazinonderivat med ca-antagonisktisk verkan.

Info

Publication number: FI79844C
Application number: FI845071A
Authority: FI
Inventors: Rainer Henning; Joachim Kaiser; Ulrich Lerch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1983-12-27
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1990-03-12
Also published as: DK627584A; EP0146893B1; IL73926A; ES8601943A1; HUT36812A; IE843321L; JPS60156679A; NZ210685A; KR920000762B1; ZA8410026B; NO163011C; IL73926A0; HU191729B; NO845217L; IE58210B1; US4595685A; FI845071A0; DE3473597D1; PT79751B; DE3347173A1

Description

1 79844

Menetelmä uusien bentsotiatsinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on Ca-antagonistinen vaikutus

On tunnettua, että yhdisteitä, jotka estävät kal-5 sium-ionien kulkeutumisen soluihin, voidaan käyttää tera peuttisina aineina erilaisten sairauksien, erityisesti sy-dän-verenkierto-systeemin sairauksien hoidossa ihmisellä ja muilla lämminverisillä £ks. esim. R. A. Janis ja D. J. Triggle, J. Med. Chem. 26 (1983), s. 7757.

10 DE-hakemusjulkaisussa 2 912 445 kuvataan 2-metylee- ni-2,3-dihydro-3-okso-l, 4-bentsotiatsiini-l, 1-dioksidi-ytodisteiden käyttöä sydän- ja verenkiertosairauksien, erityisesti sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.

GB-patenttijulkaisu 1 374 823 kuvaa bentsotiatsii-15 nijohdannaisia, joilla on trankvilloiva, verenpainetta alentava ja antibakteerinen vaikutus.

GB-patenttijulkaisussa 1 388 054 kuvataan anti-in-flammatorisia eli tulehdusta ehkäiseviä aineita, joilla on bentsotiatsiinirakenne; vastaavanlaisia yhdisteitä kuva-20 taan myös julkaisussa J. Med. Chem. 12 (1969), ss. 290 -294 .

GB-patenttijulkaisussa 1 373 537 kuvataan amino-alkyyli-bentsylideeni-2H-bentsodiatsin-3(4H)-oneja ja niiden sukuisia yhdisteitä, joilla on antidepressiivinen vai- 25 kutus.

Julkaisussa J. Med. Chem. 6 (1963), ss. 214 - 216 mainitaan substituoidut 2-fenyyli-l,4-bentsotiatsin-3 (4H)-onit 1,4-dipyrrolidino-2-butiinin inhibiittoreina.

Julkaisussa J. Med. Chem. 16 (1973), ss. 776 - 779 30 kuvataan 1,4-bentsotiatsiinijohdannaisia, joilla on potentiaalinen antihypertensiivinen vaikutus.

Aikaisemmassa FI-patenttihakemuksessa 840482 on kuvattu bentsotiatsinonijohdannaisia, joilla on samankaltainen rakenne kuin tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla 35 yhdisteillä. Nämä aikaisemmin kuvatut yhdisteet eroavat kuitenkin keksinnön mukaisesti valmistetuista sikäli, että niissä ei ole substituenttia bentsotiatsinonirungon 2-ase-massa eli jäljempänä esitetyn kaavan I substituenttia R(3) 2 79844 vastaavassa kohdassa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kalsium-antagonistiselta vaikutukseltaan yllättävän paljon voimakkaampia kuin mainitut aikaisemmin kuvatut yhdisteet. Ei ollut odotettavissa, että komplisoi-5 dun molekyylin rakennemuutoksella tässä nimenomaisessa koh dassa olisi tällainen merkittävä vaikutus.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä bentsotiatsinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on edellä mainittu vaikutus ja joilla on kaava I

10 R (4) R,1) s r^5_R(4’’ l5 R(1). 1 ^ X R ( 5)

R(1)" I

R ( 2) jossa 20 R(l), R(l)' ja R(l)" ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, (C^-C^j)-alkyyliä, {Ci—C3)-aikoksia, halogeenia, nitroa tai hydroksia, R (2) on vety, suoraket juinen tai haarautunut alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut (C3-C1Q)-alkenyyli, 25 fenyyli, fenyyli-(Ci-C4)-alkyyli, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella subs-tituentilla ryhmästä: (C1~C4)-alkyyli, (C1~C3)-alkoksi, halogeeni, -alkyleenidioksi ja nitro; (C4~Cg)-syklo- alkyyli-(C1-C4)-alkyyli tai (C4-Cg)-sykloalkyyli, 30 R(3) on suoraket juinen tai haarautunut (C^^-C^q)-alkyyli r suoraketjuinen tai haarautunut (C3-C1Q)-alkenyyli, fenyyli-(C1-C4)-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä: (e1-C4)-alkyyli, (Ci-C3)-alkoksi, halogeeni, (C^-C^-alky-35 leenidioksi ja nitro; tai (C4-Cg)-sykloalkyyli tai (C4~Cg)-sykloalkyyli-(C^-C^)-alkyyli, 3 79344 R(4) ja R(4)' ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, (Cj-C^)-alkyyliä, (C) — alkoksia, halogeenia, nitroa, hydroksia, asetamidoa tai aminoa, 5 R(5) on vety tai (C^-C^)-alkyyli, R(6) on jokin seuraavista ryhmistä ^R(7) j-^ /- R(10) ^_

-N -N N-R(9) -N Y -NO

10 ^Rie) \1 ' R (11) \-/ R (12) joissa R(7) ja R(8) ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, (C^-C^q)-alkyyliä, 15 (C4~Cg)-sykloalkyyliä, (C4-Cg)-sykloalkyyli-(Cj-C^)-alkyy- liä, fenyyli-(C^-Cg)-alkyyliä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substi-tuentilla ryhmästä: (C1~C4)-alkyyli, (C^-C4)-alkoksi, (C^-C2)-alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi; tai pyrid-20 yyli-(C1~C4)-alkyyli, R(9) on vety, suoraketjuinen tai haarautunut (C^-C·^)-alkyyli, fenyyli, fenyyli-(C^-C4>-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi kulloinkin olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä: (C^-C4)-alkyyli, 25 (C^-C4)-alkoksi, (C^-C2)-alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi; pyridyyli, pyrimidinyyli, (C^-C^)-alkanoyyli, fenyyli-(C-^-C4)-alkanoyyli tai bentsoyyli, jolloin fenyyliryhmä voi kulloinkin olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä: (C^-C4)-alkyyli, 30 (C^-C4)-alkoksi, (CC2)-alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi, R(10) on vety, (C^-C1Q)-alkyyli, fenyyli, fenyyli-(C^-C4)-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi kulloinkin olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substuentilla ryhmäs-35 tä: (C1~C4)-alkyyli, (C1~C4)-alkoksi, (C^-C2)-alkyleenidi oksi, halogeeni ja hydroksi, 4 79844 R (11) on vety, hydroksi tai (C1~C4)-alkoksi tai se merkitsee yhdessä R(12):n kanssa sidosta, ja R(12) on vety tai se merkitsee yhdessä R(ll):n kanssa sidosta , 5 jossa kaavassa I edelleen m on 1, 2, 3 tai 4, n on 0 tai 1, p on 0, 1, 2, 3 tai 4, ja X merkitsee happea, 10 sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseks i.

Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 15 R(l) ja R(l)' ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä, etyyliä, nietoksia, etoksia, klooria, bromia tai nitroa, R (1) " on vety, R(2) on vety, suoraketjuinen tai haarautunut (C^-C^)-20 alkyyli, bentsyyli, fenetyyli, allyyli, fenyyli, sykloheks-yylimetyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, 4-metoksibentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli, 3,4,5-trimetok-sibentsyyli tai 3,4-metyleenidioksibentsyyli, R(3) on suoraketjuinen tai haarautunut (C^-Cg)-alkyyli, 25 bentsyyli, fenyylietyyli, allyyli, syklopentyyli tai syklo-heksyyli, R(4) on vety, metyyli, metoksi, etoksi, kloori, nitro, hydroksi, asetamido tai amino, R(5) on vety tai metyyli, 30 R(6) on jokin seuraavista ryhmistä 5 79844 R(7) / \/R(io)

-tr -N XN-R(9) -N X

\R(8) N / '-^XR(11) 5 R(12) joissa R(7) on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, R(8) on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, syklopentyylietyyli, sykloheksyylietyyli, fenyyli-(C1-C4)-10 alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella, seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ryhmällä: (C^-C^)-alkyyli, (C1~C4)-alkoksi, (C^-C2)-alkylee- nidioksi, halogeeni ja hydroksi ;tai pyridyyli-(C^-C4)“alkyyli, R(9) merkitsee samaa kuin edellä, 15 R(10) on fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substi tuoitu yhdellä, kahdella tai kolmella, seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ryhmällä: (C1~C4)-alkyyli, (C1-C4)-alkoksi, (C.J-C2) -alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi; fenyyli-(C^-C4)-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu 20 yhdellä, kahdella tai kolmella, seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ryhmällä: (C1-C4)-alkyyli, (C^-C4)-alkoksi, (C.J-C2) -alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi, R(11) on vety, hydroksi tai metoksi tai se merkitsee yhdessä R(12):n kanssa sidosta, 25 R{12) on vety tai se merkitsee yhdessä R(11):n kanssa sidosta; ja jossa kaavassa I edelleen m on 1, 2 tai 3, n on 0 tai 1, 30 p on 1, 2 tai 3 ja X merkitsee happea, sekä näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavia suoloja.

Erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia 35 yhdisteitä, joissa R(1) on vety, metyyli, metoksi, fluori tai kloori.

6 79844 R(1) ' ja R(1)" merkitsevät vetyä, R(2) on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, bentsyyli, fenetyyli, 4-metoksifenyyli, 3-metoksifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 5 3,4,5-trimetoksifenyyli, sykloheksyylimetyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, 4-metoksibentsyyli, 3,4-dime-toksibentsyyli, 3,4,5-trimetoksibentsyyli, 3,4-metyleeni-dioksibentsyyli, R(3) on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 10 butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, allyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, R(4) on vety, metoksi, metyyli, kloori, nitro tai hydroksi, R(4)1 on vety, 15 R(5) on vety, R(6) on jokin seuraavista ryhmistä /R(7> ΓΛ A_V/R<’0)

-1Γ -N N-R(9) -H Y

20 \r(8) 'V-' '-^^R(11) R(12) joissa R(7) on vety tai metyyli, R(8) on fenyyli-(C^-C^)-alkyyli, jolloin fenyyli-25 ryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella, seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ryhmällä: metyyli, metoksi, kloori, metyleenidioksi ja hydroksi, R(9) merkitsee samaa kuin edellä, R(10) on fenyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla 30 substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella, seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ryhmällä: metyyli, metoksi, kloori, metyleenidioksi ja hydroksi, R(ll) on vety, hydroksi tai metoksi tai se merkitsee yhdessä R(12):n kanssa sidosta, ja 35 R(12) on vety tai se merkitsee yhdessä R(11):n kanssa sidosta; 7 79844 ja jossa kaavassa I edelleen m on 1, 2 tai 3, n on 0, p on 0, 1 tai 2, ja 5 X merkitsee happea, sekä näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavia suoloja.

Tällaisina happoina tulevat kyseeseen epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, 10 rikkihappo, fosforihappo tai typpihappo tai orgaaniset hapot, kuten viinihappo, omenahappo, maitohappo, maleiini-happo, fumaarihappo, malonihappo, oksaalihappo, glukoni-happo, kamferisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, etikka-happo, propionihappo tai p-tolueenisulfonihappo.

15 Erityisen edullisina pidetään edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R(2) on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai fenyyli, R(3) on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 20 butyyli, sek.butyyli, isobutyyli, syklopentyyli tai syklo-heksyyli, R(4) on vety, metoksi, metyyli tai kloori, R(6) on ryhmä 25 /R(7) /-\ - N tai -N N-R(9) XR(8) ' N-/ joissa R(7) on metyyli, 30 R(8) merkitsee samaa kuin edellä, R(9) on fenyyli--alkyyli, jolloin fenyyli-ryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella, seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ryhmällä: (C.j-C2)-alkoksi, (C^-C2)-alkyleenidioksi ja hydroksi, 35 m on 3, p on 0 tai 1, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.

____. - τ~ s 79844

Jos ei toisin ole ilmoitettu, halogeeni merkitsee fluoria tai klooria.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisiä C-atomeja ja ne voivat tämän johdosta esiintyä enantiomee-5 reinä tai diastereimeereinä. Keksintö koskee sekä puhtaiden isomeerien että niiden seoksien valmistusta. Diastereomee-rien seokset voidaan erottaa komponenteiksi tavanomaisten menetelmien mukaisesti esimerkiksi selektiivisellä kiteytyksellä sopivista liuottimista tai kroamtografoimalla silika-10 geelillä tai alumiinioksidilla. Rasemaatit voidaan mahdollisesti erottaa tavanomaisilla menetelmillä yksittäisiksi enantiomeereiksi, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisten happojen kanssa kuten kamferisulfonihapon tai dibentsoyyliviinihapon kanssa, ja selektiivisellä kiteytvk-15 sellä tai valmistamalla johdannaisia sopivien optisesti aktiivisten reagenssien kanssa, erottamalla diastereomeeri-set johdannaiset ja takaisin lohkaisemalla.

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 20 a) yhdisteen, jolla on kaava II

R (4)

O-(CH-) - (CH) - (CHp) -Y II

R (1)' 4 2 m I n 2 P

N ^ x R (5)

R (1)" I

R (2) 30 jossa R(1), R(1)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)', R(5), X, m, n ja p merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja jossa Y on poistuva ryhmä, joka voidaan substituoida nukleofiilisesti, erityisesti halogeeniatomi, sulfonihapporyhmä, edullisesti 35 metaanisulfonyyliryhmä, bentseenisulfonyyliryhmä, tolueeni-sulfonyyliryhmä tai trifluorimetaanisulfonyyliryhmä, annetaan 9 79844 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on jokin seuraavis-ta kaavoista Ula, Illb, IIIc tai Illd /R(7) /^\/R(10) O) ’ <„„ "Lv” R (12) IIIa Illb IHc IHd 10 joissa R(7), R(8), R(9), R(10), R(11) ja R(12) merkitsevät samaa kuin kaavassa I, nukleofiilisen substituution olosuhteissa, edullisesti polaarisessa orgaanisessa liuotti-messa kuten alkoholissa, edullisesti metanolissa, etanolissa, 15 propanolissa tai isopropanolissa tai alemmassa ketonissa, edullisesti asetonissa tai metyylietyyliketonissa tai dime-tyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai sulfolaanissa tai hiilivedyssä, edullisesti tolueenissa, ilman apuemästä tai apuemäksen läsnäollessa muodostuvan hapon sitomiseksi, 20 edullisesti kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, trietyy-liamiinin, N-etyylimorfoliinin tai pyridiinin läsnäollessa, 0°C:n ja 160°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 20-120°C:ssa, tai

25 b) yhdisteen jolla on kaava IV

R(4) RU) R(3)jf4-R(4)' Iv 30 r(1)’_u!^VS''/" oh R (1) " | R(2) jossa R(1), R(1)i( R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)’ ja X 35 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava V, 10 79844

Z-(CH2V^H)n-(CH2,p-R(6) V

R(5) 5 jossa Z merkitsee samaa kuin Y kaavassa II ja jossa R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) , R(10), R(11), R{12), m, n ja p merkitsevät samaa kuin kaavassa I, joko polaarisessa aprootti-sessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, sulfolaanissa tai 10 N-metyylipyrrolidonissa, vahvan emäksen kuten natriumhydri-din, kaiiumhydridin, natriumamidin, litiumdi-isopropyyli-amidin, butyylilitiumin tai litiumheksametyylidisilatsidin läsnäollessa -40°C:n ja +60°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti -10 - -30°C:ssa, tai proottisessa tai aprootti-15 sessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, isopropa-nolissa tai alemmassa ketonissa, edullisesti asetonissa tai metyylietyyliketonissa tai dimetyyliformamidissa, heikon-keskivahvan emäksen läsnäollessa kuten alkali- tai maa-20 aikaiimetallihydroksidin tai -karbonaatin tai amiinin kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, N-etyylimorfoliinin, N-metyy-lidi-isopropyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, lämpötilan ollessa 0°C:n ja 160°C:n välillä, edullisesti 20 -120°C:ssa.

25 Kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka ovat uusia

yhdisteitä, saadaan substituoiduista aminotiofenoleista, joilla on kaava VI

R (1)

\^v-SH

30 R (1) 2_li VI

NHR ( 2) R (1) "

jossa R(1), R(1)' ja R(l)" merkitsevät samaa kuin kaavassa 35 if antamalla niiden reagioida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII

11 79844 R(4)

(Γ —R(4)' VII

5 V^\ / 0R(14)

R(13)00C

jossa R(4) ja R(4)1 merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja jossa R(13) on alempi alkyyliryhmä ja R(14) on lievissä olo-10 suhteissa lohkaistavissa oleva suojaryhmä kuten esim. metyyli-, bentsyyli- tai asetyyliryhmä, ilman liuotinta tai polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dime-tyyliformamidissa, 0 - 60°C:ssa, jolloin saadaan kaavan VIII mukaisia yhdisteitä analogisesti julkaisussa Ber. Dt.

15 Chem. Ges. 30 (1897) 2389 kuvatun menetelmän kanssa).

20 R (1) " I

R(2) ja lohkaisemalla sen jälkeen suojaryhmä R(14) sopivissa olosuhteissa, esim. hydraamalla katalyyttisesti bentsyyliryhmän 25 lopuksi lohkaisemalla suojaryhmä R(14) sopivissa olosuhteissa, esimerkiksi hydraamalla katalyyttisesti bentsyyliryhmän ollessa kyseessä, antamalla reagoida booritrikromidin, tri-metyylijodisilaanin tai pyridiinihydrokloridin kanssa metyy-liryhmän ollessa kyseessä tai alkoholipitoisessa liuoksessa 30 olevan kaliumkarbonaatin kanssa asetyyliryhmän ollessa kyseessä .

Jos käytetään kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R (2) on H, ryhmät R(2), jotka ovat muita kuin vetyjä, voidaan liittää kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin alkyloimalla 35 emäksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai aryloimalla halogeeniaromaateilla kuparikatalysaattorin läsnäollessa.

12 79844

Kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin voidaan liittää ryhmät R(3) alkyloimalla alkyylihalogenidilla vahvan emäksen, kuten natriumhydridin tai litiumamidin läsnäollessa. Tällöin saadaan kaavan Villa mukaisia yhdisteitä, jois- 5 sa R(2) = R(3), jos lähdetään kaavan VIII mukaisista yhdisteistä, joissa R(2) = H.

Käytettäessä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa R(2) = H, voidaan myös saada kaavan Villa mukaisia yhdisteitä, joissa R(2) = R(3).

10 R(4) R( 1) R(3) I —--R(4) ’ villa 15 Vvsr^ R( 2)-4- I OR (1 4) R(3) R(2) 20 Kaavan IV mukaisten yhdisteiden voidaan sen jälkeen

antaa reagoida menetelmävaihtoehdossa b) kuvatuissa olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX

Z-(CH-) -(CH) -(CH0) -Y IX

2' m I n 2' p 25 * R (5) jossa R(5), m, n ja p merkitsevät samaa kuin kaavassa I, Y merkitsee samaa kuin kaavassa II ja Z merkitsee poistuvaa ryhmää, joka voi olla samanlainen tai erilainen kuin 30 Y, ja muutoin merkitsee samaa kuin Y, kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan sinänsä tunne tulla tavalla kaavojen lila, Illb, IIIc tai Illd mukaisista yhdisteistä antamalla niiden reagoida kaavan IX mukais- 35 ten yhdisteiden kanssa menetelmävaihtoehdossa a) kuvatuissa olosuhteissa.

13 79844

Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat osittain kir-jallisuudesta tunnettuja Lks. esim. J. Med. Chem. 16 (1973), s. 1043^ tai niitä saadaan vastaavista substituoiduista mantelihappoestereistä, joilla on kaava X 5 R (4) £Är' HO-y/ OR(14) 10 '

R(13)OOC

joita saadaan vastaavista bentsaldehydeistä, joilla on kaava XI, syanhydriinien kautta vastaavasti, kuin julkaisussa Arch. Pharm. 308 (1975), s. 338 on esitetty, vastaavalla 15 tavalla antamalla niiden reagoida fosofritribromidien kans-

sa‘ CHO

R(4) xi OR (14) 20 R,4)’

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologisia ja biokemiallisian vaikutuksia, erityisesti kalsiumantagonistinen vaikutus ja 25 niitä voidaan käyttää hoidettaessa kaikkia sellaisia sairauksia, jotka johtuvat kalsiumtasapainon häiriöistä lämminverisillä. Niiden kalsiumantagonistinen vaikutus voidaan osoittaa käyttäen biokemiallista testimallia, jossa tritiumilla merkitty nitrendipiini syrjäytetään. Tällöin 30 eristettyjä kalsiumkäytäviä sisältäviin membraanipreparaat-teihin liitetään merkittyä ainetta. Sen jälkeen kun preparaatteja on inkuboitu testiaineen kanssa, määritetään vapautunut radioaktiivisuus. Tässä mallissa keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden IC,-n- —6 —10 35 arvot ovat välillä 10 molaarinen - 10 -molaarinen. Ainoastaan dihydropyridiinirakenteen omaavat yhdisteet ovat vaikutukseltaan parempia kuin parhaimmat näistä yhdisteistä.

14 79 844

Nitrendipiini-syrjäytyskokeessa saatuja koetuloksia keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on esitetty seuraavassa.

3 H-nitrendipiini-sitoutumiskoe 3 5 Yhdisteiden tehokkuus H-nitrendipimi-sitoutumis- kokeessa määritettiin käyttäen rotan aivokuoreseta esitettyä ja useita kertoja pestyä membraanipreparaattia, jolloin käytettiin pääasiallisesti menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa R. J. Gould et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 79 10 (1982), s. 3656. Membraanisuspensio laimennettiin suhtees sa 1:1500 TRIS-puskuri11a pH 7,4 (50 mM TRIS-HC1, 150 mM NaCl, 1,0 mM CaCl2 ja liuoksessa olevien TRIS-HClrn, NaCl:n ja CaCl~:n määrästä laskettuna 0,001 paino-% neutraalia pin- ^ (r) ta-aktiivista ainetta, kuten esim. Genapol , ja inkuboitiin 2 15 5 ml:n erinä yhdessä H-nitrendipiinin (0,1 nM kokeessa, ominaisaktiivisuus 81,3 Ci/mmol) kanssa 60 minuuttia 25°C:ssa ravistusvesihauteessa. Membraanifraktiot erotettiin tyhjiösuodatuksella Whatman-GF/F-lasisuotimen läpi ja radioaktiivisuus mitattiin nestetuikelaskimella. Epäspesi-3 20 finen H-nitrendipiinisitoutuminen määritettiin käyttäen mukana 1 pM nifedipiiniä.

Kaikissa seuraavissa yhdisteissä on, mikäli ei ole toisin mainittu, kaavassa I R(1) = R(l)' = R(l)" = R(4),

R(4)’, R(5) = H

25 R(4) R (1) R(3) jl R (4) '

R(l>' 4 °“ ίαΗ2^_ (CH) n“ <CHp) „-R (6) I

WkN A. i 2 p 30 RU)" I X R|5) R(2) : Edelleen R(2) = CH^, n = p = nolla, X = happi //0CH3 35 /c'c\ /Λ R (6) = -N N-(CH2)2-C /C-OCH3 Y-C SC=Cv 0CH3 ja sivuketju on asemassa 2’.

is 79844

Yhdiste m R3 R4 IC50 (M) esimerkistä n:o * 4 H H 1 x 10'6 ** 4 H 5'-OCHj suurempi kuin 1 x 10~6 6 3 CH3 H 7 x 10-7 10 4 CH3 H 1,9 x 101 28 102 4 CH3 H ( + )-muoto 8 x 10"9 101 4 CH3 H (-)-muoto 6 x 10'7 108 4 CH3 5'-OCH3 1,3 x 1018 115 4 C2 H5 H ( + )-muoto 2 x 10'9 116 4 C2H5 H (-)-muoto 7 x 10'8 117 4 (CH3 )2CH H ( + )-muoto 7 x 10'10 118 4 (CH3 )2CH H (-) -muoto 1,2 x 10'8 a) 4 C6 H5 CH2 H 6 x 10'10 a) 4 2-F-C6H4CH2 H 1,6 x 10'9 a) 4 4-F-C6H4CH2 H 8,5 x 10'10 a) 4 sykloheksyyli H 8,5 x 10'8 a) 4 sykloheksyyli- metyyli H 3,4 x 10'9 a) 4 (CH3)2CH H 2,2 x 10'9 (P = 2) Tämä yhdiste on keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille rakeenteeltaan läheisin julkaisusta EP-A-116 389 (vastaa FI-patenttihakemusta 840482) tunnettu yhdiste.

2 Tämä yhdiste mainitaan julkaisussa EP-A-116 368 yhdisteenä n:o 78 a) Näitä yhdisteitä ei ole valmistettu esillä olevan hakemuksen sovellutusesimerkeissä, mutta ne kuuluvat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

16 79844

Edelleen tutkittiin seuraavien yhdisteiden vaikutus : ΪΜΐ3ίβ IC50 (M) _esimerkistä_______________ 3 vertailuyhdiste Sitoutumisen voimistuminen _6 4 vertailuyhdiste 5 x 10 7 vertailuyhdiste 1,5 x 10 8 80 vertailuyhdiste 1 x 10 8 81 vertailuyhdiste 1,6 x 10 8 1 1,4 x 10-7 5 1,9 x 10-8 6 7 x 10 7 29 3 x 10-8 30 1 x 10-7 31 5 x 10-8 32 6,5 x 10"8 33 1,2 x 10~8 39 2,5 x 10-7 40 5 x 10-8 41 1,3 x 10-7 42 1 x 10-7 45 7,5 x 10-8 101 6 x 10-7 102 8 x 10-9 103 3 x 10"9 104 3 x 10-9 105 1,4 x 10~9 108 1,2 x 10-8 109 3 x 10-9 110 4 x 10~9 111 1,3 x 10-8 i 112 1 x 10-8 ; 114 1,2 x 10“8 ’ 115 2 x 10“9 116 7 x 10"8 - 117 7 x 10"10 118 1,2 x 10-8 17 79844

Tuloksista ilmenee, että yhdisteet, joissa bentso-tiatsinonirungon 2-asemassa on vety substituentin R(3) sijasta, ovat heikoomin vaikuttavia kuin keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset R(3)-substituoidut yhdisteet.

5 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaitaan samoin voimakas vaikutus muissa testimalleissa, joita käyttäen voidaan osoittaa kalsiumantaginistinen vaikutus, esimerkiksi koronaari-läpivirtauksessa eristetyssä marsun sydämessä tai marsun eristetyn nystylihaksen aktiopotentiaalissa.

10 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat vähentävät kalsiumionien kulkeutumista soluihin ja ne soveltuvat tämän vuoksi sydän-verenkiertosysteemin hoitoon vastaavissa sairauksissa, esimerkiksi angina pectoriksen, sydämen tiheä-15 lyöntisyyden, sydämen rytmihäiriöiden ja kohonneen verenpaineen eri muodoissa. Ne ovat laajan annostusalueen sisällä tehokkaita. Annetun annoksen suuruus on riippuvainen halutun hoidon lajista, annostelutavasta, potilaan yleistilasta, tyypistä ja painosta. Oraalisessa annostuksessa saavutetaan 20 tyydyttäviä tuloksia annoksien ollessa 0,01-100 mg, edullisesti 0,1-20 mg, erityisesti 0,5-15 mg kaavan I mukaista yhdistettä painokiloa kohti. Ihmisellä päivittäinen annos vaihtelee 10 mg - 800 mg, edullisesti se on 20-500 mg, jolloin 5-200 mg:n, erityisesti 5-100 mg:n suuruisia kerta-25 annoksia voidaan antaa edullisesti kerran - kolme kertaa päivässä.

Intravenöösissä ja intramuskuläärisessä käytössä annos on 1-300 mg, edullisesti 5-150 mg päivässä.

Esillä olevan keksinnön mukaisia farmakologisesti 30 käytettäviä yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. Valmisteet sisältävät vaikuttavan määrän aktiivista ainetta yhdessä kantaja-aineiden kanssa ja ne soveltuvat enteraaliseen ja parenteraaliseen annosteluun. Edullisesti käytetään tablet-35 teja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennusaineiden, esimerkiksi laktoosin, rypälesokerin, ruokosokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa, ja liukuaineiden kuten pii- is 798 44 maan, talkin, steariinihapon tai sen suolojen kanssa, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin kanssa ja/tai poly-etyleeniglykolin kanssa. Tabletit sisältävät samoin sideaineita, kuten magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystä, 5 gelatiineja, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja tarvittaessa väriaineita, makua parantavia aineita ja makeutus-aineita. Injisoitavat liuokset ovat edullisesti isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jotka voivat olla 10 steriloituja ja ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja/tai emulgointiaineita, liukenemisen välittäjiä, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskuriaineita.

Keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita, jotka 15 voivat haluttaessa sisältää myös muita farmakologisesti : arvokkaita aineita, valmistetaan esim. tavanomaisten sekoi tus-, rakeistus- ja drageerausmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät 0,1 % - noin 75 %, edullisesti noin 1 % - noin 50 % vaikuttavaa ainetta.

20 Seuraavat esimerkit 1, 2, 5, 6, 8 - 79 ja 82 - 118 valaisevat keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Esimerkit 3, 4, 7, 80 ja 81 koskevat farmakologisissa kokeissa käytettyjen vertailuyh-disteiden valmistusta; nämä yhdisteet eivät sisälly patent-25 tivaatimuksissa määriteltyihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin .

Esimerkki 1 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/2-/4-/N-/j-(3,4-dimetok-: sifenyyli)-etyyli7~N-metyyli7-amino7~butoksi7-fenyy- 30 li7-bentsotiatsin-3-oni-hydrokloridi a) 2-metoksi-mantelihappo-metyyliesteri 65,1 g (1 moolia) kaliumsyanidia ja 129,3 g 2-metok-sibentsaldehydiä sekoitetaan 775 ml:n kanssa kuivaa dietyyli-eetteriä. Hyvin jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen 35 tiputetaan 500 ml 2N HCl:ää. Eetterifaasi erotetaan ja lisätään 332,5 ml metanolia. HCl-kaasua johdetaan, kunnes liuos on kyllästetty. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään eetterillä ja liuotetaan 600 ml:aan vettä. Muodostu- 19 79844 nut öljy uutetaan eetterillä, eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 109,7 g väritöntä öljyä.

b) 2-bromi-2-(2-metoksifenyyli)-etikkahappometyyli- 5 esteri 109,7 g:aan (0,562 moolia) 2-metoksi-mantelihappo-metyyliesteriä lisätään hyvin jäähdyttäen tipoittain 146,6 ml (1,57 moolia) fosforitribromidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa kaadetaan 3N NaCl-10 liuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on pesty vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan. Saadaan 140,7 g otsikon yhdistettä kellertävänä öljynä, jota voidaan käyttää ilman eri puhdistusta. ^-NMRiCDC^) : £ = 7,5-6,7 (m,4H); 5,8 (s,1H); 3,75 (s,3H); 15 3,67 (s,3H) ppm.

c) 2,3-dihydro-2(2-metoksifenyyli)bentsotiatsin-3-oni 50 g 2-bromi-2-(2-metoksifenyyli)etikkahappometyyli- esteriä liuotetaan 200 ml:aan kuivaa dimetvyliformamidia. Sekoittaen ja jäähdyttäen tiputetaan 24 ml (0,1929 moolia) 20 o-aminotiofenolia. Sen jälkeen kun on lämmitetty huoneenlämpötilaan, sekoitetaan edelleen 24 tunnin ajan. Liuotin poistetaan vakuumissa, jäännöstä hierretään isopropyylieette-rin kanssa ja imusuodatetaan. Saadaan 30,8 g (60 %) otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 171°.

25 1 H-HHR(CDCl^):6= 7,3-6,6 (m,8H); 4,92 (s,1 H); 3,72 (s,3H) ppra.

laskettu (C^H^NOgS) C 66,4 H 4,8 li 5,2 30 löydetty C66,6 H 4,8 N 5,0 d) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)- bentsotiatsin-3-oni 4,8 g natriumhydridiä (50 % öljyssä) pestään 3 kertaa heksaanilla öljyn poistamiseksi, ja lopuksi kuivataan 35 typpivirrassa. Sen jälkeen kun on suspendoitu 40 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia tiputetaan 10 g (36,9 mmol) 2,3 dihydro-2-(2-metoksifenyyli)-bentsotiatsin-3-onia 10 ml:ssa kuivaa DMFrää. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin ajan jäähdyttäen, lisätään 6,8 ml metyylijodidia ja sekoite-40 taan vielä 2 1/2 tunnin ajan.

20 79844

Seos kaadetaan jäihin ja uutetaan Cl^C^illa. Orgaaninen faasi kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etikkaesteri/syklo-heksaania (1:3). Saadaan 10,1 g otsikon yhdistettä värit-5 töminä kiteinä sulamispisteen ollessa 78° 1H-NMR(CDC13) :6= 7,5-6,5 (m,8H); 3,77 (s,3H); 3,15 (s,3H); 1,83 (s,3H) ppm.

10 laskettu (0^Η^γΝ023) C 68,2 H 5,7 N 4,6 löydetty C 68,5 H 5,7 N 4,6 e) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(2-hydroksifenvyli)-bentsotiatsin-3-oni 15 1,85 g:aan (6,2 mmol) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2- (2-metoksifenyyli)-bentsotiatsin-3-onia lisätään 20 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia 0°C:ssa 5,2 ml booritri-bromidi-liuosta (1 M heksaanissa). Sen jälkeen kun on pidetty kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan veteen 20 ja saostunut väritön kiinteä aine uutetaan etikkaesterillä. Sen jälkeen kun on kuivattu MgS04:llä haihdutetaan ja hierretään isopropyylieetterin kanssa. Saadaan 1,45 g värittömiä kiteitä, sulamispisteen ollessa 164-167°C.

1H-1IHR(CDC13):6= 7,5-6,5 (m,9K); 3,53 (s,3K); 1,90 25 (s,3H) ppm.

laskettu rH^!I02S) C 67,3 H 5,3 K 4,9 löydetty c 66’5 H 5,4 N 4,9 30 f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/.2-(4-klooributoksi)- fenyyli7-bentsotiatsin-3-oni 1,4 g (5 mmol) kohdasta e) peräisin olevaa yhdistettä liuotetaan yhdessä 0,58 ml:n kanssa (5 mmol) 1-bromi- 4-klooributaania ja 0,97 g:n kanssa (7 mmol) kaliumkarbonaat-35 tia 30 ml:aan metyylietyyliketonia ja kuumennetaan 8 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on suodatettu ja 2i 798 44 haihdutettu, saadaan 2,04 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, jota voidaan käyttää ilman eri puhdistusta.

1H-NMR(CDCl3):<f= 7,4-6,4 (m,8H); 3,9 (t,3H); 3,6 (t,3H); 3,4 (s,3H); 2,2-1,8 (m,4H); 5 1,85 (s,3H) ppm.

g) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/7-Z.4-/N-Z7- ( 3,4-dime-toksifenyyli)etyyli-N-metyyli7-amino7butoksi7-fenyy-li7-bentsotiatsin-3-oni-hydrokloridi 10 2,04 g yhdistettä kohdasta f) ja 1,37 g N-metyyli- homoveratryyliamiinia sekä 1,38 g kaliumkarbonaattia keitetään paluujäähdyttäen 30 ml:ssa tolueenia 40 tunnin ajan.

Sen jälkeen kun on laimennettu etikkaesterillä, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja 15 haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan 230 g:11a silika-geeliä käyttäen Ci^C^/MeOHrta (15:1). Sen jälkeen kun on hierretty etikkaesteri/eetterin kanssa, saadaan 1,2 g tuotetta, jonka sulamispiste on 72-75°.

^H-NMR(CDC13) :<£= 7,6-6,5 (m,11H); 3,93 (t,3H); 3,33 20 (s, 6H); 3,43 (s,3H); 3,5-3,0 (n,6ll); 2,87 (s,3H); 2,5-1,6 (m,4H); 1,75 (s,3H) ppm.

HCl-suolaksi muuttamista varten liuotetaan asetoniin 25 ja lisätään 2,5 N etanolipitoista HCl:ää. Sen jälkeen kun on haihdutettu ja hierretty etikkaesterin kanssa, saadaan 1,2 g kiteitä, joiden sulamispiste on 147-150°. laskettu (C ]l7gClR2C4S*H20) C63,2 H 7,0 N 4,3 löydetty J C 63,4 H 6,8 N 4,7 30

Esimerkki 2 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/2-Z3~ZlJ~Z2-( 3,4-dime-toksifenyyli)-etyyli-N-metyyli7-amino7-propoksi7- fenyylj7-bentsotiätsin-3-oni 35 a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-Z2-(3-klooripropoksi)- fenyyli7bentsotiatsin-3-oni 3,35 g 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(2-hydroksifenyyli)- 22 79844 bentsotiatsin-3-onia liuotetaan yhdessä 2,4 g:n kanssa (15,27 nunol) 1-bromi-3-klooripropaania ja 3,25 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 30 ml:aan metyylietyyliketonia ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 15 tunnin ajan. Sakka imusuodatetaan 5 ja suodos haihdutetaan. Saadaan 4,8 g raakatuotetta, joka kiteytyy seistessä, hierretään heksaanin kanssa ja imusuodatetaan; sulamispiste 92°.

b) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-Z2-/3-ZN-Z2-(3,4-dimetok s if enyy1i)-etyy1i-N-metyy1i7-amino7-propoks i/-10 fenyyl!7-bentsotiatsin-3-oni 1,45 g (4 mmol) yhdistettä esimerkistä 2a) laitetaan yhdessä 1,37 g:n kanssa N-metyylihomoveratryyliamiinia ja 1,38 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 30 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 40 tunnin ajan. Sen jälkeen 15 kun on laimennettu etikkaesterillä, pestään vedellä, uutetaan vielä kerran etikkaesterillä, pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Esimerkki 3 (Vertailuyhdisteen valmistus) 20 2,3-dihydro-4-metyyli-2-Z.2-Z.4-ZN-Z.2- ( 3,4-dimetoksi- fenyyli)-etyyli-N-metyyli7-amino7-butoksl7-fenyylambent sotia tsin-3-oni-hydrokloridi (Kaavan I substituentin R(3) tilalla vety) a) 2,3-dihydro-4-metyyli-2-(2-metoksifenyyli)-bentso-25 tiatsin-3-oni 5,42 g (20 mmol) 2,3-dihydro-2-(2-metoksifenyyli)-bentsotiatsin-3-onia liuotetaan 100 ml:aan asetonia, lisätään 6,9 ml metyyli jodidia ja 6,5 g kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 45 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Suodattamisen jälkeen haihdu-30 tetaan. Tuote kiteytyy hierrettäessä isopropyylieetterin kanssa.

Sulamispiste: 150-152°C.

Saanto: 5,95 g (100 %).

1H-NMR(CDC15)ϊδ= 7,4-6,6 (m,8H); 5,1 (o,1H); 3,83 35 (s,3H); 3,53 (s,3H) ppm.

23 79844 b) 2,3-dihydro-4-metyyli-2-(2-hydroksifenyyli)-bentsotiatsin-3-oni 5,8 g (20,4 mmol) yhdistettä esimerkistä 3a) liuotetaan vedettömään metyleenikloridiin ja 0°C:ssa lisätään tipoit-5 tain 21,6 ml booritribromidi-liuosta (1 M heksaanissa).

Sen jälkeen kun on pidetty 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, kaadetaan 300 ml:aan jäävettä, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kaksi kertaa metyleeni-kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3-%:isella 10 NaHCO^-liuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raa'at kiteet, jotka on saatu dietyylieetterin kanssa hierrettäessä, kiteytetään uudelleen tolueenista. Saadaan 4,3 g otsikon yhdistettä, jonka sp. on 162-164°C.

15 ^-NMRtCDClj):6= 8,08 7,6-6,6 (m,8H); 4,97 (s,1 H); 3,49 (s,3H) ppm.

laskettu (C h13N02S) C 66,4 H 4,8 N 5,2 löydetty C 66,4 H 4,6 II 5,1 20 c) 2,3-dihydro-4-metyyli-2-/2-(4-bromibutoksi)-fenyyli?-bentsotiatsin-3-oni 4,3 g (15,9 mmol) yhdistettä esimerkissä 3b) kuumennetaan yhdessä 10,28 g:n kanssa (47,6 mmol) 1,4-dibromibutaa-25 nia ja 2,7 g:n kanssa (20 mmol) kaliumkarbonaattia 80 ml:ssa metyylietyyliketonia 15 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun sakka on imusuodatettu, haihdutetaan suodos. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etikka-esteri/sykloheksaania (1:3) eluointiaineena. Saadaan 4,8 g 30 (74 %) otsikon yhdistettä, joka kiteytyy hierrettäessä etik- kaesteri/isopropyylieetterin kanssa, sulamispisteen ollessa 93°C.

1 H-NT:R(GDC15) :6=: 7,4-6,6 (m,8Il); 5,05 (s,1H); 4,1-3,9 (a,2H); 3,50 (s,3H); 3,6-3,3 (n,211); 35 2,4-1,8 (m,4H) ppn.

___ - T~ -_____________ 24 7 9 8 4 4 laskettu ((^gH20BrH02S) C 56,2 H 5,0 K 5,5 löydetty C 56,1 H 4,9 N 5,4 d) 2,3-dihydro-4-metyyli-2-^2-/_4-/N-/2- (3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyli-N-metyyli7amino7-butoksi/-fenyyli7-5 bentsotiätsin-3-oni-oksalaatti 1,2 g (2,95 nunol) yhdistettä esimerkistä 3c) kuumennetaan yhdessä 0,9 g:n kanssa (5 mmol) N-metyylihomoveratryy-liamiinia ja 0,83 g:n kanssa (6 mmol) kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa isopropanolia 15 tunnin ajan paluujäähdyttäen.

10 Sen jälkeen kun sakka on suodatettu, haihdutetaan ja raaka-tuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen metyleeni-kloridi/sykloheksaania (10:1). Saadaan 1,4 g (91 %) otsikon yhdistettä vapaana emäksenä.

1H-NMR(CDC1^);ö= 7,4-6,6 (m,11 H); 5,08 (s,1H); 4,02 15 (t,5H); 5,85 + 5,S5 (2sf6H); 5,54 (s,3H); 3,0-2,4 (n,6H); 2,33 (s,3H) 2,0-1,5 (m,4H) ppm.

Oksalaatiksi muuttamista varten liuotetaan asetoniin 20 ja lisätään 10 ml oksaalihappoa etanolissa, tiivistetään ja haihdutetaan 2 x asetonilla, sitten annetaan seistä etikkaesterin kanssa. Saadaan 1,26 g kiteitä, joiden sp. on 92-93°C.

Esimerkki 4 (vertailuyhdisteen valmistus) 25 2,3-dihydro-4-fenyyli-2-Z.2-/,4-/N-/_'2- ( 3,4-dimetoksi- fenyyli) -etyyl i-N-metyyli7-amino7butoksi?-f enyylij-bentsotiatsin-3-oni-hydrokloridi (Kaavan I substituentin R(3) tilalla vety) a) 2,3-dihydro-4-fenyyli-2-(2-metoksifenyyli)-bentso-: 30 tiatsin-3-oni 2,7 g 2,3-dihydro-2-(metoksifenyyli)-bentsotiatsin- 3-onia kuumennetaan yhdessä 1,2 g:n kanssa kaliumasetaattia, 6 g:n kanssa jodibentseeniä sekä käyttäen kuparia alumiini-oksidikantaja-aineen pinnalla katalysaattorina 80 ml:ssa 35 mesityleeniä 6 tunnin ajan vedenerottimessa, jossa on 2 g bariumoksidia ja 5 g:11a silikageeliä, 160°C:ssa. Suodattamisen jälkeen pestään laimennetulla ammoniakilla, haihdutetaan 25 79844 ja kromatografoidaan 100 g:11a silikageeliä käyttäen iso-propyylieetteriä. Saadaan 2,6 g raakatuotetta, joka kiteytyy isopropyylieetteristä/pienestä määrästä asetonia, sulamispisteen ollessa 133°C.

5 1 H-miR(CDCl^) -.6= 7,6-6,5 (m,13H); 5,27 (s,111); 3,S7 (s,3H) ppm.

laskettu (C21H1YN02S) C 72,6 H 4,9 N 4,0 10 löydetty C 72,8 H 5,0 N 4,4 b) 2,3-dihydro-4-fenyyli-2-(2-hydroksifenyyli)-bentso-tiatsin-3-oni 2,9 g (8,4 mmol) yhdistettä esimerkistä 4a) liuotetaan 15 30 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja 0°C:ssa lisätään tipoittain 8,4 ml booritribromidi-liuosta (1 M heksaanissa). Sen jälkeen kun on pidetty 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisätään vielä kerran 8,4 ml booritribromidi-liuosta. Edelleen 30 min. kuluttua kaadetaan tummanpunainen liuos jääve-20 teen, sekoitetaan 30 min. ajan ja sitten uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun on kuivattu MgSO^illä haihdutetaan ja hierretään isopropyylieetterin kanssa. Saadut keltaiset kiteet kiteytetään uudelleen tolueenista. Saadaan 1,85 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, joiden 25 sp. on 165-168°C.

1H-HMH:6= 7,6-6,3 (m,UH); 5,09 (s,1Il) ppm.

laskettu (C20H15N02S) C 72,0 H 4,5 N 4,2 30 löydetty C72,4 H 4,6 N 4,0 c) 2,3-dihydro-4-fenyyli-2-/2- (4-klooributoksi) fjsnyy-1i7-bentsotiätsin-3-oni 1,75 mg (5,3 mmol) yhdistettä esimerkistä 4c) kuumennetaan yhdessä 1,37 g:n kanssa (8 mmol) 1-bromi-4-kloo-35 ributaania ja 1,66 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 30 ml:ssa metyylietyyliketonia 10 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sakka 26 79844 suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Raakatuote suodatetaan 30 g:lla silikageeliä etikkaesteriä käyttäen, jolloin saadaan 2,3 g otsikon yhdistettä öljynä.

5 1H-NMR(CDC1^);δ= 7,6-6,5 (m,13H); 5,22 (s,1H); 4,2-3,0 (m,2H); 3,8-3,4 (m,2H); 2,4-1,6 (n,4H) ppm.

d) 2,3-dihydro-4-fenyyli-2-/'2-/~4-/N-/2- ( 3,4-dimetok-1 0 sifenyyli) -etyy li-N-metyy lij-aminoy -butoksij7-!enyyli^-bentso-tiatsin-3-oni-hydrokloridi 1,15 g (2,71 mmol) esimerkin 4d) yhdistettä kuumennetaan yhdessä 0,78 g:n kanssa (4 mmol) H-metyylihomoverat-ryyliamiinia ja 0,83 g:n kanssa (6 mmol) kaliumkarbonaattia 15 20 ml:ssa isopropanolia 40 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun sakka on suodatettu, haihdutetaan ja kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/'metano-lia (15:1). Saadaan 0,75 g (47 %) vapaata emästä keltaisena öljynä. Tämä liuotetaan asetoniin ja lisätään 2,5 N HCl:ää 20 etanolissa (2 ml). Haihduttamisen jälkeen hierretään aseto-; ni/eetterin kanssa. Saadaan 0,5 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 192-195°C.

1H-NMR(CDC15):ö= 7,6-6,5 (m,13H); 5,20 (s,1 H); 4,15-3,9 25 (n,2K); 3,83 (3,611); 2,9-2,5 (n,6ll); 2,4 (s,3H); 2,0-1,6 (m,4H) ppn (vapaa emäs).

: laskettu (C35h39G1N204S) C 67,9 H 6,4 N 4,5 30 löydetty C 67,5 H 6,4 II 3,8 27 79844

Esimerkki 5 2.3- dihydro-2 , 4-dimetyy 11-2-/2-/4-/4-/2- (3,4,5-trimetoksif enyyli) -etyyly-piperatsinyyliy-butoksiy-fe-nyyli7-bentsotjatsin-3-oni-bis-maleinaatti 5 1,5 g (4 mmol) yhdistettä esimerkistä 1f) kuumennetaan yhdessä 1,12 g:n kanssa (4 mmol) 3,4,5-trimetoksifenyylietyy-li-piperatsiinia neljän tunnin ajan 120°C:ssa. Saatu öljy liuotetaanetikkaesteri/1 N NaOH-seokseen, uutetaan vielä 2 kertaa etikkaesterillä, kuivataan natriumsulfaatilla, haih-10 dutetaan ja raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/metanolia (12:1) eluointiaineena. Saatu öljy (0,6 g) kiteytyy seistessä etikkaesteri/eetteristä, sulamispisteen ollessa 176-179°C.

1H-:i;iR(CDCl5) :6= 7,6-6,5 (n,8H); 6,44 (3,211); 4,1-3,9 (n,2H); 3,33 +3,30 (23,9*0; 3,47 (s,3H); 3,4-2,7 (n, 1411); 2,5-1,7 (n,4H); 1,77 (s,3H) ppm.

Vapaa emäs liuotetaan metyleenikloridiin, lisätään 20 120 mg maleiinihappoa 10 mlrssa asetonia, liuos haihdute taan, liuotetaan asetoniin ja imusuodatetaan, sulamispisteen ollessa 158-160°C.

Esimerkki 6 2.3- dihydro-2, 4-dimetyyli-2-/2-/3-/'4-/2- (3,4,5-tri- 25 metoksifenyyli) -etyylij'-piperatsinyylij'-propoksij7- fenyyliy-bentsotiatsin-S-oni-bis-maleinaatti 1,45 g (4 mmol) yhdistettä esimerkistä 2a) kuumennetaan yhdessä 1,12 g:n kanssa (4 mmol) 3,4,5-trimetoksifenyy-lietyyli-piperatsiinia neljän tunnin ajan 120°C:ssa. Sen jäl-30 keen kun on käsitelty edelleen, kuten esimerkissä 5, saadaan 0,5 g öljyä.

1H-NMR(CDC13) :6= 7,6-6,5 (ra,8H); 6,43 (s,2H); 4,1-3,9 (m,2H) ; 3,03 + 3,00 (2s,9H); 3,47 (s,3II) ; 3,2-2,5 (m,14H); 2,4-2,0 (n,2H); 1,80 35 (s,3H) ppra.

28 7 9 8 4 4

Sen jälkeen kun on liuotettu Cf^Cl^een, lisätään 193 mg maleiinihappoa 10 mlrssa asetonia, haihdutetaan 2 x asetonilla ja liuotetaan asetoni/dietyylieetteriin, lopuksi imusuodatetaan ja saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 5 157-159°C.

Esimerkki 7 2,3-dihydro-4-fenyyli-2-/2-/4-/4- /2-(3,4,5-trimetok-sif enyyli) -etyyli.7-piperatsinyyli_7-butoksi_7-fenyyli.7-bentsotiatsin-3-oni-bis-maleinaatti 10 (Kaavan I substituentin R(3) tilalla vety) 1,15 g yhdistettä esimerkistä 4c) kuumennetaan 48 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 0,84 g:n kanssa 3,4,5-tri-metoksifenyylietyyli-piperatsiinia ja 0,6 g:n kanssa kalium-karbonaattia 15 ml:ssa isopropanolia. Sakka suodatetaan, pes-15 tään edelleen metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan.

Kromatografoimalla raakatuote silikageelillä käyttäen mety-leenikloridi/metanolia (10:1) saadaan tulokseksi 0,8 g väritöntä öljyä.

2Q 1H-NMR (CDC13):£= 7,5- 6,5 (m, 13H); 6,43 (s, 2H); 5,30 (s, 1H) ; 4,05 (t, 2H); 3,85 + 3,83 (2s, 9H) ; 2,9 - 2,2 (m, 14H); 2,0- 1,6 (m, 4H) ppm.

Maleinaatiksi muuttamista varten liuotetaan Cl^C^^en, lisätään 280 mg maleiinihappoa 10 ml:ssa asetonia, haihdute-25 taan ja hierretään asetonin kanssa. Saadaan värittömiä kiteitä, sulamispisteen ollessa 149-150°C.

laskettu (C4?H53S) : C 62,7 H 5,9 N 4,7 löydetty: C 62,6 H 5,9 N 4,9.

30 Esimerkki 8 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/3-/3 -/N-/~3- (3,4-dimetok-sif enyyli) -1-metyyli-propyyli-N-metyylij-amino7-propok-si7~f enyyli_7-bentsotiatsin-3-oni 1,6 g yhdistettä esimerkistä 2a) kuumennetaan yhdessä 35 0,99 g:n kanssa N,1-dimetyyli-3,4-dimetoksifenyyli-propyyli- amiinia ja 0,6 ml:n kanssa N-etyylimorfoiiinia 20 ml:ssa di-metyyliformamidia 15 tunnin ajan 100°C:ssa, laimennetaan 29 79844 vedellä ja metyleenikloridilla ja uutetaan kaksi kertaa me-tyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään viisi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kromatografoixnalla silikageelillä käyttäen metyleeni-5 kloridi/metanolia (10:1) saadaan tulokseksi 0,57 g otsikon yhdistettä kellertävänä hartsina.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7,5 - 6,5 (m, UH); 3,99 (t, 3H) ; 3,83 (s, 6H); 3,43 (s, 3H); 3,1 - 2,0 (m, 5H); 2,4 (s, 3H); 1,80 (s, 3H); 1,10 + 1,08 (2d, 3H) ppm.

1 0

Esimerkki 9 2.3- dihydro-2,4-dimetyyli-2-[2-[2-/N-[2 - (3,4-dimetok-sif enyyli) -etyyli-N-metyyl·i7-amino/-butoksi,7-f envylij7-bentsotiatsin-3-oni-hydrokloridi 15 1,4 g (5 mmol) yhdistettä esimerkistä 1 e) kuumenne taan yhdessä 1,42 g:n kanssa (5 mmol) 4-kloori-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli-N-metyyliJ-butyyli-amiinia ja 0,97 g:n kanssa (7 mmol) kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa isopropanolia 18 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen kun 20 on käsitelty edelleen tavanomaisesti, menetellään, kuten esimerkissä 1a). Saatu tuote on analyyttisten arvojensa suhteen yhtäpitävä esimerkin 1g) yhdisteen kanssa.

Esimerkki 10 2.3- dihydro-2,4-dimetyyli-2-/2-/4-/^4-/2-(3,4,5-tri- 25 metoksifenyyli)-etyyliZ-piperatsinyyliJ-butoksi^- fenyyli/-bentsotjatsin-3-oni-bis-maleinaatti 1,4 g (5 mmol) yhdistettä esimerkistä 1e) kuumennetaan yhdessä 1,85 g:n kanssa (5 mmol) N^-/*2-(3,4,5-trimetok-sifenyyli)-etyyli7-N2~4-kloori-1-butyyli-piperatsiinia ja 30 0,97 g:n kanssa (7 mmol) kaliumkarbonaattia 14 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen kun on edelleen käsitelty ja kromatografoitu, kuten esimerkissä 5 kuvattiin, saadaan otsikon yhdiste, jonka fysikaaliset vakiot täsmäävät esimerkin 5 fysikaalisten vakioiden kanssa.

35 Sopivia lähtöaineita ja reagensseja käyttäen saadaan seuraavissa taulukoissa esitettyjä yhdisteitä käyttäen esimerkeissä 1-10 kuvattuja menetelmätapoja.

--- ' r äo 79844 Γ"~ (N | CO CO K (Ti ' *. · » — στ v σ\ <~o E ·— ro E a (Mv '-a: oi - »- ·' <n CO ·» |

-O- LO .—. UI CM — CM

jr ·* * a»>£ —tv.

cm cm _E (NO)'- n oi “•σ'! - en r-' oo - — N-) •'CO -P - -s vt/)—.

^ CM v w oi co ^ χ —v I + ro rt io ·' I cm .v T- r" m H cd —. t— CTi -—* v co M· v —.

W - X. - ~ X. CM vvCOX

Pi co ro cm roro ro co ro „ ·' ' ·' ·« S — V ... CO v «o ί?ωΟ ~ CO χ· — — (fi Γ χ x — ro χ χ v —

CM CO CM Ö CM (N

*- c~ · t— r- v .. T- -¾.

K »rv—. n1 tn « v co S x ^ co x: ~ — χ co a £ ro ~ ro Ero co E X ^- — CM " co ‘T1 ·- m" .v m* co ·' i en.—.»-o) ^r.—. v co co v v „—.

E- V a·; CM — -v ΓΜ -—· - ro E X

.---. CO CO CO CO CD I —'CM

OJ I ·' cd i rt I - LH

trt u)v—_C0 CO V —.03 M· O LT) ^

ar " co χ, « w ϊ - ~~-E

co r- -—-cot— Γ" -—-cot— r^'a'CM·— “ - I --------

K.^-_ tn o I

in (f ^)> cm /4 tn ui .

yv_^y/ 3 ui tn cm <n cm CO rt -H 3 (0 m -ro e km ;>< O O o “W “---^-

/ \ OJ

CO ^—<X G ro ro ro <K ~0 JOO-

Vo( s χΓ δ δ δ >\ $ c?8 φ

- Cp CM CM CM

CM CM CM

§ e" § g" S if V V__V__ 'Cf K K jri χ; t m KM tn tn w k to K O O 5 tn tn tn

CM K χ W

« o o o "k W a k "«W a a e •H o S g - ~ £ 3i 79844

I I

m I co - ·' ' ‘ *· r- *s .

<n £ v m'—ar a:n:ffi JL w ^ ^ <n ·* ro co ·* cr» - ·' ··* in ^ .

K (n - jr k — e <n g +3 2C * * (N 1— 04 ΓΟ E (Nl'—' ^ Π 111 111 ·» I ro m —- — - r-· *— ·.·. · · ». on oo in·» *4·) E — -4-4 t/) *· -—- 4-1 ·- --- if\ p-— "—’ co cs — <λ e «—{N»- „ 2;

^___. --- (η j — '4 CO

PJ LO···' 04 O' CO ·« r- m - E C3N tn —. o it i- i ολ — v sr rs .— E - E ·>. «. sr W ·ν X (N .-,- P< coco ro co ·>. -— ro ro -..

r-~ . rs - c: ' - ---¾1 , — .-.- m .- - .—. E ci ^-

to — - in x — ,-. ·- co - I» K *- E E

____ E co --- oo K E — - E — ro i- - id in *- O CO E *- CM „ <— .- co - *— io c-r-v.

E --· ^ 10 - — sr W — e ,E n c

S - E - ^ - (/) ,,-. - - — E BIDES

E; E id 04 g ro g E Ero ro — — — -- ro — — —' on — m - - ·~ oo ·- m· ιο tn m co id w — - m co m , uo .—. ~ in _ . _ _ K " ϊ r - o - g -airs'— —.

ΙΟ ID lOCOO)'— ID CO *4) 04*— I sr — III I — m . i sr i i m co - -- sroNcnoo vo . oo m co cr\ *- --EE - - - - ·, tfl E - __r- m ^ rs__p— co es * o-— no*- r-mrsoi I ” +J l a) o) x m tn 3 (Ö 0) - - -.

> ω rs oi 04 ^ •H 3 (tj

Cfl M-, E| O O _ 7 X__O o S ro ro ro ^

ro co ro ro JP

§ § § 8 U

/: „ VT 0-ί Vj’ rr I E I rs ^ OI 04 CJ 04 04 ~rs ™ „ E’ en Ero Ero Ero

~ S H S § g ϋ S

__5___?__t f s}·

K E E E E

KN ΚΛ ΚΛ K\

: ne E E E E

E O O O O

- tn» rcN ' K\ kn

f\J E E E E

E o o o o

"Τϋ E E E E

'"e E E E E

g •H O ^ 10 Γ" ID 44 ^ *“ ^ ^

M C

32 79844

I i , _ I I

; ·« I I m ·» cn I 'a· ·* cn l <n ·* <n I r- —· σ> r- r- 30 ^ ^ ~ V «- *— _ vr-(N* ,53 - ~ ™ ^ 53 CM * V 53 cm *, -s N (N Μ Γ- ^ Μ CM r- CN (Nr- ^ c C C ^ M k ΐ — 4J K - - — KK5: ^ ~ £ -1^3:5: — to 53 53 CO ΓΟ ΓΟ ΓΟΓΟ CO ΓΟ ιη Ο ro* ro* r~ o' <Χι 10 * * <nw* - 01 K) * * cn to * * •»—COCO * — to (0 * — CO CO »>— toto 'Z? ro " “ ^ n — -— ro — H [— Γ* f~» (5 «· o< r* -=p - o· ro r~ — o> r* t- .-^pr-rp

Pi .— * o' oo - k -f o .— * 'g· co .—. * 00 53 ro * * 53 ro * * 53 ro * * 33ro**> * O CM * *- CNt— rN CN r- cn rN «— «O ,— T- ·< S £ 5i 53 53 ,Β ^ ,£ £ E ro 53 53 E n K 3

S LO cm intN —' LO CN — LO CN

^ ·* · "· * w » v · "i tn * * « in t» * * --m to - * «-. in tn * * .— * — £ E K *"· 5 5 m ·*— ££33 · — £ E 53 10 1— — ro vo ro -—· -—. ro ^ —- —- ro 1 r- „ I t 1 m co tn co v m co m co "“tocomoo -· ^o co in co ·*· *- ·* * *^ Ti * * »> TJ v*s».KrTl*'-*-*rÖ Γ*(θ(Μτ- — r--rotNr-*-r^p1pgr_^_p.p1fNr_^

-P I

ω cu 3 i3 S ^ M " > to H 5 td CO -ro E_______

X 0 ° O O

£ ro ro ro ro rö ' p-5 ‘ rö to K n _P 53 ro 53 O 53 OpT1 U 53

U ° U o £ O - O

°'Φ § Φ°

Oi £ 53 53

: 53 U O O

rr- ° 1 p, I I

K I ro ro ro ro 53 33 hF, 533 3333 0-0 ro u-u 0-0 0-0 \ O 1 n I ro · I ro ' ' 53 κ 53 55 33-0 2-0 2-0

I 1 II

53 53 53 53 53 tr-\ K-\ tm to, : to\ X 53 53 53

53 O O O O

t°i tm fo, tm PJ 53 -53 53 53

53 O O O O

53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 £

•H O

to M 00 cn o — b* G r- r- S £ 33 79844

I X

" σ\ S ·*· •—. — vd in r- K n ·» n r- - oo (N —. °°c «3 tN - „v c ' . ►r* — E — I E ro E *—

•'E ro = ro (Λ - — K

- ^ rs v τ -UK ·» m - n oo — <n '—ro- .—. - K - -

E K rs K K ·- *- rs rs E

ro^C· rs I ro rs— I I — ^ σ> K ro - σ\

o> ui «.*»«. ».ro·' -P •'CO

--00 4-i rs tn -U rs - rs -

g o- r- ·' tn ·· in ·' I

O _ — I σι — S· (Ti1-^— (Tl— ro S" ^ ' - K oo - K -K - u» — - ^ roro - roinro rorors K ro - — o- - rs *·. - to T-.' · — tn·- — ro tn K — tn —

V_- _ . ^ _ K ’— — K —ro K ^ K

CT CT OKO·' (Nro - K ' K r— [— (N t— -—. r— — *— [ · K E o K ro K s> tn n· ' — K '— Ko v ·. - c^i — — ' — tn k K; - - E ro E E <n _E ro — ro ^ 1/1 c -Ϊ. ·- tn ·' S ·' N- - k «a·— co n* rs — — in — * tn to — "K- » — K »— - k rs — in- ro vocTit— to to toro in oo tn oo ι l ι v ·-. i ·' to L ^ ’ . n- - r- N-0O-— m - — oo ’ ' ' J1 -tn·'. --EK - tn K - ro rs ι- r-- -—rs r- ro —· -=r r- —' to *—

-U I

<U <X)

Ai w ui (s rs rs rs 3 m to > tn H 3 15 tO TO S ; .__ O O O o X_________ S ro ro Ν’ n* ‘: <o ►Τ’ C*~\

O K ro fO

0 U ro ro K ro K

1 ° pTS κ° u 8 s S

ψ Φ Θ

™ T I I

^ — rs rs rs rs — — — EC rs rs rs 1 g g g — — —-ro — ro

1 I X K I K

2 K KK K- O K—o ____ι__l__1_ I_ 'd'

•.KK K K K

ΚΛ fO\ tOv

tn» K K K K

KO O O O

tr\ Κλ k\ tr-i

r\j K K K K

-KO O O o

"~K K K K K

"k k k k k

E

•rH O rs ro >ts· in tn U rs rs es rs

b-1 C

I _ ,. 79844 34 κ , Ρ VO CN CN (Τι in w co m oo oo .« oo v ·- - 00 ·" - — v - .—. s (N *

m £ - mgx m £ cc m ι E

~~~ r— — rr on —- ·' ·' ·' ·' *s —. Lll ·' -— ΙΠ - -—- LO - ,— r\r r^.

sc ^ — k-ke sc n e K v (M N E N (N CN IN <N.«t-

I I I _ I

-on ~ on ο- *· on t" - cc t— —

P " - P·»^ P ·- » P m ·- CC

~—' CN ^E "" CN γ — CM r- - (Nro E in ·- m ·» m -a1 "co m in ·- - ft ση — D- on — - on — «^ ση — m ft <v cc - *- K cn - ft cn - cc ft m m <— com mm mr--m „ i ·- ·- ·ν· m ·* *· m *~ - — ^ - ,— .» *, v m •o — in - m- tn se -~· <n ft — m en v —' ft >-. cn K— m ft m cc —

r- CN r- O

a; *— r-- ·- T-r^»· »- vo ·. · t— — vo ·~ ft *3* tn — 'et· en -—. kp — ^ £ m en £ rn m ε n m E cn m ' t— '-'O ^ * ·- * - P - ·*, -a* ·* U) ·.. w vo—.en· tn .— ** tn in.—. in ·ντ cn . .in -CC'-'— . ·- ft cn - ft cn — -. —· cc ^ vo vo SC vom vd vo vo in l mm I ·- N" l ·. cd lm in - p - in·' — co in - — oo m co - to - in »- en - tn κ - -κιχ s. «<.«£·* __t— ·—· CN ·— Γ"~ VD t— Γ- — VD i— r- m '— r-

P I

(U <D

·* tn fö ^

e! fö en (N (N (N

> in p co cd

en -rn E

x O O o O

E N* ” p p *a< m m cc m ·: f f r w ψ ψ i jy jy cn i ft'1 ftN CN cc CiT1 δ ö δ δ-υ Τ -Γ Τ ν-Γ° · >- ΓΟ ι on f~u ?-Ö 2_δ Z-Ö

I I I I

P

ft ft ft ft ft

Kn tft tft !-r\

tft ft ft W dC

ft U O O O

ΙΟ ί<Λ to\ t-Λ cm κ K se cc ft o o o o

ft ft ft sc dC

"ft ft ft ft ft ε vo m ^ m S o'

tl C 04 CN

35 79844 τ S3 ω ·' ·' tn CO LO '—' CO Τ— <—. Λ'-' ·* * οο·' cos: ό· ε co Ε ιο *· ' -~· · m o oom^r — co co E K ro -co ·- '00 •~ ' '— 'T E -n ro E ·» «—* LO · ** * ·- ^ t— ^ r—

E — m E

m oi - K ·· — Etoi.» —. m ·' I— N (N CM . E · —

' ΟΊ E I r- k CM E (N CM E

4-1 - *3- ^ CT -P I ·Μ· ' I rr — CM' P _*· »~ ·*· —CT, 4-> CTl '

E — CMico v E — - E

rt co·'—· _ ro ' or cm — cm — S <T O ·' *- Ό (T ·Μ* p< ' E Γ" CTi^CM- «k ·' r- · CTi ·' ί" pL, coco- 'E ro .—.

τ-· ro co ·' e ·— E ro E «— · ·- ' I Ee 'coico ro l

^ tn ro E «''E·· ^ ' ro ' ·' ' co E

10 E— «-ro --- tn ro r- E « · Ό —> tn - co

--- <— CM E —1 CM- CM- E— CM

r· Γ' ' CM ' 1 - s— τ— ' E ·' Ό r-cotn---. r- ·' co *- r- ·' ej *· **· Ä V ^ ' o ·» -—· -—

g E co E E ^ rt, ^ ε ' E ' E - E

— ro t" — ro oi —"roro·— — rococo

• -'O M1 ' k 'O

in .—.tn *k in·- *ktn ·-. (n ik in · k tn -- *· E — *“ e; N ' »k-— — — «k.— — ·—

ίο Ό co E Ό E E co E

I *3* ·' I ro ·' or I ro to ro | vo o uo ' — in ' ^ oo in ' ·3· k m k *3, - tn *- E *« co e *> <ktn~cn - en - e t~~ — cm ro e·' — in r— r~- —-cm- ^ — cm ro

-P I

<U Q>

ΛΙ M CO CM

3 (0 tn CM CM CM

> tn h a to ω -ro E________ x °__o o o

^ ^ 'vT

JT1 „ co ro ro g kf g ro Eg " φδ Φ Θ'§ Ί°Τ

; ^ ™ CM CM

® Β Β Β ^ ε οΓ ' co 'ro 1 co 5- Β δ-Β Β-δ · δ - δ 1 JP 1 -Τ’ I CO I ΓΟ _ f-s f-0 ^_δ f-ö ο^- : Ε__ε www Ν~\ co fC0 [ro

teo E E E E

E O O O o

cc> [<Λ KN

’cm E E E E

E o o O O

• "e E E E E

"e E E E E

•H O ° ^ CM CO

tn P CO co ro ro

W C

,, 79844 <3 ο · ·- »s ' £ ‘ .¾ co m K n- tn 10 tn CO <0 *v *. CO OO >X> CO l£> ~~ - CO CN *· «v» ^ co E I tn ro g ro g ^ ·~ en — — — n? cp · tn (N ro .— oo ,-3 t" S ' C cn 00 K ^ CC *\ —

«NtNK ^ (N tN K CN (N K

•Iro -P -—· r— - I ro - | ro •Pen »· -- tn -P (N - -p γν ^ ro·* — V U) — •'in S es •O' - — ro — ro —

Pr ™ ^ CT\Wtn<N M1

Pr ' *33 *· — -sr en·»· ro en ··» en ‘ n ® ro - ~ — co ^ „ r' roK^ r-g ro n k ro-j-v - ror- .* -sr CO r- ^

tO ·->·** .k v CQ

—- ne w te ro oo — cn — u? tE — — o - tn — — CC — —

ro ^ _ tC «-·»*- CN 33 CN CC

— ^ -— I τ~ T θ’ t— 00 Ν' *2 » tn ui ^ o* - s ^ » Ö .2 „^ S g en « g-vg g - g ro— — « cn — ro —· — ro — •p^ — oo^ ^ (N m ·» oo ..

eo tn<- eo 33 33 veT ·£ r-""

1^3 1 I cn eo I ro I I ro I

•p - cp in to - in-Ln m * n* -P*- ·>. ·> g ·> tn * »- tn ».

t~~ ' · (N r~- CO —’ Γ' —· CN [— — CN

j------ -P I CD (1) x tn 3

3 tti tn Xj CN CN (N

> en N H 3 (3 _CO -m g

_>j_ O O O O

2-31 vr n· o- „ ro K JP ro ttT1 ro u 3p ? 8 S 8 S ? g (°7 Ί5 Θ

K TCN I I I

P- CN CN CN

PJ ^ *"pi Ίν S g g g φ-κ φκ ts tn cp en -3- en cn tn tn tn

CP CP tP CP

: kn tn tn tn tn en o o o o

CP tP tP CP

pj tn tn tn tn : en o o o o en cn -cn tn tn k tn tn tn tn • — 1 "" |M —— e h o ^ en P ^ cp io ^ M e n fP CO £ 37 79844 — ·' +

o . XX- »a· XX η οι X XX

O' ^ co vo cn oo n m co vo oo

*“ ' ^ ' r- ». CN «. «. ' O

oo co ε >· co I w co ε ·** ·«· · ·» k «» —~ O' —. O — CO Cvl — co ·- XX ·» — XX ·* — K oo rr v. —.

N OJ X (NOOK CN ·ν v. <N CN XX

- I CO viro ' .—. τ— - i co O'— - +J ^ » -MK 4JTT*.

— to — kW — CO ·> - K 111 — „ oo “ oo -- - — ro — g vn vo <n to k -^r p< o*»o ον ·* ^* σν —· o· en ·- cn

Ph ~ e: 00 - CO - - ~ — CO

m K ·“ CO XX *- CO O ε CO XX v „ co *— co t— uO'— ro t— *V * ··. V ts V · S *» *o ^ en ^ en ^ ro cd ^ ω ^ XX'";- xx —’ — XX K XX — —

'-^HX r- X3 O »'H- (N XX

' CO ^ t— (N «ς}» tv { · r— t— ^ jr· ^ ^ lo ^ m >w g J= ~ ε. ε - ε εσ>κχχ ε - ε *** ^ m ^ ^ ro — ^ ^ cm m ro ^

_ _ W V

^ ••‘CO to ·* co · ro cn ·** vo ·*. oo · ·*“ Λ ·*« ,,W' *V i^>» ® ® 7 vp xx t— xc vp XX vo x t— xx tc^l I VO | ro IOVOLD I ro I ro vO '·^ m «· ”c v vncov^a m^-vr»-

~ -P ~ V M L Ά ^ ·ν ε *· •'W^TX

C'—cn r-- — γν — co — r- r-- — cn —

+J I

II 11 m cn n 04

X) rö en CN CN CN

> (Λ •h p tr) _en ·η ε________ x o o o o g 'vr ^ ν' *d< co co co fv ?§" f? s" ? : 0 @ 10 ©

:vo I I II

Ph CN CN CN CN

31 δ δ δ Ρχ I co T co I co 7 5-5 5-5 B-6

ψ~ a ψ x ±x i X

*3-

ΟΧ XX XX XX XX

[C'! fc> to» tO

to XX XX XX XX

XX o o o o ΚΛ t<~\ C<~\ ΚΛ

C\J XX XX XX XX

px o o o o

*"« K · XX XX XX

"px XX XX XX XX

e * 8 00 <« O ,- ω e ™ ^ ^ 38 79844 ' " S ·- e *3* Ä (N K C* w’ * CO ω rt U rz K —* s * S °° ^ 5: !r ~ ^ e ’ ,£. ,_P ro E »> »v r-' rsj “ ^ ro -s E l en e Os 7 ς ® ·' ·' T °i' ^ °i 7 « “ oT k s Ί ^ n « ~ v tn ϋ Ί n w- .

M· —- - w _w ·- •'E

S T- ^ ro ro

S ^ ~ ^ °i - £ o ^ ö. i M

00 S <- E - -r g

·* ·*. k, ^ x · r- V

10 —- W — tn . ·' _ O ·' -^ E

—- E — ._. m ΐΡ^Ε c? rsj to ^ Έ E ** ro E ro „ ^ is i »~E (N (N ^ T- o g O w - O S ^ *" « - - -

S g .s g ~ ''J’ ^ J· — CM

E o m £ E ~ 6 E v E E l ^ 00 ^ ro ·— -=1 ro en ~ S 4 ^ ^ °°. ^ · m .- O m ίο (ν' 7 V . ^ E rO s U^ K ^ mT ..

inO-i>_ * cd i F3 l cm ·* 1-3-^.

O. rn O E in^m*.·^"^,-^ eo oo x r~T 3 csT- £ ' » Λρ O - -M E . - - £ _____|_ ’ r^ · (n '— oo ^ ^ γ^γοτ-

-P I

a» a> W (β - CN Pj Pj rt rt w <oi lN ^ ™ > U3 •H 3 to _CO -n e_______

_X__° o O O

a ^ 'M' m· ro ro K ro JP <P <p 1 § ©T° §·φ§ Φ MD I , ’ ™ κ ™ oj δ S B (02 7 s-s" s-s° V [Λ ^e i* ? y

K E E E E

KO to ko ko

KO E E E E

Ko o o O

KO KO KO KO

CM E E E E

KO o o o

*~K E E E E

"ke E E E

ε •rt o (Λ P CM ro „-, E C ^ ^ rj. 7 39 79844 Κ£> 00 —

ro" Ξ g » K

__ r— 00 " „ , VO . 00 r- „ p ·--,!/) '· ' B1 ~»5 <n — — ., g oi X 1 π 1 --5

. m , rsj^roo cm — o X

p '_ ' " Γ" , v 00 (Μ vo ^ 5 η ; Ε οΓ κ σ> Λ ·' ·' - ι οο ^ X --~ X ~ (Λ —^ I ro οο X ro ro χ η η

ρ ' ... —, I " τ I - ·*τ I

Λ - — ^ 'Τ ϋ c? ’"ϋΐρ X « w «. "— E •-'-'E •'rt-, r» Λ ^ ^ μ· '- ^ X - ., ί γ-~ νο ro »— .. _ ,λ ·' Τ Γ- ·, Τ νΤ) ·, ο re--'-, —,·,·, -, tn ·, O- S E Εοογ X ro y S'---

τ— CM CM ' I CM I O X

^ 7 r-., UO r-., ο t-£T'3'

S £ m S E E cm E X cm E-E

·— vo - ro —· ro — ^ in m - m w ^ rr ., γ·~ v n in o-J ' E ·, E — -—' — I Ä I VO "VT VO T VO X r- vd , 4· i £ <- · i rr <- ι ο i - m ., ^ w ' E· ^ °0 ' vo , r-, -— f\j ·. •'EX — " E "to __t"· oo — ro r— m — c— —-cm

-P I

a> qj X to as csj

p 03 to ^ Of CM

> to •H p Π3

W -π E

X O O O O

^ M’ p.

-β--1------,,_—

(VS

a: ^ oo ro : ^ ¥ 4 44

_1N CN CN CN

f\j * ' -—» >—*

S CN CN CN

ö S g k k k 0 y y (,) rf

X X X X X

ro to to to to X X X x X o o o o to to to to

OJ x x X X

X o o o o

"x X X X X

E

H 0 VO t— 00 cv to P vr p- p< w c 40 79844 + (NJ · ^ VO · · 00 —. 00 Cr cr . co · — -re. - re re - n 'v n in n co | n re t— v σ\ - I m .»V -- cm co ·- cn ; -- —>e --- I — —. <\i — g re — K^- xi re

esi CN - 00 (N -3* O CM

v so «-nr» -«-oo - r- · E -s E *s Eon- £ v .—.

-NS —·'·<- — s- — N S

I n _ cr ·' in σ~\ n - <n S ·» cn .— -- en o- - eo -- n s s — -- - co rt nro— n - ffi n n X roro —

rv I l co ο· i ^ o I

bC s- --· o T-co-- --- f'· o- re - —· tj· g ν- χ — - n-— n- r~— ro»— CQ ·». K ,v K · *- I«, ·«.

_____ u) - ·** lo ώ »·» x — — S v re n -- re — -- ry, ore 0--IS-S- s-rc £ s-m-g1 '“o'3' s --. I -- m οχ - ο> *·Κ*- - o· te £ - £ e os n ere- E-e — ro — — - ·—' id N — ro —

CO

-51---1- (N n -- in co -- in -- in — _ ^ ' X — ^—, —. — sore-— lOOlDrC ΙΟ X s- 1 cn i I s— inoo iioi m - o- m oo - neo - in «· -a- - co - E - E co - n- -— cm r--ro— n n — n — <n

-4-) I

Φ <D

X CO Γ3 f-j CM ΓΜ Ol d rd co > ¢0 •h r « _M -n g___ _X__°_ o o o ö Ί- M> O" -: n ' Tf5 - n ^ O T-^ :· T°Xf g" Θ'8 „« e ND On Yrbl^ / § is) s 5- >4 V o o *3- ce x re x χ r°s [<Λ ^ (<Λ x x x -n ce o o o o : ΚΊ tCN r-Λ tO( cm re x x x x o o o o '"x re - te x x ""ce x x x x «

E

•H 0 CO )-l ° -— (N ro w c in in m m 4i 79844

ΟΛ - I

ν *· χ ·» m tn . tr, — I '—· » ·» in in re τ— S ·% -—. ·*η *«. *s *·» κ τΓ v m — — χ — —cm — cn X m χ XI— X i 0 •vin CM » r- (N OI m CN cp —" ·» m v » W r— » ·>. m · «. v X V S'"' E cn » — 0 cm oo X*'l ^-^0 ^ tn x — r- — »3* Γ" — «» ·— rO ·«. t—

?· X ·» CTl »T CT\ — » σ> — I

__ 0 CTi CN v K in - X ΓΟ ΙΛ v χ tJ> — mm v m m v —- m m v

g ^ m " I T- I » CN I » CM

X r~ cn — T- .» I t— m n· T-in

Pm ν'— x v — ^ v '— ·- co ν'— .» in <Ν *ςρ χ κ -—. ·ν. τ^« __,

.. ο <- cn cm χ <— ιο X

·' οο ν ' ' ·» n- m ·' vr m g -— m *» .—,νν.» —. — v — Xm'- X <N — χ m cn — X m in 0+ O'— x o — X r- — [T*, r- m VO · T— CO * t— ··. r— »- ·

g S ~ ^ £ 0OO0X 0Xvg 0 X ~ X

^ *— m I m ·— v —· m — mo cm — — m cn m *3* ·» CO W s k. ^ ·<3> voin m tn ·» oo m tn ·» tn V ---· m V + V »— V '— >—. V V '--' .--.. - ID X ID (N ID X r- ΌΧ i cn » σι I ιο I τ— ι ν- ιο ι ι cn ιο σι m» — rv moo-coo ιοοο »-c ιο co » r» V 0 X VVVV vv0v' - v g rv— m»— tvmmi— |v m — cn ; r~- m — τ ι -t-> i O Q) 3 S ! ^ ™ ™ ™ > a

•H 3 C

cn -m E

X__5____°____O___°_

..: g -C -C -C TT

•------*-ro--------- m m X m m

m x m x U X mmm X

x t> x Doö xxx n öJL§ 8y\8 8 v § ? ^ Ψ © a5

-:- XL, CN I I

- in ™ — CM CM

vJ x CM — —

X O X CM CN

T S S g Π lm im V V Sji-S f-5 -Φ

X X X X X

x\ m, to* χ\

KN X X X X

: x o o o o m mi mv

CN X X X X

X o o o o

• ;' XX _X X X

""χ X X X X

1· 11 ~ - " “ - " — " '——"' -- — ----------

G

h o WP m io rv MC 1/1 in m i; 42 79844

VO VO

K K VO

·' T— T— ·» — I I r-

vn K ro ΓΟ · I

·» v rr “· · - ·» .»ro .—. CN » — (N -—. CN ·—. »

K I E K K K rM

(N CN CM CM VO

E" ro" r- EK EK E*" —

— O o -- K

·' T— Γ- T— VO

σν .—. i σ\ »- <n i" ·» K ro •'E ·» £ — «. g —

roro·» ro—' ro - K ro^K

g I v esi I I ro I ίο (¾ t— co r- m · t— in» τ— m » pL, ~ '— ·> - ·— -»»to ·» ~ 03 'S· .—. vf N j O* (N — CN — _ t— K I ro I t ·« m ro ·~ m » ·» m oo ·» m cn ^ — *· » — ·» 03 — ·» Γ-~ — ·* 00 — K ro 03 K ro -- K ro ·» K ro ·- r- — CM t t— r- r- CC r- .» . T- .» O r- .» <- ·» ·* V—V "sT -—s. *» 00 v X—» »V *» ,—„ ♦*.

g E K *» K EK ·» EK— E K —

^ ^ o N ro ’— ro t— — ro K — ro K

» «· » m- «.

vo ui >. in ovin·» r-in» oo tn «.

vo td vo td «- 1 vo 'S

i vo vo t— I o i vo l r- vd co - oo ^ ui » ro ^ voin.

•»•»g». •••'E ·» “ ··» r-~ ro — t— co ro —· coro Γ' ro l

-P I

a) a) -V ω rt - 3 r3 m rvj cn cn > cn H 3 (Ö

tn ·π E

_° o o o S ^ ^ ^ m cn X°) f^\ ^ "ui I 0 = 0 : vo 1 K CM 2 .2 2 ?. q u y 53- Ö l I l CC K! K! tri te ΚΛ fO\ ί<Λ ff> CC cc ® cc CC o o o o N''' cr>, fOv fOy

CvJ K td td κ CC o o o o *: w cc w h cc cc cc td td

E

τ| P 00 σ> O r-

<y £ ^ « vo VO

43 79844 e oo + ΚΩ Γ« — *.

"'Ί» to ς? 0° Κ I m κ Κ ιΟ ΓΟ

.»A rsj—. vo^r ro·*" LO

_ ' .^ | e· - ' cm w — «· tn gfN ~ ^ ^ κ 7 ~ ~ 4· ~ k 7 ~ T. .« 3 <r) e <n-3· κ ·« σν cm «a« cm p_ X ’-5. * ·« r« cm m r~ - oo -5· K £ E co ·« «. «. E m ·» «o —* — Y 'S^'- Λ e σ. S !-** °1 ΪΡ ^ K — co ~ ·' ' pr\ *— «< «t t ** EC ·*« CT» ro ΓΠ -—·

5 I mtnrn cp m cm ·» ·> K m m K

Ph t- ld · i cm » 1 P cp v) ^ i « ^ „ I CO ^ O — ^ W 'S '^r^'-' * ^ oo r^n -θ’ or r~ ‘o - tn ·- »k ·' Ύ f" “ ^ f" ^ K m ^ m- m m ίπ™ ^ SP _' o K + « S Tp.T S M -, rg r- ·- rf O^^rC/). H.rvi. S JL ° Λ 6 *« —« co ^ 00 —' ^ T-.-^r S3 .££?,_ £ ^ t- E E « ϊ E σι οι E K cm I ir “ w (Ί ci «— — vo ^ £ £ tsT £. m tn — ^tn o- cm £ *m· tn £

T ,_ ^ T * — S K VO S KO S

J, S « (i « Λ H l n o m !<-<-· i r- <- k k E -ωκω ^co Kt- ^ co - co «

Γ-^ρκκΡ- κ_ κ_ E - ««EE — - E

11 (-ΓΟ-'τ- r- m -- m t— m — t

P I

<u <u - - - 3 (0 ω («i OM cm «n cm > tn •h p Π3 CO -n £ w O O ° ° ° a ^ ^ ^ ^ ,* JP „ mm m κ m g jT n £o K co K co > 5is ^ % Ψ ^ u=o Vm γ S'

ΚΩ —' CM CM CM

rz^ s # § § y T-5 i-f c^ g ____!___T T_ 'cc sa w w tfX; mm m _m m

^ KKK K K

;__ö__Ö__Ö__U__jj__

Td m m co co co

κ KK K K K

__u__u__u__u__y_ • Γ ^— i—l

^ KK k K V

«~ i—I ιΗ Ή

« k γ v Y

to CO VO K

H

HO pi co «f "in vo

(0 tl CD CD VO CO CO

w c __ - τ~ 44 79844

Hr £ 'i' 8 s 5 a s. 9. s_ " ;l® - 7 s - 7 6 " 6 - 7 s' 5 - h".» $ «~ a - a''-'- c cn m oo m m i~~ »in· » ro r» - 7 Η ε - £ - T- s A 5 B ..

Ο. Ο O X·» Em σι Ί ''i o\ s ή ^ mmE ^ e .—. m » ·» » in »m 0 , 1 £. ·» » E » » in m m m » in p, · m cn n· mm I irn p, »Or» J|_ g τί^^Γ ^ σι

^ 5 * «»in'— ·- r~- E tr sc ^ ·» σι S

- . m T- tr tr tr tr m m *- mm ‘o ' ,n J, »oo ·~ » - » -— iE zi » ·» m ·» m in —. in ✓-. m in — E^—-E — rr; E ·» I E·' O E O ·» pi LI . os --» tr cn m · <- tr tr ·— ,.» tr ή e O O » E * » E tr -» »tr » E tr ^ e JS e ε en in ε m »e ε » ε £ m - ε 1 Ε '—' » '-'»iMm '-'m— »— » in m m·»^. in·» in» in» u’ rn tr cn —» tr cn ·» cn n· ·» r» tr in ·» cn »r* CTT »»_ *- ' £C ** ' -r^ ' ·*· » ** ·“. —' .—» ’

| s .f N· 'f E U3Er->X) E

_L ,-, _ l *- <— i ·— cd m l vo I i «- so cn » m \ ΐ ^ tr oo » CO tr »m tr oo »oo is »i M s »•»ε »»ε·' »m» »»ε» __ _ ^ fNm^jv^.— r~- ro —' s— r~ — cn r» m —t—

-P I

(1) 0) A! W 10 - _ · 3 Λ » N in isj rs) o>) > in •H 3 (0 E -m g χ ° o O o o ® ^ tr tr tr sr JP <P Γ0 ro PP ro X ro χ ro OÖ pOU n K ro OO πΓ ro ϊ $ ^ ψ $ |,s uo ™ On On .· E Π E 1 E' u U JN Ö jy ΐ“ΰ rS § § V £-6 Q ijf .___!____I__i__i tj-

__e___E E EE

CP

EE E m mm

E E E EE

__U_ _U_ U u u

C\J

E E e E m m —,--5--B___s___s n E E E jn

rl rl E E

--ΕΞ______E

Ί« ΐ tr §

E E i£) I V

________JS__i£)__ e •HO Γ» CO (Ti O t— in p U3 vo id r» r»

bi C

79844 45 + - r- (N Tr — *. ε oo··- ίο —» in —- τι *- — *. x — '00

«5Γ n ffi ΓΟ 'S’ -CD

»- ιχ> T- T— n " — noo ·» - r~ ·~·>οο cn to ·- - — E v — E *' I n· .—. ·* r— to '—· r- tC'-'T— — *

to — γν I cn to - E

NS·' - ld n * in cn n — » n — ε · * E .— - E 'to c\i cn — cn to 6 ·- r- — in ·π· I I — — . ^ — * o\ ·- cn *3· · St—

'\s <n ε " ' -—. »> ·ν ε cn n I

Θ — — nnK n n — » * m

Pi n tt in I n cn CL· l-i^- »-·*-· T- ·» I — cm t— n ·» ». -—- co —. ». .—. ·» t— T- *3* to ^ to -a* to t- v co „ ·* l noon nl -cr ^ — *° — η ·* >. cn * ^ n "to ^ ·» ’ to *· .—- co — co —.in- ·* n co — CM CM to — CN — to —' CN — os to t— O O K·' u) toi oc * ·* T- T- .* T- r-o·' oo — — to: '.in—. *.n—oo ' m —. 'to s εηκ ε·*Κ"Ε-κ εσ«τ- — — vr — n n r- — n n — * n )— *. *. cn ·* co * . · n ·* cn n .* cn ·» n n · cd n — s’ Co's s’ cos' co -*to II n icDT'a· Icocn· icn- n n· σ> n - n - vj· · in * cn — n· oo to -""cn " cn " ε "in**to - ·* τ cn Γ'- n cn —· Γ" — cn — I— — cn η Γ" η t- —

+J . I

α> a»

M co Cd Ol CN CN CN

3 n) in

> cn •h d CIS

to ·η ε _

^ O O O O

0 ^ ^ ro m _ ro x m m χ --

x y x ro x □ JP K JP

:-. Bl8 5 g" 8 £ gag f © ^ ^ -.-03 to I to ™ u cn d g 6 L Φ 6 II If : 04 to to to to — n n n n to to to to 04 __u__y___u___u n · -. n n n to

cn κ to to U

04__U__□___U____ n : ► ® "~P3__*__*__*__^_ n _ s n n n « ^ y Ej5 tjj

___vD__CD___CO___CD

ε •H 0 cn C nj n n· in WC ^ ^ t" r~ 46 79844 + ] »- *· m Γ' τ- , οο ·* Ε 00 00 ' ΟΟ ·' “ •s -—» κ. —-s κ ΚΟ >—* *·* -—- -Ρ ro X ro χ ro X ro X ^ 0 r- ro ^ ro kd v k ·*. »· ·». cm * *· ro —* £ if) cf) E * X—'I x— X - — X ^ f- cn ro ^ cm vlX)^ ^ KO * K X T— -LT) £ v oq E ·ν· ^ E^co E v ^ — (n — ·>. te ’ t —' (n k

I CN VO - 1— I ID

σι·^ — r-~ « Γ' E σ> ”=r ^

·- "tn - - -P ~ ~ - - E

e mmm m cn m n n --

o. i - i te — i m k I

5v t— · — en t— id t— nr r— .» P< ' *v ·. m CN - - v te 'j* E ·» ^ I E ^ te *- - n co —- t— mi <o ·~ v cn —. ·- ·- - m .__„ .—. in »· te —. m *. — m — in -s

K -- (N m te ~ ~ te - ta CM

O ~ r- (N tC O - (N

£ *—<—·- in T— i ix> <— .— i <-*-·- S «. ID .—. — - ·<3< «. >. I n - m —.

S E *- te E "E E σι — E ~ te m m co — n ·— -- - cn e — mm *· r-- in m m ·- tn ~ m ·» r» cn ^ m ·» in id te id te <— io tr; —id te I id m ·- lioi | r- m i m »— · *3* —. m «-n inco *· m m - v .—.

·* in ~ te •'in *- ~ in •'in ·* ta _ _ e- — cn __r- — cn f'- m — *— — cn m

P I

0) <1) y in n3

^ y] CN CN CN CN

> tn •h 3 31 te -Γ-. El_ O O O o α ^ m1 ^ m mmm tr; m tn en m tnm tn ?s £§ s?§ v r 7 Θ X°J (°)

‘ Csi CN CN CN

CN CN CN CN

S 6 5 B - — m — m — m — m

1 te I ϊ I ta I K

is —U S—O SS-U tn-U

______I I I I

^ te te te te — Lr) m te m te k\ te «n te cn 7;___u__o__y___u__ in LT) ro x X ro CM S CN CN te u u _y___y_ m te V te te te ce___ti_______ K ffi te te te S ms t" oo en •H O Γ"~ Γ' l~- in p

tq C

79844 47 + co + vo

, VO ·» f~ V (N

+ c 00 v— CO T- 00 ΓΓ ® co -m· ror- ro oo ·ίγ oo m ,, *. __,

*v Γ" v - ... (N) ·*. CM »'E

m ro k ro tn — _ „ —.fo '' * ί» — ίο o5 — οί tn Eä„- *“i ifi if ϊ ’ h *· ** ·* ro w V. og *~1 w E ·~ tn r^r^go σ\ E en ^ W ^ C1 ' *“ S *S ^ *v ^ ^ ··» ϋ) ä ^ *“ rn T— ro n *—. —- S o en o1 co K l i m iin i 33 P< t— ·.»— oo-io .— ^ . o — cm vo m (A I 6 LA E CM υ- i 33 ό- I 33 o· E - . τ~ ' ' -ir o ro o — i— - ·' ·- ·' - ... - ·~ - •o -—· o> in — en — —. ro tn ^ to i/ι — m ·» ^ ** K * ί S - te te - — O * CM T— O o· o o vo CM 33 (33 - I v— I f- .— .—„ .— t-^o< t— I O’ 5 r-.CM· - t~ e- > 33 oo ‘ K oo *· ro -

6 E σ' “ £ ^ E E en E ο E ·- E

*-> '—· » o — τ—· — » *- —·.>— — o — tn tn m o· cm ·- in — in ·<3· cm o· cm ··. in ·.. vo VO tC VO 33 CM 10^ 33 Ά X ViT x τ-~"

I O O I VO I | r- VO I T— O' IVOI

m- oo - —- ^ «r o· co «. o* co » Kr - r- ^ ti) ie -tn - —-E — — E — en —.

r-~ o — o· r- —- o o o — r*» ro — r- —-cm i

+J I

0) 0) X tn ns

3 e II) CM CM {N CM CM

> tn Ή 3 Ij CO ro e O o o o o X_,________ O' O' O' g M· m· '--- * ro ro ro ro E ro ro roaero 33 ro 33 ö 33 ro te ro

B 8 S 8S§9ö(5fe5 =T

0 V Φ Φ V Λ8

: 'cm 'cm cm cm O I

. _ *"cM ^"cM CM ""fM

:.· “k g g 6 g >

Ö 6 Ö Ö U

__i __i__j___i____j_

'«t· „ K ffi K

ttt tC K

• 1 Γ0

Kv 33 ro ro « K tC 0 5 Ö -.-:-------------

U

c\i ro ro co in in en X 33 U K te : —-------_--e__uf___u°

** te te « ffi K

^ te 3: K K K

; “ | | r —————-------- P I I 1 Vj -H I.T3 ._j o o |L| -h i I tn ^tutö rlt~l cm co “g 00^^^->1'rd^“>4Jr-,>1|00 48 79844 oo ·' oo vo ro' te -P ro" ,-Γ CO ^ X r- i "e — ro ' O’ - ·' I — M· CT — o ·—· - — •'E ^— — ro ·—. · - -v.

K—'*' X tn E (N - X —~ cm

(N r- (Ν'— tr ’ ΓΜ X CM (N E

r-m - . - ... r- - ro - ro — 'Scm « o’ et CT - rc E -·' E - —

7 e — vtc .¾ V <o — w CT - l» E

1 TC (Nro voi '-'K -"ro σι o· vo σν - r— - ro " en ro eri - •'•-tn - E - -^ -cm - tn B ro ro E ro —> — ro '—· CN -— roinin 01/1-

P< J, ^ Ite I _ I - — I

Q, CN — CN VO r- (N in ·· 0 r- m < r- ΓΟ CO · .S CT *--oo — — - -- -r ^ «v o·.—.

X — E — •y cn χ ,— -y — — χ ^1--¾ - co e- r— I co . - »- (N n ^ n m o ·- - I .V ·- - .—. — χ - ·- ΓΠ - —- ct·1”0'1 — in — cr ^ 1/5 X — σι — tn — σι — tn EE-"- tC - te ro —’ro te - — te - — cd to n η k 0 - o tn te o tn te

Ei r* r-lo· r-.vintn cm vo o «— cn vo cn

Cr -m— -o1 - - ct co “ - — - 00 - — - 00 X G - ct E - E Etc- E E-E E - —’ rotC -—-ro·— '—* vo (N eri — ro — 1— —· r- —· *— CO - r- 00 co en — - in — vo m in — - m— in — in— m — , * e— tn — — - - — — ·— — ro - — -ro-.—.

VptC-" VO X r- vo te VD + CMtU vo + cm X

l σ · ivoi l -y ,0 — ir-io* ivoio· o· - o’»— o- - cn ο· οο - — *y co -y - ^rooro - tn - χ -tn - - - tn χ - — - e - - - g r- (N ro 1— —·γν r- ro —· -y r— ro ro — r— ro ro '— V I tl) 0) •V tn (ö ΓΜ 0, e <tS tn c\i rs] fsj > tn •H 3 (0 te to g___ o o X____ O o o S T O’ O’ o· *y , ro ro <0 ?f 5 s" 5 f ff 5 5 i „ C? 9 0 00 (C > > > ^ cn cn cm rsi 0.

5 g ö δ g ______ f_-S φ-s φ-Β φ-s φ.ΕΓ ro ro le * xx J ? __________Xr__vo_ -0* co

Kcm 5 pT1 -f -P

; «__u_____0__g__g co xin δ υ*5 x10 x^ »r —:--—-----__v__y__ — χ x Q- - -——I--Pj-------_ x__X__X_ - U H ro * Ϊ V 9 -:-----—--UQ________.

£ •"t o 1/0 VO Γ- ~ ~ tn M co co 00 00 00 u e 49 79844

CO

+ · CN . n^ —

Cp ^ 00 »O » | pr» 00 CC v — 10 v ID Oi in m virin n CC — n v ^ ^ —

n v * vo i — »— nE

«N (0 — - (N τ- — | -O rs| — I —' ς E ffl ... oo -—- n CC — v --τ n v .—. i— ^ CC v CTl (N «— - CN K v »— pj n (— ·· vo — w cn cn

— v E - — — — ·- .. I

E — »- — cn — K — E n — — —· I K r- CO K — v κ K ·- cr»m^r - ro <*> ^ ___ ΟΊ ΓΟ *—v ·**»*- W *-v «- 0\ w

O ·* X X rp ro B , '-'row * - E

S row^r I ^ ^ ro ^

P» I — »· r- — 00 — I K

p. t— E — — vo o —.n- »— n p-

^ --3-- -3- K - -K V - V

-3- in n i— in vo cn q-in»— .

- —vo — ^ | - --- | ,—,

*° — n v — to n — tn — — n K

CC — l o (N K k 5 Ji n n- CT- CTl — N* i—n CTl CN VO CTlvnÖ ·? -CC - -in— - oo - - n — —- g E σι cm E ·^ cr 6 - E E — ^ -- — ro CC —' m — -- k m to — n »—no -3- cn — in — ^ m — vo · m cc - v v-— k — — in — .— v .— pj en <— vo n- vo cc — voccnjcc vo «— — I PJ «- Ivo · I CN I *5? | N- 00 -· N- -»-3·— -3- » n - -3- 10 -3« — — v E -io v CC v e — E -n v cc e— n —__t— — cn n t— — n —· r— — pj n i -P i ω oi ;;«n)

3 cd tn ™ M CN CN

> (0 •H 0 tO

_CO -n E__ O O o o _fc-i------ N- *3* -3- «3>

E

_ ro CC n n pc n

::; V Xf # V

ί © 0 f -; 0-, U CN CN n I On Ίν 5-5 n ro Θ S 7 „ V ±-S φ_ΐΓ T-3 ro f—i ·—i F5 5* y y y in in to t°> κ° af0 S3 to _K___Π__U____ g n n n ------ " ^ 5 S ._g_

—f-- »r S

Cc x__*__f S

pr^ 53 K SC

W

g <N

•H O O «H ro o\

W U a\ o> O

WC T- ,η 79844 5 0 °0 ~ (Λ ν - 7 ~ 7 7 ω χ m νο jr Ν' m •-s'!!* * οο .»ro ,ί- , K I Ε -- '— S χ (0 C' ίΤΓ ,§.

(Nm— Κ τ-, m — . _ ft ' ·ν (N VO , _.

j3 ^ νο (=“ ' E N· a: F 7 . g 7 7 .. 7s - 7 K w ^ 7 - m ~ - (N k — 7 κ Λ cr 7 7 7 .. “ O .' m w m 7 p, 7 7 oT m-' ^ - 7 a - f $ i τ' ^ i S 7 ” Λ Λ' vo 7 7 7 ck 7 rL ..

Ν’ —, v K ' vr £ τ- -t/>N" J"' ~ ^ - .'SS ^7t ~ ~ ^ " τ τ' K n (11 7^7 K 7 S ~ 03 - p i 7 K ° .. ~ . T77 i .'TE * ~ Ä — SrvTm — m' K -Sm"— — _E ϋ Τ' £ 7 i 7 i 7 7 T 7 7 7 - 7 m - " 7 vo K vo E — vo' m 7 ·-£ ^ K ti w

I (N VO. Ν' I CTi · 7S| T 7 7S

7 7 g 7 7 a 7 κ 7 m 7 τ. 7 7 7 m 7 ____corn — τ- r- - <n m · (N ,7 m m r- ” cn i -P I (1) <1) y w ns .

£ ^ ™ ™ M (N 7 H Γ> Π3

en m E

_x_ ° ° o o o G Ν' Ν' ^ Ν' Ν' 71 Τ’1 mm m ^ ί y g° P f p g° ^ a7

7 Φ Φ 7 7S

JN TN jr M (N

πΓ* πΓ1 ^ 71 Tn S „ S „ 6 g „ s ___£-B______ *-s ΦΒ ±-B ±-e m cn te

P P

vt f 9 keck pe - ro --cn---- -----' M a ·% m ö 7 ΓΛ __S__5 I-J-- u V~ c\j n m \ / <n m : *__s__s__[r-^l_ s 5

«K K K * K

K *Y K K K

VO

------- ----/·--- E ,Λ vo Γ' •H O m Ν' _ σι en WP <n en **

W C

si 79844 I + +

KO r- (N

οο co E co

«N ' · S

ro in ro — ro . 5C

v m k co • H (NJ ·** l£) ·* *> i <n ε K m K I +j X ~-

CN V. (N m + <N

' ro - - Ό - O- E E fn - E C?

-- — - (N K

— ·- ' I tO

σι K · οο ·- σ co -

O ~ co — - K i- •'•'E

S ro - E nro co ro - p< i in tr l l ^rf'·'-' tr tr tr E i- - m* in - n i *o - r- ·-*-£ * «- cn — —.m — ro —- — (0 ·»

K · I- K K '—’ CN

n- tn ·» i o ·- i tn S — ro τ-ο·~ £: -Et ». e *- - uo — ^ E en cn E σ I E t e »ro "-roro m u) - tr cn 'ί n n m ··. </i •''—K -ν'— -----

VO CO to . - to K

I t— tr- I CN -—* I to LO

m co tn oo k tr - ro *»*·.£ *-*rin ·- U) t r— ro -—__r- ro f— r— —· cn i

P I

0) Q)

Λί 0) CÖ CN CN CN

3 <d tn > Ui -r-l 3 (0 _en -ro g x o O o g tr tr tr ro ro ^JO g ^o ^ro g ^o TD' Ί°Τ 13

CN CN f O I

'O CN CN

K g g X

ö ö if ----1 _I T _

KKK

tj- _K------cn-

CN D

S- }~ . e

to \ K

__”__>__C^°

°K pf pr ‘ CO

-=---E__E__H

K K E E

K X X E

I ---------------— 1 ε ° j P οο σι o MC* 52 79 8 44

Esimerkki 101 (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyyl 1-2-/2-/4-^4-^2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyliJr-piperatsinyyli.7-butoksi/-fenyylij7-bentsotiatsin-2-oni. dihydrokloridi 5 a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(3-etoksikarbonyyli)- propoksifenyyli-bentsotiatsin-3-oni 4.4 g (90,5 mmol) natriumhydridiä suspendoidaan 200 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun on lisätty 17,2 g (60,3 mmol) yhdistettä esimerkistä 1e) se-10 koitetaan 30 minuutin ajan, sitten lisätään 0°C:ssa 10,3 ml (66,4 mmol) 4-bromiboihappoetyyliesteriä. Sen jälkeen kun on sekoitettu seitsemän tunnin ajan huoneen lämpötilassa kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-15 la ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kromatografoitu 1 kg:lla silikageeliä, käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:3) eluointiaineena, saadaan 19,4 g väritöntä öljyä.

(CDC15) : 6= 1,15 1,75 (s,3H); 1,9 - 3,0 2Q (n, 4H); 3-35 (s,3H); 3,9 (q,2H); 4,l(t,2H); 6,4 - 7,4 (ra,8Il) ppn.

b) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(3-karboksipropoksi)-fenyyli-bentsotiatsin-3-oni 19.4 g:aan (48 mmol) yhdistettä esimerkistä 101a 25 lisätään 36,3 ml 2N NaOH:ta ja laimennetaan etanolilla, kunnes saadaan kirkas liuos. Liuosta sekoitetaan 2 1/2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, etanoli haihdutetaan ja saatetaan happameksi 2N HCl:llä. Uuttamalla etikkaesterillä, kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla saadaan tuloksek-30 si 16,2 g värittömiä kiteitä.

c) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2 -(3-karboksipropoksi) -fenyyli-bentsotiatsin-3-oni 9 g (24,2 mmol) raseemista karboksyylihappoa ja 10,4 g (24,2 mmol) brusiinia liuotetaan noin 50 ml:aan asetonia.

35 Lisätään vettä niin kauan, kunnes samentuminen juuri ja juuri alkaa, liuoksen annetaan seistä yön yli ja sitten 53 7 9 8 4 4 imusuodatetaan. Saatu suola kiteytetään uudelleen asetoni/ vedestä, kunnes on saavutettu spesifinen kiertoarvo -158° (c = 0,99, metanoli). 4,1 g tätä suolaa liuotetaan 60 ml:aan kuumaa vettä ja tähän lisätään 7 ml 1N KOH:ta. Saostunut 5 brusiini imusuodatetaan kolmen tunnin kuluttua, suodos saatetaan happameksi 5N HCl:llä, uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on hierretty isopropyylieetterin kanssa, saadaan 2,05 g värittömiä kiteitä, joiden spesifinen kiertoarvo on [ot?D = 10 -245° (c = 1, metanoli).

d) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/2-(4-hydroksi)-butoksi^7-fenyyli-bentsotiatsin-3-oni 2,05 g (5,5 mmol) yhdistettä esimerkistä 101c) liuotetaan yhdessä 0,71 g:n kanssa (7 mmol) trietyyliamiinia 15 5 ml:aan tolueenia. Liuos, jossa on 0,66 g (7 mmol) kloori- muurahaishappometyyliesteriä 30 ml:ssa eetteriä tiputetaan lisäksi, tämän jälkeen kuumennetaan neljän tunnin ajan paluu jäähdyttäen , suodatetaan kuumana ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10 mlraan tetrahydrofuraania, liuos tipute-20 taan suspensioon, jossa on 0,6 g natriumboorihydridiä 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, saatetaan happameksi 1N HClrllä, tetrahydrofuraani poistetaan va-kuumissa, jäännös liuotetaan etikkaesteri veteen, uutetaan 25 etikkaesterillä, orgaaninen liuos pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:1). Saadaan 0,7 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 88-91° /oc7d = 30 -302° (c = 1, metanoli).

e) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/2-(4-metaanisulfo-nyylioksi-butoksl7-fenyyli-bentsotiatsin-3-oni 0,7 g (1,96 mmol) yhdistettä esimerkistä lOld) sekoitetaan yhdessä 0,3 g:n kanssa (0,275 mmol) trietyyliamiinia 35 10 ml:aan tetrahydrofuraania. 0°C:ssa tiputetaan 0,22 g (1,96 mmol) metaanisulfonyylikloridia. Sen jälkeen kun on 54 79844 pidetty neljän tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan 1N HClrään, uutetaan etikkaesterillä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan, saadaan 1,05 g väritöntä öljyä.

5 1H-NMR (CDCl^) : δ= 1,2 (t,3H); 1,77 (s,3H); 1,7-2,2 (m,4H); 2,9 (s,3H); 3,38 (s,3H); 3,8 - 4,4 (n,4H); 6,4 - 7,3 (n,OH) ppm.

f) (-)-2,3-dihydro-2,4 -dime tyyli-2 -/2 -/4 -/4-/2- <3,4,5-1 0 trimetoksif enyyli) -etyyli7-piperatsinyyli.7-butoksi.7~ fenyyli_7-bentsotiatsin-3-oni. dihydrokloridi 1,05 g mesylaattia esimerkistä lOle) kuumennetaan yhdessä 0,63 g:n kanssa 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli-piperatsiinia, 0,5 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 0,4 g:n 15 kanssa natriumjodidia 20 ml:ssa isopropanolia yhdeksän tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen imusuoda-tetaan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridi/metanolia (9:1), saadaan tulokseksi 0,68 g väritöntä öljyä, ^ ~ -114,5° 20 (c = 0,496, metanoli).

Hydrokloridiksi muuttamista varten liuotetaan asetoniin, saatetaan happameksi 2,5N etanolipatoisella HClillä, haihdutetaan, liuotetaan asetoniin ja imusuodatetaan. Saadaan 0,7 g värittömiä kiteitä, sulamispisteen ollessa 241— 25 244° (hajoten) . C0*]^ ~ 130°C (c = 0,4, metanoli) .

Esimerkki 1Q2 (-1-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/’2-/'4-/4-/2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyylij-piperatsinyylij-butoksiy-fenyyl:L7-bentsotiatsin-3-oni. dihydrokloridi 30 a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(2-hydroksi-fenyyli)- bentsotiatsin-3-oni-(IS)-bornan-2-oni-1-karboksyyli-happoesteri 5,3 g (25,7 mmol) (1 S)-bornan-2-oni-1-karboksyylihap-pokloridia lisätään 5g:aan (17,5 mmol) yhdistettä esimerkis-35 tä 1e) 70 ml:aan pyridiiniä liuotettuna. Sen jälkeen kun on lisätty 1 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitetaan 48 tunnin 55 79844 ajan huoneen lämpötilassa. Liuos kaadetaan 1 litraan kyllästettyä oksaalihappoliuosta ja uutetaan etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.

5 Isomeerit erotetaan 1 kg:lla silikageeliä käyttäen etikkaes-teri/sykloheksaania (1:4).

Isomeeri 1 : Rf= 0,18 3?. 178 - 181°C, [a]^° = +299° (c= 0,93, CHpClo) 10 2,3 2

Isomeeri 2 : Rf= 0,15

Bo. 159°C

15 [a]?D°= -502,5° (c= 1,026, CH2C12) 2,2 6 b) ( + )-2,3-dihydro-2,4-dimetvyli-2- (2-hydroksifenyyli) -bentsotiatsin-3-oni 0,5 g natriumhydridiä liuotetaan 40 mlraan metanolia, 20 lisätään 2 g (4,45 mmol) isomeeri 1:tä esimerkistä 102a. Sen jälkeen kun on kuumennettu kolmen tunnin ajan paluujäähdyt-täen, kaadetaan 200 mlraan 1N HClrää, uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan MgSO^rllä ja haihdutetaan. Kiteyttämällä etikkaeste-25 ristä saadaan tulokseksi 1,25 g värittömiä kiteitä, sulamispisteen ollessa 182-184°C, /0/^° = +351°C (c = 0,62, CH2C12).

c) (+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/2-(4-bromibutok-si)-fenyyliJ-bentsotiatsin-3-oni 1,25 g yhdistettä esimerkistä 102b) kuumennetaan yh-30 dessä 2,85 g:n kanssa 1,4-dibromibutaania ja 1,4 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 50 mlrssa butanoni-2:ta kolmen tunnin ajan paluujäähdyttäen. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja ylimäärä dibromibutaania poistetaan suurvakuumissa.

56 7 9 8 4 4 d) ( + )-2/ 3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/4-/4-/12- (3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyli^-piperatsinyylij-butoksiJ-fenyyliJ-bentsotiatsin-3-oni. dihydrokloridi 1,85 g:n yhdistettä esimerkistä 97c) annetaan reagoi-5 da 2,0 g:n kanssa 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli-piperat-siinia esimerkissä 101f) kuvatun menetelmän mukaisesti. Saadaan 1,55 g otsikon yhdisteen värittömiä kiteitä, joiden sp. on 237-240°C, = +119,5°C (c = 0,41, metanoli).

Esimerkki 103 10 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-/2-/4-/4-/2-(3,4,5- trimetoksif enyyli) -etyyli7-piperatsinyyli_7-butoksi7-fenyyli7-bentstiatsin-2-oni. dihydrokloridi a) 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-(2-metoksifenyyli)-bentsotiatsin-3-oni 15 0,35 g natriumhydridiä (50 % öljyssä) pestään kaksi kertaa heksaanilla ja suspendoidaan 10 mlraan dimetyyliform-amidia. Lisätään 1,55 g yhdistettä esimerkistä 3a), sekoitetaan 20 minuutin ajan. Sitten huoneen lämpötilassa tiputetaan 1,27 g etyylijodidia. Kolmen tunnin kuluttua liuos kaa-20 detaan veteen, uutetaan etikkaesterillä kolme kertaa, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä viisi kertaa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Hierrettäessä iso-propyylieetterin kanssa saadaan tulokseksi 1,35 g kiteitä, joiden sp. on 98°C.

25 b) 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-(2-hydroksifenyy li) -bentsotiatsin-3-oni 1,35 g:n (4,3 mmol) yhdistettä esimerkistä 103a) annetaan reagoida esimerkissä 1e) kuvatun menetelmän mukaisesti booritribromidin kanssa. Saadaan 1,1 g värittömiä kitei-30 tä, joiden sulamispiste on 165-168°C.

c) 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-/2-/~4-/^-/'2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyllZ-piperatsinyylj/-butoksi^-fenyyli_7-bentsotiatsin-3-oni. dihydrokloridi 1,1 g:n yhdistettä esimerkistä 103b) annetaan reagoi-35 da 2,38 g:n kanssa 1,4-dibromibutaania esimerkissä 3c) kuvatun menetelmän mukaisesti. Saadaan 1,66 g bromidia, jonka 57 79844 annetaan reagoida edelleen ilman eri puhdistusta. 0,83 g:n (1,91 mmol) annetaan reagoida yhdessä 0,8 g:n kanssa 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli-piperatsiinia ja 0,7 g:n kanssa kaliumkarbonaattia esimerkissä 102f) kuvatun menetel-5 män mukaisesti. Saadaan 0,75 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 2?0-223°C.

Esimerkki 104 2.3- dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-/2-/~4-/4-/2- (3,4,5-dimetoksifenyyli)-etyyli7-piperatsinyyli.7-butoksi.7- 1 0 fenyylij'-bentsotiatsin-3-oni . dihydrokloridi

Esimerkissä 103c) annetun ohjeen mukaisesti annetaan 0,83 g:n yhdistettä esimerkistä 103b) reagoida ensiksi 1,4-'dibromibutaanin kanssa ja sitten 0,72 g:n kanssa (2,87 mmol) 2-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyyli-piperatsiinia. Saadaan 15 0,43 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 216-218°C.

Esimerkki 105 2.3- dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-/2-/'4-/'4-/‘2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyli7-piperatsinyylj7-butoksij-f enyyli^7-bentstiatsin-3-oni. dihydrokloridi 20 a) 2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-(3-metoksi- fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni 0,35 g (7,6 mmol) NaH:ta (50 % öljyssä) pestään kaksi kertaa heksaanilla, suspendoidaan dimetyyliformamidiin (15 ml) ja lisätään 1,55 g 2,3-dihydro-4-metyyli-2-(2-metok-25 sifenyyli)-bentsotiatsin-3-onia. Sen jälkeen kun on pidetty 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 1,29 g (7,6 mmol) 2-jodipropaania ja sekoitetaan vielä kolmen tunnin ajan. Jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen : faasi pestään viisi kertaa vedellä ja kyllästetyllä NaCl- 30 liuoksella ja kuivataan MgSO^:llä. Otsikon yhdiste kiteytyy hierrettäessä isopropyylieetterin kanssa. Sp. 121°C.

b) 2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-(2-hydroksi-fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni 1,35 g yhdistettä esimerkistä 105a) liuotetaan 20 ml:aan 35 metyleenikloridia ja tiputetaan 5 ml booritribromidiliuosta heksaanissa (1M). Sen jälkeen kun on sekoitettu kolmen tunnin _____ Γ se 79844 ajan, kaadetaan 150 mlraan vettä, uutetaan CH2Cl2:lla ja kuivataan MgSO^rllä. Haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan 0,75 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 189-192°C.

5 c) 2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-/2-(4-bromi- butoksi)-fenyyli7-bentsotiatsin-3-oni 0,83 g yhdistettä esimerkistä 105b) kuumennetaan yhdessä 1,72 g:n kanssa 1,4-dibromibutaania ja 1 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 20 raltssa metyylietyyliketonia neljän 10 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 1,19 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 84-87°C.

d) 2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyy 11-2-/2-/4-/4-/2-(3,4,5-trimetoksif enyyli) -etyyli7-piperatsinyyli./- 15 butoksi7-fenyyliJ'-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi

Valmistettu 1,19 g:sta yhdistettä esimerkistä 105c) ja 1 g:sta 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli-piperatsiinia esimerkissä 101 f) annetun ohjeen mukaisesti. Saadaan 0,75 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 235-238°C.

20 Esimerkki 106 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/~3-metoksi-/2-/4-/4-/2-(3,4,5-trimetoksif enyyli) -etyyli.7-piperatsinyyli_7-butoksi/-f enyyli_/-bentsotiatsin-3-oni. dihydrokloridi a) 2-bentsyylioksi-3-metoksi-bentsaldehydi 25 50 g (0,3 mol) 3-metoksisalisyylialdehydiä keitetään 51,3 g:n kanssa (0,3 mol) bentsyylibromidia ja 48,4 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa asetonia kolmen tunnin ajan paluujäähdyttäen. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan. Saadaan 71,8 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.

30 .

1H-NMR(CDCl^) : δ= 3,78 (s,3H); 3,04 (s,2H); 6,5 - 7,3 (a,3H); 7,17 (s,5H); 10,0 (s, 11I) ppm.

b) 2-bentsyyljoksi-3-metoksi-bentsaldehydi-syanhydriini 71,8 g yhdistettä esimerkistä 106a) lämmitetään 35 125 ml:n kanssa kyllästettyä natriumbisulfiittiliuosta ja 15 ml:n kanssa etanolia höyryhauteella. Liuokseen lisätään 59 79844 200 ml etanolia ja 200 ml isopropyylieetteriä ja sekoitetaan kolmen tunnin ajan. Saostunut bisulfiittiaddukti imusuoda-tetaan ja kuivataan ilmassa. Sen jälkeen kun on liuotettu 200 ml:aan vettä, tiputetaan 0°C:ssa sekoittaen 32,5 g ka-5 liumsyanidia 125 ml:ssa i^Orta. Kahden tunnin kuluttua imu-suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etik-kaesteri/heksaanista. Saadaan 51 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 89-91°C.

c) 2-bentsyylioksi-3-metoksi-mantelihappoetyyliesteri 10 5 g taan yhdistettä esimerkistä 106b) lisätään 5 ml abs. etanolia ja 50 ml kyllästettyä eetteripitoista HCl:ää ja annetaan seistä 24 tunnin ajan 5°C:ssa. Keltaiseen liuokseen lisätään vettä, sekoitetaan yhden tunnin ajan, eetteri-faasi erotetaan, kuivataan MgSO^rllä ja haihdutetaan. Kroma-15 tografoimalla silikageelillä käyttäen etikkaesteri/syklohek-saania (1:4) eluointiaineena saadaan tulokseksi 3,75 g otsikon yhdistettä öljynä.

1H-imR(CDCl3) : 6= 1,05 (t,3H); 3,7 (s,3H); 4,05 (q,3H); 4,95 (s,2H); 5,3 (s,1H); 6,6 - 6,9 (m, 3H); 7,0 - 7,5 20 (m,5H) ppra.

d) 2-bentsyylioksi-3-metoksi-0-metaanisulfonyyli-man- telihappoetyyliesteri 3,75 g yhdistettä esimerkistä 106c) liuotetaan yhdes-25 sä 3,5 ml:n kanssa trietyyliamiinia 20 mlraan Cl^C^ita. -10°C:ssa tiputetaan 1,1 ml metaanisulfonyylikloridia. Sen jälkeen kun on lämmitetty huoneen lämpötilaan, sekoitetaan vielä 90 minuutin ajan, kaadetaan 2N HCl:ään, faasit erotetaan ja uutetaan vielä kerran metyleenikloridilla. Sen jäl-30 keen kun on kuivattu MgSO^:llä, haihdutetaan. Saadaan 4,7 g otsikon yhdistettä öljynä.

1H-IJMR(CDC13) : 6= 1,1 (t,3H); 2,9 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,1 (q,2H); 5,0(3,211); 6,17 (s, 1 H); 6,88 (s,3H); 7,0 -35 7,4 (a,5H) ppra.

60 79844 e) 2,3-dihydro-2-(2-bentsyylioksi-3-metoksi-fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni 4,7 g mesylaattia esimerkistä 106d) sekoitetaan 1,53 g:n kanssa 2-aminotiofenolia ja 30 ml:n kanssa DMFrää 18 tunnin 5 ajan huoneen lämpötilassa ja kahden tunnin ajan 80°C:ssa, sitten kaadetaan 200 ml:aan 1N HCl:ää, uutetaan etikkaeste-rillä, pestään vedellä, kuivataan MgSO^rllä, haihdutetaan. Otsikon yhdiste kiteytyy etikkaesteri/eetteristä, 1,9 g, sp. 151-153°C.

10 f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(2-bentsyylioksi-3-me- toksifenyyli)-bentsotjatsin-3-oni 1,9 g yhdistettä esimerkistä 106e) pannaan 0,8 g:aan heksaanilla pestyä ja 15 ml:aan DMF:ää suspendoitua NaH:ta.

Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin ajan, lisätään 15 1,25 ml jodimetaania, sekoitetaan kahden tunnin ajan ja sit ten kaadetaan 1N HCl:ään. Uuttamalla etikkaesterillä, pesemällä orgaaninen faasi H20:lla ja kuivaamalla MgSO^rllä saa-daan tulokseksi 1,95 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.

g) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(2-hydroksi-3-metoksi- 20 fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni

1,95 g yhdistettä esimerkistä 106f) hydrataan 20 ml:ssa etanolia ja 3 mltssa 2,5N etanolipitoista HCl:ää käyttäen PD/C:tä ja 1 baarin I^-paineessa. Kromatografoimalla silika-geelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:2) eluoin-25 tiaineena saadaan tulokseksi 0,35 g otsikon yhdistettä, jonka sp. on 153°C

h) 2,3-dihydro-2, 4-dimetyyli-2-/3-metoksi-/^-/4-/4-/~2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli7-piperatsinyyli7-butoksiy-fenyyliJ-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi 30 0,35 g:n yhdistettä esimerkistä 106g) annetaan reagoi da esimerkissä 103c) kuvatun menetelmän mukaisesti ensiksi 0,48 g:n kanssa 1,4-dibromibutaania ja lopuksi 0,84 g:n kanssa 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyylipiperatsiinia. Saadaan 0,6 g otsikon yhdistettä värittöminä kitenä, joiden sp. on 35 183-185°C.

ei 79844

Esimerkki 107 2.3- dihydro-2, 4-dimetyyli-2-/4-metok si-/2-/4-/4-/2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli) -etyyliZ-piperatsinyyli/-butoksi,7-fenyyli/-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi 5 Valmistettu 4-metoksisalisyylialdehydistä esimerkeis sä 106a) - h) kuvattujen ohjeiden mukaisesti.

1H-NMR (vapaa emäs, CDCl^) : 6= 1,5 - 2,0 (m,7H); 2,3 - 2,9 (m,14H); 3,5 (s,3H); 3,7 (s.3H); 3,8 (s,6H); 3,9 (t,3H); 6.4 (s,2H); 6,5 - 7,4 (m,9H) ppm 10

Esimerkki 108 2.3- dihydro-2, 4-dimetyyli-2-/5-metoksi-/2-/4-/4-/'2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyyliZ-piperatsinyyli/-butoksi7-fenyyli7-bentsotiatsin-3-onit dihydrokloridi 15 Valmistettu 5-metoksisalisyylialdehydistä esimerkeissä 106a - h) kuvattujen ohjeiden mukaisesti, sulamispisteen ollessa 216°C.

1 H-NMR (vapaa emäs, CDCl^) : 6= 1,5 - 2,0 (n,7Il); 2,3 - 2 ,* 9 2Q (m, 14H) ; 3,58 (s,3H); 3,67 (s,3H); 3,8 (g,6:1); 3,9 (t,3H); 6.4 (s,2H); 6,5 - 7,4 (m,9H) ppm

Esimerkki 109 2.3- dihydro-2,4-dimetyy 11-2-/5-^00^-/2-/4-/4-/2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli) -etyyli_7-piperatsinyyli7~ 25 butoksi_7~f enyyli/-bent so tiaisin-3 -oni, dihydrokloridi a) 5-kloori-salisyylialdehydi 64,25 g (0,5 mol) p-kloorifenolia ja 55 g (0,2 mol) trioktyyliamiinia liuotetaan 100 ml:aan tolueenia. ^-atmosfäärissä tiputetaan 13 g tinatetrakloridia 0°C:ssa. Sen jäl-30 keen kun on pidetty 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 33 g kuivattua paraformaldehydiä ja kuumennetaan viiden tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan 2,5 litraan H20:ta, saatetaan 2N HClrllä pH-arvoon 2 ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetterifaasi pestään kylläste-35 tyllä NaCl-liuoksella ja kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etikkaesteri/ __ - 1— 62 79844 sykloheksaania (1:6) saadaan 24 g otsikon yhdistettä, sulamispisteen ollessa 99°C.

b) 5-kloori-2-metoksi-bentsaldehydi 4,3 g 5-kloori-salisyylialdehydiä kuumennetaan yhdes-5 sä 7,8 g:n kanssa metyylijodidia ja 5,7 g:n kanssa kalium-karbonaattia 100 ml:ssa asetonia paluujäähdyttäen (tunnin ajan). Suodattamisen jälkeen haihdutetaan. Saadaan 4,6 g otsikon yhdistettä öljynä.

c) 5-kloori-2-metoksi-mantelihappo-metyyliesteri 10 Valmistettu 4,6 g:sta 5-kloori-2-metoksi-bentsaldehy- diä esimerkissä 1a) ilmoitetun ohjeen mukaisesti, saannon ollessa 2,8 g väritöntä öljyä.

1 H-NMR (CDC13) : 6= 3,64 (s,3H); 3,74 (s,3H); 5,22 (s,1H); 6,6 - 7,2 (m,3H} ppn, 1 5 d) 5-kloori-2-metoksi-0-metaanisulfonyyli-mantelihappo-metyyliesteri

Valmistettu 2,8 g:sta yhdistettä esimerkistä 109c) esimerkissä 106d) kuvatun ohjeen mukaisesti antamalla reagoi-20 da 1,37 g:n kanssa metaanisulfonihappokloridia. Saadaan 3,4 g otsikon yhdistettä öljynä.

1H-II MR (CDCl^) : 6= 3,08 (s ,3H) ; 3,7 (s,3H); 3,78 (s,3H); 6,1 (s,1 H); 6,6 - 7,3 (m,3H) ppm.

2 5 e) 2,3-dihydro-2-(5-kloori-2-metoksi-fenyyli)-bentso- tiatsin-3-oni

Valmistettu 3,4 g:sta yhdistettä esimerkistä 109d) ja 1,56 g:sta 2-aminotiofenolia esimerkissä 106e) kuvatun menetelmän mukaisesti. Saadaan 2,5 g otsikon yhdistettä vaa-30 leankeltaisina kiteinä.

f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(5-kloori-2-metoksi- fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni

Valmistettu 2,5 g:sta yhdistettä esimerkistä 109e) alkyloimalla 1,5 mlilla jodimetaania esimerkissä 1d) ilmoi-35 tetun ohjeen mukaisesti. Saadaan 2,33 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 96°C.

63 79844 g) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-(5-kloori-2-hydroksi-fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni

Valmistettu 2,33 g:sta yhdistettä esimerkistä 109f) esimerkissä 1e) ilmoitetun ohjeen mukaisesti. Saadaan 2,1 g 5 otsikon yhdistettä värittöminä kitenä, sulamispisteen ollessa 211°C.

h) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/'2- (4-bromibutoksi) -5-kloori-fenyyli.7-bentsotiatsin-3-oni

Valmistettu 2,1 g:sta yhdistettä esimerkistä 109g) ja 10 3,8 ml:sta 1,4-dibromibutaania esimerkissä 3c) ilmoitetun ohjeen mukaisesti. Saadaan 2,9 g otsikon yhdistettä kellertävänä öljynä.

i) 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/5-kloori-/2-/~4-/~4-/2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyyliy-piperatsinyyliy- 1 5 butoksi7-fenyyli^7-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi

Valmistettu 1,5 g:sta yhdistettä esimerkistä 109h) ja 1,01 g:sta 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli-piperatsiinia esimerkissä 129d) kuvatun menetelmän mukaisesti. Saadaan 1,37 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 246°C.

20 Esimerkki 110 2.3- dihydro-2,4-dimetyyli-2-/5-kloori-/i2-/4-/2-/2- 3.4- dimetoksi-fenyyli) -etyyli7-piperatsinyyli_7~butok-sij-lenyyliJ-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi Valmistettu 1,4 g:sta yhdistettä esimerkistä 109h) ja 25 0,9 g:sta 2-(3,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-piperatsiinia esi merkissä 102d) ilmoitetun ohjeen mukaisesti. Saadaan 0,9 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 208°C.

Esimerkki 111 2,3-dihydro-2,4-dimetyyli-2-/5-metyyli-/2-/4-/4-/2-30 (3,4,5-trimetoksi-fenyyli) -etyyli/-piperatsinyyli_7- butoksi.7-fenyyl\7-bentsotiatsin-3-onif dihydrokloridi Valmistettu p-kresolista ja vastaavista reagensseista esimerkissä 109a) - i) ilmoitettujen ohjeiden mukaisesti. Saadaan otsikon yhdiste värittöminä kiteinä, joiden sp. on 35 238°C (hajoten).

64 79844

Esimerkki 112 2.3- dihydro-2,4-dimetyyli-2-/5-metyyli-/2-/4-/'4-/~2- (3,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-piperatsinyyli7-butok-si7-fenyyli7-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi 5 Valmistettu p-kresolista ja vastaavista reagensseista esimerkissä 109a) - h) sekä esimerkissä 110 kuvattujen menetelmien mukaisesti. Saadaan otsikon yhdiste värittöminä kiteinä, joiden sp. on 228°C.

Esimerkki 113 1 0 2,3-dihydro-2,4 -dimetyyli-2-/5-f luor 1-/2-/4-/~4-/~2- (3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyylij-piperatsinyylij-butoksi_/-fenyyli7-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi Valmistettu 4-fluorifenolista esimerkissä 109a) - i) ilmoitettujen ohjeiden mukaisesti.

15 Esimerkki 114 2.3- dihydro-2,4-dimetyyli-2-/~2-/'4-/~4-/2- ( 3,5-dimetok-si-fenyyli) -etyyli.7-piperatsinyyli7-butoksi7-f enyyliy-bentsotiatsin-S-oni, dihydrokloridi

Valmistettu 1,5 g:sta (3,7 mmol) 2,3-dihydro-2,4-di-20 metyyli-2-/”2- (4-bromibutoksi) -fenyyli/-bentsotiatsin-3-onia ja 1,1 g:sta 2-(3,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-piperatsiinia esimerkissä 102d) kuvatun menetelmän mukaisesti. Saadaan 0,9 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 234°C.

Esimerkki 115 25 (+) - 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-/2-/'4-/'4-/~2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli7-piperatsinyylij-butoksi^-fenyyli^-bentsotiatsin-S-oni, dihydrokloridi a) 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-(2-hydroksifenyy-li)-bentsotiatsin-3-oni(1 S)-bornan-2-oni-1-karboksyy-30 lihappoesteri

Valmistettu esimerkissä 102a) ilmoitetun ohjeen mukaisesti 15,2 g:sta esimerkin 103b) yhdistettä ja 14 g:sta (1 S)-bornan-2-oni-1-karboksyylihappokloridia. Sen jälkeen kun on kromatografoitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/ 35 sykloheksaania (1:6) eluointiaineena saadaan es 79844

Isomeeri 1: värittömiä kiteitä, sp. 197°C

[<x]2d°= +280° (c= 1, CH2C12) 7,1 g

^ Isomeeri 2: värittömiä Kiteitä, sp. 144°C

[a]2D°= -264° (c= 1, CH2C12) 6,9 g b) (+)-2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-(2-hydroksi-10 fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni

Valmistettu esimerkissä 102b) ilmoitetun ohjeen mukaisesti esimerkin 115a) isomeeristä 1. Saadaan 3,8 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 187°C, ίόζ/^ = +270,6° (c = 1 , ch2ci2).

1 5 c) ( + )-2,3-dihydro-2-etyy li-4-me tyyli-2-/2-/^4-/4-/2- (3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyli.7-piperatsinyy liy-butoksi7~fenyyli7-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi Valmistettu 3,8 g:sta esimerkin 115b) yhdistettä ja 7,2 g:sta 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyvli-piperatsiinia 20 esimerkissä 102c) ilmoitetun ohjeen mukaisesti. Saadaan 2,8 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 234°C, /Οζ/^0 = +131° (c = 1, CH2C12).

Esimerkki 116 (-)-2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-/2 -/4-/4-/2-25 (3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyliJ^-piperatsinyyl/7-bu- toksi/-f enyyli}>-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi Valmistettu esimerkin 115b) ja c) ohjeiden mukaisesti esimerkin 115a) isomeeristä 2. Saadaan 2,4 g värittömiä kiteitä, sulamispisteen ollessa 239°C; /a/^0 = -142,3°, (c = 30 1, CH_C1 ).

__ - I _______ _____ 66 79844

Esimerkki 117 ( + )-2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-/~2- /4- /4-/2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyl:L7-piperatsinyyli7-bu-toksi,/-f enyyli/-bentsotiatsin-3-oni, dihydrokloridi 5 a) 2/3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-(2-hydroksi- fenyyli)-bentsotiatsin-3-oni-(IS)-bornan-2-oni-1-kar-boksyylihappoesteri

Valmistettu esimerkissä 102a) ilmoitetun ohjeen mukaisesti 14,7 g:sta esimerkin 105b) yhdistettä ja 13 g:sta (1S) — 10 bornan-2-oni-1-karboksyylihappokloridia. Sen jälkeen kun on kromatografoitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/syklo-heksaania (1:6) eluointiaineena saadaan

Isomeeri 1: värittömiä kiteitä, sp. 1j6°C 15 [a]%°= +241° (c= 1, g:i2ci2) 7,9 β

Isomeeri 2: värittömiä kiteitä, so. 160°C

[a]^°= -213° (c= 1, CH2G12) 20 5,5 g b) (+)-2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-(2-hvdr-oksifenyyli)-bentsotiatsin-3-oni 25 Valmistettu esimerkissä 102b) annetun ohjeen mukaises ti esimerkin 117a) isomeeristä 1. Saadaan 3,6 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 146°C, = 128°, (c = 1, CH^Cl^)· c) ( + )-2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyy li-2-/2-/4 -/4 -/2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyli7~piperatsinyyli_7~ 30 butoksi7-fenyyli,7-bentsotiatsin-3-onif dihydrokloridi

Valmistettu 5,1 g:sta esimerkin 117b) yhdistettä ja 5,0 g:sta 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli-piperatsiinia esimerkissä 102c) kuvatun ohjeen mukaisesti. Saadaan 3,2 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 240°C, ~ +115,3° 35 (c = 1, CH2C12).

67 798 44

Esimerkki 118 (-) -2y4-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-/2-/4-/'4-/'2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -etyyli_7-piperatsinyyli_7-bu-toksiy-fenyyli7-bentsotiatsin-3-oni. dihydrokloridi 5 Valmistettu esimerkin 117b) ja c) ohjeiden mukaisesti esimerkin 117a) isomeeristä 2. Saadaan 1,9 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 242°C; ~ “120,1° (c = 1 , C^C^) .

Claims

68 7 9 8 4 4

1. Menetelmä bentsotiatsinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on Ca-antagonistinen vaikutus ja joilla on kaava I

5 R (4) R ( 1 ) r^C^”R(4)' ^ 0-<CH21m-(iH>n-(CH2>p-R<6» 1 R(5) R (1)" I R (2) jossa R(l), R(1)' ja R(1)" ovat samanlaisia tai erilaisia ja 15 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, (C)-alkyyliä, (C^-Cg)-alkoksia, halogeenia, nitroa tai hydroksia, R (2) on vety, suoraketjuinen tai haarautunut (ci-cio^_ alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut (C^-C^q)-alkenyyli, fenyyli, fenyyli-(C^-C^)-alkyyli, jolloin fenyylirengas 20 voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella subs-tituentilla ryhmästä: (C^-C^)-alkyyli, {C1~C3)-alkoksi, ha logeeni, (C^-C^)-alkyleenidioksi ja nitro; (C4-Cg)-sykloalkyyli- (C3-C4) -alkyyli tai (C4-Cg)-sykloalkyyli, R(3) on suoraketjuinen tai haarautunut (C1-C1Q)-alkyyli, 25 suoraketjuinen tai haarautunut (C3-C1Q)-alkenyyli, fenyyli- (C1-C4)-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä: (C1-C4)-alkyyli , (C^-C-j) -alkoksi , halogeeni, (C3-C2>-alky leenidioksi ja nitro; tai (C4-Cg)-sykloalkyyli tai (C4-Cg)-30 sykloalkyyli-(C^-C^)-alkyyli, R(4) ja R(4)’ ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, -alkyyliä, (C^-Cg)- alkoksia, halogeenia, nitroa, hydroksia, asetamidoa tai aminoa,

35 R(5) on vety tai (C3~C3)-alkyyli, 69 79844 R(6) on jokin seuraavista ryhmistä /R(7) / \ / WR(10) /-\ -N -N N-R (9) -N X -NO

5 R (8) \-/ ^-( R(H) \-/ R (12) joissa R(7) ja R(8) ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, (C^-C^q)-alkyyliä, 10 (C4-Cg)-sykloalkyyliä, (C^-Cg)-sykloalkyyli--alkyy liä, fenyyli-(C^-Cg)-alkyyliä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substi-tuentilla ryhmästä: (C^-C^)-alkyyli, (C^-C^)-alkoksi, (0ι~02)-alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi; tai pyrid-15 yyli-(C1-C4)-alkyyli, R(9) on vety, suoraketjuinen tai haarautunut (ci-ciq)“ alkyyli, fenyyli, fenyyli-(C-C4)-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi kulloinkin olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä: (C^-C4)-alkyyli, 20 (Ci“C4)-alkoksi, (C^-C2)-alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi; pyridyyli, pyrimidinyyli, (C1~C5)-alkanoyyli, fenyyli-(C^-C4)-alkanoyyli tai bentsoyyli, jolloin fenyyliryhmä voi kulloinkin olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä: (C^-C4)-alkyyli, 25 (C1-C4)-alkoksi, (C^-C2>-alkyleenidioksi, halogeeni ja hydroksi, R(10) on vety, (C^-C^Q)-alkyyli, fenyyli, fenyyli-(C1~C4)-alkyyli, jolloin fenyyliryhmä voi kulloinkin olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substuentilla ryhmäs-30 tä: (C^-C4)-alkyyli, (C^-C4)-alkoksi, (Ci-C2)-alkyleenidi oksi, halogeeni ja hydroksi, R(11) on vety, hydroksi tai (C1~C4)-alkoksi tai se merkitsee yhdessä R(12):n kanssa sidosta, ja R(12) on vety tai se merkitsee yhdessä R(ll):n kanssa si-35 dosta, ---- ' I 7o 79 844 jossa kaavassa I edelleen m on 1, 2, 3 tai 4, n on 0 tai 1, p on 0, 1, 2, 3 tai 4, ja 5 X merkitsee happea, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava II R (4) io R(1) R(^L R<4) ' ^ O- (CH~) - (CH) -(CH9) -Y II R (1)' 4f 2’ m | n 2 p R ( 5) R (1)" I R (2) 15 jossa R (1) , R (1) ' , R (1) " , R (2) , R (3) , R(4), R(4)’, R(5), X, m, n ja p merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa Y on poistuva ryhmä, joka voidaan korvata nukleofiilisesti, erityisesti halogeeniatomi tai sulfonihapporyhmä, edullisesti 20 metaanisulfonyyliryhmä, bentseenisulfonyyliryhmä, toluee- nisulfonyyliryhmä tai trifluorimetaanisulfonyyliryhmä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on jokin seuraavis-ta kaavoista Ula, Illb, IIIc ja Illd 25 /R<7) /~Λ /-VR<10’ '-' HN HN N-R (9) HN X HN O ^r(8) \-/ \-1 R(H) N-/ R (12) Ula Illb IIIc Illd 30 joissa R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) ja R(12) merkitsevät samaa kuin edellä, nukleofiilisen substituution olosuhteissa, edullisesti poolisessa orgaanisessa liuottimessa, ilman apuemästä tai apuemäksen läsnäollessa muodostuvan hapon 35 sitomiseksi, 0°C:n ja 160°C:n välisessä lämpötilassa, tai 7i 79844 b) yhdisteen, 3olla on kaava IV R(4)

5 Rill B<3>0f"R141, iv OH R (1)'—H- 10 «Hl" I R ( 2) jossa R (1) , R (1) ' , R(l)", R(2), R(3), R (4) , R(4)' ja X merkitsevät samaa kuin edellä' annetaan reagoida yhdisteen kanssa, 15 jolla on kaava V z.(c„2)m-ICHIn-(CH2)p-R(6) v R(5) 20 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä kohdassa a) määritelty Y, ja jossa R (5) , R<6), R(7), R(8), R(10), R(ll), R(12), m, n ja p merkitsevät samaa kuin edellä, joko poo-lisessa aproottisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnäollessa -40°C:n ja +60°C:n välisessä lämpötilassa tai 25 proottisessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa hei kon - keskivahvan emäksen läsnäollessa 0°C:n ja 160°C:n välisessä lämpötilassa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-2,4- 30 dimetyyli-2-/2-/4-^4-(2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli^- piperatsinyyli7-butoksi7~fenyyli7-bentsotiatsin-3-onia·

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-2-etyyli-4-metyyli-2-^2-^4-^4-^2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)- 35 etyyli7-piperatsinyyli)-butoksi}-fenyyli7-bentsotiatsin- 3-onia. _______ ' τ 72 79844

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-^2-£4-^4-^_2- (3,4,5-trimetoksife- nyyli)-etyyli^-piperatsinyyliT-butoksi^-fenyyli^-bentso- 5 tiatsin-3-onia.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-2,3-dihyd-ro-2-isopropyyli-4-metyyli-2-£2-/4-£4-£2-(3,4,5-trimetok-sifenyyli)-etyyli7-piperatsinyyli/-butoksi7-fenyyli7-bent- 10 sotiatsin-3-onia. 73 79844