NO163011B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. Download PDF

Info

Publication number
NO163011B
NO163011B NO845217A NO845217A NO163011B NO 163011 B NO163011 B NO 163011B NO 845217 A NO845217 A NO 845217A NO 845217 A NO845217 A NO 845217A NO 163011 B NO163011 B NO 163011B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alkyl
ethyl
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
NO845217A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163011C (no
NO845217L (no
Inventor
Rainer Henning
Ulrich Lerch
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO845217L publication Critical patent/NO845217L/no
Publication of NO163011B publication Critical patent/NO163011B/no
Publication of NO163011C publication Critical patent/NO163011C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/101,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/141,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/161,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater.
Det er kjent at forbindelser som hindrer innstrømningen
av kalsium-ioner i celler, kan anvendes som terapeutika til behandling av forskjellige sykdommer, spesielt sykdommer i hjerte-kretsløp-systemet hos mennesker og andre varm-blodige vesener (se f.eks. (R.A. Janis og D.J. Triggle,
J. Med. Chem. 26, 775 (1983)).
I DE OS 29 12 445 blir beskrevet 2-metylen-2,3-dihydro-3-OXO-1, 4-benzotiazin-1 ,'1 -dioksyd-forbindelser for anvendelse ved bekjempelse av hjerte- og kretsløps-sykdommer, spesielt av hjerterytmeforstyrrelser.
Det britiske patent 1.374.283 beskriver benzotiazin-derivater med et beroligende, depressiv og antibakteriell virkning.
I britisk patent 1.388.054 blir beskrevet antiinflamma-torika med benzotiazinstruktur, liknende forbindelser omtales også i J.Med.Chem. 1_2 (1969) 290-294.
I britisk patent 1.373.537 omtales aminoalkyl-benzyliden)-2H-benzotiazin-3(4H)-oner og beslektede forbindelser med antidepressiv virkning.
I J.Med.Che. 6 (1963) 214 - 216, blir omtalt substituerte 2-fenyl-1,4-benzotiazin-3(4H)-oner som inhibitorer for 1,4-dipyrrolidino-2-butin.
Endelig blir i J. Med. Chem. ±6 (1973) 776 - 779 beskrevet 1,4-benzotiazin-derivater med potensiell antihypertensiv virkning.
Hittil er dog ingen benzotiozin-derivater med kalsium-antagonistisk virkning blitt kjent.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med formelen I som har en slik virkning,
og i hvilken
R(1), R(1)' og R(D" er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C|-C3)-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(2) betyr hydrogen (C1-CjQ)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C3~C10)-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet, fenyl, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (Cj-C-j) -alkoksy, halogen, (C1-C2)-alkylendioksy eller nitro , eller betyr fenyl-(C,-C4)-alkyl, hvorved fenylringen kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (Cj-C4 )-alkyl, (Cj-C-j) -alkoksy, halogen, ( C^~ C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr
(C4-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl,
<R>(<3>) betyr rettkjedet eller forgrenet (C1- C^ Q)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C^-C^ q)-alkenyl, eller betyr fenyl-(C1-C4)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, (Cj-C^-alkylendioksy eller nitro, eller betyr (C^-Cg)-cykloalkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, (Cj-C4)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(5) betyr hydrogen eller (C-j-C3)-alkyl,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper,
hvori
R(7) og R(8) er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (Cj-Cj Q)-alkyl, (C4-C8)-cykloalkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl-( C^- C^)-alkyl, fenyl-(C1-Cg)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, tr -Her tre rester fra gruppen (C, -C4)-alkyl, (CrC4) alkoksy,
(c c )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
eller betyr pyridyl-(C1-C4)-alkyl,
R(9) betyr hydrogen, (C^-C^q)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet fenyl, fenyl-(C^- C^)-alkyl hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4>-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, (C^~C2)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C^-Cg)-alkanoyl, fenyl-(C^-C4)-alkanoyl, eller benzoyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4)-alkyl, (Cj -C4) -alkoksy(C^ - C^)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, ( C^- C^ Q)-alkyl, fenyl, fenyl-(Cj-C4) -
alkyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (Cj-C^)-alkyl, (C1 -C4) alkoksy, (C1 - Q.^) -alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
R(11) betyr hydrogen, hydroksy, (Cj-C4)-alkoksy eller
betyr sammen med R(12) en binding, og
R(12) betyr hydrogen eller betyr sammen med R(11) en binding,
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
n betyr 0 eller 1,
p betyr 0, 1, 2, 3 eller 4,
samt terapeutisk akseptable salter derav.
Foretrukne er forbindelser med formel I, i hvilken
R(1) og R(1)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, klor, brom, nitro eller acetamido,
R(D" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, (C|-Cg)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet benzyl, fenetyl, allyl, fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3,4-metylendioksy-fenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl 3,4-dimetoksyfenyl, cykloheksymetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl.
R (3)
<R>(<3>) betyr rettkjedet eller forgrenet (Cj-Cg)-alkyl, benzyl,
fenyletyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor,
nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(4)1 betyr hydrogen,
R(5) betyr hydrogen eller metyl,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper,
hvori
R(7) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R(8) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
cyklopentyletyl, cykloheksyletyl, f enyl-(Cj-C^) - alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (C^C^)-alkoksy, [ C^- C2) -alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(Cj-C^)-alkyl,
R(9) er definert som ovenfor angitt,
R(10) betyr fenyl, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, (Cj-C2)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr fenyl-(Cj-C^)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen
(C1~C4)-alkyl, (C1- C^)-alkoksy, (C1-C2)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
R(11) betyr hydrogen , hydroksy, metoksy eller tilsammen
med R(12) en binding,
R(12) betyr hydrogen eller tilsammen med R(11) en
binding,
i hvilken formel I dessuten
m betyr 1, 2 eller 3,
n betyr 0 eller 1 ,
p betyr 1, 2 eller 3,
samt saltene av disse forbindelser med formel I med fysiologiske godtagbare syrer.
Særskilt foretrukket er forbindelser med formel I,
i hvilken
R(1) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller
klor,
R(1)' og R(D" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, sek. butyl, isobutyl, benzyl, fenetyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, cykloheksylmetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 3,4-metulendioksybenzyl,
R(3) betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, sek. butyl, isobutyl, benzyl, fenyletyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl, klor, nitro
eller hydroksy,
R(4)' betyr hydrogen,
R(5) betyr hydrogen,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper,
hvori
R(7) betyr hydrogen eller metyl,
R(8) betyr fenyl-(Cj-C4)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,'
R(9) er definert som ovenfor angitt,
R(10) betyr fenyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,
R(11) betyr'hydrogen, hydroksy, metoksy eller tilsammen
med R(12) en binding, og
R(12) betyr hydrogen eller tilsammen med R(11) en
binding,
i hvilken formel I dessuten
m betyr 1, 2 eller 3,
n betyr 0,
p betyr 0, 1 eller 2,
samt saltene av disse forbindelser med formel I med fysiologiske godtagbare syrer.
Som slike syrer kommer i betraktning uorganiske syrer
som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovel-syre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som vinsyre, eplesyre,: melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, glukonsyre, kamfer-sulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre.
Spesielt foretrukne er forbindelser med formel I
som ovenfor definert, i hvilken
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
fenyl,
R(3) betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.
butyl, isobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl eller klor,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper:
R(7) betyr metyl,
R(8) er definert som ovenfor angitt,
R(9) betyr fenyl-(Cj-C^)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (Cj - C^)-alkoksy, (C|-C^)-alkylendioksy eller hydroksy,
m er 3,
p er 0 eller 1, og deres fysiologiske godtagbare
salter.
Halogen betyr når intet annet er angitt fluor eller klor.
Forbindelsens med formel I inneholder asymmetriske
C-atomer og kan derfor foreligge som enantiomerer eller diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter så vel de rene isomerer som også deres blandinger. Blandinger av diastereomerer kan oppspaltes ved vanlige brukte metoder, f.eks. ved selektiv krystallisasjon av egnede oppløsnings-midler eller ved kromatografi på kiselgel eller aluminium-oksyd i de enkelte komponenter. Rasemater kan eventuelt oppspaltes ifølge vanlige metoder i de enkelte enantiomerer, f.eks. ved saltdannelse med optiske aktive syrer som kamfersulfonsyrer eller dibenzoylvinsyrer og ved selektiv krystallisasjon, eller ved derivatisering med egnede optiske aktive reagenser, adskillelse av de diastereomere derivater og tilbakespalting. Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, som er kjennetegnet ved formelen
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4), R(4)', R(5),
ra, n og p har ovennevnte betydning, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe, som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et halogenatom eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansul-fonylrest, en benzensulfonylrest, en toluensulfonylrest eller en trifluormetansulfonylrest,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille eller Illd,
hvori R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og'R(12) har ovennevnte betydninger, under betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av den syre som danner seg, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, eller
b) at en forbindelse med formel IV
hvori R(1), R(1) \ R(1 ) ", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Z er definert som Y under (a), og hvori R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), m, n og p har ovennevnte betydning, enten i et polart aprotisk oppløsnings-middel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -4 0 og +60°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en svak til middels sterk base ved en temperatur mellom 0 og 160°C, og om ønsket omdannes således oppnådde forbindelser til terapeutisk akseptable salter derav.
Forbindelser med formelen II, som likeledes er nye,
får man av substituerte aminotiofenoler med formelen VI,
i hvilken R81), R(1)', R(1)" har den samme betydning som i formel I, ved omsetning med en forbindelse med formelen VII, i hvilken R(4) og R(4) ' har den samme betydning som i formel I og i hvilken R(13) betyr en laverealkylrest og R(14) betyr en under milde betingelser avspaltbar beskyttelsesgruppe som eksempelvis en metyl-, benzyl- eller acetylgruppe, uten oppløsningsmiddel eller i et polart organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis dimetylformamid, ved 0 til 60°C, hvorved får forbindelser med formel VIII (analogt Ber. Dt. Chem. Ges. 30, 2389 (1897), og
og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppen R(14) under egnede betingelser, eksempelvis ved betingelser for katalytisk hydrering av benzylgruppen, omsetting med bortribromid, trimetyljodsilan eller pyridinhydroklorid for metylgruppen, eller kaliumkarbonat i alkoholisk oppløsning for acetylgruppen.
Dersom det anvendes forbindelser med formel VI med R(2) = H, kan rester R(2), som ikke betyr H, innføres
i forbindelse med formelen VIII ved alkylering i nærvær av en base som eksempelvis kaliumkarbonat eller ved arylering med et halogenaromat i nærvær av en kopper-katalysator.
I forbindelser med formel VIII kan innføres rester R(3) ved alkylering med et alkylhalogenid i nærvær
av en sterk base som natriumhydrid eller et litium-amid. Herved får man forbindelser med formelen Villa med R(2) = R ( 3). dersom man utgår fra forbindelser med formel VIII med R(2) = H.
Ved anvendelse av forbindelser med formel VIII med R(2) * H kan også fåes forbindelser med formelen Villa med R(2) * R(3).
De således dannede forbindelser med formel IV, kan overføres ved reduksjon med et aluminiumhydrid eller diboran i forbindelser med formelen IV, i hvilken X betyr to hydrogenatomer. Denne reduksjonen kan også gjennom-føres ved trinnet av forbindelser med formel VIII.
Forbindelsene med formel IV kan deretter omsettes under de for fremgangsmåtevariant b) beskrevne betingelser med en forbindelse med formel IX,
i hvilken R(5), m, n og p har den samme betydning som i formel I, Y har den samme betydning som i formel II og Z betyr en avspaltbar gruppe, som kan være lik eller forskjellig fra Y, og har ellers den samme betydning som Y, til forbindelsene med formel II.
Forbindelser med formel V får man på i og for seg
kjent måte av forbindelser med formlene Illa, Illb,
Ille eller Uld ved omsetning med forbindelser med formelen IX under de ved fremgangsmåtevariant a) beskrevne betingelser.
Forbindelser med formel VII er delvis kjent fra litteraturen (se f.eks. J. Med. Chem. ±6, 1043 (1973) eller får fra de tilsvarende substituerte mandelsyre-estere med formelen X, som man får av de tilsvarende benzaldehyder med formelen XI over cyanhydridene analogt Arch. Pharm. 308, 338 (1975) på analog måte med omsetning med fosfortribromid.
Forbindelsene med formel I oppviser farmakologiske og biokjemiske virkninger, spesielt kalsium-antagonistiske virkninger og kan derfor anvendes til behandling av alle sykdoms-tilstander som beror på en forstyrrelse i kalsium-balansen til et varmblodig vesen.
Deres kalsium-antagonistiske virkning kan påvises ved den biokjemiske testmodellen ved fortrengning av tritium-markert nitrendipin.
Herved påføres memgranpreparater, som inneholder
isolerte kalsium-kanaler, med den markerte substans.
Etter inkubasjonen med testsubstansen bestemmes den frigjorte radioaktiviteten i den gjennomstrømte mengden. Ved denne modellen oppviser forbindelsene med formel I, IC^Q-verdier av 10 molar til 10 molar. De beste av forbindelsene overtreffer deres virkning av forbindelser med dihydropyridinstruktur.
Ved yttereligere testmodeller ved hvilke kan påvises kalsium-antagonistiske virkninger, f.eks. ved koronar-gjennomstrømningen av det isolerte marsvin-
hjertet eller ved aksjonspotensial til den isolerte marsvin-kapillærmuskel er forbindelsene med formel I likeledes sterk virksom.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologiske godtagbare salter minsker innstramningen av kalsium-ioner i celler og egner seg derfor til behandling av hjerte- kretsløpssystemet ved tilsvarende lidelser, f.eks. ved forskjellige former av angina pectoris, takycardi, hjerterytmeforstyrrelser og høyt blodtrykk. De er virksomme innenfor et bredt doseringsområde. Mengden til den administrerte dosen er avhengig av arten av den ønskede behandling, av administreringsmåten, av tilstand, av type og av størrelse av det behandlede pattedyr. Ved oral dosering oppnås tilfredsstillende resultater med doser av 0,01 til 100 mg, fortrinnsvis 0,1 til 20 mg,
spesielt 0,5 - 15 mgr av en forbindelse med formel I pr.
kg kroppsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dosen mellom 10 og 800 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg, hvorved enkeltdoser av 5 til 200 mg, spesielt 5-100 mg, fortrinnsvis en gang til tre ganger daglig, administreres.
For intravenøs og intramuskulær anvendelse er den
daglige dosen 1 til 300 mg, fortrinnsvis 5 til 150 mg.
De farmakologiske anvendbare forbindelser med formel I og deres salter" kan anvendes til fremstilling "av farmasøytiske preparater, som ihnéhblder en virksom mengde av aktivsubstansen tilsammen med bærerstoffer og som egner seg til enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder virke-stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dectrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljod, talkum, stearinsyre og deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatiner, tragantn metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, dersom nødvendig, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmiddel. Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, som kan være sterilisert og kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-middel, stabiliseringsmiddel, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløslighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykket og/eller buffer-substans. De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater, som, dersom ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings- og dragéfremgangsmåter, og inneholder 0,1 % inntil ca.
75%, foretrukket ca. 1% til ca. 50% av virkestoffer.
De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
2 , 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( N-(2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- hydroklorid
a) 2-metoksy-mandelsyre-metylester
65,1 g (1 mol) kaliumcyanid og 129,3 g 2-metoksy-benzaldehyd blandes med 775 ml tørr dietyleneter. Under god kjøling og under kraftig omrøring til-drypper man 500 ml 2 N HCl. Eterfasen fraskilles og tilsettes med 332,5 ml metanol. HCl-gass innledes inntil oppløsningen er mettet. Det dannede bunnfallet avsuges, vaskes med eter og oppløses i 600 ml vann. den dannede olje ekstraheres med eter, eterfasen
tørkes med Na2SO^ og inndampes. Man får 109,7 g fargeløs olje.
b) 2-brom-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre-metylester
109,7 g (0,562 mol) 2-metoksy-mandelsyremetylester
tilsettes under god kjøling dråpevis med 146,6 ml (1,57 mol) fosfortribromid. Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur helles i 3 N NaCl-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking av den organiske fasen med vann tørkes med Na2SO^
og inndampes. Man får 140,7 g av tittelforbindelsen som gulaktig olje, som kan anvendes videre uten rensing.
1H-NMR(CHC13): 6 = 7,5-6,7 (m,4H); 5,8 (s,1H); 3,75
(s,3H); 3,67 (s,3H) ppm.
c) 2,3-dihydro-2-(2-metoksyfenyl)benzotiazin-3-on
50 g 2-brom-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyremetylester
oppløses i 200 ml tørr dimetylformamid. Under omrøring og avkjøling tildryppes 24 ml (0,1929 mol) o-aminotiofenol. Etter oppvarming til væreIsestemperatur etterrøres 24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residiet findeles med isopropyleter og avsuges. Man får 30,8 g (60%) av tittelforbindelsen scmfargeløse krystaller med smeltepunkt 171°C.
<1>H-NMR(CDC13):5 = 7,3-6,6 (m,8H); 4,92 (s,1H); 3,72
(s,3H) ppm
d) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
4,8 g natriumhydrid (50% i olje) vaskes 3 x med heksan for å fjerne oljen og tørkes dereter i N2~strøm. Etter suspendering i 40 ml tørr dimetylformamid tildryppes 10 g (36,9 mmol) 2,3-dihydro-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on i 10 ml tørr DMF. Etter 30 minutters omrøring tilsettes under avkjøling 6,8 ml metyljodid og omrøres ytterligere 2,5 timer. Blandingen helles på is og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fasen tørkes med Na2S04 og inndampes. Råproduktet kromatograferes på et kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:3). Man får 10,1 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 78°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,8H); 3,77 (s,3H); 3,15
(s,3H); 1,83 (s,3H) ppm
e) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,85 g (6,2 mmol) 2,3-dihydro-2,4-dimety1-2-(2-metoksyfenyl=-benzotiazin-3-on tilsettes i 20 ml absolutt metylklorid ved 0°C med 5,2 ml bortribromid-oppløsning (1 M i heksan). Etter 2 timer ved værelsestemperatur helles på vann og det utfelte fargeløse faststoff ekstraheres med eddikester. Etter tørking med MgSO^ inndampes og inndeles med isopropyleter. Man får 1,45 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 164 til 167°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,9H); 3,53 (s,3H); 1,90
(s,3H) ppm
f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-klorbutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,4 g (5 mmol) av forbindelsen fra e) oppløses tilsammen med 0,58 ml (5 mmol) 1-brom-4-klorbutan og 0,97 g (7 mmol) kaliumkarbonat i 30 ml metyletylketon og oppvarmes 8 timer ved tilbakeløp. Etter avfiltrering og inndamping får man 2,0 4 g
av tittelforbindelsen som gul olje som uten ytterligere rensing kan anvendes.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,4 (m,8H); 3,9 (t,3H); 3,6
(t,3H); 3,4 (s,3H); 2,2-1,8 (m,4H);
1,85 (s,3H) ppm
2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-N-metyl)-amino)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-hydroklorid
2,04 g av forbindelsen fra f) og 1,37 g N-metylhomoveratrylamin samt 1,38 g kaliumkarbonat kokes 40
timer i 30 ml toluen ved tilbakeløp. Etter fortynning med eddikester vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2SO^ og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 230 g kiselgel med CH2Cl2/MeOH (15:1).
Man får etter findeling med eddikester/eter 1,2 g produkt med smeltepunkt 72 . 7 5°C.
<1>K-NMR(CDC13>:5 = 7,6-6-5 (m,11H); 3,93 (t,3H); 3,83
(s,6H); 3,43 (s,3H); 3,5-3,0 (m,6H);
2,87 (s,3H); 2,5-1,6 (m,4H); 1,75 (s,3H) ppm
For overføring i HCl-saltet opptar i aceton o tilsettes med 2,5 N etanolisk HC1. Etter inndamping og findeling med eddikester får man 1,2 g krystaller med smeltepunkt 147 til 150°C.
E ksempel 2
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 3-( N-( 2-( 3, 4- dlmetoksyfenyl)-etyl- N- metyl)- amino)- propoksyl)- fen yl)- benzotiazin- 3- on
a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(3-klorpropoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
3,5 g 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on oppløses sammen med 2,4 g (15,27 mmol) 1 -brcm-Z.-klorcropan og 3,2 5 g kaliumkarbonat i 30 ml
metyletylketon og oppvarmes 15 timer ved tilbakeløp. Bunnfallet avsuges og filtratet inndampes. Man
får 4,8 g råprodukt, som krystalliseres ved hensetting, og som findeles med heksan og avsuges.
Smeltepunkt 92°C.
b) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(3-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl-N-metyl)-amino)-propoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,45 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2a) tilsettes sammen med 1,37 g N-metylhomoveratrylamin og 1,38 g kaliumkarbonat i 30 ml toluen og oppvarmes i 40 timer ved tilbakeløp. Etter fortynning med eddikester vaskes med vann, ekstraheres ytterligere 1 x med eddikester, vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter kromatografi på et kiselgel med metylenklorid/ metanol (13:1) som løpemiddel får man 1,16 g (56%)
av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,11H); 3,97 (t,3H); 3,83
(s,6H); 3,47 (s,3H; 2,75 (mc,6H);
2,4 (s,3H); 2,3-1,8 (m,2H); 1,83 (s,3H) pp
Eksempel 3
2/ 3- dihydro- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-etyl- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3-on- hydroklorid
a) 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
5,42 g (20 mmol)
2,3-dihydro-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on oppløses i 100 ml aceton, 6,9 ml metyljodid og 6,5 g kaliumkarbonat tilsettes og oppvarmes 45 timer ved tilbakeløp. Etter filtrering inndampes. Produktet krystalliserer ved finstilling med isopropyleter.
Smeltepunkt: 150 - 152°C
Utbytte: 5,95 g (100%)
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,6 (m,8H); 5,1 (s,1H); 3,93
(s,3H); 3,53 (s,3H) ppm
b) 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-bydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
5,8 g (20,4 mmol)av forbindelsen fra eksempel 3a) oppløses i vannfritt metylenklorid, ved 0°C tildryppes 21,6 ml bortribromid-oppløsning (1M i heksan).
Etter 2 timer ved værelsestemperatur helles på
300 ml isvann, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere 2 x med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 3 %-ig NaHCO^-oppløsning og med mettet kokesalt-
oppløsning, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. De ved findelingen med dietyleter oppnådde rå krystaller omkrystalliseres av toluen. Man får 4,3 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 162 - 164°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 8,08 (s,1H); 7,6-6,6 (m,8H); 4,97
(s,1H); 3,49 (s,3H) ppm
2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
4,3 g (15,9 mmol) av forbindelsen av eksempel 3b) oppvarmes tilsammen med 10,28 g (47,6 mmol) 1,4-dibrombutan og 2,7 g (20 mmol) kaliumkarbonat i 80 ml metyletylketon 15 timer ved tilbakeløp. Etter avsuging av bunnfallet inndampes filtratet.
Residiet kromatograferes på kiselgel med eddikester/ cykloheksan (1:3) som løpemiddel. Man får 4,8 g (74 %) av tittelforbindelsen som krystalliserer ved findeling med eddikester/isopropyleter. Smeltepunkt 93°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,6 (m,8H); 5,05 (s,1H); 4,1-3,9
(m,2H); 3,50 (s,3H); 3,6-3,3 (m,2H);
2,4-1,8 (m,4H) ppm
d) 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-(4-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-N-metyl)-amino)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-oksalat
1,2 g (2,95 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3c) oppvarmes 15 timer tilsammen med 0,9 g (5 mmol) N-metylhomoveratrylamin og 0,83 g (6 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml isopropanol ved tilbakeløp. Etter avfiltrering av bunnfallet inndampes og råproduktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/
cykloheksan (10:1). Man får 1,4 g (91 %) av tittelforbindelsen som fri base.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,6 (m,1lH); 5,08 (s,1H); 4,02
(t,3H); 3,85 + 3,83 (2s,6H); 3,54
(s,3H); 3,0-2,4 (m,6H); 2,33 (s,3H) 2,0-1,5 (m,4H) ppm
For overføring i oksalatet oppløses i aceton og tilsettes med 10 ml oksalsyre i etanol, inndampes og avdampes 2 x med aceton, deretter la stå med eddikester. Man får 1,26 g krystaller med et smeltepunkt 92-93°C.
Eksempel 4
2, 3- dihydro- 4- fenyl- 2-( 2-( 4-( N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-etyl- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on-hydroklorid
a) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-metoksyfenyl=-benzotiazin-3-on
2,7 g 2,3-dihydro-2-(metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on blir tilsammen med 1,2 g kaliumacetat, 6 g jodbenzen samt kopper på aluminiumoksydbærer som katalysator i 80 ml mesitylen oppvarmet 6 timer med vannavskiller som er fylt med 2 g bariumoksyd og 5 g kiselgel, til 160°C. Etter avfiltrering ettervaskes med fortynnet ammoniakk, inndampes og kromatograferes med isopropyleter på 100 g kiselgel. Man får 2,6 g råprodukt som krystalliseres av isopropyleter/ litt aceton, smeltepunkt 133°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,13H); 5,27 (s,1H); 3,87
(s,3H) ppm
b) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
2,9 g (8,4 mmol) av. forbindelsen fra eksempel 4a) oppløses i 30 ml tørr metylenklorid og tilsettes ved 0°C dråpevis med 8,4 ml bortribromid-oppløsning (1M i heksan). Etter 2 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 8,4 ml bortribromid-opp-løsning. Etter ytterligere 30 minutter helles den
mørkerøde oppløsningen på is-vann, omrøres 30 minutter og ekstraheres deretter 3 x med metylenklorid. Etter tørking med MgSO^ inndampes og findeles med isopropyleter.
De dannede gule krystaller omkrystalLiseres av toluen. Man får 1,85 g av tittelforbindelsen som blekgule krystaller med smeltepunkt 165— 168°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,3 (m,14H); 5,09 (s,1H) ppm
c) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-(4-klorbutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,75 g (5,3 mmol)av forbindelsen fra eksempel 4c) oppvarmes 10 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,37 g (8 mmol) 1-brom-4-klorbutan og 1,66 g kaliumkarbonat i 30 ml metyletylketon, bunnfallet avfiltreres og filtratet inndampes. Råproduktet filtreres over 30 g kiselgel med eddikester, hvorved man får 2,3 g av tittelforbindelsen som olje.
1H-NMR(CDC13) :<5 = 7,6-6,5 (m,13H); 5,22 (s,1H); 4,2-3,9
(m,2H) 3,8-3,4 (m,2H); 2,4-1,6 (m,4H) ppm
d) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-(-4-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl-N-metyl)-amino)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-hydroklorid
1,15 g (2,71 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4d)
oppvarmes 40 timer ved tilbakeløp tilsammen med 0,78 g (4 mmol) N-metylhomoveratrylamin og 0,83 g (6 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml isopropanol. Etter avfiltrering av bunnfallet inndampes og kromatograferes med metylenklorid/metanol (15:1) på kiselgel. Man får 0,75 g (47%) av den frie basen som gul olje. Den oppløses i aceton og tilsettes med 2,5 N HCl
i etanol (2 ml). Etter inndamping inndeles med aceton/eter. Man får 0,5 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 192-195°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,13H); 5.20 (s,1H); 4,15-3,9
(m,2H); 3,83 (s,6H); 2,9-2,5 (m,6H);
2,4 (s.,3H) 2,0-1,6 (m,4H) ppm (fri base).
Eksempel 5
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- feny l)- benzotiazin-3- on- bis- maleinat
1,5 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1f) oppvarmes 4 timer ved 120°C tilsammen med 1,12 g (4 mmol) 3,4,5-trimetoksyfenyletyl-piperazin.
Den dannede olje opptas i eddikester/1N NaOH, ekstraheres ytterligere 2 x med eddikester, tørkes med natriumsulfat, inndampes og råproduktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid /metanol (12:1) som løpemiddel. Den dannede oljen (0,6 g) krystalliserer ved hensetting av eddikester/ eter, smeltepunkt 176-179°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,8H); 6,44 (s,2H); 4,1-3,9
(m,2H); 3,83+3,80 (2s,9H); 3,47 (s,3H);
3,4-2,7 (m,14H); 2,5-1,7 (m,4H); 1,77 (sm3H) ppm
Den frie basen opptas i metylenklorid, tilsettes med 120 mg maleinsyre i 10 ml'aceton, oppløsningen inndampes, opptas i aceton og avsuges, smeltepunkt 158-160°C.
Eksempel 6
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 3-( 4-( 3, 4 f5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- propoksy)- fenyl)- benzotiazin-3- on- bis- maleinat
1,5 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2a) oppvarmes 4 timer ved 120°C tilsammen med 1,12 g (4 mmol) 3,4,5-trimetoksyfenyletyl-piperazin. Etter opparbeidelse analogt eksempel 5 får man
0,5 g olje.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,8H); 6,43 (s,2H); 4,1-3,9
(m,2H); 3,83+3,80 (2s,9H); 3,47 (s,3H);
3,2-2,5 (m,14H); 2,4-2,0 (m,2H); 1,80 (s,3H) ppm
Etter opptak i CH2C12 tilsettes med 193 mg maleinsyre i 10 ml aceton, inndampes 2 x med aceton og opptar i aceton/dietyleter, tilslutt avsuges, hvorved man får fargeløse krystaller med smeltepunkt 157-159°C.
Eksempel 7
2, 3- dihydro- 4- fenyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- bis-maleinat
1,15 g av forbindelsen fra eksempel 4c) oppvarmes 48 timer ved tilbakeløp sammen med 0,84 g 3,4,5-trimetoksyfenyletyl-piperazin og 0,6 g kaliumkarbonat i 15ml isopropanol. Bunnfallet avfiltreres, ettervaskes med metylenklorid og filtratet inndampes. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med metylenklorid/metanol (10:1) gir 0,8 g fargeløs olje.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,13H); 6,43 (s,2H); 5,30 (s,1H);
4,05 (t,2H): 3,85 + 3,83 (2s,9H);
2,9-2,2 (m,14H); 2,0-1,6 (m,4H) ppm
For overføring i maleinatet opptar i Cr^C^, tilsettes med 280 mg maleinsyre i 10 ml aceton, inndampes og findeles med aceton. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 14 9-150°C.
Eksempel 8
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 3-( 3-( N-( 3, 4- dimetoksy-f enyl)- 1- metyl- propyl- N- metyl)- amino)- propoksy)- fenyl)-benzotiazin- 3- on
1,6 g av forbindelsen fra eksempel 2a)
oppvarmet i 15 timer ved 100°C tilsammen med 0,99 g N,1-dimetyl-3,4-dimetoksyfenyl-propylamin og 0,6 ml N-etylmorfolin i 20 ml DMF, fortynnes med vann og metylenklorid og ekstraheres 2 x med metylenklorid.
De forenede organiske fasene vaskes 5 x med
vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på kiselgel med metylenklorid/
metanol (10:1) gir 0,57 g av tittelforbindelsen som gulaktig harpiks.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,11H); 3,99 (t,3H); 3,83 (s,6H);
3,43 (s,3H); 3,1-2,0 (m,5H); 2,4 (s,3H);
1,80 (s,3H); 1,10 + 1,08 (2d,3H)
ppm
Eksempel 9
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( N-( 2-( 3, 4- dim etoksv-fenyl)- eter- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- hydroklorid
1,4 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) oppvarmes 18 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,42 g (5mmol) 4-klor-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-N-metyl )butyl-amin) og 0,97 g (7 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml isopropanol. Etter vanlig opparbeidelse for arbeidet som i eksempel 1g).
Det dannede produkt overenstemmer med dets analytiske dataer med forbindelsen fra eksempel 1g).
Eksempel 10
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin-3- on- bis- maleinat
1,4 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) oppvarmes 14 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,85 g (5 mmol) N^-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-N2~4-klor-1-butyl-piperazin og 0,97 g (7 mmol) kaliumkarbonat. Etter vanlig opparbeidelse og kromatografi som beskrevet i eksempel 5, får man tittelforbindelsen, hvis fysikalske dataer overensstemmer med de fra eksempel 5.
Under anvendelse av egnede utgangsstoffer og reagenser får man de i den følgende tabell angitte forbindelser under anvendelse av de i eksemplene 1-10 beskrevne fremgangsmåter.
Eksempel 128
(-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-etoksykarbonyl)-propoksy-fenyl-benzotiazin-3-on
4,4 g (90,5 mmol) natriumhydrid suspenderes i 200 ml absolutt DMF. Etter tilsetning av 17,2 g (60,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) omrøres 30 minutter, deretter tilsettes ved 0°C 10,3 ml (66,4 mmol) 4-bromsmørsyre-etylester. Etter 7 timers omrøring ved værelsestemperatur helles på vann og ekstraheres med et metylenklorid. Den organiske fasen vaskes 20 ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på 1 kg kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 3) som et middel gir 19,4 g fargeløs ol je.
<1>H-NMR (CDC13) : = 1,15 (t,3H); 1,75 (s,3H); 1,9 - 3,0 (m,4H); 3,35 (s,3H); 3,9 (q,2H); 4,1 (t,2H);
6.4 - 7,4 (m,8H) ppm.
b) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-karboksy-propoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
19,4 g (48 mmol) av forbindelsen fra eksempel 128a) tilsettes med 36,3 ml 2 N NaOH og fortynnes med etanol inntil klar oppløsning. Oppløsningen omrøres 2.5 timer ved værelsestemperatur, etanolen avdampes og innstilles sur med 2 N HC1. Ekstraksjon med eddikester, tørking med natriumsulfat og inndamping gir 16,2 g fargeløse krystaller.
c) (-)-2,3-dihydrc—2,4-dimetyl-2-(3-karboksy-propoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
9 g (24,2 mmol) av den rasemisk karboksylsyre og 10,4 g
(24,2 mmol) brucin oppløses i ca. 50 ml aceton.
Det tilsettes vann inntil nøyaktig inntredende for-dunkling, oppløsningen las stå over natten og avsuges deretter. Det dannede salt omkrystalliseres av aceton/vann inntil en spesifikk dreining av -158°
(c =0,99 metanol). 4,1 g av dette saltet oppløses i 60 ml varmt vann og tilsettes med 7 ml 1 H KOH. Det utfelte brucin avsuges etter 3 timer, filtratet gjøres surt med 5 N HC1, ekstraheres med metylenklorid, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Man får etter findeling med isopropyleter 2,05 g fargeløse
20 krystaller med spesifikt dreiningsverdi (a) D =
- 245° ( c = 1, metanol).
d) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(2-(4-hydroksy)-butoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
2,05 g (5,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 128c) oppløses tilsammen med 0,71 g (7 mmol) trietylamin i 5 ml toluen. En oppløsning av 0,66 g (7 mmol) klormaursyremetylester i 30 ml eter tildryppes, deretter oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp, filtreres varm og inndampes. Residiet oppløses i 10 ml THF, oppløsningen tildryppes til en suspensjon
av 0,6 g natriumborhydrid i 10 ml abs. THF.
Etter 12 timers omrøring ved værelsestemperatur gjøres surt med 1 N HCl, : THF-eter, fjernes i vakuum, residiet opptas i eddikester/vann, ekstraheres med eddikester, den organiske oppløsningen med mettet kokesaltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndamping kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 1). Man får 0,7 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 88 - 91°C (a)<20>D = -302° (c = 1, metanol).
e) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-metansulfonyl-oksybutoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
0,7 g (1,96 mmol) av forbindelsen fra eksempel 128d) får legges med 0,3 g (0,275 mmol) trietylamin i 10 ml THF. Ved 0°C tilsettes 0,22 g (1,96 mmol) metansulfonylklorid. Etter 4 timer ved værelsestemperatur helles på 1 N HC1, ekstraheres med eddikester, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Man får 1,05 g fargeløs olje.
<1>H-NMR (CHC13) : 6 = 1,2 (t,3H); 1,77 (s,
3H); 1,7-2,2 (m,4H); 2,9 (s,3H); 3,38 (s,3H); 3,8-4.4 (m,4H); 6,4-7,3 (m,8H) ppm.
f) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3 , 4 , 5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperaziny1)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
1.05 g av mesylatet fra eksempel 128 e) oppvarmes 9 timer ved tilbakeløp tilsammen med 0,63 g (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl-piperazin, 0,5 kaliumkarbonat, og 0,4 g natriumjodid i 20 ml isopropanol. Etter av-kjøling avsuges og inndampes. Kromatografi på
kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1)
20 som løpemiddel gir 0,68 g fargeløs olje, (a) D =
- 114,5° (c = 0,496 metanol).
For overføring i hydrokloridet opptar i aceton, gjøres sur med 2,5 N etanolisk HCl, inndampes, opptas i aceton og avsuges. Man får 0,7 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 241 - 244°C (spaltning).
(a)<20>D = -130° (c = 0,4 metanol).
Eksempel 129
(+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on-(1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreester
5,3 g (25,7 mmol) (1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyre-klorid tilsettes til 5 g (17,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) oppløst i 70 ml pyridin. Etter tilsetting av 1 g 4-dimetylaminopyridin omrøres 48 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen helles på 1 1 mettet oksalsyreoppløsning og ekstraheres med eddikester (3x). De forenede organiske faser vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Isomerene adskilles på 1 kg kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 4)»
Isomer 1 : Rf =0,18
smp. 178 - 181°C
(<a>)<20>D = + 299° (c 0 0,98, CH2C12)
2,8 g.
Isomer 2 : Rf = 0,15
smp. 159°C
(<a>)<20>D<=> -302,5° (c = 1,026, CH2C12)
2,2 g
b) (+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
0,5 g natriumhydrid oppløses i 40 ml metanol, 2 g (4,45 mmol) av isomerer 1 fra eksempel 129 a) tilsettes. Etter 3 timer ved tilbakeløp helles på 20 0 ml 1 N HC1, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med MgSO^ og inndampes. Krystallisasjon av eddikester gir 1,25 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 182 - 184°C, (a)<2>°D = +351° (c = 0,62, CH2C12).
c) (+)^2,3-dihydro-2,4 (dimetyl)-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,25 g av forbindelsen fra eksempel 129 b) oppvarmes 3 timer ved tilbakeløp tilsammen med 2,85 g 1,4-dibrombutan og 1,4 g kaliumkarbonat i 50 ml butanon-2. Etter filtrering inndampes og overskuddet av dibrombutan fjernes ved høyvakuum.
d) (+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
1,85 g av forbindelsen fra eksempel 129c) omsettes med 2,0 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin) etter den i eksempel 128 f) angitte fremgangsmåten.
Man får 1,55 g fargeløse krystaller av tittelfor-<1 >bindelsen med smeltepunkt 237 - 240°C ( a) 2(^D = + 119,5° (c = 0,41 , metanol) .
Eksempel 130
2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- mety1- 2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
0,35 g natriumhydrid (50% i olje) vaskes 2 ganger med heksan og suspenderes i 10 ml DMF. 1,55 g av forbindelsen fra eksempel 3a), tilsettes og omrøres 20 minutter. Deretter tildryppes ved værelsestemperatur 1,27 g etyljodid. Etter 3 timer helles oppløsningen på vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, de forenede organiske faser vaskes 5 ganger med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Findelingen med isopropyleter gir 1,35 g krystaller med smeltepunkt 98°C.
b) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,35 g (4,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 130 a) omsettes med bortribromid etter den i eksempel 1e) beskrevne fremgangsmåten. Man får 1,1 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 165-168°C.
c) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fen<y>li-b'i)z'ti' zin-3-on-dihydroklorid
1,1 g av forbindelsen fra eksempel 130 b) omsettes med 2,38 g 1,4-dibrombutan ifølge den i eksempel 3 c) beskrevne fremgangsmåten. Man får 1,66 g
av bromidet som uten ytterligere rensing omsettes videre. 0,83 g (1,91 mmol) omsettes tilsammen med 0,8 g (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin og 0,7 g kaliumkarbonat ifølge den i eksempel 129 f) beskrevne fremgangsmåten. Man får 0,75 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 220 - 223°C.
Eksempel 131
2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 5- dimetoksy fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Analogt den i eksempel 130 c) angitte fremgangsmåten blir først 0,83 g av forbindelsen fra eksempel 130 b) omsatt med 1,4-dibrombutan og deretter med 0,72 g
(2,87 mmol) (2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl-piperazin.
Man får 0,43 g fargeløse krystaller med smeltepunkt
216 - 218°C.
Eksempel 132
2,3-dihydro-2-isopropyl-4-met yl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
0,35 g (7,6 mmol) NaH (50% i olje) vaskes 2 ganger med heksan, suspenderes i DMF (15 ml) og tilsettes med 1,55 g 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on. Etter 30 minutter ved værelsestemperatur tilsetter man 1,2 9 g (7,6 mmol) 2-jodpropan og omrører ytterligere 3 timer. Man fordeler mellom eddikester og vann, vasker den organiske fasen 5 ganger med vann og med mettet NaCl-oppløsning og tørker med MgS04. Tittelforbindelsen krystalliseres ved findeling med isopropyleter. Smeltepunkt 121°C.
b) 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,35 g av forbindelsen fra eksempel 132 a) blir oppløst i 20 ml metylenklorid, 5 ml bortribromid-oppløsning i heksan (1 M) blir tildryppet. Etter 3 timers omrøring helles på 150 ml vann, ekstraheres
med CH2Cl2 og tørkes over MgSO^. Etter inndampi rg omkrystalliseres av eddikester. Man får 0,75 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 189 -
192°C.
c) 2,3-dihydro-2-isopropyl-4 metyl-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
0,83 g av forbindelsen fra eksempel 132 b) oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,72 g 1,4-dibrombutan og 1 g kaliumkarbonat i 20 ml metyletylketon. Etter avfiltrering inndampes og omkrystalliseres av isopropyleter. Man får 1,19 g fargeløse krystaller
med et smeltepunkt 84 - 87°C.
d) 2,3-dihydro-2-idopropyl-4-metyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 1,19 g av forbindelsen fra eksempel
132 c) og 1 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin analogt den i eksempel 128 f) angitte fremgangsmåten. Man får 0,75 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 235 - 238°C.
Eksempel 133
2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-metoksy-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd
50 g (0,3 mol) 3-metoksysalicylaldehyd kokes 3 timer
ved tilbakeløp med 51,3 g (0,3 mol) benzylbromid og 48,4 g kaliumkarbonat i 300 ml aceton.
Etter filtrering inndampes. Man får 71,8 g
av tittelforbindelsen som gul olje.
<1>H-NMR(CDC13) : 6 = 3,78 (s,3H); 5,04 (s,2H);
6,5 - 7,3 (m,3H); 7,17 (sm5H); 10,0 (s,1H) ppm
b) 2-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd-cyanhydriri
71,8 g av forbindelsen fra eksempel 133 a) oppvarmes
på dampbadet med 125 ml mettet natriumbisulfitt-oppløsning og 15 ml etanol. Oppløsningen tilsettes med 200 ml etanol og 200 ml isopropyleter og omrøres ved 3 timer. Det utfelte bisulfittaddukt avsuges og tørkes i luften. Etter opptak i 200 ml vann tildryppes ved 0°C under omrøring 32,5 g kaliumcyanid i 125 ml H2O. Etter 2 timer avsuges, vaskes med vann, og omkrystalliseres av eddikester/heksan. Man får 51 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 89 - 91°C.
c) 2-benzyloksy-3-metoksy-mandelsyreetylester
5 g av forbindelsen fra eksempel 133 b) tilsettes
med 5 ml abs. etanol og 50 ml mettet eterisk HC1 og las stå 24 timer ved 5°C. Den gule oppløsningen tilsettes med vann, omrøres 1 time, eterfasen av-skilles, tørkes med MgSO^ og inndampes. Kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:4) som løpemiddel gir 3,75 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR(CDC13) : = 1,05 (t,3H); 3,7 (s,3H);
4,05 (q,3H); 4,95 (s,2H); 5,3 (s,1H); 6,6-6,9 (m,3H); 7,0-7,5 (m,5H) ppm
d) 2-benzyloksy-3-metoksy-0-metansulfonyl-mandelsyre-etylester
3,75 g av forbindelsen fra eksempel 133 c) oppløses
tilsammen med 3,5 ml trietylamin i 20 ml CH2Cl2• Ved -10°C tildryppes 1,1 ml metansulfonylklorid. Etter oppvarming til værelsestemperatur omrøres ytterligere 90 minutter, helles på 2 N HCl,
fasene adskilles og ekstraheres ytterligere 1 gang med metylenklorid. Etter tørking med MgSO^ inndampes. Man får 4,7 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR(CDC13) : 6 * 1,1 (t,3H); 2,9 (s,3H);
3,75 (s,3H); 4,1 (q,2H); 5,0 (s,2H); 6,17 (s,1H);
6,88 (s,3H); 7,0-7,4 (m,5H); ppm
e) 2,3-dihydro-2-(2-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
4,7 g av mesylat fra eksempel 133 d) omrøres 18 timer ved værelsestemperatur med 1,53 g 2-aminqtiofenol og 30 ml DMF og 2 timer ved 80°C, deretter helles på 200 ml 1 N HCl, ekstraheres med eddikester,
vaskes med vann, tørkes med MgSO^, inndampes. Tittelforbindelsen krystalliseres av eddikester/eter, 1,9 g, smeltepunkt 151-153°C.
f) 2,3 dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,9 g av forbindelsen fra eksempel 133 e) tilsettes til 0,8 g med heksan, vasket, og i 15 ml DMF suspen-dert NaH. Etter 30 minutters omrøring tilsetter man 1,25 ml jodmetan, omrører 2 timer og heller deretter på 1 N HCl. Ekstraksjon med eddikester, vasking av den organiske fasen med H20 og tørking med MgSO^ gir
1,95 g av tittelforbindelsen som gul olje.
g) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksy-3-metoksyfenyl) benzotiazin-3-on
1,95 g av forbindelsen fra eksempel 133 f) hydreres i 20 ml etanol og 3 ml 2,5 N etanolisk HCl med Pd/C og 1 bar H2-trykk. Kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan . (1 : 2) som løpemiddel gir 0,35 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt 153°C.
h) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-metoksy-(2-(4- (4-(2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
0,35 g av forbindelsen fra eksempel 133 g) omsettes analogt den i eksempel 130 c) angitte fremgangsmåte først med 0,48 g 1,4-dibrombutan og deretter med 0,84 (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etylpiperazin). Man får 0,6 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt 183 - 185°C.
Eksempel 134
2., 3- dihydro- 2 , 4- dimetvl- 2- (4-metoksy- (2- (4- U- ( 7-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperaziny l)- butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dih ydroklorid
Fremstilt av 4-metoksysalicylaldehyd analogt de i eksempel 133 a) - h) angitte fremgangsmåter.
<1>H-NMR (fri base, CDCl-j) : 6 = 1,5 - 2,0 (m,7H);
2,3 - 2,9 (m,14H); 3,5 (s,3H); 3,7 (s,3H); 3,8 (s,6H);
3,9 (t,3H); 6,4 (s,2H); 6,5 - 7,4 (m,9H) ppm
Eksempel r1, 35
2, 3- dihvdro- 2. 4- dimetyl- 2-( 5- metoksv-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 5-metoksysalicylaldehyd ifølge de i eksempel 133 a) - h) angitte fremgangsmåter, smeltepunkt 216°C.
<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 =1,50 - 2,0 (m,7H);
2,3 - 2,9 (m,14H); 3,58 (s,3H); 3,67 (s,3H); 3,8 (s,6H);
3,9 (t,3H); 6,4 (s,2H); 6,5 - 7,4 (m,9H) ppm
E ksempel 136
2, 3- dihvdro- 2.4- dimetvl- 2-( 5- klor-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4. 5-trimetoksy- feny. D- etvl) - pipe razinyl) - butoksy) - fenyl) - benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
a) 5-klor-salicylaldehyd
64,25 g (0,5 mol) p klorfenol og 55 g (0,2 mol)
triokcylamin oppløses i 100 ml toluen. Under N2
ved 0°C 13 g tinntetraklorid. Etter 20 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 33 g tørr paraformalde-hyd og oppvarmes 5 timer ved 100°C. Etter avkjøling helles på 2,5 1 H20, innstilles med 2 N HCl på pH 2 og ekstraheres med dietyleter. Eterfasen vaskes med
mettet NaCl-oppløsning, og tørkes med Na2S04 og inndampes. Kromatografi på kiselgel med eddikester/ cykloheksan (1 : 6) gir 24 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 99°C.
b) 5-klor-2-metoksy-benzaldehyd
4,3 g 5-klor-salicylaldehyd oppvarmes (1 time)
ved tilbakeløp med 7,8 g metyljodid og 5,7 g kaliumkarbonat i 100 ml aceton. Etter filtrering inndampes. Man får 4,6 g av tittelforbindelsen som olje.
c) 5-klor-2-metoksy-mandelsyre-metylester
Fremstilt av 4,6 g 5-klor-2-metoksy-benzaldehyd
fremstilt ifølge den i eksempel 1 a) angitte fremgangsmåte, utbytte 2,8 g fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,64 (s,3H); 3,74 (s,3H);
5,22 (s,1H); 6,6 - 7,2 (m,3H) ppm
d) 5-klor-2-metoksy-0-metansulfonyl-mandelsyre. metylester
Fremstilt av 2,8 g av forbindelsen fra eksempel
136 c) ifølge den i eksempel 133 d) angitte fremgangsmåte ved omsetning med 1,37 g metansulfon-syreklorid. Man får 3,4 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,08 (s,3H); 3,7 (s,3H);
3,78 (s,3H); 6,1 (s,1H); 6,6 - 7,3 (m,3H) ppm
e) 2,3-dihydro-2-(5-klor-2-metoksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 3,4 g av forbindelsen fra eksempel 136 d) og 1,56 g 2-aminotiofenol ifølge den i eksempel 133 e) beskrevne fremgangsmåte. Man får 2,5 g av tittelforbindelsen som blekgule krystaller.
f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 2,5 g av forbindelsen fra eksempel 136 e) ved alkylering med 1,5 ml jodmetan ifølge den i eksempel 1 d) angitte fremgangsmåte. Man får 2,33 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 96°C.
g) 2,3—dihydro-2,4-dimetyl-2-(5-klor-2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 2,33 g av forbindelsen fra eksempel 136 f) ifølge den i eksempel 1 e) angitte fremgangsmåte. Man får 2,1 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 211°C.
h) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-brombutoksy)-5-klor-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 2,1 g aV forbindelsen fra eksempel
136 g) og 3,8 ml 1,4-dibrombutan ifølge den i eksempel 3 c) angitte fremgangsmåte. Man får 2,9 g av tittelforbindelsen som gulaktig olje.
i) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(5-klor-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 1,5 g av forbindelsen fra eksempel 136 h) og 1,01 g (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 d) beskrevne fremgangsmåte. Man får 1,37 g fargeløse krystaller med smelte-
punkt 246°C.
Eksempel 137
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 5- klor-( 2-(4-( 4-( 2-( 3, 5-dimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 1,4 g av forbindelsen fra eksempel 136 h)
og 0,9 g av 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 d) angitte fremgangsmåte.
Man får 0,9 g fargeløse krystaller med smeltepunkt
208°C.
Eksempel 138
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl-2-(5-metyl)-(2-(4-(4-(2-( 3/ 4/ 5- trimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av p-kresol og de tilsvarende reagenser analogt de i eksempel 136 a - i) angitte fremgangsmåte. Man får tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt 238°C (spaltning).
Eksempel 139
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 5- metyl-( 2-( 4- ( 4-( 2-( 3, 5- dimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl^- butoksy)- fenyl)-b enzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av p-kresol og de tilsvarende reagenser analogt de i eksempel 136 a - h) samt 137) beskrevne fremgangsmåte. Man får tittelforbindelsen som farge-løse krystaller med smeltepunkt 228°C.
Eksempel 140
2, 3- dihydro- 2, 4- di metyl-2-( 5- fluor-( 5- fluor-( 2-( 4- ( 4-(2-( 3,4,5-tri metoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 4-fluorfenol analogt de i eksempel
136 a - 1) angitte fremgangsmåter.
Eksempel 141
2, 3- dihydro- 2, 4- dimétyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 1,5 g (3,7 mmol) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on og 1,1 g 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 d) beskrevne fremgangsmåte. Man får 0,9 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 234°C.
Eksempel 142
(+)- 2, 3- dihydro-2-etyl-4-mety1-2-(2-(4-(4-(2-(3, 4, 5-trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)^ benzotiazin-3-on-d ihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on-(1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreester
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 a) angitte fremgangsmåte av 15,2 g av forbindelsen fra eksempel 130 b) og 14 g (1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreklorid. Etter kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 6) som løpe-middel får man
Isomer 1 : Fargeløse krystaller, smp. 197°C
(a)<20>D = +280° C (c = 1, CH2C<1>2)
7,1 g
Isomer 2 : Fargeløse krystaller, smp, 14 4°C
(a)<2>°D = -264°C ( c = 1, CH2C12)
6,9 g
b) (+)-2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 b) angitte fremgangsmåte av isomeret 1 fra eksempel 142 a). Man får 3,8 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 187°C, (ct)2°D = +270,6°C ( c = 1, CH2C12) .
c) (+)-2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 3,8 g av forbindelsen fra eksempel
142 b) og 7,2 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 c) angitte fremgangsmåte. Man får 2,8 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 234°C, (ct)<2>°D = +131°C (c = 1 , CH2C<1>2).
Eksempel 143
(-)- 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5-trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)-benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 142 b)
og c) av isomeret 2 fra eksempel 142 a). Man får 2,4 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 239°C, (a)<20>D = -142,3°C (c = 1, CH2C12).
Eksempel 144
( + ) - 2 , 3- :dihydro- 2- isopropyl- 4- metyl- 2- ( 2- ( 4- ( 4- ( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- in- dihydroklorid
a) 2,3-dihhdro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-(2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on-(1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreester
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 a) angitte fremgangsmåte av 14,7 g av forbindelse fra eksempel 132 b) og 13 g (1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreklorid. Etter kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 6) som løpemiddel får man
Isomer 1 : Fargeløse krystaller, smp. 196°C,
(a)<20>D = +241°C (c = 1, CH2C<1>2)
7,9 g
Isomer 2 : Fargeløse krystaller, smp. 160°C,
(a)<20>D = -213°C (c = 1, CH2C<1>2)
5,5 g
b) (+)-2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 b) angitte fremgangsmåte av isomeret 1 fra eksempel 144 a). Man får 3,6 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 146°C, (a)<2>°D = +128°C (c = 1, CH2CI2) •
c) (+)-2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2 (4- (4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 5,1 g av forbindelsen fra eksempel 144 b) og 5,0 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 c) angitte fremgangsmåte. Man får 3,2 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 240°C, (a)<2>°D = +115,3°C (c = 1, CH2C12).
Eksempel 14 5
(-)- 2, 3- dihydro- 2- isopropyl- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzo tiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 144 b) og c) av isomeren 2 fra eksempel 144 a). Man får 1,9 a faraeløse krvstaller med smeltepunkt 242°C, (a)20 = -120°C (c = 1, CH0C19).
D ^ z

Claims (1)

1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med kalsium-antagonistisk virkning og formel I
hvori R( 1 ), R( 1 )' og R( 1 ) " er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4 )-alkyl, (C1-C3 )-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino, R(2) betyr hydrogen, (<C>i~C10)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C3-C10)-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet, fenyl, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C^-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, (C^-C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr fenyl-(C1-C4 )-alkyl, hvorved fenylringen kan være substituert med en,
to eller tre substituenter fra gruppen ( C^- C^ )-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, (C1-C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr (C4-Cg)-cykloalkyl-( C^- C^ )-alkyl, (C4-C8)-cykloalkyl, R(3) betyr rettkjedet eller forgrenet ( C1- C10)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C3-<C>10)-alkenyl, eller betyr fenyl-( Ci- C^ )-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, ( C^-C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr (C4~Cg)-cykloalkyl, (C4-C8)-c<y>kloalkyl-(C1-C4)-alkyl, R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, ( C^ C^ )-alkyl , (C1-C3)-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino, R(5) betyr hydrogen eller (C-L-C3 )-alkyl, R(6) betyr en del struktur av følgende grupper
hvori R(7) og R(8) er like eller forskjellige, og betyr uavhenig av hverandre hydrogen, (C^-Cig)-alkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl, (C4-C8)-c<y>kloalkyl-(C1-C4)-alkyl, fenyl-CCi-C(,)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (Cl-C4)-alkoksy, (C1-C2 )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(C1-C4)-alkyl, R(9) betyr hydrogen, (C10)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet fenyl, fenyl-(C^-C4 )-alkyl , hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, (C1-C2 )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C^-C^,)-alkanoyl, fenyl-(Ci-C4)-alkanoyl, eller benzoyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C1-C4 )-alkoksy, ( Ci~ C2 )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, R(10) betyr hydrogen, ( C1- C1Q)-alkyl, fenyl, fenyl-tCi-
C4)-alkyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, ( C^ C^ )-alkoksy, ()-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, R(ll) betyr hydrogen, hydroksy, (C1-C4)-alkoksy eller betyr
sammen med R(12) en binding, og
R(12) betyr hydrogen eller betyr sammen med R(11) en
binding,
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
n betyr 0 eller 1,
p betyr 0, 1, 2, 3 eller 4,
samt terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
hvori R(l), R(l)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)\ R(5), m, n og p har ovennevnte betydning, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe, som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et halogenatom eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvisen metansul-fonylrest, en benzensulfonylrest, en toluensulfonylrest eller en trifluormetansulfonylrest,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille eller Uld,
hvori R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og R(12) har ovennevnte betydninger, under betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av den syre som danner seg, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, eller b) at en forbindelse med formel IV
hvori R(1), R(1)', R(1 )", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Z er definert som Y under (a), og hvori R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), m, n og p har ovennevnte betydning, enten i et polart aprotisk oppløsnings-middel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -4 0 og +60°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en svak til middels sterk base ved en temperatur mellom 0 og 160°C, og om ønsket omdannes således oppnådde forbindelser til terapeutisk akseptable salter derav. 2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-butoksy]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) -etyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-ety1]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (+)-2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-3,4,5-trimeoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO845217A 1983-12-27 1984-12-21 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. NO163011C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347173 DE3347173A1 (de) 1983-12-27 1983-12-27 Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO845217L NO845217L (no) 1985-06-28
NO163011B true NO163011B (no) 1989-12-11
NO163011C NO163011C (no) 1990-03-21

Family

ID=6218218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845217A NO163011C (no) 1983-12-27 1984-12-21 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4595685A (no)
EP (1) EP0146893B1 (no)
JP (1) JPS60156679A (no)
KR (1) KR920000762B1 (no)
AT (1) ATE36710T1 (no)
AU (1) AU574122B2 (no)
CA (1) CA1251791A (no)
DE (2) DE3347173A1 (no)
DK (1) DK627584A (no)
ES (1) ES8601943A1 (no)
FI (1) FI79844C (no)
GR (1) GR82584B (no)
HU (1) HU191729B (no)
IE (1) IE58210B1 (no)
IL (1) IL73926A (no)
NO (1) NO163011C (no)
NZ (1) NZ210685A (no)
PH (1) PH21730A (no)
PT (1) PT79751B (no)
ZA (1) ZA8410026B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584300A (en) * 1983-02-07 1986-04-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor
EP0233291B1 (en) * 1985-03-19 1991-03-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 2-arylbenzothiazine derivatives
EP0237573B1 (en) * 1985-07-29 1992-01-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzothiazine derivatives
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3614355A1 (de) * 1986-04-28 1987-10-29 Hoechst Ag Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3614363A1 (de) * 1986-04-28 1987-10-29 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JPS6357578A (ja) * 1986-08-27 1988-03-12 Santen Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアジン誘導体
DE3724366A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3726759A1 (de) * 1987-08-12 1989-03-09 Hoechst Ag Benzothiazinon-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung
DK0429676T3 (no) * 1989-06-16 1997-03-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1438225A (fr) * 1964-09-24 1966-05-13 Centre Nat Rech Scient Dérivés de la benzothiazine et leur préparation
GB1270970A (en) * 1968-11-18 1972-04-19 Merck Patent Gmbh 3-aryl-benzazines and process for their preparation
US3622572A (en) * 1969-04-01 1971-11-23 Squibb & Sons Inc Process for producing morpholinoalkyl benzothiazinones and related compounds
US3715353A (en) * 1970-10-12 1973-02-06 Squibb & Sons Inc (aminoalkoxy-benzylidene)-2h-benzothiazine-3(4h)-ones and related compounds
US3733321A (en) * 1971-07-06 1973-05-15 Squibb & Sons Inc 1,4-benzothiazin-3-ones
DE2912445A1 (de) * 1979-03-29 1980-10-09 Thiemann Chem Pharm Fab 2-methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4h-1,4- benzothiazin-1,1-dioxid-verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4584300A (en) * 1983-02-07 1986-04-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NO163011C (no) 1990-03-21
JPS60156679A (ja) 1985-08-16
DE3473597D1 (en) 1988-09-29
FI79844C (fi) 1990-03-12
IL73926A0 (en) 1985-03-31
EP0146893A3 (en) 1985-07-31
GR82584B (en) 1985-04-23
NZ210685A (en) 1988-02-29
FI79844B (fi) 1989-11-30
ES539025A0 (es) 1985-11-16
FI845071A0 (fi) 1984-12-20
KR850004490A (ko) 1985-07-15
AU574122B2 (en) 1988-06-30
DK627584A (da) 1985-06-28
DK627584D0 (da) 1984-12-21
ES8601943A1 (es) 1985-11-16
JPH0572383B2 (no) 1993-10-12
EP0146893B1 (de) 1988-08-24
PH21730A (en) 1988-02-10
IL73926A (en) 1989-05-15
IE843321L (en) 1985-06-27
NO845217L (no) 1985-06-28
FI845071L (fi) 1985-06-28
DE3347173A1 (de) 1985-07-04
US4595685A (en) 1986-06-17
ATE36710T1 (de) 1988-09-15
IE58210B1 (en) 1993-08-11
PT79751B (de) 1986-11-20
PT79751A (de) 1985-01-01
CA1251791A (en) 1989-03-28
AU3716684A (en) 1985-07-04
ZA8410026B (en) 1985-10-30
KR920000762B1 (ko) 1992-01-21
HU191729B (en) 1987-04-28
HUT36812A (en) 1985-10-28
EP0146893A2 (de) 1985-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59990B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
CA1152080A (en) 3-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-pyridoxine
JPS62192380A (ja) インドリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
NO163011B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning.
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO164169B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater.
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
EP0186310A1 (en) 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use
JPS6248665A (ja) インドリノン誘導体およびそれらの製法
JPS6140674B2 (no)
JPH10139780A (ja) 新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
US4778793A (en) Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation
US4831028A (en) Novel benzothiazinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use
JPS62258371A (ja) ベンゾチアジノン誘導体およびその製造法
JPH068284B2 (ja) 3−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体
NO833423L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser.
JPH07258217A (ja) 新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
JP2815218B2 (ja) ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
US5015642A (en) Benzothiazinone oxides, processes for their preparation, medicaments containing them and the use thereof, and intermediates for their preparation
JP2986184B2 (ja) 二環性トリアゾール誘導体
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
WO1994011363A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
CA1100504A (en) S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives