NO163011B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163011B NO163011B NO845217A NO845217A NO163011B NO 163011 B NO163011 B NO 163011B NO 845217 A NO845217 A NO 845217A NO 845217 A NO845217 A NO 845217A NO 163011 B NO163011 B NO 163011B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- ethyl
- dihydro
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 43
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZFFRVLXIDXMTQK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCNCC2)=C1 ZFFRVLXIDXMTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 7
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical class C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- DLFCCZBCBMNIBW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(=O)CC2=CC=CC=C2S1 DLFCCZBCBMNIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKTRXOVJUGVNEE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCN2CCNCC2)=C1 KKTRXOVJUGVNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVWNHROAJAVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(=O)C(C)C2=CC=CC=C2S1 KFVWNHROAJAVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDFXSPFFHLPCSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobutoxy)phenyl]-4-methyl-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1OCCCCBr SDFXSPFFHLPCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UBXWFYGCGHBNAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1OC UBXWFYGCGHBNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFHNZFDETCOCCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1OC KFHNZFDETCOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YULMSOGSIAGDAY-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-phenyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)N3C(C(C4=CC=CC=C4S3)C=3C=CC=CC=3)=O)CC2)=C1 YULMSOGSIAGDAY-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUUDMUTCSUGCT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-4-phenyl-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 RLUUDMUTCSUGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBJVXTUBXTRDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-2-phenylmethoxyphenyl)-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(CC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 DZBJVXTUBXTRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJVGEQLMQMAOE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1C(=O)CC2=CC=CC=C2S1 JMJVGEQLMQMAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGKOCPCMTUUJAV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorobutoxy)phenyl]-4-phenyl-4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound ClCCCCOC1=CC=CC=C1N1C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 LGKOCPCMTUUJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLALSZUJBMNOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2SC1C1=CC=CC=C1 DLALSZUJBMNOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBGOVZWCRLLOR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXBGOVZWCRLLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQSKOMRFANQLF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-n,1-dimethyl-n-propylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CCCN(C)C1(C)CC(OC)=C(OC)C=C1 MBQSKOMRFANQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAJAEPPEJNULK-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-dimethyl-6-(3-oxo-4h-1,2-benzothiazin-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]oxybutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC(C)(OCCCC(O)=O)C1N1C(=O)CC2=CC=CC=C2S1 MDAJAEPPEJNULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOMPZVOVXIHFX-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2-benzothiazin-3-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2SNC(=O)CC2=C1 KOOMPZVOVXIHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQIRIYJOVQEBDL-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2SNC(=O)CC2=C1 XQIRIYJOVQEBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUESMEGQGKDQII-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(3-methoxy-2-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C1=CC=CC(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 CUESMEGQGKDQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical class N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZHAGPAUUOSEZ-UHFFFAOYSA-N iodosilicon Chemical compound I[Si] SYZHAGPAUUOSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WNXRBCOXVBGMBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC WNXRBCOXVBGMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater.
Det er kjent at forbindelser som hindrer innstrømningen
av kalsium-ioner i celler, kan anvendes som terapeutika til behandling av forskjellige sykdommer, spesielt sykdommer i hjerte-kretsløp-systemet hos mennesker og andre varm-blodige vesener (se f.eks. (R.A. Janis og D.J. Triggle,
J. Med. Chem. 26, 775 (1983)).
I DE OS 29 12 445 blir beskrevet 2-metylen-2,3-dihydro-3-OXO-1, 4-benzotiazin-1 ,'1 -dioksyd-forbindelser for anvendelse ved bekjempelse av hjerte- og kretsløps-sykdommer, spesielt av hjerterytmeforstyrrelser.
Det britiske patent 1.374.283 beskriver benzotiazin-derivater med et beroligende, depressiv og antibakteriell virkning.
I britisk patent 1.388.054 blir beskrevet antiinflamma-torika med benzotiazinstruktur, liknende forbindelser omtales også i J.Med.Chem. 1_2 (1969) 290-294.
I britisk patent 1.373.537 omtales aminoalkyl-benzyliden)-2H-benzotiazin-3(4H)-oner og beslektede forbindelser med antidepressiv virkning.
I J.Med.Che. 6 (1963) 214 - 216, blir omtalt substituerte 2-fenyl-1,4-benzotiazin-3(4H)-oner som inhibitorer for 1,4-dipyrrolidino-2-butin.
Endelig blir i J. Med. Chem. ±6 (1973) 776 - 779 beskrevet 1,4-benzotiazin-derivater med potensiell antihypertensiv virkning.
Hittil er dog ingen benzotiozin-derivater med kalsium-antagonistisk virkning blitt kjent.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med formelen I som har en slik virkning,
og i hvilken
R(1), R(1)' og R(D" er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C|-C3)-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(2) betyr hydrogen (C1-CjQ)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C3~C10)-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet, fenyl, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (Cj-C-j) -alkoksy, halogen, (C1-C2)-alkylendioksy eller nitro , eller betyr fenyl-(C,-C4)-alkyl, hvorved fenylringen kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (Cj-C4 )-alkyl, (Cj-C-j) -alkoksy, halogen, ( C^~ C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr
(C4-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl,
<R>(<3>) betyr rettkjedet eller forgrenet (C1- C^ Q)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C^-C^ q)-alkenyl, eller betyr fenyl-(C1-C4)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, (Cj-C^-alkylendioksy eller nitro, eller betyr (C^-Cg)-cykloalkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, (Cj-C4)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(5) betyr hydrogen eller (C-j-C3)-alkyl,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper,
hvori
R(7) og R(8) er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (Cj-Cj Q)-alkyl, (C4-C8)-cykloalkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl-( C^- C^)-alkyl, fenyl-(C1-Cg)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, tr -Her tre rester fra gruppen (C, -C4)-alkyl, (CrC4) alkoksy,
(c c )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
eller betyr pyridyl-(C1-C4)-alkyl,
R(9) betyr hydrogen, (C^-C^q)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet fenyl, fenyl-(C^- C^)-alkyl hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4>-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, (C^~C2)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C^-Cg)-alkanoyl, fenyl-(C^-C4)-alkanoyl, eller benzoyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4)-alkyl, (Cj -C4) -alkoksy(C^ - C^)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, ( C^- C^ Q)-alkyl, fenyl, fenyl-(Cj-C4) -
alkyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (Cj-C^)-alkyl, (C1 -C4) alkoksy, (C1 - Q.^) -alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
R(11) betyr hydrogen, hydroksy, (Cj-C4)-alkoksy eller
betyr sammen med R(12) en binding, og
R(12) betyr hydrogen eller betyr sammen med R(11) en binding,
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
n betyr 0 eller 1,
p betyr 0, 1, 2, 3 eller 4,
samt terapeutisk akseptable salter derav.
Foretrukne er forbindelser med formel I, i hvilken
R(1) og R(1)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, klor, brom, nitro eller acetamido,
R(D" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, (C|-Cg)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet benzyl, fenetyl, allyl, fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3,4-metylendioksy-fenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl 3,4-dimetoksyfenyl, cykloheksymetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl.
R (3)
<R>(<3>) betyr rettkjedet eller forgrenet (Cj-Cg)-alkyl, benzyl,
fenyletyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor,
nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(4)1 betyr hydrogen,
R(5) betyr hydrogen eller metyl,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper,
hvori
R(7) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R(8) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
cyklopentyletyl, cykloheksyletyl, f enyl-(Cj-C^) - alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C^- C^)-alkyl, (C^C^)-alkoksy, [ C^- C2) -alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(Cj-C^)-alkyl,
R(9) er definert som ovenfor angitt,
R(10) betyr fenyl, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, (Cj-C2)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr fenyl-(Cj-C^)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen
(C1~C4)-alkyl, (C1- C^)-alkoksy, (C1-C2)-alkylendioksy, halogen eller hydroksy,
R(11) betyr hydrogen , hydroksy, metoksy eller tilsammen
med R(12) en binding,
R(12) betyr hydrogen eller tilsammen med R(11) en
binding,
i hvilken formel I dessuten
m betyr 1, 2 eller 3,
n betyr 0 eller 1 ,
p betyr 1, 2 eller 3,
samt saltene av disse forbindelser med formel I med fysiologiske godtagbare syrer.
Særskilt foretrukket er forbindelser med formel I,
i hvilken
R(1) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller
klor,
R(1)' og R(D" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, sek. butyl, isobutyl, benzyl, fenetyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, cykloheksylmetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 3,4-metulendioksybenzyl,
R(3) betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, sek. butyl, isobutyl, benzyl, fenyletyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl, klor, nitro
eller hydroksy,
R(4)' betyr hydrogen,
R(5) betyr hydrogen,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper,
hvori
R(7) betyr hydrogen eller metyl,
R(8) betyr fenyl-(Cj-C4)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,'
R(9) er definert som ovenfor angitt,
R(10) betyr fenyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,
R(11) betyr'hydrogen, hydroksy, metoksy eller tilsammen
med R(12) en binding, og
R(12) betyr hydrogen eller tilsammen med R(11) en
binding,
i hvilken formel I dessuten
m betyr 1, 2 eller 3,
n betyr 0,
p betyr 0, 1 eller 2,
samt saltene av disse forbindelser med formel I med fysiologiske godtagbare syrer.
Som slike syrer kommer i betraktning uorganiske syrer
som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovel-syre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som vinsyre, eplesyre,: melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, glukonsyre, kamfer-sulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre.
Spesielt foretrukne er forbindelser med formel I
som ovenfor definert, i hvilken
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
fenyl,
R(3) betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.
butyl, isobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl eller klor,
R(6) betyr en delstruktur av følgende grupper:
R(7) betyr metyl,
R(8) er definert som ovenfor angitt,
R(9) betyr fenyl-(Cj-C^)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (Cj - C^)-alkoksy, (C|-C^)-alkylendioksy eller hydroksy,
m er 3,
p er 0 eller 1, og deres fysiologiske godtagbare
salter.
Halogen betyr når intet annet er angitt fluor eller klor.
Forbindelsens med formel I inneholder asymmetriske
C-atomer og kan derfor foreligge som enantiomerer eller diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter så vel de rene isomerer som også deres blandinger. Blandinger av diastereomerer kan oppspaltes ved vanlige brukte metoder, f.eks. ved selektiv krystallisasjon av egnede oppløsnings-midler eller ved kromatografi på kiselgel eller aluminium-oksyd i de enkelte komponenter. Rasemater kan eventuelt oppspaltes ifølge vanlige metoder i de enkelte enantiomerer, f.eks. ved saltdannelse med optiske aktive syrer som kamfersulfonsyrer eller dibenzoylvinsyrer og ved selektiv krystallisasjon, eller ved derivatisering med egnede optiske aktive reagenser, adskillelse av de diastereomere derivater og tilbakespalting. Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, som er kjennetegnet ved formelen
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4), R(4)', R(5),
ra, n og p har ovennevnte betydning, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe, som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et halogenatom eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansul-fonylrest, en benzensulfonylrest, en toluensulfonylrest eller en trifluormetansulfonylrest,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille eller Illd,
hvori R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og'R(12) har ovennevnte betydninger, under betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av den syre som danner seg, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, eller
b) at en forbindelse med formel IV
hvori R(1), R(1) \ R(1 ) ", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Z er definert som Y under (a), og hvori R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), m, n og p har ovennevnte betydning, enten i et polart aprotisk oppløsnings-middel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -4 0 og +60°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en svak til middels sterk base ved en temperatur mellom 0 og 160°C, og om ønsket omdannes således oppnådde forbindelser til terapeutisk akseptable salter derav.
Forbindelser med formelen II, som likeledes er nye,
får man av substituerte aminotiofenoler med formelen VI,
i hvilken R81), R(1)', R(1)" har den samme betydning som i formel I, ved omsetning med en forbindelse med formelen VII, i hvilken R(4) og R(4) ' har den samme betydning som i formel I og i hvilken R(13) betyr en laverealkylrest og R(14) betyr en under milde betingelser avspaltbar beskyttelsesgruppe som eksempelvis en metyl-, benzyl- eller acetylgruppe, uten oppløsningsmiddel eller i et polart organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis dimetylformamid, ved 0 til 60°C, hvorved får forbindelser med formel VIII (analogt Ber. Dt. Chem. Ges. 30, 2389 (1897), og
og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppen R(14) under egnede betingelser, eksempelvis ved betingelser for katalytisk hydrering av benzylgruppen, omsetting med bortribromid, trimetyljodsilan eller pyridinhydroklorid for metylgruppen, eller kaliumkarbonat i alkoholisk oppløsning for acetylgruppen.
Dersom det anvendes forbindelser med formel VI med R(2) = H, kan rester R(2), som ikke betyr H, innføres
i forbindelse med formelen VIII ved alkylering i nærvær av en base som eksempelvis kaliumkarbonat eller ved arylering med et halogenaromat i nærvær av en kopper-katalysator.
I forbindelser med formel VIII kan innføres rester R(3) ved alkylering med et alkylhalogenid i nærvær
av en sterk base som natriumhydrid eller et litium-amid. Herved får man forbindelser med formelen Villa med R(2) = R ( 3). dersom man utgår fra forbindelser med formel VIII med R(2) = H.
Ved anvendelse av forbindelser med formel VIII med R(2) * H kan også fåes forbindelser med formelen Villa med R(2) * R(3).
De således dannede forbindelser med formel IV, kan overføres ved reduksjon med et aluminiumhydrid eller diboran i forbindelser med formelen IV, i hvilken X betyr to hydrogenatomer. Denne reduksjonen kan også gjennom-føres ved trinnet av forbindelser med formel VIII.
Forbindelsene med formel IV kan deretter omsettes under de for fremgangsmåtevariant b) beskrevne betingelser med en forbindelse med formel IX,
i hvilken R(5), m, n og p har den samme betydning som i formel I, Y har den samme betydning som i formel II og Z betyr en avspaltbar gruppe, som kan være lik eller forskjellig fra Y, og har ellers den samme betydning som Y, til forbindelsene med formel II.
Forbindelser med formel V får man på i og for seg
kjent måte av forbindelser med formlene Illa, Illb,
Ille eller Uld ved omsetning med forbindelser med formelen IX under de ved fremgangsmåtevariant a) beskrevne betingelser.
Forbindelser med formel VII er delvis kjent fra litteraturen (se f.eks. J. Med. Chem. ±6, 1043 (1973) eller får fra de tilsvarende substituerte mandelsyre-estere med formelen X, som man får av de tilsvarende benzaldehyder med formelen XI over cyanhydridene analogt Arch. Pharm. 308, 338 (1975) på analog måte med omsetning med fosfortribromid.
Forbindelsene med formel I oppviser farmakologiske og biokjemiske virkninger, spesielt kalsium-antagonistiske virkninger og kan derfor anvendes til behandling av alle sykdoms-tilstander som beror på en forstyrrelse i kalsium-balansen til et varmblodig vesen.
Deres kalsium-antagonistiske virkning kan påvises ved den biokjemiske testmodellen ved fortrengning av tritium-markert nitrendipin.
Herved påføres memgranpreparater, som inneholder
isolerte kalsium-kanaler, med den markerte substans.
Etter inkubasjonen med testsubstansen bestemmes den frigjorte radioaktiviteten i den gjennomstrømte mengden. Ved denne modellen oppviser forbindelsene med formel I, IC^Q-verdier av 10 molar til 10 molar. De beste av forbindelsene overtreffer deres virkning av forbindelser med dihydropyridinstruktur.
Ved yttereligere testmodeller ved hvilke kan påvises kalsium-antagonistiske virkninger, f.eks. ved koronar-gjennomstrømningen av det isolerte marsvin-
hjertet eller ved aksjonspotensial til den isolerte marsvin-kapillærmuskel er forbindelsene med formel I likeledes sterk virksom.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologiske godtagbare salter minsker innstramningen av kalsium-ioner i celler og egner seg derfor til behandling av hjerte- kretsløpssystemet ved tilsvarende lidelser, f.eks. ved forskjellige former av angina pectoris, takycardi, hjerterytmeforstyrrelser og høyt blodtrykk. De er virksomme innenfor et bredt doseringsområde. Mengden til den administrerte dosen er avhengig av arten av den ønskede behandling, av administreringsmåten, av tilstand, av type og av størrelse av det behandlede pattedyr. Ved oral dosering oppnås tilfredsstillende resultater med doser av 0,01 til 100 mg, fortrinnsvis 0,1 til 20 mg,
spesielt 0,5 - 15 mgr av en forbindelse med formel I pr.
kg kroppsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dosen mellom 10 og 800 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg, hvorved enkeltdoser av 5 til 200 mg, spesielt 5-100 mg, fortrinnsvis en gang til tre ganger daglig, administreres.
For intravenøs og intramuskulær anvendelse er den
daglige dosen 1 til 300 mg, fortrinnsvis 5 til 150 mg.
De farmakologiske anvendbare forbindelser med formel I og deres salter" kan anvendes til fremstilling "av farmasøytiske preparater, som ihnéhblder en virksom mengde av aktivsubstansen tilsammen med bærerstoffer og som egner seg til enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder virke-stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dectrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljod, talkum, stearinsyre og deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatiner, tragantn metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, dersom nødvendig, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmiddel. Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, som kan være sterilisert og kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-middel, stabiliseringsmiddel, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløslighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykket og/eller buffer-substans. De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater, som, dersom ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings- og dragéfremgangsmåter, og inneholder 0,1 % inntil ca.
75%, foretrukket ca. 1% til ca. 50% av virkestoffer.
De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
2 , 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( N-(2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- hydroklorid
a) 2-metoksy-mandelsyre-metylester
65,1 g (1 mol) kaliumcyanid og 129,3 g 2-metoksy-benzaldehyd blandes med 775 ml tørr dietyleneter. Under god kjøling og under kraftig omrøring til-drypper man 500 ml 2 N HCl. Eterfasen fraskilles og tilsettes med 332,5 ml metanol. HCl-gass innledes inntil oppløsningen er mettet. Det dannede bunnfallet avsuges, vaskes med eter og oppløses i 600 ml vann. den dannede olje ekstraheres med eter, eterfasen
tørkes med Na2SO^ og inndampes. Man får 109,7 g fargeløs olje.
b) 2-brom-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre-metylester
109,7 g (0,562 mol) 2-metoksy-mandelsyremetylester
tilsettes under god kjøling dråpevis med 146,6 ml (1,57 mol) fosfortribromid. Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur helles i 3 N NaCl-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking av den organiske fasen med vann tørkes med Na2SO^
og inndampes. Man får 140,7 g av tittelforbindelsen som gulaktig olje, som kan anvendes videre uten rensing.
1H-NMR(CHC13): 6 = 7,5-6,7 (m,4H); 5,8 (s,1H); 3,75
(s,3H); 3,67 (s,3H) ppm.
c) 2,3-dihydro-2-(2-metoksyfenyl)benzotiazin-3-on
50 g 2-brom-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyremetylester
oppløses i 200 ml tørr dimetylformamid. Under omrøring og avkjøling tildryppes 24 ml (0,1929 mol) o-aminotiofenol. Etter oppvarming til væreIsestemperatur etterrøres 24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residiet findeles med isopropyleter og avsuges. Man får 30,8 g (60%) av tittelforbindelsen scmfargeløse krystaller med smeltepunkt 171°C.
<1>H-NMR(CDC13):5 = 7,3-6,6 (m,8H); 4,92 (s,1H); 3,72
(s,3H) ppm
d) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
4,8 g natriumhydrid (50% i olje) vaskes 3 x med heksan for å fjerne oljen og tørkes dereter i N2~strøm. Etter suspendering i 40 ml tørr dimetylformamid tildryppes 10 g (36,9 mmol) 2,3-dihydro-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on i 10 ml tørr DMF. Etter 30 minutters omrøring tilsettes under avkjøling 6,8 ml metyljodid og omrøres ytterligere 2,5 timer. Blandingen helles på is og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fasen tørkes med Na2S04 og inndampes. Råproduktet kromatograferes på et kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:3). Man får 10,1 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 78°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,8H); 3,77 (s,3H); 3,15
(s,3H); 1,83 (s,3H) ppm
e) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,85 g (6,2 mmol) 2,3-dihydro-2,4-dimety1-2-(2-metoksyfenyl=-benzotiazin-3-on tilsettes i 20 ml absolutt metylklorid ved 0°C med 5,2 ml bortribromid-oppløsning (1 M i heksan). Etter 2 timer ved værelsestemperatur helles på vann og det utfelte fargeløse faststoff ekstraheres med eddikester. Etter tørking med MgSO^ inndampes og inndeles med isopropyleter. Man får 1,45 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 164 til 167°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,9H); 3,53 (s,3H); 1,90
(s,3H) ppm
f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-klorbutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,4 g (5 mmol) av forbindelsen fra e) oppløses tilsammen med 0,58 ml (5 mmol) 1-brom-4-klorbutan og 0,97 g (7 mmol) kaliumkarbonat i 30 ml metyletylketon og oppvarmes 8 timer ved tilbakeløp. Etter avfiltrering og inndamping får man 2,0 4 g
av tittelforbindelsen som gul olje som uten ytterligere rensing kan anvendes.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,4 (m,8H); 3,9 (t,3H); 3,6
(t,3H); 3,4 (s,3H); 2,2-1,8 (m,4H);
1,85 (s,3H) ppm
2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-N-metyl)-amino)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-hydroklorid
2,04 g av forbindelsen fra f) og 1,37 g N-metylhomoveratrylamin samt 1,38 g kaliumkarbonat kokes 40
timer i 30 ml toluen ved tilbakeløp. Etter fortynning med eddikester vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2SO^ og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 230 g kiselgel med CH2Cl2/MeOH (15:1).
Man får etter findeling med eddikester/eter 1,2 g produkt med smeltepunkt 72 . 7 5°C.
<1>K-NMR(CDC13>:5 = 7,6-6-5 (m,11H); 3,93 (t,3H); 3,83
(s,6H); 3,43 (s,3H); 3,5-3,0 (m,6H);
2,87 (s,3H); 2,5-1,6 (m,4H); 1,75 (s,3H) ppm
For overføring i HCl-saltet opptar i aceton o tilsettes med 2,5 N etanolisk HC1. Etter inndamping og findeling med eddikester får man 1,2 g krystaller med smeltepunkt 147 til 150°C.
E ksempel 2
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 3-( N-( 2-( 3, 4- dlmetoksyfenyl)-etyl- N- metyl)- amino)- propoksyl)- fen yl)- benzotiazin- 3- on
a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(3-klorpropoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
3,5 g 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on oppløses sammen med 2,4 g (15,27 mmol) 1 -brcm-Z.-klorcropan og 3,2 5 g kaliumkarbonat i 30 ml
metyletylketon og oppvarmes 15 timer ved tilbakeløp. Bunnfallet avsuges og filtratet inndampes. Man
får 4,8 g råprodukt, som krystalliseres ved hensetting, og som findeles med heksan og avsuges.
Smeltepunkt 92°C.
b) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(3-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl-N-metyl)-amino)-propoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,45 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2a) tilsettes sammen med 1,37 g N-metylhomoveratrylamin og 1,38 g kaliumkarbonat i 30 ml toluen og oppvarmes i 40 timer ved tilbakeløp. Etter fortynning med eddikester vaskes med vann, ekstraheres ytterligere 1 x med eddikester, vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter kromatografi på et kiselgel med metylenklorid/ metanol (13:1) som løpemiddel får man 1,16 g (56%)
av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,11H); 3,97 (t,3H); 3,83
(s,6H); 3,47 (s,3H; 2,75 (mc,6H);
2,4 (s,3H); 2,3-1,8 (m,2H); 1,83 (s,3H) pp
Eksempel 3
2/ 3- dihydro- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-etyl- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3-on- hydroklorid
a) 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
5,42 g (20 mmol)
2,3-dihydro-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on oppløses i 100 ml aceton, 6,9 ml metyljodid og 6,5 g kaliumkarbonat tilsettes og oppvarmes 45 timer ved tilbakeløp. Etter filtrering inndampes. Produktet krystalliserer ved finstilling med isopropyleter.
Smeltepunkt: 150 - 152°C
Utbytte: 5,95 g (100%)
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,6 (m,8H); 5,1 (s,1H); 3,93
(s,3H); 3,53 (s,3H) ppm
b) 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-bydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
5,8 g (20,4 mmol)av forbindelsen fra eksempel 3a) oppløses i vannfritt metylenklorid, ved 0°C tildryppes 21,6 ml bortribromid-oppløsning (1M i heksan).
Etter 2 timer ved værelsestemperatur helles på
300 ml isvann, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere 2 x med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 3 %-ig NaHCO^-oppløsning og med mettet kokesalt-
oppløsning, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. De ved findelingen med dietyleter oppnådde rå krystaller omkrystalliseres av toluen. Man får 4,3 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 162 - 164°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 8,08 (s,1H); 7,6-6,6 (m,8H); 4,97
(s,1H); 3,49 (s,3H) ppm
2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
4,3 g (15,9 mmol) av forbindelsen av eksempel 3b) oppvarmes tilsammen med 10,28 g (47,6 mmol) 1,4-dibrombutan og 2,7 g (20 mmol) kaliumkarbonat i 80 ml metyletylketon 15 timer ved tilbakeløp. Etter avsuging av bunnfallet inndampes filtratet.
Residiet kromatograferes på kiselgel med eddikester/ cykloheksan (1:3) som løpemiddel. Man får 4,8 g (74 %) av tittelforbindelsen som krystalliserer ved findeling med eddikester/isopropyleter. Smeltepunkt 93°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,6 (m,8H); 5,05 (s,1H); 4,1-3,9
(m,2H); 3,50 (s,3H); 3,6-3,3 (m,2H);
2,4-1,8 (m,4H) ppm
d) 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-(4-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-N-metyl)-amino)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-oksalat
1,2 g (2,95 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3c) oppvarmes 15 timer tilsammen med 0,9 g (5 mmol) N-metylhomoveratrylamin og 0,83 g (6 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml isopropanol ved tilbakeløp. Etter avfiltrering av bunnfallet inndampes og råproduktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/
cykloheksan (10:1). Man får 1,4 g (91 %) av tittelforbindelsen som fri base.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,4-6,6 (m,1lH); 5,08 (s,1H); 4,02
(t,3H); 3,85 + 3,83 (2s,6H); 3,54
(s,3H); 3,0-2,4 (m,6H); 2,33 (s,3H) 2,0-1,5 (m,4H) ppm
For overføring i oksalatet oppløses i aceton og tilsettes med 10 ml oksalsyre i etanol, inndampes og avdampes 2 x med aceton, deretter la stå med eddikester. Man får 1,26 g krystaller med et smeltepunkt 92-93°C.
Eksempel 4
2, 3- dihydro- 4- fenyl- 2-( 2-( 4-( N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-etyl- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on-hydroklorid
a) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-metoksyfenyl=-benzotiazin-3-on
2,7 g 2,3-dihydro-2-(metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on blir tilsammen med 1,2 g kaliumacetat, 6 g jodbenzen samt kopper på aluminiumoksydbærer som katalysator i 80 ml mesitylen oppvarmet 6 timer med vannavskiller som er fylt med 2 g bariumoksyd og 5 g kiselgel, til 160°C. Etter avfiltrering ettervaskes med fortynnet ammoniakk, inndampes og kromatograferes med isopropyleter på 100 g kiselgel. Man får 2,6 g råprodukt som krystalliseres av isopropyleter/ litt aceton, smeltepunkt 133°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,13H); 5,27 (s,1H); 3,87
(s,3H) ppm
b) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
2,9 g (8,4 mmol) av. forbindelsen fra eksempel 4a) oppløses i 30 ml tørr metylenklorid og tilsettes ved 0°C dråpevis med 8,4 ml bortribromid-oppløsning (1M i heksan). Etter 2 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 8,4 ml bortribromid-opp-løsning. Etter ytterligere 30 minutter helles den
mørkerøde oppløsningen på is-vann, omrøres 30 minutter og ekstraheres deretter 3 x med metylenklorid. Etter tørking med MgSO^ inndampes og findeles med isopropyleter.
De dannede gule krystaller omkrystalLiseres av toluen. Man får 1,85 g av tittelforbindelsen som blekgule krystaller med smeltepunkt 165— 168°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,3 (m,14H); 5,09 (s,1H) ppm
c) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-(4-klorbutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,75 g (5,3 mmol)av forbindelsen fra eksempel 4c) oppvarmes 10 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,37 g (8 mmol) 1-brom-4-klorbutan og 1,66 g kaliumkarbonat i 30 ml metyletylketon, bunnfallet avfiltreres og filtratet inndampes. Råproduktet filtreres over 30 g kiselgel med eddikester, hvorved man får 2,3 g av tittelforbindelsen som olje.
1H-NMR(CDC13) :<5 = 7,6-6,5 (m,13H); 5,22 (s,1H); 4,2-3,9
(m,2H) 3,8-3,4 (m,2H); 2,4-1,6 (m,4H) ppm
d) 2,3-dihydro-4-fenyl-2-(2-(-4-(N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl-N-metyl)-amino)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-hydroklorid
1,15 g (2,71 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4d)
oppvarmes 40 timer ved tilbakeløp tilsammen med 0,78 g (4 mmol) N-metylhomoveratrylamin og 0,83 g (6 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml isopropanol. Etter avfiltrering av bunnfallet inndampes og kromatograferes med metylenklorid/metanol (15:1) på kiselgel. Man får 0,75 g (47%) av den frie basen som gul olje. Den oppløses i aceton og tilsettes med 2,5 N HCl
i etanol (2 ml). Etter inndamping inndeles med aceton/eter. Man får 0,5 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 192-195°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,13H); 5.20 (s,1H); 4,15-3,9
(m,2H); 3,83 (s,6H); 2,9-2,5 (m,6H);
2,4 (s.,3H) 2,0-1,6 (m,4H) ppm (fri base).
Eksempel 5
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- feny l)- benzotiazin-3- on- bis- maleinat
1,5 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1f) oppvarmes 4 timer ved 120°C tilsammen med 1,12 g (4 mmol) 3,4,5-trimetoksyfenyletyl-piperazin.
Den dannede olje opptas i eddikester/1N NaOH, ekstraheres ytterligere 2 x med eddikester, tørkes med natriumsulfat, inndampes og råproduktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid /metanol (12:1) som løpemiddel. Den dannede oljen (0,6 g) krystalliserer ved hensetting av eddikester/ eter, smeltepunkt 176-179°C.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,8H); 6,44 (s,2H); 4,1-3,9
(m,2H); 3,83+3,80 (2s,9H); 3,47 (s,3H);
3,4-2,7 (m,14H); 2,5-1,7 (m,4H); 1,77 (sm3H) ppm
Den frie basen opptas i metylenklorid, tilsettes med 120 mg maleinsyre i 10 ml'aceton, oppløsningen inndampes, opptas i aceton og avsuges, smeltepunkt 158-160°C.
Eksempel 6
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 3-( 4-( 3, 4 f5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- propoksy)- fenyl)- benzotiazin-3- on- bis- maleinat
1,5 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2a) oppvarmes 4 timer ved 120°C tilsammen med 1,12 g (4 mmol) 3,4,5-trimetoksyfenyletyl-piperazin. Etter opparbeidelse analogt eksempel 5 får man
0,5 g olje.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,6-6,5 (m,8H); 6,43 (s,2H); 4,1-3,9
(m,2H); 3,83+3,80 (2s,9H); 3,47 (s,3H);
3,2-2,5 (m,14H); 2,4-2,0 (m,2H); 1,80 (s,3H) ppm
Etter opptak i CH2C12 tilsettes med 193 mg maleinsyre i 10 ml aceton, inndampes 2 x med aceton og opptar i aceton/dietyleter, tilslutt avsuges, hvorved man får fargeløse krystaller med smeltepunkt 157-159°C.
Eksempel 7
2, 3- dihydro- 4- fenyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- bis-maleinat
1,15 g av forbindelsen fra eksempel 4c) oppvarmes 48 timer ved tilbakeløp sammen med 0,84 g 3,4,5-trimetoksyfenyletyl-piperazin og 0,6 g kaliumkarbonat i 15ml isopropanol. Bunnfallet avfiltreres, ettervaskes med metylenklorid og filtratet inndampes. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med metylenklorid/metanol (10:1) gir 0,8 g fargeløs olje.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,13H); 6,43 (s,2H); 5,30 (s,1H);
4,05 (t,2H): 3,85 + 3,83 (2s,9H);
2,9-2,2 (m,14H); 2,0-1,6 (m,4H) ppm
For overføring i maleinatet opptar i Cr^C^, tilsettes med 280 mg maleinsyre i 10 ml aceton, inndampes og findeles med aceton. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 14 9-150°C.
Eksempel 8
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 3-( 3-( N-( 3, 4- dimetoksy-f enyl)- 1- metyl- propyl- N- metyl)- amino)- propoksy)- fenyl)-benzotiazin- 3- on
1,6 g av forbindelsen fra eksempel 2a)
oppvarmet i 15 timer ved 100°C tilsammen med 0,99 g N,1-dimetyl-3,4-dimetoksyfenyl-propylamin og 0,6 ml N-etylmorfolin i 20 ml DMF, fortynnes med vann og metylenklorid og ekstraheres 2 x med metylenklorid.
De forenede organiske fasene vaskes 5 x med
vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på kiselgel med metylenklorid/
metanol (10:1) gir 0,57 g av tittelforbindelsen som gulaktig harpiks.
<1>H-NMR(CDC13):6 = 7,5-6,5 (m,11H); 3,99 (t,3H); 3,83 (s,6H);
3,43 (s,3H); 3,1-2,0 (m,5H); 2,4 (s,3H);
1,80 (s,3H); 1,10 + 1,08 (2d,3H)
ppm
Eksempel 9
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( N-( 2-( 3, 4- dim etoksv-fenyl)- eter- N- metyl)- amino)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- hydroklorid
1,4 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) oppvarmes 18 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,42 g (5mmol) 4-klor-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-N-metyl )butyl-amin) og 0,97 g (7 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml isopropanol. Etter vanlig opparbeidelse for arbeidet som i eksempel 1g).
Det dannede produkt overenstemmer med dets analytiske dataer med forbindelsen fra eksempel 1g).
Eksempel 10
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 2-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin-3- on- bis- maleinat
1,4 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) oppvarmes 14 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,85 g (5 mmol) N^-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-N2~4-klor-1-butyl-piperazin og 0,97 g (7 mmol) kaliumkarbonat. Etter vanlig opparbeidelse og kromatografi som beskrevet i eksempel 5, får man tittelforbindelsen, hvis fysikalske dataer overensstemmer med de fra eksempel 5.
Under anvendelse av egnede utgangsstoffer og reagenser får man de i den følgende tabell angitte forbindelser under anvendelse av de i eksemplene 1-10 beskrevne fremgangsmåter.
Eksempel 128
(-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-etoksykarbonyl)-propoksy-fenyl-benzotiazin-3-on
4,4 g (90,5 mmol) natriumhydrid suspenderes i 200 ml absolutt DMF. Etter tilsetning av 17,2 g (60,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) omrøres 30 minutter, deretter tilsettes ved 0°C 10,3 ml (66,4 mmol) 4-bromsmørsyre-etylester. Etter 7 timers omrøring ved værelsestemperatur helles på vann og ekstraheres med et metylenklorid. Den organiske fasen vaskes 20 ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på 1 kg kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 3) som et middel gir 19,4 g fargeløs ol je.
<1>H-NMR (CDC13) : = 1,15 (t,3H); 1,75 (s,3H); 1,9 - 3,0 (m,4H); 3,35 (s,3H); 3,9 (q,2H); 4,1 (t,2H);
6.4 - 7,4 (m,8H) ppm.
b) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-karboksy-propoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
19,4 g (48 mmol) av forbindelsen fra eksempel 128a) tilsettes med 36,3 ml 2 N NaOH og fortynnes med etanol inntil klar oppløsning. Oppløsningen omrøres 2.5 timer ved værelsestemperatur, etanolen avdampes og innstilles sur med 2 N HC1. Ekstraksjon med eddikester, tørking med natriumsulfat og inndamping gir 16,2 g fargeløse krystaller.
c) (-)-2,3-dihydrc—2,4-dimetyl-2-(3-karboksy-propoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
9 g (24,2 mmol) av den rasemisk karboksylsyre og 10,4 g
(24,2 mmol) brucin oppløses i ca. 50 ml aceton.
Det tilsettes vann inntil nøyaktig inntredende for-dunkling, oppløsningen las stå over natten og avsuges deretter. Det dannede salt omkrystalliseres av aceton/vann inntil en spesifikk dreining av -158°
(c =0,99 metanol). 4,1 g av dette saltet oppløses i 60 ml varmt vann og tilsettes med 7 ml 1 H KOH. Det utfelte brucin avsuges etter 3 timer, filtratet gjøres surt med 5 N HC1, ekstraheres med metylenklorid, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Man får etter findeling med isopropyleter 2,05 g fargeløse
20 krystaller med spesifikt dreiningsverdi (a) D =
- 245° ( c = 1, metanol).
d) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(2-(4-hydroksy)-butoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
2,05 g (5,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 128c) oppløses tilsammen med 0,71 g (7 mmol) trietylamin i 5 ml toluen. En oppløsning av 0,66 g (7 mmol) klormaursyremetylester i 30 ml eter tildryppes, deretter oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp, filtreres varm og inndampes. Residiet oppløses i 10 ml THF, oppløsningen tildryppes til en suspensjon
av 0,6 g natriumborhydrid i 10 ml abs. THF.
Etter 12 timers omrøring ved værelsestemperatur gjøres surt med 1 N HCl, : THF-eter, fjernes i vakuum, residiet opptas i eddikester/vann, ekstraheres med eddikester, den organiske oppløsningen med mettet kokesaltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndamping kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 1). Man får 0,7 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 88 - 91°C (a)<20>D = -302° (c = 1, metanol).
e) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-metansulfonyl-oksybutoksy)-fenyl-benzotiazin-3-on
0,7 g (1,96 mmol) av forbindelsen fra eksempel 128d) får legges med 0,3 g (0,275 mmol) trietylamin i 10 ml THF. Ved 0°C tilsettes 0,22 g (1,96 mmol) metansulfonylklorid. Etter 4 timer ved værelsestemperatur helles på 1 N HC1, ekstraheres med eddikester, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Man får 1,05 g fargeløs olje.
<1>H-NMR (CHC13) : 6 = 1,2 (t,3H); 1,77 (s,
3H); 1,7-2,2 (m,4H); 2,9 (s,3H); 3,38 (s,3H); 3,8-4.4 (m,4H); 6,4-7,3 (m,8H) ppm.
f) (-)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3 , 4 , 5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperaziny1)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
1.05 g av mesylatet fra eksempel 128 e) oppvarmes 9 timer ved tilbakeløp tilsammen med 0,63 g (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl-piperazin, 0,5 kaliumkarbonat, og 0,4 g natriumjodid i 20 ml isopropanol. Etter av-kjøling avsuges og inndampes. Kromatografi på
kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1)
20 som løpemiddel gir 0,68 g fargeløs olje, (a) D =
- 114,5° (c = 0,496 metanol).
For overføring i hydrokloridet opptar i aceton, gjøres sur med 2,5 N etanolisk HCl, inndampes, opptas i aceton og avsuges. Man får 0,7 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 241 - 244°C (spaltning).
(a)<20>D = -130° (c = 0,4 metanol).
Eksempel 129
(+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on-(1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreester
5,3 g (25,7 mmol) (1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyre-klorid tilsettes til 5 g (17,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1e) oppløst i 70 ml pyridin. Etter tilsetting av 1 g 4-dimetylaminopyridin omrøres 48 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen helles på 1 1 mettet oksalsyreoppløsning og ekstraheres med eddikester (3x). De forenede organiske faser vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Isomerene adskilles på 1 kg kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 4)»
Isomer 1 : Rf =0,18
smp. 178 - 181°C
(<a>)<20>D = + 299° (c 0 0,98, CH2C12)
2,8 g.
Isomer 2 : Rf = 0,15
smp. 159°C
(<a>)<20>D<=> -302,5° (c = 1,026, CH2C12)
2,2 g
b) (+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
0,5 g natriumhydrid oppløses i 40 ml metanol, 2 g (4,45 mmol) av isomerer 1 fra eksempel 129 a) tilsettes. Etter 3 timer ved tilbakeløp helles på 20 0 ml 1 N HC1, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med MgSO^ og inndampes. Krystallisasjon av eddikester gir 1,25 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 182 - 184°C, (a)<2>°D = +351° (c = 0,62, CH2C12).
c) (+)^2,3-dihydro-2,4 (dimetyl)-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
1,25 g av forbindelsen fra eksempel 129 b) oppvarmes 3 timer ved tilbakeløp tilsammen med 2,85 g 1,4-dibrombutan og 1,4 g kaliumkarbonat i 50 ml butanon-2. Etter filtrering inndampes og overskuddet av dibrombutan fjernes ved høyvakuum.
d) (+)-2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
1,85 g av forbindelsen fra eksempel 129c) omsettes med 2,0 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin) etter den i eksempel 128 f) angitte fremgangsmåten.
Man får 1,55 g fargeløse krystaller av tittelfor-<1 >bindelsen med smeltepunkt 237 - 240°C ( a) 2(^D = + 119,5° (c = 0,41 , metanol) .
Eksempel 130
2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- mety1- 2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
0,35 g natriumhydrid (50% i olje) vaskes 2 ganger med heksan og suspenderes i 10 ml DMF. 1,55 g av forbindelsen fra eksempel 3a), tilsettes og omrøres 20 minutter. Deretter tildryppes ved værelsestemperatur 1,27 g etyljodid. Etter 3 timer helles oppløsningen på vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, de forenede organiske faser vaskes 5 ganger med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Findelingen med isopropyleter gir 1,35 g krystaller med smeltepunkt 98°C.
b) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,35 g (4,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 130 a) omsettes med bortribromid etter den i eksempel 1e) beskrevne fremgangsmåten. Man får 1,1 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 165-168°C.
c) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fen<y>li-b'i)z'ti' zin-3-on-dihydroklorid
1,1 g av forbindelsen fra eksempel 130 b) omsettes med 2,38 g 1,4-dibrombutan ifølge den i eksempel 3 c) beskrevne fremgangsmåten. Man får 1,66 g
av bromidet som uten ytterligere rensing omsettes videre. 0,83 g (1,91 mmol) omsettes tilsammen med 0,8 g (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin og 0,7 g kaliumkarbonat ifølge den i eksempel 129 f) beskrevne fremgangsmåten. Man får 0,75 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 220 - 223°C.
Eksempel 131
2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 5- dimetoksy fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Analogt den i eksempel 130 c) angitte fremgangsmåten blir først 0,83 g av forbindelsen fra eksempel 130 b) omsatt med 1,4-dibrombutan og deretter med 0,72 g
(2,87 mmol) (2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl-piperazin.
Man får 0,43 g fargeløse krystaller med smeltepunkt
216 - 218°C.
Eksempel 132
2,3-dihydro-2-isopropyl-4-met yl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
0,35 g (7,6 mmol) NaH (50% i olje) vaskes 2 ganger med heksan, suspenderes i DMF (15 ml) og tilsettes med 1,55 g 2,3-dihydro-4-metyl-2-(2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on. Etter 30 minutter ved værelsestemperatur tilsetter man 1,2 9 g (7,6 mmol) 2-jodpropan og omrører ytterligere 3 timer. Man fordeler mellom eddikester og vann, vasker den organiske fasen 5 ganger med vann og med mettet NaCl-oppløsning og tørker med MgS04. Tittelforbindelsen krystalliseres ved findeling med isopropyleter. Smeltepunkt 121°C.
b) 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,35 g av forbindelsen fra eksempel 132 a) blir oppløst i 20 ml metylenklorid, 5 ml bortribromid-oppløsning i heksan (1 M) blir tildryppet. Etter 3 timers omrøring helles på 150 ml vann, ekstraheres
med CH2Cl2 og tørkes over MgSO^. Etter inndampi rg omkrystalliseres av eddikester. Man får 0,75 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 189 -
192°C.
c) 2,3-dihydro-2-isopropyl-4 metyl-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on
0,83 g av forbindelsen fra eksempel 132 b) oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp tilsammen med 1,72 g 1,4-dibrombutan og 1 g kaliumkarbonat i 20 ml metyletylketon. Etter avfiltrering inndampes og omkrystalliseres av isopropyleter. Man får 1,19 g fargeløse krystaller
med et smeltepunkt 84 - 87°C.
d) 2,3-dihydro-2-idopropyl-4-metyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 1,19 g av forbindelsen fra eksempel
132 c) og 1 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin analogt den i eksempel 128 f) angitte fremgangsmåten. Man får 0,75 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 235 - 238°C.
Eksempel 133
2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-metoksy-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
a) 2-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd
50 g (0,3 mol) 3-metoksysalicylaldehyd kokes 3 timer
ved tilbakeløp med 51,3 g (0,3 mol) benzylbromid og 48,4 g kaliumkarbonat i 300 ml aceton.
Etter filtrering inndampes. Man får 71,8 g
av tittelforbindelsen som gul olje.
<1>H-NMR(CDC13) : 6 = 3,78 (s,3H); 5,04 (s,2H);
6,5 - 7,3 (m,3H); 7,17 (sm5H); 10,0 (s,1H) ppm
b) 2-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd-cyanhydriri
71,8 g av forbindelsen fra eksempel 133 a) oppvarmes
på dampbadet med 125 ml mettet natriumbisulfitt-oppløsning og 15 ml etanol. Oppløsningen tilsettes med 200 ml etanol og 200 ml isopropyleter og omrøres ved 3 timer. Det utfelte bisulfittaddukt avsuges og tørkes i luften. Etter opptak i 200 ml vann tildryppes ved 0°C under omrøring 32,5 g kaliumcyanid i 125 ml H2O. Etter 2 timer avsuges, vaskes med vann, og omkrystalliseres av eddikester/heksan. Man får 51 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 89 - 91°C.
c) 2-benzyloksy-3-metoksy-mandelsyreetylester
5 g av forbindelsen fra eksempel 133 b) tilsettes
med 5 ml abs. etanol og 50 ml mettet eterisk HC1 og las stå 24 timer ved 5°C. Den gule oppløsningen tilsettes med vann, omrøres 1 time, eterfasen av-skilles, tørkes med MgSO^ og inndampes. Kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:4) som løpemiddel gir 3,75 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR(CDC13) : = 1,05 (t,3H); 3,7 (s,3H);
4,05 (q,3H); 4,95 (s,2H); 5,3 (s,1H); 6,6-6,9 (m,3H); 7,0-7,5 (m,5H) ppm
d) 2-benzyloksy-3-metoksy-0-metansulfonyl-mandelsyre-etylester
3,75 g av forbindelsen fra eksempel 133 c) oppløses
tilsammen med 3,5 ml trietylamin i 20 ml CH2Cl2• Ved -10°C tildryppes 1,1 ml metansulfonylklorid. Etter oppvarming til værelsestemperatur omrøres ytterligere 90 minutter, helles på 2 N HCl,
fasene adskilles og ekstraheres ytterligere 1 gang med metylenklorid. Etter tørking med MgSO^ inndampes. Man får 4,7 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR(CDC13) : 6 * 1,1 (t,3H); 2,9 (s,3H);
3,75 (s,3H); 4,1 (q,2H); 5,0 (s,2H); 6,17 (s,1H);
6,88 (s,3H); 7,0-7,4 (m,5H); ppm
e) 2,3-dihydro-2-(2-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
4,7 g av mesylat fra eksempel 133 d) omrøres 18 timer ved værelsestemperatur med 1,53 g 2-aminqtiofenol og 30 ml DMF og 2 timer ved 80°C, deretter helles på 200 ml 1 N HCl, ekstraheres med eddikester,
vaskes med vann, tørkes med MgSO^, inndampes. Tittelforbindelsen krystalliseres av eddikester/eter, 1,9 g, smeltepunkt 151-153°C.
f) 2,3 dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
1,9 g av forbindelsen fra eksempel 133 e) tilsettes til 0,8 g med heksan, vasket, og i 15 ml DMF suspen-dert NaH. Etter 30 minutters omrøring tilsetter man 1,25 ml jodmetan, omrører 2 timer og heller deretter på 1 N HCl. Ekstraksjon med eddikester, vasking av den organiske fasen med H20 og tørking med MgSO^ gir
1,95 g av tittelforbindelsen som gul olje.
g) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-hydroksy-3-metoksyfenyl) benzotiazin-3-on
1,95 g av forbindelsen fra eksempel 133 f) hydreres i 20 ml etanol og 3 ml 2,5 N etanolisk HCl med Pd/C og 1 bar H2-trykk. Kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan . (1 : 2) som løpemiddel gir 0,35 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt 153°C.
h) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(3-metoksy-(2-(4- (4-(2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
0,35 g av forbindelsen fra eksempel 133 g) omsettes analogt den i eksempel 130 c) angitte fremgangsmåte først med 0,48 g 1,4-dibrombutan og deretter med 0,84 (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etylpiperazin). Man får 0,6 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt 183 - 185°C.
Eksempel 134
2., 3- dihydro- 2 , 4- dimetvl- 2- (4-metoksy- (2- (4- U- ( 7-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperaziny l)- butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dih ydroklorid
Fremstilt av 4-metoksysalicylaldehyd analogt de i eksempel 133 a) - h) angitte fremgangsmåter.
<1>H-NMR (fri base, CDCl-j) : 6 = 1,5 - 2,0 (m,7H);
2,3 - 2,9 (m,14H); 3,5 (s,3H); 3,7 (s,3H); 3,8 (s,6H);
3,9 (t,3H); 6,4 (s,2H); 6,5 - 7,4 (m,9H) ppm
Eksempel r1, 35
2, 3- dihvdro- 2. 4- dimetyl- 2-( 5- metoksv-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 5-metoksysalicylaldehyd ifølge de i eksempel 133 a) - h) angitte fremgangsmåter, smeltepunkt 216°C.
<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 =1,50 - 2,0 (m,7H);
2,3 - 2,9 (m,14H); 3,58 (s,3H); 3,67 (s,3H); 3,8 (s,6H);
3,9 (t,3H); 6,4 (s,2H); 6,5 - 7,4 (m,9H) ppm
E ksempel 136
2, 3- dihvdro- 2.4- dimetvl- 2-( 5- klor-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4. 5-trimetoksy- feny. D- etvl) - pipe razinyl) - butoksy) - fenyl) - benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
a) 5-klor-salicylaldehyd
64,25 g (0,5 mol) p klorfenol og 55 g (0,2 mol)
triokcylamin oppløses i 100 ml toluen. Under N2
ved 0°C 13 g tinntetraklorid. Etter 20 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 33 g tørr paraformalde-hyd og oppvarmes 5 timer ved 100°C. Etter avkjøling helles på 2,5 1 H20, innstilles med 2 N HCl på pH 2 og ekstraheres med dietyleter. Eterfasen vaskes med
mettet NaCl-oppløsning, og tørkes med Na2S04 og inndampes. Kromatografi på kiselgel med eddikester/ cykloheksan (1 : 6) gir 24 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 99°C.
b) 5-klor-2-metoksy-benzaldehyd
4,3 g 5-klor-salicylaldehyd oppvarmes (1 time)
ved tilbakeløp med 7,8 g metyljodid og 5,7 g kaliumkarbonat i 100 ml aceton. Etter filtrering inndampes. Man får 4,6 g av tittelforbindelsen som olje.
c) 5-klor-2-metoksy-mandelsyre-metylester
Fremstilt av 4,6 g 5-klor-2-metoksy-benzaldehyd
fremstilt ifølge den i eksempel 1 a) angitte fremgangsmåte, utbytte 2,8 g fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,64 (s,3H); 3,74 (s,3H);
5,22 (s,1H); 6,6 - 7,2 (m,3H) ppm
d) 5-klor-2-metoksy-0-metansulfonyl-mandelsyre. metylester
Fremstilt av 2,8 g av forbindelsen fra eksempel
136 c) ifølge den i eksempel 133 d) angitte fremgangsmåte ved omsetning med 1,37 g metansulfon-syreklorid. Man får 3,4 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,08 (s,3H); 3,7 (s,3H);
3,78 (s,3H); 6,1 (s,1H); 6,6 - 7,3 (m,3H) ppm
e) 2,3-dihydro-2-(5-klor-2-metoksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 3,4 g av forbindelsen fra eksempel 136 d) og 1,56 g 2-aminotiofenol ifølge den i eksempel 133 e) beskrevne fremgangsmåte. Man får 2,5 g av tittelforbindelsen som blekgule krystaller.
f) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 2,5 g av forbindelsen fra eksempel 136 e) ved alkylering med 1,5 ml jodmetan ifølge den i eksempel 1 d) angitte fremgangsmåte. Man får 2,33 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 96°C.
g) 2,3—dihydro-2,4-dimetyl-2-(5-klor-2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 2,33 g av forbindelsen fra eksempel 136 f) ifølge den i eksempel 1 e) angitte fremgangsmåte. Man får 2,1 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 211°C.
h) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-brombutoksy)-5-klor-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt av 2,1 g aV forbindelsen fra eksempel
136 g) og 3,8 ml 1,4-dibrombutan ifølge den i eksempel 3 c) angitte fremgangsmåte. Man får 2,9 g av tittelforbindelsen som gulaktig olje.
i) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(5-klor-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 1,5 g av forbindelsen fra eksempel 136 h) og 1,01 g (2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 d) beskrevne fremgangsmåte. Man får 1,37 g fargeløse krystaller med smelte-
punkt 246°C.
Eksempel 137
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 5- klor-( 2-(4-( 4-( 2-( 3, 5-dimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 1,4 g av forbindelsen fra eksempel 136 h)
og 0,9 g av 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 d) angitte fremgangsmåte.
Man får 0,9 g fargeløse krystaller med smeltepunkt
208°C.
Eksempel 138
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl-2-(5-metyl)-(2-(4-(4-(2-( 3/ 4/ 5- trimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av p-kresol og de tilsvarende reagenser analogt de i eksempel 136 a - i) angitte fremgangsmåte. Man får tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt 238°C (spaltning).
Eksempel 139
2, 3- dihydro- 2, 4- dimetyl- 2-( 5- metyl-( 2-( 4- ( 4-( 2-( 3, 5- dimetoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl^- butoksy)- fenyl)-b enzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av p-kresol og de tilsvarende reagenser analogt de i eksempel 136 a - h) samt 137) beskrevne fremgangsmåte. Man får tittelforbindelsen som farge-løse krystaller med smeltepunkt 228°C.
Eksempel 140
2, 3- dihydro- 2, 4- di metyl-2-( 5- fluor-( 5- fluor-( 2-( 4- ( 4-(2-( 3,4,5-tri metoksy- fenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 4-fluorfenol analogt de i eksempel
136 a - 1) angitte fremgangsmåter.
Eksempel 141
2, 3- dihydro- 2, 4- dimétyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)- benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt av 1,5 g (3,7 mmol) 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-(2-(4-brombutoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on og 1,1 g 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 d) beskrevne fremgangsmåte. Man får 0,9 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 234°C.
Eksempel 142
(+)- 2, 3- dihydro-2-etyl-4-mety1-2-(2-(4-(4-(2-(3, 4, 5-trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)^ benzotiazin-3-on-d ihydroklorid
a) 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on-(1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreester
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 a) angitte fremgangsmåte av 15,2 g av forbindelsen fra eksempel 130 b) og 14 g (1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreklorid. Etter kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 6) som løpe-middel får man
Isomer 1 : Fargeløse krystaller, smp. 197°C
(a)<20>D = +280° C (c = 1, CH2C<1>2)
7,1 g
Isomer 2 : Fargeløse krystaller, smp, 14 4°C
(a)<2>°D = -264°C ( c = 1, CH2C12)
6,9 g
b) (+)-2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 b) angitte fremgangsmåte av isomeret 1 fra eksempel 142 a). Man får 3,8 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 187°C, (ct)2°D = +270,6°C ( c = 1, CH2C12) .
c) (+)-2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-(2-(4-(4-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 3,8 g av forbindelsen fra eksempel
142 b) og 7,2 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 c) angitte fremgangsmåte. Man får 2,8 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 234°C, (ct)<2>°D = +131°C (c = 1 , CH2C<1>2).
Eksempel 143
(-)- 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5-trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)- fenyl)-benzotiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 142 b)
og c) av isomeret 2 fra eksempel 142 a). Man får 2,4 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 239°C, (a)<20>D = -142,3°C (c = 1, CH2C12).
Eksempel 144
( + ) - 2 , 3- :dihydro- 2- isopropyl- 4- metyl- 2- ( 2- ( 4- ( 4- ( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzotiazin- 3- in- dihydroklorid
a) 2,3-dihhdro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-(2-hydroksy-fenyl)-benzotiazin-3-on-(1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreester
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 a) angitte fremgangsmåte av 14,7 g av forbindelse fra eksempel 132 b) og 13 g (1S)-bornan-2-on-1-karboksylsyreklorid. Etter kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1 : 6) som løpemiddel får man
Isomer 1 : Fargeløse krystaller, smp. 196°C,
(a)<20>D = +241°C (c = 1, CH2C<1>2)
7,9 g
Isomer 2 : Fargeløse krystaller, smp. 160°C,
(a)<20>D = -213°C (c = 1, CH2C<1>2)
5,5 g
b) (+)-2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksyfenyl)-benzotiazin-3-on
Fremstilt ifølge den i eksempel 129 b) angitte fremgangsmåte av isomeret 1 fra eksempel 144 a). Man får 3,6 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt 146°C, (a)<2>°D = +128°C (c = 1, CH2CI2) •
c) (+)-2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2 (4- (4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-piperazinyl)-butoksy)-fenyl)-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
Fremstilt av 5,1 g av forbindelsen fra eksempel 144 b) og 5,0 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin ifølge den i eksempel 129 c) angitte fremgangsmåte. Man får 3,2 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 240°C, (a)<2>°D = +115,3°C (c = 1, CH2C12).
Eksempel 14 5
(-)- 2, 3- dihydro- 2- isopropyl- 4- metyl- 2-( 2-( 4-( 4-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl)- piperazinyl)- butoksy)-fenyl)- benzo tiazin- 3- on- dihydroklorid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 144 b) og c) av isomeren 2 fra eksempel 144 a). Man får 1,9 a faraeløse krvstaller med smeltepunkt 242°C, (a)20 = -120°C (c = 1, CH0C19).
D ^ z
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med kalsium-antagonistisk virkning og formel I
hvori R( 1 ), R( 1 )' og R( 1 ) " er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4 )-alkyl, (C1-C3 )-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino, R(2) betyr hydrogen, (<C>i~C10)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C3-C10)-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet, fenyl, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C^-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, (C^-C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr fenyl-(C1-C4 )-alkyl, hvorved fenylringen kan være substituert med en,
to eller tre substituenter fra gruppen ( C^- C^ )-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, (C1-C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr (C4-Cg)-cykloalkyl-( C^- C^ )-alkyl, (C4-C8)-cykloalkyl, R(3) betyr rettkjedet eller forgrenet ( C1- C10)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C3-<C>10)-alkenyl, eller betyr fenyl-( Ci- C^ )-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, halogen, ( C^-C2)-alkylendioksy eller nitro, eller betyr (C4~Cg)-cykloalkyl, (C4-C8)-c<y>kloalkyl-(C1-C4)-alkyl, R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, ( C^ C^ )-alkyl , (C1-C3)-alkoksy, halogen, nitro, hydroksy, acetamido eller amino, R(5) betyr hydrogen eller (C-L-C3 )-alkyl, R(6) betyr en del struktur av følgende grupper
hvori R(7) og R(8) er like eller forskjellige, og betyr uavhenig av hverandre hydrogen, (C^-Cig)-alkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl, (C4-C8)-c<y>kloalkyl-(C1-C4)-alkyl, fenyl-CCi-C(,)-alkyl, hvorved fenylresten kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (Cl-C4)-alkoksy, (C1-C2 )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(C1-C4)-alkyl, R(9) betyr hydrogen, (C10)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet fenyl, fenyl-(C^-C4 )-alkyl , hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, (C1-C2 )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C^-C^,)-alkanoyl, fenyl-(Ci-C4)-alkanoyl, eller benzoyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C1-C4 )-alkoksy, ( Ci~ C2 )-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, R(10) betyr hydrogen, ( C1- C1Q)-alkyl, fenyl, fenyl-tCi-
C4)-alkyl, hvorved fenylresten respektivt kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, ( C^ C^ )-alkoksy, ()-alkylendioksy, halogen eller hydroksy, R(ll) betyr hydrogen, hydroksy, (C1-C4)-alkoksy eller betyr
sammen med R(12) en binding, og
R(12) betyr hydrogen eller betyr sammen med R(11) en
binding,
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
n betyr 0 eller 1,
p betyr 0, 1, 2, 3 eller 4,
samt terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
hvori R(l), R(l)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)\ R(5), m, n og p har ovennevnte betydning, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe, som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et halogenatom eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvisen metansul-fonylrest, en benzensulfonylrest, en toluensulfonylrest eller en trifluormetansulfonylrest,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille eller Uld,
hvori R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og R(12) har ovennevnte betydninger, under betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av den syre som danner seg, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, eller b) at en forbindelse med formel IV
hvori R(1), R(1)', R(1 )", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Z er definert som Y under (a), og hvori R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), m, n og p har ovennevnte betydning, enten i et polart aprotisk oppløsnings-middel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -4 0 og +60°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en svak til middels sterk base ved en temperatur mellom 0 og 160°C, og om ønsket omdannes således oppnådde forbindelser til terapeutisk akseptable salter derav. 2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-dihydro-2,4-dimetyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-butoksy]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-dihydro-2-etyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) -etyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-ety1]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (+)-2,3-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-3,4,5-trimeoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-benzotiazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833347173 DE3347173A1 (de) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO845217L NO845217L (no) | 1985-06-28 |
NO163011B true NO163011B (no) | 1989-12-11 |
NO163011C NO163011C (no) | 1990-03-21 |
Family
ID=6218218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO845217A NO163011C (no) | 1983-12-27 | 1984-12-21 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4595685A (no) |
EP (1) | EP0146893B1 (no) |
JP (1) | JPS60156679A (no) |
KR (1) | KR920000762B1 (no) |
AT (1) | ATE36710T1 (no) |
AU (1) | AU574122B2 (no) |
CA (1) | CA1251791A (no) |
DE (2) | DE3347173A1 (no) |
DK (1) | DK627584A (no) |
ES (1) | ES8601943A1 (no) |
FI (1) | FI79844C (no) |
GR (1) | GR82584B (no) |
HU (1) | HU191729B (no) |
IE (1) | IE58210B1 (no) |
IL (1) | IL73926A (no) |
NO (1) | NO163011C (no) |
NZ (1) | NZ210685A (no) |
PH (1) | PH21730A (no) |
PT (1) | PT79751B (no) |
ZA (1) | ZA8410026B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
EP0233291B1 (en) * | 1985-03-19 | 1991-03-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-arylbenzothiazine derivatives |
EP0237573B1 (en) * | 1985-07-29 | 1992-01-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
DE3529994A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-02-26 | Hoechst Ag | Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE3614355A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE3614363A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JPS6357578A (ja) * | 1986-08-27 | 1988-03-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
DE3724366A1 (de) * | 1987-07-23 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE3726759A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
DK0429676T3 (no) * | 1989-06-16 | 1997-03-10 | Santen Pharmaceutical Co Ltd |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1438225A (fr) * | 1964-09-24 | 1966-05-13 | Centre Nat Rech Scient | Dérivés de la benzothiazine et leur préparation |
GB1270970A (en) * | 1968-11-18 | 1972-04-19 | Merck Patent Gmbh | 3-aryl-benzazines and process for their preparation |
US3622572A (en) * | 1969-04-01 | 1971-11-23 | Squibb & Sons Inc | Process for producing morpholinoalkyl benzothiazinones and related compounds |
US3715353A (en) * | 1970-10-12 | 1973-02-06 | Squibb & Sons Inc | (aminoalkoxy-benzylidene)-2h-benzothiazine-3(4h)-ones and related compounds |
US3733321A (en) * | 1971-07-06 | 1973-05-15 | Squibb & Sons Inc | 1,4-benzothiazin-3-ones |
DE2912445A1 (de) * | 1979-03-29 | 1980-10-09 | Thiemann Chem Pharm Fab | 2-methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4h-1,4- benzothiazin-1,1-dioxid-verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
-
1983
- 1983-12-27 DE DE19833347173 patent/DE3347173A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-12-14 AT AT84115466T patent/ATE36710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 DE DE8484115466T patent/DE3473597D1/de not_active Expired
- 1984-12-14 EP EP84115466A patent/EP0146893B1/de not_active Expired
- 1984-12-17 HU HU844700A patent/HU191729B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 FI FI845071A patent/FI79844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DK DK627584A patent/DK627584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 GR GR82584A patent/GR82584B/el unknown
- 1984-12-21 NO NO845217A patent/NO163011C/no unknown
- 1984-12-21 ZA ZA8410026A patent/ZA8410026B/xx unknown
- 1984-12-21 NZ NZ210685A patent/NZ210685A/en unknown
- 1984-12-21 IE IE332184A patent/IE58210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 US US06/684,711 patent/US4595685A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-24 AU AU37166/84A patent/AU574122B2/en not_active Ceased
- 1984-12-24 ES ES539025A patent/ES8601943A1/es not_active Expired
- 1984-12-25 IL IL73926A patent/IL73926A/xx unknown
- 1984-12-25 JP JP59272161A patent/JPS60156679A/ja active Granted
- 1984-12-26 KR KR1019840008350A patent/KR920000762B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-26 PT PT79751A patent/PT79751B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-26 PH PH31643A patent/PH21730A/en unknown
- 1984-12-27 CA CA000471072A patent/CA1251791A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO163011C (no) | 1990-03-21 |
JPS60156679A (ja) | 1985-08-16 |
DE3473597D1 (en) | 1988-09-29 |
FI79844C (fi) | 1990-03-12 |
IL73926A0 (en) | 1985-03-31 |
EP0146893A3 (en) | 1985-07-31 |
GR82584B (en) | 1985-04-23 |
NZ210685A (en) | 1988-02-29 |
FI79844B (fi) | 1989-11-30 |
ES539025A0 (es) | 1985-11-16 |
FI845071A0 (fi) | 1984-12-20 |
KR850004490A (ko) | 1985-07-15 |
AU574122B2 (en) | 1988-06-30 |
DK627584A (da) | 1985-06-28 |
DK627584D0 (da) | 1984-12-21 |
ES8601943A1 (es) | 1985-11-16 |
JPH0572383B2 (no) | 1993-10-12 |
EP0146893B1 (de) | 1988-08-24 |
PH21730A (en) | 1988-02-10 |
IL73926A (en) | 1989-05-15 |
IE843321L (en) | 1985-06-27 |
NO845217L (no) | 1985-06-28 |
FI845071L (fi) | 1985-06-28 |
DE3347173A1 (de) | 1985-07-04 |
US4595685A (en) | 1986-06-17 |
ATE36710T1 (de) | 1988-09-15 |
IE58210B1 (en) | 1993-08-11 |
PT79751B (de) | 1986-11-20 |
PT79751A (de) | 1985-01-01 |
CA1251791A (en) | 1989-03-28 |
AU3716684A (en) | 1985-07-04 |
ZA8410026B (en) | 1985-10-30 |
KR920000762B1 (ko) | 1992-01-21 |
HU191729B (en) | 1987-04-28 |
HUT36812A (en) | 1985-10-28 |
EP0146893A2 (de) | 1985-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI59990B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter | |
RU2056420C1 (ru) | Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения | |
CA1152080A (en) | 3-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-pyridoxine | |
JPS62192380A (ja) | インドリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
NO163011B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
NO164169B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater. | |
US5082847A (en) | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility | |
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
EP0186310A1 (en) | 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use | |
JPS6248665A (ja) | インドリノン誘導体およびそれらの製法 | |
JPS6140674B2 (no) | ||
JPH10139780A (ja) | 新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
US4778793A (en) | Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation | |
US4831028A (en) | Novel benzothiazinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use | |
JPS62258371A (ja) | ベンゾチアジノン誘導体およびその製造法 | |
JPH068284B2 (ja) | 3−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体 | |
NO833423L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser. | |
JPH07258217A (ja) | 新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
JP2815218B2 (ja) | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 | |
US5015642A (en) | Benzothiazinone oxides, processes for their preparation, medicaments containing them and the use thereof, and intermediates for their preparation | |
JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
JP2588193B2 (ja) | ベンゾジオキソ−ル誘導体 | |
WO1994011363A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
CA1100504A (en) | S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives |