JPS6248665A - インドリノン誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
インドリノン誘導体およびそれらの製法Info
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- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
細胞中へのカルシウムイオンの流入を阻止する化合物が
人間および他の温血動物における種種の疾患特に心臓血
管系の治療剤として使用されうることは知られている。
人間および他の温血動物における種種の疾患特に心臓血
管系の治療剤として使用されうることは知られている。
３−アリールインドリン−２−オンの合成は知られてい
る。しかしなかな６−フェニル基において塩基性エーテ
ル基により置換された３−アリール−インドリン−２−
オンは知られていない。さらにカルシウム拮抗作用を有
するかかるインドリノン化合物も知られていない。
る。しかしなかな６−フェニル基において塩基性エーテ
ル基により置換された３−アリール−インドリン−２−
オンは知られていない。さらにカルシウム拮抗作用を有
するかかるインドリノン化合物も知られていない。
本発明はかかる作用を有する式Ｉ
を有するインドリノン誘導体ならびに式Ｉの化金物と製
剤上受容しうる酸との塩に関する。ここで上式Ｉ中 Ｒ（１）、Ｒ（１）’およびＲ（１＞”は同じかまたは
相異なっておりそして相互に独立して水素、（Ｃ１〜ｃ
４） −７に＊ル、 （０＋ 〜ｅ５）−アルコキシ
、？、ａｎ、Ｂｒ。
剤上受容しうる酸との塩に関する。ここで上式Ｉ中 Ｒ（１）、Ｒ（１）’およびＲ（１＞”は同じかまたは
相異なっておりそして相互に独立して水素、（Ｃ１〜ｃ
４） −７に＊ル、 （０＋ 〜ｅ５）−アルコキシ
、？、ａｎ、Ｂｒ。
ＣＦ！ 、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミドまたは
アミンであり、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝状（ｃｌ、ｃｌｏ）−
アルキル、直鎖または分枝状（Ｃ５〜Ｃｌ０）−アルケ
ニルマタハフェニルー（Ｃ１−ｃｍ−アルキル（ココで
このフェニル環は未置換であるかまたは（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃり一アルコキシ、？、Ｃ旦、ｃ
Ｆ′！、 （ｐ＋−Ｃ２）−アルキレンジオキシおよ
びニトロからカる群の１．２または３個の置換基により
置換されているものとする）であり、Ｒ（３）は水素、
直鎖または分校状（０１〜Ｃ１５）−アルキル１直鎖ま
たは分校状（Ｃ３〜ｃ１５）−アルケニル、（Ｃ４−ｃ
ａ）−７クロアルキル、（０４−０８）−シクロアルキ
ル−（０＋ −０４）−アルキル、フェニルまたはフェ
ニル−（（、＋−０４）−アルキル（ここでこれらフェ
ニル基は未置換であるかまたは（Ｃ１−’：４）−アル
キル％ （ｃｌ−Ｃ５）−アルコキシ、Ｐ１吋。
アミンであり、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝状（ｃｌ、ｃｌｏ）−
アルキル、直鎖または分枝状（Ｃ５〜Ｃｌ０）−アルケ
ニルマタハフェニルー（Ｃ１−ｃｍ−アルキル（ココで
このフェニル環は未置換であるかまたは（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃり一アルコキシ、？、Ｃ旦、ｃ
Ｆ′！、 （ｐ＋−Ｃ２）−アルキレンジオキシおよ
びニトロからカる群の１．２または３個の置換基により
置換されているものとする）であり、Ｒ（３）は水素、
直鎖または分校状（０１〜Ｃ１５）−アルキル１直鎖ま
たは分校状（Ｃ３〜ｃ１５）−アルケニル、（Ｃ４−ｃ
ａ）−７クロアルキル、（０４−０８）−シクロアルキ
ル−（０＋ −０４）−アルキル、フェニルまたはフェ
ニル−（（、＋−０４）−アルキル（ここでこれらフェ
ニル基は未置換であるかまたは（Ｃ１−’：４）−アル
キル％ （ｃｌ−Ｃ５）−アルコキシ、Ｐ１吋。
ＯＦ３ 、 （Ｃ１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシお
よびニトロからなる群の１．２または５個の置換基によ
多置換されているものとする）であり、Ｒ（４）および
Ｒ（４）’は同じかまたは相異なっておりかつ相互に独
立して水素ｓ （ｃ＋−Ｃ４）−アルキル、（ａｌり
３）−アルコキシ、？、ｃｌ、ＣＥＩ’３、ニトロ、ヒ
ドロキシル、アセトアミドまたはアミンであり、 ｍは１．２．３または４であり、 ｎは０，１．２または３であるが、しかしながらＸがヘ
テμ原子である場合は２または５のみを表わし、 Ｘは−Ｃｌ（２−基、−〇−１−日−、カルボニル基、
−ｃａ（ｎＨ）−基喧たは基 （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）’は同じかまたは
相異なっておりそして水素または（ＣＩ ＜４ ）−ア
ルキルを意味する）を表わし、 Ｒ（５）は下記の基 〔これら式中 Ｒ（６）およびＲ（７）は同じか′！！！たけ相異なっ
ておシかつ相互に独立して水素、（０１〜Ｃ＋＋）−ア
ルキル％ （Ｃ４〜ＣＢ）−ジクロフルキル、（０４〜
０８）−シクロアルキル−（Ｃ１−ａ ４ ）−アルキ
ル、ピリジル−（０１礪４）−アルキル、フェニル−（
ｃＩ間６）−アルキル、ベンズヒドリルまたはベンズヒ
ドリル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル（ここでこれらフェ
ニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（ｃ １＜ ４
）−アルキル、（ｃ＋−Ｃ４）−アルコキシ、（ｃ
１シ２ ）−フルキレンジオキシ、１１１％ ｃＱ、Ｂ
ｒ％ｃ１およびヒドロキシルからなる群の１．２ｔたは
３個の基により置換されているものとする）であり、Ｒ
（８）は水素、直鎖または分枝状（ｃｌ−ｃＨ））−ア
ルキル、（Ｃ１−Ｏｓ）−アルカノイル、ピリジル。
よびニトロからなる群の１．２または５個の置換基によ
多置換されているものとする）であり、Ｒ（４）および
Ｒ（４）’は同じかまたは相異なっておりかつ相互に独
立して水素ｓ （ｃ＋−Ｃ４）−アルキル、（ａｌり
３）−アルコキシ、？、ｃｌ、ＣＥＩ’３、ニトロ、ヒ
ドロキシル、アセトアミドまたはアミンであり、 ｍは１．２．３または４であり、 ｎは０，１．２または３であるが、しかしながらＸがヘ
テμ原子である場合は２または５のみを表わし、 Ｘは−Ｃｌ（２−基、−〇−１−日−、カルボニル基、
−ｃａ（ｎＨ）−基喧たは基 （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）’は同じかまたは
相異なっておりそして水素または（ＣＩ ＜４ ）−ア
ルキルを意味する）を表わし、 Ｒ（５）は下記の基 〔これら式中 Ｒ（６）およびＲ（７）は同じか′！！！たけ相異なっ
ておシかつ相互に独立して水素、（０１〜Ｃ＋＋）−ア
ルキル％ （Ｃ４〜ＣＢ）−ジクロフルキル、（０４〜
０８）−シクロアルキル−（Ｃ１−ａ ４ ）−アルキ
ル、ピリジル−（０１礪４）−アルキル、フェニル−（
ｃＩ間６）−アルキル、ベンズヒドリルまたはベンズヒ
ドリル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル（ここでこれらフェ
ニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（ｃ １＜ ４
）−アルキル、（ｃ＋−Ｃ４）−アルコキシ、（ｃ
１シ２ ）−フルキレンジオキシ、１１１％ ｃＱ、Ｂ
ｒ％ｃ１およびヒドロキシルからなる群の１．２ｔたは
３個の基により置換されているものとする）であり、Ｒ
（８）は水素、直鎖または分枝状（ｃｌ−ｃＨ））−ア
ルキル、（Ｃ１−Ｏｓ）−アルカノイル、ピリジル。
ヒリミシニル、フェニル、フェニル−（０１〜ｃ４）−
アルキル、フェニル−（Ｃ！−ＪｃＳ）−アルケニル、
ベンズヒドリルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＋＜４）−
アルキル、フェニル−（０１〜Ｃ４）−７／ｌ／カツイ
ルまたはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞ
れ未置換であるかまたは（ｃｌ−ｃ ａ ）−アルキシ
、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｃ １−ｃ ２ ）
−アルキレンジオキシ、Ｆ、 Ｃ１，Ｂｒ、 ＣＦ
５およびヒドロキシルからなる群の１．２または６個の
基により置換さ九ているものとする）であり、Ｒ（９）
は水素、（０１〜Ｃｌ０）−アルキル、フェニルまたは
フェニル−（０１り４）−アルキル（ここでこれらフェ
ニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（Ｃ１〜Ｇ４）
−アルギル、（Ｇｔ〜Ｃ４）−アルコキシ、（０１〜０
２）−アルキレンジオキシ、 ＩＦ、 ＣＱ。
アルキル、フェニル−（Ｃ！−ＪｃＳ）−アルケニル、
ベンズヒドリルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＋＜４）−
アルキル、フェニル−（０１〜Ｃ４）−７／ｌ／カツイ
ルまたはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞ
れ未置換であるかまたは（ｃｌ−ｃ ａ ）−アルキシ
、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｃ １−ｃ ２ ）
−アルキレンジオキシ、Ｆ、 Ｃ１，Ｂｒ、 ＣＦ
５およびヒドロキシルからなる群の１．２または６個の
基により置換さ九ているものとする）であり、Ｒ（９）
は水素、（０１〜Ｃｌ０）−アルキル、フェニルまたは
フェニル−（０１り４）−アルキル（ここでこれらフェ
ニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（Ｃ１〜Ｇ４）
−アルギル、（Ｇｔ〜Ｃ４）−アルコキシ、（０１〜０
２）−アルキレンジオキシ、 ＩＦ、 ＣＱ。
Ｂｒ、 ＣＦ＝およびヒドロキシからなる群の１．２ま
たは３個の基により置換されているものとする）であり
、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシルまたは（ｃｌ−Ｃ４）
−アルコキシであり、そして Ｒ（Ｈ）およびＲ（１２）またはＲ（１３）およびＲ（
１４）は同じかまたは相異なっておりかつ相互に独立し
て水素、直鎖または分枝状（ａｌ−ｃ！＋ｏ）−アルキ
ル。
たは３個の基により置換されているものとする）であり
、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシルまたは（ｃｌ−Ｃ４）
−アルコキシであり、そして Ｒ（Ｈ）およびＲ（１２）またはＲ（１３）およびＲ（
１４）は同じかまたは相異なっておりかつ相互に独立し
て水素、直鎖または分枝状（ａｌ−ｃ！＋ｏ）−アルキ
ル。
（Ｃ＋〜Ｃ’６）−アルカノイル、フェニル−（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルキル、ベンズヒドリルまたはベンズヒドリ
ルー（ｅｌ＜４）−アルキル、フェニル−（０１〜電４
）−アルカノイルまたはベンゾイル（ここでこれらフェ
ニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｃ １−
ｃ ２ ）−アルキｌノンジオキシ、、 Ｆ、 ｃｇ、
Ｂｒ。
Ｃ４）−アルキル、ベンズヒドリルまたはベンズヒドリ
ルー（ｅｌ＜４）−アルキル、フェニル−（０１〜電４
）−アルカノイルまたはベンゾイル（ここでこれらフェ
ニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｃ １−
ｃ ２ ）−アルキｌノンジオキシ、、 Ｆ、 ｃｇ、
Ｂｒ。
Ｃ？ミおよびヒト１０キシルからなる群の１．２または
５個の基によシ置換されているものとする）である〕の
１稽類を意味するものとする。
５個の基によシ置換されているものとする）である〕の
１稽類を意味するものとする。
好ましい式Ｉの化合物は
Ｒ（１）およびＲ（１）’が同じかまたは相異なってお
シかつ相互に独立して水素、メチル、エチル、メトキシ
、エトキシ％ Ｆ 、Ｃ！１％ＣＦ５、ニトロ−にた
けアセトアミドであり、 Ｒ（１）’が水素であり、 Ｒ（２）が水素、直鎖または分枝状（Ｃ１〜ｅ６）−ア
ルキル、アリル、メタリル、ベンジル、フェネチル、４
−メトキシ（ンジル、３．４−：）メトキシベンジル、
３，４．５−トリメトキシベンジルまたは５，４−
メチレンジオキシベンジルで、ｌ、Ｒ（３） 力水Ｍ、
ＩＩ！ｅｉ”！ タｆｄ分枝伏（０＋ 〜０１２） −
フルキル、アリル、７１タリルｂ （Ｃｓ−Ｃ７）−
シクロアルキル、（ｃ５〜ｃ７）−シクロアルキル−（
ｃｌり４）−アルキル、ベンジル、メチル（ンジル、フ
ルオロベンジル５．メトキシベンジル、ジメトキシベン
ジルまたはフエ；ニルエチルでアリ、Ｒ（４）が水素、
メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ニトロ、ヒドロ
キシル、アセトアミドまたはアミンであり、 Ｒ（４）′が水素であり、 ｍが１．２．３または４であり、 ｎが０．１．２または３であるがしかしながらＸがへテ
ロ原子を表わす場合は２−ｉ：たは３のみを意味し、 Ｘが−ＣＨ２−基、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル基。
シかつ相互に独立して水素、メチル、エチル、メトキシ
、エトキシ％ Ｆ 、Ｃ！１％ＣＦ５、ニトロ−にた
けアセトアミドであり、 Ｒ（１）’が水素であり、 Ｒ（２）が水素、直鎖または分枝状（Ｃ１〜ｅ６）−ア
ルキル、アリル、メタリル、ベンジル、フェネチル、４
−メトキシ（ンジル、３．４−：）メトキシベンジル、
３，４．５−トリメトキシベンジルまたは５，４−
メチレンジオキシベンジルで、ｌ、Ｒ（３） 力水Ｍ、
ＩＩ！ｅｉ”！ タｆｄ分枝伏（０＋ 〜０１２） −
フルキル、アリル、７１タリルｂ （Ｃｓ−Ｃ７）−
シクロアルキル、（ｃ５〜ｃ７）−シクロアルキル−（
ｃｌり４）−アルキル、ベンジル、メチル（ンジル、フ
ルオロベンジル５．メトキシベンジル、ジメトキシベン
ジルまたはフエ；ニルエチルでアリ、Ｒ（４）が水素、
メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ニトロ、ヒドロ
キシル、アセトアミドまたはアミンであり、 Ｒ（４）′が水素であり、 ｍが１．２．３または４であり、 ｎが０．１．２または３であるがしかしながらＸがへテ
ロ原子を表わす場合は２−ｉ：たは３のみを意味し、 Ｘが−ＣＨ２−基、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル基。
−ｃａ（ｏＨ）−基または基
Ｒ（１５）
昌−
１゜
Ｒ（１５）’
（ここでＲ（１５）およびＲ（１５）’ は同じかま
たは相異なっておりそして水素、メチルまたはエチルを
意味する）を表わし、 Ｒ（５）が下記の基 〔式中Ｒ（６）は水素、エチル、エチル、−７ｐロビル
またはイソプロピルでアリ、 Ｒ（７）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ビル、シクロはメチルエチル、シクロヘキシルエチル、
フェニル−（ＣＩ −＆ ａ ）−アルキル、ベンズヒ
ドリルまたはベンズヒドリル−（ｃｌ−Ｊｃ４）−アル
キル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換である
かまたは（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、（ｃｌ−Ｃ４）−
アルコキシ、（ｃ １−ｃ ２ ）−アルキレンジオキ
シ、？、Ｃλ、 ｃｙ５ およびヒドロキシルからな
る群の１，２または３個の基により置換されているもの
とする）、またはピリジル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル
であシ、 Ｒ（８）は水素、直鎖または分枝状（ｃ １−ｃ ６
）−アルキル’ｓ （Ｃｔ〜Ｃ６）−アルカノイル、
フェニル（ここでこのフェニル基は（Ｃ！１−０４）−
アルキル。
たは相異なっておりそして水素、メチルまたはエチルを
意味する）を表わし、 Ｒ（５）が下記の基 〔式中Ｒ（６）は水素、エチル、エチル、−７ｐロビル
またはイソプロピルでアリ、 Ｒ（７）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ビル、シクロはメチルエチル、シクロヘキシルエチル、
フェニル−（ＣＩ −＆ ａ ）−アルキル、ベンズヒ
ドリルまたはベンズヒドリル−（ｃｌ−Ｊｃ４）−アル
キル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換である
かまたは（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、（ｃｌ−Ｃ４）−
アルコキシ、（ｃ １−ｃ ２ ）−アルキレンジオキ
シ、？、Ｃλ、 ｃｙ５ およびヒドロキシルからな
る群の１，２または３個の基により置換されているもの
とする）、またはピリジル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル
であシ、 Ｒ（８）は水素、直鎖または分枝状（ｃ １−ｃ ６
）−アルキル’ｓ （Ｃｔ〜Ｃ６）−アルカノイル、
フェニル（ここでこのフェニル基は（Ｃ！１−０４）−
アルキル。
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（０１〜０２）−アルキ
レンジオキシ、 Ｆ、 ｃｌ２．０ＬＦ５ および
ヒドロキシルからなる群の１個または２個の基により置
換されていることができるものとする）、フェニル−（
ＣＩ−（：：４ ）−アルキル、フｚ 二Ａ／ −（ａ
！−ａｓ）−アルケニル、ベンズヒドリルまたはベンズ
ヒドリル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルΦル、フェニル−（０
１〜口４）−アルカノイルまたはベンゾイル（ここでこ
れらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまたはメチル
、エチル、メトキシ、エトキシｓ （ｃｌ−＜２）−ア
ルキレンジオキシ、 Ｆ、 Ｃｆｔ、 、ＯＦ５およ
びヒドロキシルからなる群の１．２または３個の基によ
シ置換されているものとする）であり。
レンジオキシ、 Ｆ、 ｃｌ２．０ＬＦ５ および
ヒドロキシルからなる群の１個または２個の基により置
換されていることができるものとする）、フェニル−（
ＣＩ−（：：４ ）−アルキル、フｚ 二Ａ／ −（ａ
！−ａｓ）−アルケニル、ベンズヒドリルまたはベンズ
ヒドリル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルΦル、フェニル−（０
１〜口４）−アルカノイルまたはベンゾイル（ここでこ
れらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまたはメチル
、エチル、メトキシ、エトキシｓ （ｃｌ−＜２）−ア
ルキレンジオキシ、 Ｆ、 Ｃｆｔ、 、ＯＦ５およ
びヒドロキシルからなる群の１．２または３個の基によ
シ置換されているものとする）であり。
Ｒ（９）はフェニルまたはフェニル−（０１−’４）
−アルキル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換
であるかまたは（ｃ １−ｃ ４ ）−アルキル、（ｃ
１−ｃ ４ ）−アルコキシｓ （（＋−Ｃ２）−
アルキレンジオキシ、ｖ、ｃｎ％Ｃ１およびヒドロキシ
ルからなる群の１．２または３個の基によシ置換されて
いるものとする）であ）、 Ｒ（１のは水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（１４）
は同じかまたは相異なっておりそして水素、（Ｃ’１−
０６） −アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイル、
フェニル−（ｃ１シ４）−アルキル、ベンズヒドリル、
ベンズヒドリル−（０１〜Ｃ４）−アルキル、フェニル
−（口１〜０４）−アルカノイルまたはベンゾイル（こ
こでこれらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまたは
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ。
−アルキル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換
であるかまたは（ｃ １−ｃ ４ ）−アルキル、（ｃ
１−ｃ ４ ）−アルコキシｓ （（＋−Ｃ２）−
アルキレンジオキシ、ｖ、ｃｎ％Ｃ１およびヒドロキシ
ルからなる群の１．２または３個の基によシ置換されて
いるものとする）であ）、 Ｒ（１のは水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（１４）
は同じかまたは相異なっておりそして水素、（Ｃ’１−
０６） −アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイル、
フェニル−（ｃ１シ４）−アルキル、ベンズヒドリル、
ベンズヒドリル−（０１〜Ｃ４）−アルキル、フェニル
−（口１〜０４）−アルカノイルまたはベンゾイル（こ
こでこれらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまたは
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ。
（０１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシ、？、Ｃ２、ＯＦ
！およびヒドロキシルからなる群の１．２または３個の
基により置換されているものとする）である〕の゛１種
類を意味する化合物ならびにこれら式１の化合物と製剤
上受容しうる醗との塩である。
！およびヒドロキシルからなる群の１．２または３個の
基により置換されているものとする）である〕の゛１種
類を意味する化合物ならびにこれら式１の化合物と製剤
上受容しうる醗との塩である。
特に好ましい式■の化合物は
Ｒ（１）が水素、メチル、メトキシ、Ｆまたはｃｒｔで
あり、 Ｒ（１）’が水素またはメトキシであり、Ｒ（１）″が
水素であシ。
あり、 Ｒ（１）’が水素またはメトキシであり、Ｒ（１）″が
水素であシ。
Ｒ（２）が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第２ブチル、イソブチル、ベンジルまた
はフェネチルであシ、 Ｒ（！１）が水素、直鎖または分枝状（ａｌ−ｃｔｚ）
−アルキル、シクロにメチル、シクロヘキシル、シクロ
はメチルメチル、シクロヘキシルメチル。
ピル、ブチル、第２ブチル、イソブチル、ベンジルまた
はフェネチルであシ、 Ｒ（！１）が水素、直鎖または分枝状（ａｌ−ｃｔｚ）
−アルキル、シクロにメチル、シクロヘキシル、シクロ
はメチルメチル、シクロヘキシルメチル。
アリル、メタリル、ベンジル、メチルベンジル。
フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベン
ジルまたはフェニルエチルでアシ、Ｒ（４）が水素、メ
トキシ、メチル、Ｏｆ１％ニトロまたはヒドロキシルで
ラシ。
ジルまたはフェニルエチルでアシ、Ｒ（４）が水素、メ
トキシ、メチル、Ｏｆ１％ニトロまたはヒドロキシルで
ラシ。
Ｒ（４）’が水素であり、
ｍが１％２ｔたは３であシ、
−ｎが０，１ｔたは２であるが、しかしながらＸがへテ
ロ原子を意味する場合は２のみを表わし、Ｘが−ｃＦ１
２−１−〇−、カルボニル基、−ＤＨ（ＯＨ） −基ま
たは基 （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）’ は同じかまた
は相異なっておりそして水素またはメチルを表わす）で
あシ、 Ｒ（５）が下記の基 〔式中Ｒ（６）は水素またはメチルであり、Ｒ（７）は
フ” ニル−（ｃＩＳ−Ｃ４） −ｙ ＃ ＃ ル、ベ
ンズヒドリルまたはベンズヒドリル−（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換
であるかまたはメチル、メトキシ、？、Ｃ２、メチレン
ジオキシおよびヒドロキシルカラなる群の１．２または
５個の基により置換されているものとする）であり、 Ｒ（８）は直鎖または分枝状（ｆ、＋〜Ｃ６）−アルキ
ル、（ｃＩ−Ｃ６）−アルカノイル、フェニル、フェニ
ル−（（１！＋−Ｃａ）−アルキル、ベンズヒドリルま
たはベンズヒドリル−（Ｃ１り４）−アルキル、フェニ
ル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンゾイル（
ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまた
はメチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、Ｉ
Ｐ％ ｃｆｌおよびヒドロキシルからなる群の１．２ま
たは３個の基により置換されているものとする）でオ沙
、 Ｒ（９）は未置換であるかまたはメチル、メトキシ、ｔ
、Ｃ３メチレンジオキシおよびヒドロキシルからなる群
の１．２または３個の基により置換されたフェニル基で
ｓｂ、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり
、 Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（１４）
は同じかまたは相異なっておりそして水素、（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルキル、（ｃ ＋ＳＩｃ！ ６ ）−アルカノ
イル、フェニル−（ＣＩ−＜４）−アルキル、ベンズヒ
ｈ？ リルまたはベンズヒドリル−（ｃ １−ｃ ４
）−アルキル、フェニル−（ｃ１〜（４）−アルカノイ
ルまたはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞ
れ未置換であるかまたはメチル、メトキシ、メチレンジ
オキシ、Ｆ、 Ｃｆｌおよびヒドロキシルからなる群の
１．２または３個の基により置換されているものとする
）である〕の１′ＩＩｉ類を意味する化合物ならびにこ
れら式■の化合物と製剤上受容しうる酸との塩でおる。
ロ原子を意味する場合は２のみを表わし、Ｘが−ｃＦ１
２−１−〇−、カルボニル基、−ＤＨ（ＯＨ） −基ま
たは基 （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）’ は同じかまた
は相異なっておりそして水素またはメチルを表わす）で
あシ、 Ｒ（５）が下記の基 〔式中Ｒ（６）は水素またはメチルであり、Ｒ（７）は
フ” ニル−（ｃＩＳ−Ｃ４） −ｙ ＃ ＃ ル、ベ
ンズヒドリルまたはベンズヒドリル−（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換
であるかまたはメチル、メトキシ、？、Ｃ２、メチレン
ジオキシおよびヒドロキシルカラなる群の１．２または
５個の基により置換されているものとする）であり、 Ｒ（８）は直鎖または分枝状（ｆ、＋〜Ｃ６）−アルキ
ル、（ｃＩ−Ｃ６）−アルカノイル、フェニル、フェニ
ル−（（１！＋−Ｃａ）−アルキル、ベンズヒドリルま
たはベンズヒドリル−（Ｃ１り４）−アルキル、フェニ
ル−（ｃｌ−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンゾイル（
ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまた
はメチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、Ｉ
Ｐ％ ｃｆｌおよびヒドロキシルからなる群の１．２ま
たは３個の基により置換されているものとする）でオ沙
、 Ｒ（９）は未置換であるかまたはメチル、メトキシ、ｔ
、Ｃ３メチレンジオキシおよびヒドロキシルからなる群
の１．２または３個の基により置換されたフェニル基で
ｓｂ、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり
、 Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（１４）
は同じかまたは相異なっておりそして水素、（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルキル、（ｃ ＋ＳＩｃ！ ６ ）−アルカノ
イル、フェニル−（ＣＩ−＜４）−アルキル、ベンズヒ
ｈ？ リルまたはベンズヒドリル−（ｃ １−ｃ ４
）−アルキル、フェニル−（ｃ１〜（４）−アルカノイ
ルまたはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞ
れ未置換であるかまたはメチル、メトキシ、メチレンジ
オキシ、Ｆ、 Ｃｆｌおよびヒドロキシルからなる群の
１．２または３個の基により置換されているものとする
）である〕の１′ＩＩｉ類を意味する化合物ならびにこ
れら式■の化合物と製剤上受容しうる酸との塩でおる。
かかる製剤上受容しうる酸としては無機酸例えば塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸または硝酸、ある
いは有機糸例えば酒石骸、りんご酸、乳酸、マレイン酸
、フマル酸、マロン酸、蓚酸、グルコン酸、樟脳スルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸または
ｐ−トルエン酸が適当である。
臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸または硝酸、ある
いは有機糸例えば酒石骸、りんご酸、乳酸、マレイン酸
、フマル酸、マロン酸、蓚酸、グルコン酸、樟脳スルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸または
ｐ−トルエン酸が適当である。
式■の化合物は不斉炭素原子を有しそしてそれゆえ鏡像
異性体またはジアステレオマーとして存在しうる。本発
明には純粋な異性体もそれらの混合物も包含される。ジ
アステレオマーのこれら混合物は慣用の方法に従い例え
ば適当な溶媒からの選択的結晶化、またはシリカゲルま
たは酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーにより個
々の成分に分離されうる。ラセミ化合物は慣用の方法、
例えば樟脳スルホン酸またはジベンゾイル酒石酸のよう
な光学活性な酸との塩形成および選択的結晶化によるか
、または適当な光学活性試薬を用いる訪導体形成、ジア
ステレオマー誘導体の分離および再び分解させることに
より個々の鏡像異性体に分割されうる。
異性体またはジアステレオマーとして存在しうる。本発
明には純粋な異性体もそれらの混合物も包含される。ジ
アステレオマーのこれら混合物は慣用の方法に従い例え
ば適当な溶媒からの選択的結晶化、またはシリカゲルま
たは酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーにより個
々の成分に分離されうる。ラセミ化合物は慣用の方法、
例えば樟脳スルホン酸またはジベンゾイル酒石酸のよう
な光学活性な酸との塩形成および選択的結晶化によるか
、または適当な光学活性試薬を用いる訪導体形成、ジア
ステレオマー誘導体の分離および再び分解させることに
より個々の鏡像異性体に分割されうる。
本発明はさらに下記のことからなる式］の化合物の製法
にも関する、すなわち ａ）式■ （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）’ 、Ｒ（１）″、Ｒ（２）
、 Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）’、Ｘ。
にも関する、すなわち ａ）式■ （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）’ 、Ｒ（１）″、Ｒ（２）
、 Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）’、Ｘ。
ｍおよびｎは式Ｉにおけると同じ意味を有しそしてＹは
求核置換されうる離脱基特に塩素、臭素または沃素原子
、スルホニル基好ましくはメタンスルホニル基、ベンゼ
ンスルホニル基、トルエンスルホニル基またハトリフル
オロメタンスルホニル基を意味する）を有する化合物を
求核置換条件下、好ましくは極性有機溶媒例えばアルコ
ール好ましくはメタノール、エタノール、プロパツール
またはインプロパツール、ｔ＊は低級ケトン好ましくは
アセトンまたはメチルエチルケトン、またはジメチルホ
ルムアミＦ１ジメチルスルホキシドまたはスルホラン、
あるいは炭化水素、好ましくはトルエン中で、生成する
酸を捕集するための補助塩基の存在下または非存在下、
好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチル
アミン、Ｍ−エチルモルホリンまたはピリジンの存在下
に０〜１６０℃好ましくは２０〜１２０℃で式１１１ａ
、 ［ｌｂ、 ｍｃ、Ｉｏｔａまたは■θ ＩＩＩ ａ ｍ ｂ ＩＩＩ
ｃ■ｄ ［ｓ（式
中Ｒ（６）、Ｒ（７）、Ｒ（８）、Ｒ（９）、Ｒ（１０
）、 Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（
１４）は式Ｉにおけると同じ意味を有する）を有する化
合物の１種類と反応させるか、または ｂ）式■ （式中Ｒ（１人Ｒ（１）、’ Ｒ（１）”Ｓ Ｒ（２）
Ｉ Ｒ（３）、 ｎ（−１） およびＲ（４）’は式
１にンけると同じ意味を有する）を有する化合物を、極
性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、スルホランま
たはＮ−メチルピロリドン中で強塩基例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたはリチウム
へキサメチルジシ畏シトの存在下に−４０〜＋６０℃好
ましくは−１０〜−３０℃で、あるいはプロトン性また
は非プロトン性態性有機溶媒例えば、低級アルコール例
えばメタノール、エタノールイソプロパノール、またハ
低級ケトン好ましくはアセトンまたはメチルエチルケト
ン、またはジメチルホルムアミド中で弱ないし中程度の
強さの塩基例えばアルカリ金ｉまたはアルカリ土類金属
の水酸化物または炭酸塩、またはアミン例えばトリエチ
ルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルジイソプ
ロピルアミンまたはピリジンの存在下に０〜１６ｏ℃好
塘しくは２０〜１２０℃で式■ ｚ−（ｃｉ２）ｍ−Ｘ−（ｃＨ２）ｎ−Ｒ（５）
Ｖ（式中２は式■におけるＹと同じ意味を有しセして
Ｒ（５）、 Ｘ、 ｍおよびｎは式１におけると同じ意
味を有する≧を有する化合物と反応させるか、または Ｃ）弐■ （式中Ｒ（１）％ Ｒ（１）’ Ｓ Ｒ（１）″、ｕ（
＋ｚ）ｓ Ｒ（３）％ Ｒ（４）、Ｒ（４）’およびｍ
は式Ｉにおけると同じ意味を有する）を有する化合物を
溶媒なしで、または好ましくは極性の溶媒例えばメタノ
ール、イソプロパツール、アセトン、 Ｔｌ１（Ｐ″ｄ
またはジメチルホルムアミドの存在下に式［１ａ〜■ｅ
を有するアミンと反応させて式１（式中Ｘ −［ＨＯＨ
でありセしてｎｍ １である）を有する化合物を生成さ
せるか、またｄ）式■ 〔式中Ｒ（１）、 Ｒ（１）’ 、Ｒ（１）’、Ｒ（２
）、Ｒ（６）、Ｒ（４）、Ｒ（４）’、Ｘ、ｍおよびｎ
は式■におけると同じ意味を有しそしてＲ（１６）は下
記の基 （式中Ｒ（６）、Ｒ（１１）、Ｒ（１２）およびＲ（１
３）は式Ｉにおけると同じ意味を有する）の１種類を意
味する〕を有する化合物を文献上知られた方法に従いア
ルキル化剤またはアシル化剤と反応させて式■の化合物
を生成させる。
求核置換されうる離脱基特に塩素、臭素または沃素原子
、スルホニル基好ましくはメタンスルホニル基、ベンゼ
ンスルホニル基、トルエンスルホニル基またハトリフル
オロメタンスルホニル基を意味する）を有する化合物を
求核置換条件下、好ましくは極性有機溶媒例えばアルコ
ール好ましくはメタノール、エタノール、プロパツール
またはインプロパツール、ｔ＊は低級ケトン好ましくは
アセトンまたはメチルエチルケトン、またはジメチルホ
ルムアミＦ１ジメチルスルホキシドまたはスルホラン、
あるいは炭化水素、好ましくはトルエン中で、生成する
酸を捕集するための補助塩基の存在下または非存在下、
好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチル
アミン、Ｍ−エチルモルホリンまたはピリジンの存在下
に０〜１６０℃好ましくは２０〜１２０℃で式１１１ａ
、 ［ｌｂ、 ｍｃ、Ｉｏｔａまたは■θ ＩＩＩ ａ ｍ ｂ ＩＩＩ
ｃ■ｄ ［ｓ（式
中Ｒ（６）、Ｒ（７）、Ｒ（８）、Ｒ（９）、Ｒ（１０
）、 Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（
１４）は式Ｉにおけると同じ意味を有する）を有する化
合物の１種類と反応させるか、または ｂ）式■ （式中Ｒ（１人Ｒ（１）、’ Ｒ（１）”Ｓ Ｒ（２）
Ｉ Ｒ（３）、 ｎ（−１） およびＲ（４）’は式
１にンけると同じ意味を有する）を有する化合物を、極
性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、スルホランま
たはＮ−メチルピロリドン中で強塩基例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたはリチウム
へキサメチルジシ畏シトの存在下に−４０〜＋６０℃好
ましくは−１０〜−３０℃で、あるいはプロトン性また
は非プロトン性態性有機溶媒例えば、低級アルコール例
えばメタノール、エタノールイソプロパノール、またハ
低級ケトン好ましくはアセトンまたはメチルエチルケト
ン、またはジメチルホルムアミド中で弱ないし中程度の
強さの塩基例えばアルカリ金ｉまたはアルカリ土類金属
の水酸化物または炭酸塩、またはアミン例えばトリエチ
ルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルジイソプ
ロピルアミンまたはピリジンの存在下に０〜１６ｏ℃好
塘しくは２０〜１２０℃で式■ ｚ−（ｃｉ２）ｍ−Ｘ−（ｃＨ２）ｎ−Ｒ（５）
Ｖ（式中２は式■におけるＹと同じ意味を有しセして
Ｒ（５）、 Ｘ、 ｍおよびｎは式１におけると同じ意
味を有する≧を有する化合物と反応させるか、または Ｃ）弐■ （式中Ｒ（１）％ Ｒ（１）’ Ｓ Ｒ（１）″、ｕ（
＋ｚ）ｓ Ｒ（３）％ Ｒ（４）、Ｒ（４）’およびｍ
は式Ｉにおけると同じ意味を有する）を有する化合物を
溶媒なしで、または好ましくは極性の溶媒例えばメタノ
ール、イソプロパツール、アセトン、 Ｔｌ１（Ｐ″ｄ
またはジメチルホルムアミドの存在下に式［１ａ〜■ｅ
を有するアミンと反応させて式１（式中Ｘ −［ＨＯＨ
でありセしてｎｍ １である）を有する化合物を生成さ
せるか、またｄ）式■ 〔式中Ｒ（１）、 Ｒ（１）’ 、Ｒ（１）’、Ｒ（２
）、Ｒ（６）、Ｒ（４）、Ｒ（４）’、Ｘ、ｍおよびｎ
は式■におけると同じ意味を有しそしてＲ（１６）は下
記の基 （式中Ｒ（６）、Ｒ（１１）、Ｒ（１２）およびＲ（１
３）は式Ｉにおけると同じ意味を有する）の１種類を意
味する〕を有する化合物を文献上知られた方法に従いア
ルキル化剤またはアシル化剤と反応させて式■の化合物
を生成させる。
同じく新規でｓｂかつ本発明の目的でもある式■の化合
物は式■ （式中Ｒ（１）％Ｒ（１）’ Ｓ Ｒ（１）’およびＲ
（２）は式Ｉにおけると同じ意味を有しかつ式■中にお
いてアミノ基に対し少くとも１個のオルト位が遊離であ
らねばならない）を有する置換アニリンを、アミンおよ
びカルボン酸誘導体からのアミドの一般的に知られた合
成法に従い式■ （式中Ｒ（３）％Ｒ（４）およびＲ（４）’は式■にお
けると同じ意味を有しＲ（１７）は緩和な条件下に除去
されうる保護基例えばメチル、ベンジルまたはアセチル
基を表わし、ＶはｏＨ，ｃｐ、またはｏ−（ｃｌ−ｃ４
）−アルキルを表わしそしてＷはＯＨ，ＯＡｃ、 ＣＩ
！、またはＢｒを表わす）を、有する化合物と反応させ
ることにより得られ、その場合式Ｘ （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）’ Ｉ Ｒ（１）’、Ｒ（２
）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（４）’は式！におけ
ると同じ意味を有しセしてＲ（１７）およびＷは式■に
おけると同じ意味を有する）を有する化合物が形成され
る。式ＸにおいてＷが０−アセチル基を意味する場合は
、これを続く環化反応に先立ち遊離のヒドロキシル基に
変換することが好都合である。これは既知方法で例えば
メタノール、 ＴＨＩＦまたは水のような溶媒中で例え
ばアンモニア、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムの
ような塩基を用いてアルカリ加水分解することによシ行
われうる。
物は式■ （式中Ｒ（１）％Ｒ（１）’ Ｓ Ｒ（１）’およびＲ
（２）は式Ｉにおけると同じ意味を有しかつ式■中にお
いてアミノ基に対し少くとも１個のオルト位が遊離であ
らねばならない）を有する置換アニリンを、アミンおよ
びカルボン酸誘導体からのアミドの一般的に知られた合
成法に従い式■ （式中Ｒ（３）％Ｒ（４）およびＲ（４）’は式■にお
けると同じ意味を有しＲ（１７）は緩和な条件下に除去
されうる保護基例えばメチル、ベンジルまたはアセチル
基を表わし、ＶはｏＨ，ｃｐ、またはｏ−（ｃｌ−ｃ４
）−アルキルを表わしそしてＷはＯＨ，ＯＡｃ、 ＣＩ
！、またはＢｒを表わす）を、有する化合物と反応させ
ることにより得られ、その場合式Ｘ （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）’ Ｉ Ｒ（１）’、Ｒ（２
）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（４）’は式！におけ
ると同じ意味を有しセしてＲ（１７）およびＷは式■に
おけると同じ意味を有する）を有する化合物が形成され
る。式ＸにおいてＷが０−アセチル基を意味する場合は
、これを続く環化反応に先立ち遊離のヒドロキシル基に
変換することが好都合である。これは既知方法で例えば
メタノール、 ＴＨＩＦまたは水のような溶媒中で例え
ばアンモニア、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムの
ような塩基を用いてアルカリ加水分解することによシ行
われうる。
続く式Ｘの化合物と例えばポリ燐酸または濃硫酸のよう
な脱水剤との反応または塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、四塩化スズ、Ｂ１−エーテラートのようなルイス酸
触媒との反応によ（式中Ｒ（１）、Ｒ（１）’ Ｓ Ｒ
（１ビ、Ｒ（２）、Ｒ（３）４ Ｒ（４）およびＲ（４
）′は式■におけると同じ意味を有しセしてＲ（１７）
は式■におけると同じ意味を有する）を有する化合物が
生成する。
な脱水剤との反応または塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、四塩化スズ、Ｂ１−エーテラートのようなルイス酸
触媒との反応によ（式中Ｒ（１）、Ｒ（１）’ Ｓ Ｒ
（１ビ、Ｒ（２）、Ｒ（３）４ Ｒ（４）およびＲ（４
）′は式■におけると同じ意味を有しセしてＲ（１７）
は式■におけると同じ意味を有する）を有する化合物が
生成する。
式ＸにおいてＲ（３）が水素である場合、水素以外の基
Ｒ（５）は好都合には例えば水素化す） ＩＪウム、ナ
トリウムメチラートまたはリチウムアミドのような塩基
の存在下に弐店 Ｒ（？１）−Ｙ ＸＩ（式中Ｒ（
３）は式１におけると同じ意味を有するがしかし水素で
はなく、モしてＹは式■において定義されたとおりであ
る）を有する化合物を用いてアルキル化することによシ
導入することが好都合であり、その場合式Ｍ（式中Ｒ（
５）は水素ではない）を有する化合物が形成される。
Ｒ（５）は好都合には例えば水素化す） ＩＪウム、ナ
トリウムメチラートまたはリチウムアミドのような塩基
の存在下に弐店 Ｒ（？１）−Ｙ ＸＩ（式中Ｒ（
３）は式１におけると同じ意味を有するがしかし水素で
はなく、モしてＹは式■において定義されたとおりであ
る）を有する化合物を用いてアルキル化することによシ
導入することが好都合であり、その場合式Ｍ（式中Ｒ（
５）は水素ではない）を有する化合物が形成される。
同様に式Ｍ（式中Ｉｔ （２）は水素である）を有する
化合物中に基Ｒ（２） （これは水素ではない）が例え
ば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の
存在下に相転移触媒を用い例えばＲ（２）−ハライド（
ここでハライｒはクロライド、ブロマイドまたはヨーダ
イトを意味する）またはＲ（２）−スルホネートを用い
てアルキル化することにより導入されうる。
化合物中に基Ｒ（２） （これは水素ではない）が例え
ば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の
存在下に相転移触媒を用い例えばＲ（２）−ハライド（
ここでハライｒはクロライド、ブロマイドまたはヨーダ
イトを意味する）またはＲ（２）−スルホネートを用い
てアルキル化することにより導入されうる。
弐Ｍの化合物から保護基Ｒ（１７）を適当な条件下、例
、ｔ ハベンジル基については接触水素添加ニヨリ、ま
たはメチル基については三臭化硼素、トリメチルヨーＶ
シランまたはピリジン塩酸塩と ′の反応により、また
はアセチル基についてはアルコール性溶液中炭酸カリウ
ムと反応させることにより除去すると式■の化合物が得
られる。
、ｔ ハベンジル基については接触水素添加ニヨリ、ま
たはメチル基については三臭化硼素、トリメチルヨーＶ
シランまたはピリジン塩酸塩と ′の反応により、また
はアセチル基についてはアルコール性溶液中炭酸カリウ
ムと反応させることにより除去すると式■の化合物が得
られる。
式■の化合物からは例えばテトラヒドロフラン、メタノ
ール、ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジメチルホルムアミｌ−まｆｃｈジメチルスルホ＝
Ｖ″／１・゛のよう碌溶媒中で例えば水酸化ナトリウム
、炭酸カリウム、ナトリウムメチラートまたはカリウム
第三ブチシートのような塩基の存在下に弐囮 Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（Ｏｆｆ２）ｎ−Ｍ
）Ｑｌｌ（式中ｘ、ｍおよびｎは式Ｉにおけると同
じ意味を有し、Ｙは式「におけると同じ意味を有しモし
てＱは式■のＹと同じ定義を有する）を有する化合物と
反応させることにより式■の化合物が製造されうる。
ール、ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジメチルホルムアミｌ−まｆｃｈジメチルスルホ＝
Ｖ″／１・゛のよう碌溶媒中で例えば水酸化ナトリウム
、炭酸カリウム、ナトリウムメチラートまたはカリウム
第三ブチシートのような塩基の存在下に弐囮 Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（Ｏｆｆ２）ｎ−Ｍ
）Ｑｌｌ（式中ｘ、ｍおよびｎは式Ｉにおけると同
じ意味を有し、Ｙは式「におけると同じ意味を有しモし
てＱは式■のＹと同じ定義を有する）を有する化合物と
反応させることにより式■の化合物が製造されうる。
式■の化合物は式■の化合物から例えば知られた方法に
従いエピクロロヒドリンおよび塩基（ｍ−１の場合）を
用いることによるか、または式■の化合物を式Ｗ Ｙ−（Ｃ！Ｈ２）ｍ−ｃｇ、ｃａ２ｙｙ（式中ｍは式１
におけると同じ意味を有しそしてＹは式■におけると同
じ定義を有する）を有する化合物を用いてアルキル化し
て式茸（式中Ｒ（１人Ｒ（１）’ 、 Ｒ（１）＃、Ｒ
（２）、Ｒ（３）Ｉ Ｒ（４）、Ｒ（４）’およびｍは
式■におけると同じ意味を有する）を有する化合物を形
成させる。次にこの化合物Ｗを知られた方法に従い例え
ばメチレンクロライｒ中でｍ−クロロ過安息香酸を用い
てエポキシド化することによシ式■の化合物が得られる
。
従いエピクロロヒドリンおよび塩基（ｍ−１の場合）を
用いることによるか、または式■の化合物を式Ｗ Ｙ−（Ｃ！Ｈ２）ｍ−ｃｇ、ｃａ２ｙｙ（式中ｍは式１
におけると同じ意味を有しそしてＹは式■におけると同
じ定義を有する）を有する化合物を用いてアルキル化し
て式茸（式中Ｒ（１人Ｒ（１）’ 、 Ｒ（１）＃、Ｒ
（２）、Ｒ（３）Ｉ Ｒ（４）、Ｒ（４）’およびｍは
式■におけると同じ意味を有する）を有する化合物を形
成させる。次にこの化合物Ｗを知られた方法に従い例え
ばメチレンクロライｒ中でｍ−クロロ過安息香酸を用い
てエポキシド化することによシ式■の化合物が得られる
。
本発明による式Ｉの化合物は血圧降下作用。
特にカルシウム拮抗作用を有しそしてそれゆえ温血動物
のカルシウム平衡障害に由来するすべての疾病状況の治
療に使用されうる。
のカルシウム平衡障害に由来するすべての疾病状況の治
療に使用されうる。
それらのカルシウム拮抗活性はトリチウム標識されたニ
トレンジピンの置換についての生化学的試験モデルにお
いて示されうる。
トレンジピンの置換についての生化学的試験モデルにお
いて示されうる。
ζこでは単離されたカルシウム管路を含有する膜標本に
標識された物質を負荷する。試験物質と培養したのち上
澄み溶液中に放出された放射能を測定する。このモデル
においては１本発明による式■の化合物はＩＣ５０値１
０−６〜ｊＱ−９モルを有する。カルシウム拮抗活性が
証明されうる他の試験モデルにおいては１例えば単離さ
れたモルモットの心臓での冠血流においてまたは単離さ
れたモルモット乳頭筋の作用ポテンシャルにおいても式
Ｉの化合物は同様に非常に活性である。
標識された物質を負荷する。試験物質と培養したのち上
澄み溶液中に放出された放射能を測定する。このモデル
においては１本発明による式■の化合物はＩＣ５０値１
０−６〜ｊＱ−９モルを有する。カルシウム拮抗活性が
証明されうる他の試験モデルにおいては１例えば単離さ
れたモルモットの心臓での冠血流においてまたは単離さ
れたモルモット乳頭筋の作用ポテンシャルにおいても式
Ｉの化合物は同様に非常に活性である。
本発明による式■の化合物およびそれらの薬理学的に受
容しうる塩は細胞中へのカルシウムイオンの流入を減少
させそしてそれゆえ相当する障害、例えば種々の形態の
狭心症、−頻脈、心臓不整脈および高血圧において心臓
血管系の治療に使用されうる。これらは巾広い薬量範囲
で活性である。投与される薬用量レベルは所望される治
療の種類、投与様式、処置される補元類の状態、型およ
び大きさの如何による。経口量においては体重ＩＫｆ当
シα０１ｍ９以上、好ましくは０．１■から１００■ま
で好適には２０〜までの量の式Ｉの化合物を用いて満足
できる結果が得られる。人間においては１日量は１０〜
８００”ｒ。
容しうる塩は細胞中へのカルシウムイオンの流入を減少
させそしてそれゆえ相当する障害、例えば種々の形態の
狭心症、−頻脈、心臓不整脈および高血圧において心臓
血管系の治療に使用されうる。これらは巾広い薬量範囲
で活性である。投与される薬用量レベルは所望される治
療の種類、投与様式、処置される補元類の状態、型およ
び大きさの如何による。経口量においては体重ＩＫｆ当
シα０１ｍ９以上、好ましくは０．１■から１００■ま
で好適には２０〜までの量の式Ｉの化合物を用いて満足
できる結果が得られる。人間においては１日量は１０〜
８００”ｒ。
好ましくは２０〜５００ｍ９の間であり、その場合１回
量５〜２００ ＩＩηが好ましくは１日１〜３回投与さ
れうる。
量５〜２００ ＩＩηが好ましくは１日１〜３回投与さ
れうる。
静脈投与および筋肉内投与のための薬用量は１日１〜３
００■好ましくは５〜１５０〜である。
００■好ましくは５〜１５０〜である。
薬理学的に使用さｈうる本発明の化合物およびそれらの
塩は有効量の活性化合物を付形剤と一緒に含有しており
かつ経腸および非経口投与に適する医薬製剤の製造に使
用されうる。好植しくは活性化合物を希釈剤例えばラク
トース、デキストロース、スクロース、マンニトール、
ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、お
よび潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸または
その塩例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、および／′またはポリエチレングリコールを含有す
る錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。錠剤は珪
酸アルミニウムマグネシウム、殿粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤、および必要外場合は着色料、香味料および
甘味料をも同様に含有する。注射しうる溶液は滅菌でき
そして防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤の
ような助剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩および／また
は緩衝物質を含有しうる等張水溶液または懸濁液が好ま
しい。所望の場合は他の薬理学的に価値ある物質をも含
有しうる本発明による医薬製剤は例えば慣用の混合顆粒
形成および被覆操作を用いて製造できそして活性物質０
．１〜約７５チ好ましくは約１係〜約５０係を含有する
。
塩は有効量の活性化合物を付形剤と一緒に含有しており
かつ経腸および非経口投与に適する医薬製剤の製造に使
用されうる。好植しくは活性化合物を希釈剤例えばラク
トース、デキストロース、スクロース、マンニトール、
ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、お
よび潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸または
その塩例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、および／′またはポリエチレングリコールを含有す
る錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。錠剤は珪
酸アルミニウムマグネシウム、殿粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤、および必要外場合は着色料、香味料および
甘味料をも同様に含有する。注射しうる溶液は滅菌でき
そして防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤の
ような助剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩および／また
は緩衝物質を含有しうる等張水溶液または懸濁液が好ま
しい。所望の場合は他の薬理学的に価値ある物質をも含
有しうる本発明による医薬製剤は例えば慣用の混合顆粒
形成および被覆操作を用いて製造できそして活性物質０
．１〜約７５チ好ましくは約１係〜約５０係を含有する
。
以下の実施例において本発明を説明するが本発明はそれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
実施例 １
３−ベンジル−３−Ｃ２−（４−（Ｎ−（２−（３，４
−Ｕメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ
）−ブトキシ）−フェニル〕−１−メチル−インドリン
−２−オン塩酸塩ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−
メトキシ−０−アセチルマンデルアミド ２−メトキシ−０−アセチルマンデル酸２２．４ｆ （
０，１モル）ヲトルエン１００−おヨヒチオニルクロラ
イド２８８ｍ１（０，４モ／ｋ）と共１１Ｃ２滴（１）
ＤＭＦＯ：）存在下に２時間半還流加熱した。過剰のチ
オニルクロライドおよび溶媒を真空下に留去した。
−Ｕメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ
）−ブトキシ）−フェニル〕−１−メチル−インドリン
−２−オン塩酸塩ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−
メトキシ−０−アセチルマンデルアミド ２−メトキシ−０−アセチルマンデル酸２２．４ｆ （
０，１モル）ヲトルエン１００−おヨヒチオニルクロラ
イド２８８ｍ１（０，４モ／ｋ）と共１１Ｃ２滴（１）
ＤＭＦＯ：）存在下に２時間半還流加熱した。過剰のチ
オニルクロライドおよび溶媒を真空下に留去した。
残留物をメチレンクロライド２Ｓｔｎｌ中に溶解した。
この酸クロ２イドの溶液にメチレンクロライドＪ＄’１
００−中のＮ−メチルアニリンＩＱ、７ｆ（［Ｌ１モル
）およびトリエチルアミン１３．８＋ｄ（α１モル）を
３０分以内で滴下した。反応混合物を一夜放置しそして
反応混合物に水１０〇−を加えた。相を分離しそして有
機相をＩＮＨ（４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水苔５
０ｄずつで逐次的に洗った。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を真空下に蒸発させそして残留物をジイソプロ
ピルエーテルですりつぶしそして吸引濾過した。
００−中のＮ−メチルアニリンＩＱ、７ｆ（［Ｌ１モル
）およびトリエチルアミン１３．８＋ｄ（α１モル）を
３０分以内で滴下した。反応混合物を一夜放置しそして
反応混合物に水１０〇−を加えた。相を分離しそして有
機相をＩＮＨ（４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水苔５
０ｄずつで逐次的に洗った。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を真空下に蒸発させそして残留物をジイソプロ
ピルエーテルですりつぶしそして吸引濾過した。
融点８４〜８６℃の結晶３０．１Ｆが得られた。
ａ−ＮｕＲ（ｃｖｃ（Ａｓ）δ：６．４〜７．５（ｍ、
９Ｅり、６．２５（ｅ、↑Ｈ）、３．２７Ｃ８゜３Ｈ
）、五２（８，３ＦＩ）、２．０８（８，３Ｆり、。
９Ｅり、６．２５（ｅ、↑Ｈ）、３．２７Ｃ８゜３Ｈ
）、五２（８，３ＦＩ）、２．０８（８，３Ｆり、。
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−メトキシマンデル
アミｒ 上記で得られた０−アセチル化合物１９５１をメタノー
ル性アンモニア１００−中室温で１２時間攪拌した。溶
媒を蒸発除去したのちに油状物が得られ、これは放置す
ると結晶化した。収量Ｌ４．９ｉ’０ イノプロパツールから再結晶するとこの生成物は９６〜
９４℃で融解した。
アミｒ 上記で得られた０−アセチル化合物１９５１をメタノー
ル性アンモニア１００−中室温で１２時間攪拌した。溶
媒を蒸発除去したのちに油状物が得られ、これは放置す
ると結晶化した。収量Ｌ４．９ｉ’０ イノプロパツールから再結晶するとこの生成物は９６〜
９４℃で融解した。
元素分析値（Ｃ＋６Ｈ１ｙＮｏＢとして）Ｃチ Ｈチ
８％ 計算値ニア０．８ ６．３ ５．２実測値ニア１．
０ ６．２ ５．１ Ｃ）１−メチル−５−（２−メトキシフェニル）−イン
１−′リンー２−オン Ｎ−メｆルーＮ−フェニルー２−メトキシマンデルアミ
ド３２．２Ｆ（０，１２モル）を５０℃でポリ燐酸３２
５ｖ中に加えた。この混合物を攪拌下に６時間１１０〜
１２０℃に加熱しそして次に氷水１．５Ω中に加えた。
８％ 計算値ニア０．８ ６．３ ５．２実測値ニア１．
０ ６．２ ５．１ Ｃ）１−メチル−５−（２−メトキシフェニル）−イン
１−′リンー２−オン Ｎ−メｆルーＮ−フェニルー２−メトキシマンデルアミ
ド３２．２Ｆ（０，１２モル）を５０℃でポリ燐酸３２
５ｖ中に加えた。この混合物を攪拌下に６時間１１０〜
１２０℃に加熱しそして次に氷水１．５Ω中に加えた。
５００ｄずつのメチレンクロライドを用いて２回抽出し
、有機相を２回水洗し、乾燥しそして真空下に濃縮した
。油状の残留物はシクロヘキサンですりつぶすと結晶化
した。収量２５．２Ｆ、融点１００〜１０２℃。
、有機相を２回水洗し、乾燥しそして真空下に濃縮した
。油状の残留物はシクロヘキサンですりつぶすと結晶化
した。収量２５．２Ｆ、融点１００〜１０２℃。
Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｎりδニア、４〜６．６ （ｍ
、８Ｈ）、４．８（ｓ、ＩＨ）、３．６５（ａ。
、８Ｈ）、４．８（ｓ、ＩＨ）、３．６５（ａ。
３ｆｉ）、３．２３（８，３Ｈ）。
ａ） ３−ベンジル−１−メチル−３−（２−メトキ
シフェニル）−インドリン−２−オン１−メチル−６−
（２−メトキシフェニル）−インドリン−２−オン２α
２４ｆ（０，０８モル）を乾燥ＴＨＬＩ’２００−中に
溶解させた。次にカリウム第三プチレー）９．２Ｆ（０
，０８モル）を加えそして室温で１５分間攪拌した。１
０℃で乾燥ＴＨＦ ２０ ｄ中のベンジルブロマイド１
２１−の溶液を滴下しそして再び室温で３時間攪拌した
。次に真空下に′ａ縮し、残留物を水と酢酸エチルの間
に分配し、有機相を２回水洗し、乾燥しそして濃縮した
。融点１７４〜１７６℃を有する生成物２６．１Ｆが得
られた。
シフェニル）−インドリン−２−オン１−メチル−６−
（２−メトキシフェニル）−インドリン−２−オン２α
２４ｆ（０，０８モル）を乾燥ＴＨＬＩ’２００−中に
溶解させた。次にカリウム第三プチレー）９．２Ｆ（０
，０８モル）を加えそして室温で１５分間攪拌した。１
０℃で乾燥ＴＨＦ ２０ ｄ中のベンジルブロマイド１
２１−の溶液を滴下しそして再び室温で３時間攪拌した
。次に真空下に′ａ縮し、残留物を水と酢酸エチルの間
に分配し、有機相を２回水洗し、乾燥しそして濃縮した
。融点１７４〜１７６℃を有する生成物２６．１Ｆが得
られた。
１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０Ｒ１中 ）δ：６．２〜７．４
（ｍ、 １２Ｈ）、７５〜７８（ｍ、 ＩＨ）、五５
（１２ＥＯ１＆３５（Ｇ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、５Ｈ
）。
（ｍ、 １２Ｈ）、７５〜７８（ｍ、 ＩＨ）、五５
（１２ＥＯ１＆３５（Ｇ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、５Ｈ
）。
ｅ） ３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシフェニル
）−１−メチル−インゾリン−２−オン ３−ベンジル−１−メチル−５−（２−メトキシフェニ
ル）−インド０リン−２−オン２５り（［）、０７３モ
ル）をメチレンクロライド２５０ゴ中に溶解させた。０
〜５℃に冷却しそしてメチレンクロライド５０−中の三
臭化硼素７ｍ（０，０７４モル）の溶液を３０分間で滴
下し、室温で１時間攪拌しそして氷水に注入した。有機
相を分離し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して濃縮した。融点１８８〜１９０℃を有する結晶性生
成物１Ｚ８２が得られた。
）−１−メチル−インゾリン−２−オン ３−ベンジル−１−メチル−５−（２−メトキシフェニ
ル）−インド０リン−２−オン２５り（［）、０７３モ
ル）をメチレンクロライド２５０ゴ中に溶解させた。０
〜５℃に冷却しそしてメチレンクロライド５０−中の三
臭化硼素７ｍ（０，０７４モル）の溶液を３０分間で滴
下し、室温で１時間攪拌しそして氷水に注入した。有機
相を分離し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して濃縮した。融点１８８〜１９０℃を有する結晶性生
成物１Ｚ８２が得られた。
Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣ！１りδ：６．４〜７．３（
ｍ、 １３Ｈ）、！Ｌ６２（ＡＢ、２Ｈ）、２，９（ｓ
、３Ｈ）。
ｍ、 １３Ｈ）、！Ｌ６２（ＡＢ、２Ｈ）、２，９（ｓ
、３Ｈ）。
ｆ） ３−ばンジルー５−［２−（４−ブロモブトキ
シ）−フェニルクー１−メｆルーインド１リン−２−オ
ン ３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−
メチル−インゾリン−２−オン１６．５ｆ （０，０５
モル）を２−ブタノン２５〇−中で粉砕された無水炭酸
カリ９２０．７Ｆ（０，１５モル）および１．４−ジブ
ロモブタン１７．２ｔ／（０，１５モル）と共に５時間
還流攪拌した。この熱い混合物を吸引濾過しそしてろ液
を真空下に濃縮した。結晶性残留物を石油エーテルです
りつぶしそして溶媒を吸引濾過したのち生成物を単離し
た。生成物１９３Ｆが得られた。融点１７４〜５℃。
シ）−フェニルクー１−メｆルーインド１リン−２−オ
ン ３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−
メチル−インゾリン−２−オン１６．５ｆ （０，０５
モル）を２−ブタノン２５〇−中で粉砕された無水炭酸
カリ９２０．７Ｆ（０，１５モル）および１．４−ジブ
ロモブタン１７．２ｔ／（０，１５モル）と共に５時間
還流攪拌した。この熱い混合物を吸引濾過しそしてろ液
を真空下に濃縮した。結晶性残留物を石油エーテルです
りつぶしそして溶媒を吸引濾過したのち生成物を単離し
た。生成物１９３Ｆが得られた。融点１７４〜５℃。
ＩＨ−ＮＭＲ（ｃｐｃｎａ）ａ：６．２〜７．３（ｍ、
１２Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、ＩＨ）、２．７（ｓ、
３Ｈ入１．２〜４．６ （ｍ 、 ４ Ｈ）。
１２Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、ＩＨ）、２．７（ｓ、
３Ｈ入１．２〜４．６ （ｍ 、 ４ Ｈ）。
ｇ） ３−ベンジル−３−Ｃ２−（４−ＣＮ−Ｃ２−
（３，ａ−：）メトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−ブトキシ）−フエ＝／ｌ’：］−１−メ
チルーインドリン−２−オン塩酸塩 ブロモブチル化合物５．５６ｆ（α０１２モル）をｙ６
〇−中で粉砕された炭酸カリウム１．６６９（０，０１
２モル）およびＮ−メチルホモベラトリルアミン五５１
Ｐ（０，０１８モル）と８０〜９０℃に６時間加温した
。この混合物を水２５〇−中に注ぎ、そして沈殿を吸引
濾過した。粗生成物をシリカケ゛ル２５０２上移動相と
してメチレンクロライド／メタノール（９二１）を用い
てクロマトグラフィーすることにより精製した。精製し
た生成物をエーテル性Ｈｅμを用いて塩酸塩に変換した
。融点１３５〜１３７℃。
（３，ａ−：）メトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−ブトキシ）−フエ＝／ｌ’：］−１−メ
チルーインドリン−２−オン塩酸塩 ブロモブチル化合物５．５６ｆ（α０１２モル）をｙ６
〇−中で粉砕された炭酸カリウム１．６６９（０，０１
２モル）およびＮ−メチルホモベラトリルアミン五５１
Ｐ（０，０１８モル）と８０〜９０℃に６時間加温した
。この混合物を水２５〇−中に注ぎ、そして沈殿を吸引
濾過した。粗生成物をシリカケ゛ル２５０２上移動相と
してメチレンクロライド／メタノール（９二１）を用い
てクロマトグラフィーすることにより精製した。精製し
た生成物をエーテル性Ｈｅμを用いて塩酸塩に変換した
。融点１３５〜１３７℃。
実測値ニア１．９ ７．１ ４．２ ５．６１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（塩基、 ＣＤ０Ｒ１中）δ： ６．２〜７．４
（ｍ 、 １５Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、ＩＨ）、
３ｔＯ〜４．０（ｍ、４Ｈ）、 ！ｂ８３（ｓ、６Ｈ）
ｓ ２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、 ３Ｈ）、
１．０〜１．５（ｍ、４Ｈ）。
ＭＲ（塩基、 ＣＤ０Ｒ１中）δ： ６．２〜７．４
（ｍ 、 １５Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、ＩＨ）、
３ｔＯ〜４．０（ｍ、４Ｈ）、 ！ｂ８３（ｓ、６Ｈ）
ｓ ２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、 ３Ｈ）、
１．０〜１．５（ｍ、４Ｈ）。
ニトレンジピン置換試験における工Ｃ５０−値： ８Ｘ
１０実施例 ２ ５−ベンジル−１−メチル−３−（２−（４−（４−（
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル）
−ピにラジニル）−ブトキシ）−フェニルクーインドリ
ン−２−オン−） ！ 酸塩実施例１ｇ）と同様にして
３−ベンジル−６−［２−（４−ブロモブトキシ）−フ
ェニル］−１−メチルインドリン−２−オンおよび〔２
−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−エチルクー
ピペラジンから製造。ジ塩酸塩は１６５〜１６７℃で融
解。
１０実施例 ２ ５−ベンジル−１−メチル−３−（２−（４−（４−（
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル）
−ピにラジニル）−ブトキシ）−フェニルクーインドリ
ン−２−オン−） ！ 酸塩実施例１ｇ）と同様にして
３−ベンジル−６−［２−（４−ブロモブトキシ）−フ
ェニル］−１−メチルインドリン−２−オンおよび〔２
−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−エチルクー
ピペラジンから製造。ジ塩酸塩は１６５〜１６７℃で融
解。
元素分析値（ＣａｊＨ５１ＣＱ２Ｎ３０５として）Ｎチ
Ｃ２俤 計算値：５．７ ９．６ 実測値：５．４ ９．６ １Ｈ−ｙＭｎ（塩基、ＣＤ口口中中δ： ６．２〜７．
５（ｍ、 １２Ｈ）、７．５−７．８５（ｍ、ＩＨ）１
．５．１〜４．０ （ｍ 、 １３Ｈ）、２．０−１０
（ｍ 、 １ｆ Ｅｆ）、２．７２ （８、５Ｈ）、
１．０〜１．５ （ｍ 、 ４ Ｈ） ＩＣｓｏ−値：ｌＸ１０ Ｍ 実施例 ６ ３− ［２−（４−（Ｎ −（２−（５，４−ジメトキ
シフェニル）−エテル）−Ｎ−メチル−アミノ）−ブト
キシ）−フェニル〕−５−インプロぎルー１−メチルイ
ンドリン−２−オン−塩酸塩 ａ）３−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）
−１−メチルインドリン−２−オン ３−（２−メトキシフェニル”） −１−メチルインド
リン−２−オン３５．４Ｆ（［１１４モル）を乾燥ＴＨ
Ｆ３５０ｓｔｇ中でカリウム第三ブチレート１＆１ｆ（
α１４モル）と室温で１５分間攪拌した。次に乾燥ＴＨ
Ｆ ７０１１７！中の２−ヨードプロパン１４．３−の
溶液を１０℃で滴下しそして再び室温で４時間攪拌した
。この反応混合物を一夜放置しそして次に水と酢酸エチ
ルの間に分配した。有機相を蒸発させると生成物４．８
Ｆが得られた。融点１１５〜１１５℃。
Ｃ２俤 計算値：５．７ ９．６ 実測値：５．４ ９．６ １Ｈ−ｙＭｎ（塩基、ＣＤ口口中中δ： ６．２〜７．
５（ｍ、 １２Ｈ）、７．５−７．８５（ｍ、ＩＨ）１
．５．１〜４．０ （ｍ 、 １３Ｈ）、２．０−１０
（ｍ 、 １ｆ Ｅｆ）、２．７２ （８、５Ｈ）、
１．０〜１．５ （ｍ 、 ４ Ｈ） ＩＣｓｏ−値：ｌＸ１０ Ｍ 実施例 ６ ３− ［２−（４−（Ｎ −（２−（５，４−ジメトキ
シフェニル）−エテル）−Ｎ−メチル−アミノ）−ブト
キシ）−フェニル〕−５−インプロぎルー１−メチルイ
ンドリン−２−オン−塩酸塩 ａ）３−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）
−１−メチルインドリン−２−オン ３−（２−メトキシフェニル”） −１−メチルインド
リン−２−オン３５．４Ｆ（［１１４モル）を乾燥ＴＨ
Ｆ３５０ｓｔｇ中でカリウム第三ブチレート１＆１ｆ（
α１４モル）と室温で１５分間攪拌した。次に乾燥ＴＨ
Ｆ ７０１１７！中の２−ヨードプロパン１４．３−の
溶液を１０℃で滴下しそして再び室温で４時間攪拌した
。この反応混合物を一夜放置しそして次に水と酢酸エチ
ルの間に分配した。有機相を蒸発させると生成物４．８
Ｆが得られた。融点１１５〜１１５℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，５）δ： ７．５〜７．５
（ｍ 、Ｉ Ｈ）ｈ ６−５〜Ｚ５ （ｍ 、７ Ｈ）
ｂ３，４２（ａ、３Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、２．９
（ｍ、ＩＨ）、０．９２（ｄｄ、６−Ｈ）。
（ｍ 、Ｉ Ｈ）ｈ ６−５〜Ｚ５ （ｍ 、７ Ｈ）
ｂ３，４２（ａ、３Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、２．９
（ｍ、ＩＨ）、０．９２（ｄｄ、６−Ｈ）。
１））３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロ
ピル−１−メチルインドリン−２−オン メチレンクロライド７５−中の３−イソプロピ＃−３−
（２−メトキシフェニル）−１−メチルインドリン−２
−オン５．９ Ｆ （０，０２モル）中にメチレンクロ
ライド２〇−中の三臭化硼素１．９２ｍ（０，０２モル
）の溶液を０℃で１時間かかつて滴下した。３０分後に
氷水に注ぎ、有機相を水洗、乾燥および蒸発させた。残
留物を冷トルエンですりつぶしそして吸引濾過した。４
．８ｆ、融点１７２〜１７４℃。
ピル−１−メチルインドリン−２−オン メチレンクロライド７５−中の３−イソプロピ＃−３−
（２−メトキシフェニル）−１−メチルインドリン−２
−オン５．９ Ｆ （０，０２モル）中にメチレンクロ
ライド２〇−中の三臭化硼素１．９２ｍ（０，０２モル
）の溶液を０℃で１時間かかつて滴下した。３０分後に
氷水に注ぎ、有機相を水洗、乾燥および蒸発させた。残
留物を冷トルエンですりつぶしそして吸引濾過した。４
．８ｆ、融点１７２〜１７４℃。
ｉＨ−ＮＭＲ（’ＤＣＭりδ：１０．７（ｓ、ＩＨ）、
６．４〜７．６（ｍ、８Ｈ）、ｉ４５（ｍ、ＩＨ）、１
２（ｓ、３Ｈ入０．７ （ｄｄ 、 ６Ｈ）。
６．４〜７．６（ｍ、８Ｈ）、ｉ４５（ｍ、ＩＨ）、１
２（ｓ、３Ｈ入０．７ （ｄｄ 、 ６Ｈ）。
Ｃ）！＋−［２−（４−ブロモブトキシ）−フェニル〕
−６−インブロビルー１−メチル−インドリン−２−オ
ン ヒドロキシフェニル化合物１９．７７（０，０７モル）
を２−ブタノン２５〇−中粉砕された炭酸カリウム２９
ｆ（０，２１モル）およびジブロモブタン２４．８ｍ７
！（０，２１モル）と４時間攪拌下に加熱沸騰させた。
−６−インブロビルー１−メチル−インドリン−２−オ
ン ヒドロキシフェニル化合物１９．７７（０，０７モル）
を２−ブタノン２５〇−中粉砕された炭酸カリウム２９
ｆ（０，２１モル）およびジブロモブタン２４．８ｍ７
！（０，２１モル）と４時間攪拌下に加熱沸騰させた。
生成する沈殿を吸引濾過しそしてｐ液を真空下にそして
終りには高真空下に蒸発させた。残留物は放置すると結
晶化した。これを石油エーテルと攪拌しそして吸引−過
した。２’５．８？、融点９８〜１００℃。
終りには高真空下に蒸発させた。残留物は放置すると結
晶化した。これを石油エーテルと攪拌しそして吸引−過
した。２’５．８？、融点９８〜１００℃。
ｊＨ−Ｎ）ＪＩＲ（ＣＤ（：Ｉｔ−、）δ：６．５〜７
６ （ｍ 、 ８Ｈ）、３．２５ （ｓ 、 ３Ｈ）、
２．４ｙ”４．０（ｍ、５Ｈ）、１．３〜１．７ （
ｍ、 ４Ｈ）％０．９５ （ｄａ 、 ６■）。
６ （ｍ 、 ８Ｈ）、３．２５ （ｓ 、 ３Ｈ）、
２．４ｙ”４．０（ｍ、５Ｈ）、１．３〜１．７ （
ｍ、 ４Ｈ）％０．９５ （ｄａ 、 ６■）。
ｄ） ５− Ｃ２−（４−（Ｎ −（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ
）−ブトキク）−フェニル〕−５−イノプロピル−１−
メチルインドリン−２−オン・塩酸塩 ブロモブトキシ誘導体５．０ｆ（０，０１２モル）をＤ
ＭＥＦ ３０−中で炭酸カリウム１．６６Ｆ（０，０１
２モル）およびＮ−メチルホモベラトリルアミン五５１
Ｆ（０，０１８モル）と８０〜９０℃に５時間加温した
。この混合物を氷水に注入しそして酢酸エチルで３回抽
出した。合一した有機相を２回水洗し、乾燥しそして濃
縮した。粗生成物はシリカゲル２５０ｙ上メチレンクロ
ライド／メタノール（９：１）を溶離剤として用いてク
ロマトグラフィーすることにより精製した。塩酸塩に変
換するとこの化合物は１２０℃で融解した。
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ
）−ブトキク）−フェニル〕−５−イノプロピル−１−
メチルインドリン−２−オン・塩酸塩 ブロモブトキシ誘導体５．０ｆ（０，０１２モル）をＤ
ＭＥＦ ３０−中で炭酸カリウム１．６６Ｆ（０，０１
２モル）およびＮ−メチルホモベラトリルアミン五５１
Ｆ（０，０１８モル）と８０〜９０℃に５時間加温した
。この混合物を氷水に注入しそして酢酸エチルで３回抽
出した。合一した有機相を２回水洗し、乾燥しそして濃
縮した。粗生成物はシリカゲル２５０ｙ上メチレンクロ
ライド／メタノール（９：１）を溶離剤として用いてク
ロマトグラフィーすることにより精製した。塩酸塩に変
換するとこの化合物は１２０℃で融解した。
元素分析値（０３：Ｈ４３Ｃ，ＱＮ２０４として）Ｃチ
Ｈ係 Ｎチ ｃＱ％ 計算値：６９．９ ７．６ ４．９ ６．３実測値：
６９．５ ８．０ ４．８ ６．５＋Ｈ−ＮｎＲ（塩基
、０ＤＣｆ！、３中）δニア、４〜７．７（ｒｎ、 Ｉ
Ｈ）、 （Ｓ、５〜７．１１（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．８５
（ｓ、６ｕ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、０．９ （ｄｄ
、 ６Ｉ（）ＩＣｓｏ−値：２．２Ｘ１０ Ｍ 実施例 ４ ６−イソプロビル−１−メチル−３−（２−（４−（４
−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−エチ
ル）−ピｇ：７ジニル）−ブトキシ）−フェニル〕−イ
ンドゝリンー２−オン・ジ塩酸塩 実施例３ｄ）と同様にして３−Ｃ２−（４−ブロモブト
キシ）−フェニル：１ｌ−３−イソプロピル−１−メチ
ル−インドリン−２−オンおよび１− Ｃ２−（３，４
，５−）リメトキシフェニル）−エチル〕−ピに、７ジ
ンから製造。融点２２３へ・２２５℃。
Ｈ係 Ｎチ ｃＱ％ 計算値：６９．９ ７．６ ４．９ ６．３実測値：
６９．５ ８．０ ４．８ ６．５＋Ｈ−ＮｎＲ（塩基
、０ＤＣｆ！、３中）δニア、４〜７．７（ｒｎ、 Ｉ
Ｈ）、 （Ｓ、５〜７．１１（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．８５
（ｓ、６ｕ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、０．９ （ｄｄ
、 ６Ｉ（）ＩＣｓｏ−値：２．２Ｘ１０ Ｍ 実施例 ４ ６−イソプロビル−１−メチル−３−（２−（４−（４
−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−エチ
ル）−ピｇ：７ジニル）−ブトキシ）−フェニル〕−イ
ンドゝリンー２−オン・ジ塩酸塩 実施例３ｄ）と同様にして３−Ｃ２−（４−ブロモブト
キシ）−フェニル：１ｌ−３−イソプロピル−１−メチ
ル−インドリン−２−オンおよび１− Ｃ２−（３，４
，５−）リメトキシフェニル）−エチル〕−ピに、７ジ
ンから製造。融点２２３へ・２２５℃。
元素分析値（！ｌ？すＩ（ｓ＋ｃｆ！、２Ｎ３０ｓとし
て）計算値 ： ６．１ １０．３ 実測値 ： ５．９ ＩＩＩ）、２ＩＦＩ−ＮＭＲ
（塩基、 ＣＤＣＡ３中）δ： ７．４〜７．６５（
ｍ、 ｉＨ）、６２〜７．４（＋ｎ、９Ｈ）、３．８０
および３．８３ （２ｓ 、 ９Ｈ）、３．２３（ｓ、
３Ｆ（）、１．１６〜１．６（ｍ、４Ｈ）、［１，９（
ｄｄ、１）ＩＣ５ｏ値：５Ｘ１０−９Ｍ 実施例 ５ ３−［２−（４−（４−（４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル）−−７’チル） −ヒー？ラジンー１−イル）
−ブトキシ）−フェニルヨー５−４フプロビルー１−メ
チル−インドリン−２−オン・ジ塩酸塩 実施例３ｄ）と同様にして３−（２−（４−ブロモブト
キシ）−フェニルクー６−イツプロビルー１−メチルイ
ンドリン−２−オンおよび１−〔４−ビス−（４−フル
オロフェニル）−ブチル〕−ピズラジンから製造。融点
１８０〜１℃。
て）計算値 ： ６．１ １０．３ 実測値 ： ５．９ ＩＩＩ）、２ＩＦＩ−ＮＭＲ
（塩基、 ＣＤＣＡ３中）δ： ７．４〜７．６５（
ｍ、 ｉＨ）、６２〜７．４（＋ｎ、９Ｈ）、３．８０
および３．８３ （２ｓ 、 ９Ｈ）、３．２３（ｓ、
３Ｆ（）、１．１６〜１．６（ｍ、４Ｈ）、［１，９（
ｄｄ、１）ＩＣ５ｏ値：５Ｘ１０−９Ｍ 実施例 ５ ３−［２−（４−（４−（４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル）−−７’チル） −ヒー？ラジンー１−イル）
−ブトキシ）−フェニルヨー５−４フプロビルー１−メ
チル−インドリン−２−オン・ジ塩酸塩 実施例３ｄ）と同様にして３−（２−（４−ブロモブト
キシ）−フェニルクー６−イツプロビルー１−メチルイ
ンドリン−２−オンおよび１−〔４−ビス−（４−フル
オロフェニル）−ブチル〕−ピズラジンから製造。融点
１８０〜１℃。
元素分析値（Ｃ４２Ｈ５＋Ｆ２Ｃｊ！２Ｎ５０２として
）０％ Ｈチ Ｉ 計算値：６ａ３ ７．０ ５．７ 実測値：６７．９ ７．０ ５．４ ＩＣｓｏ−値： ｔ３Ｘ１０−” Ｍ 実施例 ６ ３−イソプロピル−１−メチル−３−［２−（４−（４
−（３，４，５−）リメトキシベンジル）−ピはラジン
ー１−イル）−ブトキシ）フェニル）−インド−ノン−
２−オン・ジ塩酸塩 実施例３ｄと同様にして３−［２−（４−ブロモブトキ
シ）−フェニル〕−５−イソプロピル−１−メチルイン
ドリン−２−オンおよび３．４．５− ） ＩＪメトキ
シベンジルビＲラジンから製造。融点２３５〜７℃、 元素分析値（Ｃ！７Ｈ４ｐＣＱ２Ｎ！０５として）計算
値： ６４．７ ７．２ ６．１ １０．３実測値
：６４．５ ス２ ６．２ １０．５ＩＣＡＯ−値：
４．４Ｘ１０ Ｍ 実施例 ７ ３−イソプロピル−１−メチル−５−［４−（１１−（
３，４，５−）リメトキシフェニルアセチル）−ピズラ
ジンー１−イル）−ブトキシフェニル〕−インドリン−
２−オン塩酸塩 実施例３ｄと同様にして、５−［２−（４−プロモプト
キシ）−フェニルツー３−イソプロピル−１−メチル−
インドリン−２−オンおよび３．４．５− トリメトキ
シフェニルアセチルヒ＜ラジンから製造。融点１４０℃
（分解）。
）０％ Ｈチ Ｉ 計算値：６ａ３ ７．０ ５．７ 実測値：６７．９ ７．０ ５．４ ＩＣｓｏ−値： ｔ３Ｘ１０−” Ｍ 実施例 ６ ３−イソプロピル−１−メチル−３−［２−（４−（４
−（３，４，５−）リメトキシベンジル）−ピはラジン
ー１−イル）−ブトキシ）フェニル）−インド−ノン−
２−オン・ジ塩酸塩 実施例３ｄと同様にして３−［２−（４−ブロモブトキ
シ）−フェニル〕−５−イソプロピル−１−メチルイン
ドリン−２−オンおよび３．４．５− ） ＩＪメトキ
シベンジルビＲラジンから製造。融点２３５〜７℃、 元素分析値（Ｃ！７Ｈ４ｐＣＱ２Ｎ！０５として）計算
値： ６４．７ ７．２ ６．１ １０．３実測値
：６４．５ ス２ ６．２ １０．５ＩＣＡＯ−値：
４．４Ｘ１０ Ｍ 実施例 ７ ３−イソプロピル−１−メチル−５−［４−（１１−（
３，４，５−）リメトキシフェニルアセチル）−ピズラ
ジンー１−イル）−ブトキシフェニル〕−インドリン−
２−オン塩酸塩 実施例３ｄと同様にして、５−［２−（４−プロモプト
キシ）−フェニルツー３−イソプロピル−１−メチル−
インドリン−２−オンおよび３．４．５− トリメトキ
シフェニルアセチルヒ＜ラジンから製造。融点１４０℃
（分解）。
元素分析値（Ｃ３７Ｈ４ｓＣＡＮミ０６として）０％
８％ Ｎチ Ｃ氾チ 計算値：６６．７ ７．３ ６．３ ５．３実測値：
６６．９ ７．３ ６．０ ５．４ＩＣ！５Ｑ−値：４
．２Ｘ１０−”Ｍ 実施例 ８ １．５−ジメチル−６−インプロビルー３−〔４−（４
−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチ
ル）−ヒはラジニル）−ブトキシ）−フェニルツーイン
ドリン−２−オン・ジ塩酸塩 実施例６ｄと同様にして５−（２−（４−ブロモブトキ
シン−フェニル）−１，５−ｕメチル−３−インプロピ
ルインドリン−２−オンおよび１− （： ２− （３
，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル〕−ピーＳ
ラジンから製造。融点２４２℃。
８％ Ｎチ Ｃ氾チ 計算値：６６．７ ７．３ ６．３ ５．３実測値：
６６．９ ７．３ ６．０ ５．４ＩＣ！５Ｑ−値：４
．２Ｘ１０−”Ｍ 実施例 ８ １．５−ジメチル−６−インプロビルー３−〔４−（４
−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチ
ル）−ヒはラジニル）−ブトキシ）−フェニルツーイン
ドリン−２−オン・ジ塩酸塩 実施例６ｄと同様にして５−（２−（４−ブロモブトキ
シン−フェニル）−１，５−ｕメチル−３−インプロピ
ルインドリン−２−オンおよび１− （： ２− （３
，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル〕−ピーＳ
ラジンから製造。融点２４２℃。
元素分析値（：！８Ｈ５！ｃｘ２ｎ！ｏｓとして）０％
８％ Ｎチ Ｃ！係 計算値： ６４．９ ７．６ ６．０ １０．１実測
値：６４．６ ７．４ ６．１ ９．９３Ｈ−二トレ
ンジピン結合試験 ６トニトレンジピン結合試験における化合物の活性試験
はラットの脳皮質がら単離しそして数回洗浄した膜標本
にて、実質上Ｒ，Ｊ、 Ｇｏｕｒｄ氏他のＰｒｏｃ、
Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、σＳＡ ７９．３６
５６（１９８２）記載の方法に従い実施した。ＰＨ７，
４のトリス緩衝液（トリス−Ｈｅぶ５０ミリモル、 Ｎ
ａＣｆ１１５０ミリモル、 Ｄａ（４２１，０ミリモ
ルおよび溶液中のトリス−ＨＣｆ）、％Ｎａ０Ｉ／、お
よびＯａＯλ２に基づき０．００１重量％の中性界面活
性物質例えばＧｅｎａｐｏｌ”）を用いて１薯５００に
希釈した膜懸濁物を５−ずつ３Ｈ−ニトレンジピン（試
験物中０．１ＨＭ、 比活性８ ｔ３ｃ１／ミリモル
）と振盪水浴上２５℃で６０分間培養した。Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ’／Ｆガラスファイバーフィルターで真空濾
過することにょシ膜フラクションを分離除去しそして放
射能を液体シンチレーション計数器中で測定した。非特
異的な３ＦＫ−二トレンシヒ／結合は１μＭのニフエジ
ピンノ存在下に測定した。
８％ Ｎチ Ｃ！係 計算値： ６４．９ ７．６ ６．０ １０．１実測
値：６４．６ ７．４ ６．１ ９．９３Ｈ−二トレ
ンジピン結合試験 ６トニトレンジピン結合試験における化合物の活性試験
はラットの脳皮質がら単離しそして数回洗浄した膜標本
にて、実質上Ｒ，Ｊ、 Ｇｏｕｒｄ氏他のＰｒｏｃ、
Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、σＳＡ ７９．３６
５６（１９８２）記載の方法に従い実施した。ＰＨ７，
４のトリス緩衝液（トリス−Ｈｅぶ５０ミリモル、 Ｎ
ａＣｆ１１５０ミリモル、 Ｄａ（４２１，０ミリモ
ルおよび溶液中のトリス−ＨＣｆ）、％Ｎａ０Ｉ／、お
よびＯａＯλ２に基づき０．００１重量％の中性界面活
性物質例えばＧｅｎａｐｏｌ”）を用いて１薯５００に
希釈した膜懸濁物を５−ずつ３Ｈ−ニトレンジピン（試
験物中０．１ＨＭ、 比活性８ ｔ３ｃ１／ミリモル
）と振盪水浴上２５℃で６０分間培養した。Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ’／Ｆガラスファイバーフィルターで真空濾
過することにょシ膜フラクションを分離除去しそして放
射能を液体シンチレーション計数器中で測定した。非特
異的な３ＦＫ−二トレンシヒ／結合は１μＭのニフエジ
ピンノ存在下に測定した。
前出の実施例に記載された化合物と同様の方法で下記化
合物が製造された。
合物が製造された。
９ ＨＣＨ！１−Ｃ３Ｈ７Ｈ２’ ３ ０Ｈ２
０ｊＯＨＯＨ５ｎ−Ｃ６Ｈ１！Ｅｆ ２’ ３
ｐ ｚｔＩ ＨＣＨ！ｎ−０１２Ｆｉ２
５ Ｈ２’ ３ １ １１２ ＨＯＨ５
ｃＨ２−ｃＨ−ａＨ２Ｈ２’ ３ ＃ １１
３ ＨＯＨ３ｉ−ｃ！Ｈ７Ｈ２’ ３ ＃
１１５ Ｈ０２Ｈ５ＣＨ２べＪ Ｆｌ
２’ ３ ＃ Ｎ２）ｍ−ｘ−（ｃａ２）
Ｈ−Ｒ（５） が １７ ＨＯＨ！１−０３Ｈｙ ［７２’
３ ｙ１８ ＨＣＨ２ＸＤ０２Ｈ５Ｈ２’
３ ｐ１９ Ｈｃａ＝ １−ｃ５Ｆ！
７ Ｈ２’ ４ Ｎ２０ ＨＣ！
Ｈ３１−０３Ｈ７Ｈ２’ ３ Ｎ２１
ＨＯＨ！ｎ−０３Ｈ７Ｈ２’ ５ Ｎ２２
ＨＯＨ３１−０３Ｈｙ Ｈ３’ ２
１Ｒ５ＮＭＲ 〃 〃 〃 〃 ２３ ５−ａｎ ＯＦｌ！ ｉ−Ｃ３Ｈ５
Ｈ３’ ２ Ｃ！Ｈ２２４７−ＣＨ＝ ＣＨ３Ｃ
Ｈ２−ＣＴ１２（ＤＨ２′３〃２５ ＨＯ［
（３ｎ−０３Ｈ７Ｈ２’ ３ ’２６
ＨＣＦｌｓ １−ＣｓＨｙ ３’−０
ＣＨ３２’ ３ ＃２７ ＨＣＨ
３ｉ−（！３Ｈ７５’−０ＣＨ５２’ ５ ＃
２８ Ｈａａ３ｃ２Ｈ５Ｈ４’ １＃３
０ ＨＤＨ５ＣＨ２＜ΣＥＰＨ２’５１ｎ
Ｒ５ＮＭＲ ・■■――□、□、１・偶一圃■・！憫・１關・――・
■■・・１・――・、、ユ、１．１、、．９１、．１、
、、、□ｏ１１．７．ｏ、１゜、、。
０ｊＯＨＯＨ５ｎ−Ｃ６Ｈ１！Ｅｆ ２’ ３
ｐ ｚｔＩ ＨＣＨ！ｎ−０１２Ｆｉ２
５ Ｈ２’ ３ １ １１２ ＨＯＨ５
ｃＨ２−ｃＨ−ａＨ２Ｈ２’ ３ ＃ １１
３ ＨＯＨ３ｉ−ｃ！Ｈ７Ｈ２’ ３ ＃
１１５ Ｈ０２Ｈ５ＣＨ２べＪ Ｆｌ
２’ ３ ＃ Ｎ２）ｍ−ｘ−（ｃａ２）
Ｈ−Ｒ（５） が １７ ＨＯＨ！１−０３Ｈｙ ［７２’
３ ｙ１８ ＨＣＨ２ＸＤ０２Ｈ５Ｈ２’
３ ｐ１９ Ｈｃａ＝ １−ｃ５Ｆ！
７ Ｈ２’ ４ Ｎ２０ ＨＣ！
Ｈ３１−０３Ｈ７Ｈ２’ ３ Ｎ２１
ＨＯＨ！ｎ−０３Ｈ７Ｈ２’ ５ Ｎ２２
ＨＯＨ３１−０３Ｈｙ Ｈ３’ ２
１Ｒ５ＮＭＲ 〃 〃 〃 〃 ２３ ５−ａｎ ＯＦｌ！ ｉ−Ｃ３Ｈ５
Ｈ３’ ２ Ｃ！Ｈ２２４７−ＣＨ＝ ＣＨ３Ｃ
Ｈ２−ＣＴ１２（ＤＨ２′３〃２５ ＨＯ［
（３ｎ−０３Ｈ７Ｈ２’ ３ ’２６
ＨＣＦｌｓ １−ＣｓＨｙ ３’−０
ＣＨ３２’ ３ ＃２７ ＨＣＨ
３ｉ−（！３Ｈ７５’−０ＣＨ５２’ ５ ＃
２８ Ｈａａ３ｃ２Ｈ５Ｈ４’ １＃３
０ ＨＤＨ５ＣＨ２＜ΣＥＰＨ２’５１ｎ
Ｒ５ＮＭＲ ・■■――□、□、１・偶一圃■・！憫・１關・――・
■■・・１・――・、、ユ、１．１、、．９１、．１、
、、、□ｏ１１．７．ｏ、１゜、、。
３２ ＨＤＨミ １−Ｃ３Ｈ７Ｈ２’ ３
＃３３ ＨＯＲ３１−０３Ｈ７Ｈ２’
５ Ｗ３４ ＨＣＨ３ＣＨ５Ｈ２’
３ ０＝０３５ Ｈｃａ！ １−Ｃ３Ｈ
７Ｈ２’ ２ ０５６ ＨＣＨ１５ｎ−
Ｇ６Ｈｔｓ Ｈ２’ １ 口Ｈ（Ｏ
Ｈ）３７ ＨＯＲ３ｉ−０！Ｈ７Ｈ２’ ２
Ｓ〃
＃３３ ＨＯＲ３１−０３Ｈ７Ｈ２’
５ Ｗ３４ ＨＣＨ３ＣＨ５Ｈ２’
３ ０＝０３５ Ｈｃａ！ １−Ｃ３Ｈ
７Ｈ２’ ２ ０５６ ＨＣＨ１５ｎ−
Ｇ６Ｈｔｓ Ｈ２’ １ 口Ｈ（Ｏ
Ｈ）３７ ＨＯＲ３ｉ−０！Ｈ７Ｈ２’ ２
Ｓ〃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物ならびに式 I の化合物と製剤上受容し
うる酸との塩、ここで上式 I 中 Ｒ（１）、Ｒ（１）′およびＲ（１）″は同じかまたは
相異なつておりそして相互に独立して水素、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ニトロ、ヒドロキシル、
アセトアミドまたはアミノであり、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
０）−アルキル、直鎖または分枝状（Ｃ＿３−Ｃ＿１＿
０）−アルケニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルキル（ここでこのフェニル環は未置換であるかま
たは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
２）−アルキレンジオキシおよびニトロからなる群の１
、２または３個の置換基により置換されているものとす
る）であり、 Ｒ（３）は水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
５）−アルキル、直鎖または分枝状（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
５）−アルケニル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキ
ル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルキル（ここでこれらフェニル基は未
置換であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシおよびニトロ
からなる群の１、２または３個の置換基により置換され
ているものとする）であり、 Ｒ（４）およびＲ（４）′は同じかまたは相異なつてお
りかつ相互に独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ＿３、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミドまたはア
ミノであり、 ｍは１、２、３または４であり、 ｎは０、１、２または３であるが、しかしながらＸがヘ
テロ原子である場合は２または３のみを表わし、 Ｘは−ＣＨ＿２−基、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル基、
−ＣＨ（ＯＨ）−基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）′は同じかまたは
相異なつておりそして水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
−アルキルを意味する）を表わし、 Ｒ（５）は下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ 〔これら式中 Ｒ（６）およびＲ（７）は同じかまたは相異なつており
かつ相互に独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−ア
ルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿
４〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
アルキル、ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ベンズヒド
リルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換である
かまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレン
ジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３およびヒドロキシ
ルからなる群の１、２または３個の基により置換されて
いるものとする）であり、 Ｒ（８）は水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、
ピリジル、ピリミジニル、フェニル、フェニル−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルキル、フェニル−（Ｃ＿３〜Ｃ＿５
）−アルケニル、ベンズヒドリルまたはベンズヒドリル
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、フェニル−（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）−アルカノイルまたはベンゾイル（ここでこ
れらフェニル基はそれぞれ未置換であるかまたは（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
キシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３およびヒドロキシルからなる群の
１、２または３個の基により置換されているものとする
）であり、 Ｒ（９）は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
フェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換であるか
または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジ
オキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３およびヒドロキシか
らなる群の１、２または３個の基により置換されている
ものとする）であり、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルコキシであり、そして Ｒ（１１）およびＲ（１２）またはＲ（１３）およびＲ
（１４）は同じかまたは相異なつておりかつ相互に独立
して水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−
アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル、フェニ
ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンズヒドリルま
たはベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルまたはベ
ンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換で
あるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキ
レンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３およびヒドロ
キシルからなる群の１、２または３個の基により置換さ
れているものとする）である〕の１種類を意味する。 ２）Ｒ（１）およびＲ（１）′が同じかまたは相異なつ
ておりかつ相互に独立して水素、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、ニトロまたはア
セトアミドであり、 Ｒ（１）″が水素であり、 Ｒ（２）が水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
−アルキル、アリル、メタリル、ベンジル、フェネチル
、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル
、３，４，５−トリメトキシベンジルまたは３，４−メ
チレンジオキシベンジルであり、 Ｒ（３）が水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
２）−アルキル、アリル、メタリル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７
）−シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアル
キル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンジル、メチ
ルベンジル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジ
メトキシベンジルまたはフェニルエチルであり、 Ｒ（４）が水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ
、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミドまたはアミノで
あり、 Ｒ（４）′が水素であり、 ｍが１、２、３または４であり、 ｎが０、１、２または３であるがしかしながらＸがヘテ
ロ原子を表わす場合は２または３のみを意味し、 Ｘが−ＣＨ＿２−基、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル基、
−ＣＨ（ＯＨ）−基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）′は同じかまたは
相異なつておりそして水素、メチルまたはエチルを意味
する）を表わし、 Ｒ（５）が下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ 〔式中Ｒ（６）は水素、メチル、エチル、プロピルまた
はイソプロピルであり、 Ｒ（７）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、
フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンズヒド
リルまたはベンズヒドリドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
アルキル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換で
あるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキ
レンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３およびヒドロキシル
からなる群の１、２または３個の基により置換されてい
るものとする）、またはピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルキルであり、Ｒ（８）は水素、直鎖または分枝状
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
アルカノイル、フェニル（ここでこのフェニル基は（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
コキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、Ｆ
、Ｃｌ、ＣＦ＿３およびヒドロキシルからなる群の１個
または２個の基により置換されていることができるもの
とする）、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
フェニル−（Ｃ＿３〜Ｃ＿５）−アルケニル、ベンズヒ
ドリルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル
またはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ
未置換であるかまたはメチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＦ＿３およびヒドロキシルからなる群の１、２
または３個の基により置換されているものとする）であ
り、 Ｒ（９）はフェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルキル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置
換であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−ア
ルキレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３およびヒドロキ
シルからなる群の１、２または３個の基により置換され
ているものとする）であり、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシル、またはメトキシであ
り、 Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（１４）
は同じかまたは相異なつておりそして水素、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイ
ル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンズ
ヒドリル、ベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルま
たはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未
置換であるかまたはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ＿３およびヒドロキシルからなる群の１、２ま
たは３個の基により置換されているものとする）である
〕の１種類を意味する前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物ならびにこれら式 I の化合物と製剤上受容しう
る酸との塩。 ３）Ｒ（１）が水素、メチル、メトキシ、ＦまたはＣｌ
であり、 Ｒ（１）′が水素またはメトキシであり、 Ｒ（１）″が水素であり、 Ｒ（２）が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第２ブチル、イソブチル、ベンジルまた
はフェネチルであり、 Ｒ（３）が水素、直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
２）−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、
メタリル、ベンジル、メチルベンジル、フルオロベンジ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジルまたはフェ
ニルエチルであり、 Ｒ（４）が水素、メトキシ、メチル、Ｃｌ、ニトロまた
はヒドロキシルであり、 Ｒ（４）′が水素であり、 ｍが１、２または３であり、 ｎが０、１または２であるが、しかしなが らＸがヘテロ原子を意味する場合は２のみを表わし、 Ｘが−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、カルボニル基、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ（１５）およびＲ（１５）′は同じかまたは
相異なつておりそして水素またはメチルを表わす）であ
り、 Ｒ（５）が下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ 〔式中Ｒ（６）は水素またはメチルであり、Ｒ（７）は
フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンズヒド
リルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル（ここでこれらフェニル基はそれぞれ未置換である
かまたはメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、メチレンジオキ
シおよびヒドロキシルからなる群の１、２または３個の
基により置換されているものとする）であり、 Ｒ（８）は直鎖または分枝状（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル、フェニル、
フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンズヒド
リルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルま
たはベンゾイル（ここでこれらのフェニル基はそれぞれ
未置換であるかまたはメチル、メトキシ、エトキシ、メ
チレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌおよびヒドロキシルからなる
群の１、２または３個の基により置換されているものと
する）であり、 Ｒ（９）は未置換であるかまたはメチル、メトキシ、Ｆ
、Ｃｌ、メチレンジオキシおよびヒドロキシルからなる
群の１、２または３個の基により置換されたフェニル基
であり、 Ｒ（１０）は水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり
、 Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ（１４）
は同じかまたは相異なつておりそして水素、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイ
ル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンズ
ヒドリルまたはベンズヒドリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
アルキル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイ
ルまたはベンゾイル（ここでこれらフェニル基はそれぞ
れ未置換であるかまたはメチル、メトキシ、メチレンジ
オキシ、Ｆ、Ｃｌおよびヒドロキシルからなる群の１、
２または３個の基により置換されているものとする）で
ある〕の１種類を意味する前記特許請求の範囲第１項ま
たは第２項のいずれか１項記載の化合物ならびにこれら
式 I の化合物と製剤上受容しうる酸との塩。 ４）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化
合物を製造するに当り、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）′、Ｒ（１）″、Ｒ（２）、
Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）′、Ｘ、ｍおよびｎは式
I におけると同じ意味を有しそしてＹは求核置換され
うる離脱基を表わす）を有する化合物を求核置換条件下
に式IIIａ、IIIｂ、IIIｃ、IIIｄまたはIIIｅ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ ▲数式、化
学式、表等があります▼IIIｂ ▲数式、化学式、表等
があります▼IIIｃ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｄ ▲数式、化
学式、表等があります▼IIIｅ （式中Ｒ（６）、Ｒ（７）、Ｒ（８）、Ｒ（９）、Ｒ（
１０）、Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（１３）およびＲ
（１４）は式 I におけると同じ意味を有する）を有す
る化合物の１種類と反応させるか、または ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）′、 Ｒ（１）″、Ｒ（２）
、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（４）′は式 I におけ
ると同じ意味を有する）を有する化合物を式Ｖ Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ（５
）Ｖ（式中Ｚは式IIにおけるＹと同じ意味を有しそして
Ｒ（５）、Ｘ、ｍおよびｎは式 I におけると同じ意味
を有する）を有する化合物と反応させるか、または ｃ）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）′、Ｒ（１）″、Ｒ（２）、
Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）′およびｍは式 I にお
けると同じ意味を有する）を有する化合物を式IIIａ〜
IIIｅを有するアミンと反応させるか、または ｄ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｒ（１）、Ｒ（１）′、Ｒ（１）″、Ｒ（２）、
Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）′、Ｘ、ｍおよびｎは式
I におけると同じ意味を有しそしてＲ（１６）は下記
の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中Ｒ（６）、Ｒ（１１）、Ｒ（１２）およびＲ（１
３）は式 I におけると同じ意味を有する）の１種類を
意味する〕を有する化合物をアルキル化剤またはアシル
化剤と反応させる、 ことからなる方法。 ５）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ（１）、Ｒ（１）′、Ｒ（１）″、Ｒ（２）、
Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）′、Ｘ、ｍおよびｎは式
I におけると同じ意味を有しそしてＹは求核置換され
うる離脱基を意味する）を有する化合物。 ６）血圧降下剤の製造への前記特許請求の範囲第１項記
載の式 I の化合物の使用。 ７）血圧降下剤としての前記特許請求の範囲第１項記載
の式 I の化合物の使用。 ８）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物の
有効量を慣用の添加剤と混合して温血動物に投与するこ
とからなる温血動物における高血圧治療法。
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Also Published As
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| PT83234A (de) | 1986-09-01 |
| EP0212481B1 (de) | 1990-09-12 |
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