PL153455B1 - Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids - Google Patents

Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids

Info

Publication number
PL153455B1
PL153455B1 PL1988271379A PL27137988A PL153455B1 PL 153455 B1 PL153455 B1 PL 153455B1 PL 1988271379 A PL1988271379 A PL 1988271379A PL 27137988 A PL27137988 A PL 27137988A PL 153455 B1 PL153455 B1 PL 153455B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
scheme
formula
benzazepine
tetrahydro
ethyl
Prior art date
Application number
PL1988271379A
Other languages
English (en)
Other versions
PL271379A1 (en
Inventor
Peter E Gross
John E Arrowsmith
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of PL271379A1 publication Critical patent/PL271379A1/xx
Publication of PL153455B1 publication Critical patent/PL153455B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 455 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: . 88 03 23 (P. 271379) int. Ci/5 C07D 223/16' A61K 31/55
Pierwszeństwo: 87 03 25 Wielka Brytania
Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 22
Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31
Twórcy wynalazku: Peter E. Cross, John E. Arrowsmith Uprawniony z patentu: Pfizer Limited, Sandwich (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów benzazepiny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonamidów benzazepiny, . będących środkami przeciw niemiarowości.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedłużają okres potencjalnego działania w mięśniu sercowym i w tkance przewodzącej, zwiększając tym samym niewrażliwość na przedwczesne bodźce. Zgodnie z klasyfikacją, którą podał Vaughau Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Pross, 1980), związki te należą więc do klasy III środków przeciw niemiarowości. Działają one skutecznie in vitro i in vivo w przedsionkach, komorach i w tkance przewodzącej, toteż są użyteczne jako środki zapobiegawcze i do zwalczania różnych odmian niemiarowości komorowych i nadkomorowych, w tym również migotania przedsionkowego i komorowego. Ponieważ związki te nie zmieniają prędkości przewodzenia impulsów, przeto mają mniejszą niż znane leki (głównie klasy I) skłonność do powodowania lub nasilania niemiarowości, a także powodują słabsze, uboczne skutki neurologiczne. Niektóre ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku mają pewne dodatnie działanie inotropowe, toteż są szczególnie odpowiednie dla pacjentów o osłabionym działaniu pompującym serca.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę /C1-C4/ alkilową lub /Ci-Co/al koksy Iową, X oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -NHC/O/-lub bezpośrednie wiązanie, a R2 i R3 oznaczają jednakowe grupy /Ci-C4/alkilowe. Wynalazek obejmuje również wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1.
We wzorze 1 korzystnymi grupami alkilowymi i alkoksylowymi są grupy metylowe i metoksylowe. R1 oznacza korzystnie atom wodoru lub grupę metylową albo metoksylową, a najkorzystniej atom wodoru. R2 i r3 korzystnie oznaczają grupy metylowe, a X oznacza korzystnie atom tlenu lub bezpośrednie wiązanie. Najkorzystniej R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczają grupy metylowe i X oznacza bezpośrednie wiązanie lub atom tlenu. Szczególnie korzystne właściwości ma związek o wzorze la.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są pochodnymi l,2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepiny, w której numerację pozycji podano na wzorze 2.
153 455
Sposobem według wynalazku, zgodnie ze schematem 1, związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i X mają wyżej podane znaczenie, to jest związki o wzorze Γ, wytwarza się przez acylowanie związków dwuaminowych o wzorze 3, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie. Jako środek acylujący stosuje się bezwodnik kwasu /Ci-Cł/alkanosufFonowego o wzorze [/Ci-C4/alkil-SO2]2 lub chlorek albo bromek alkanosulfonylu o wzorze /^-€4/0ιΠ<11-8Ο2Ο albo /Ci-C4/akkll-SO2Br i reakcję prowadzi się ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.
Zazwyczaj, proces acylowania prowadzi się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorku metylenu, pirydyny lub N-metylomorfoliny, w temperaturze około temperatury pokojowej, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trójetyloamina, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, pirydyna lub N-metylomorfolina. Najkorzystniej jest stosować jako środek acylujący bezwodnik kwasu alkanosulfonowego lub chlorek alkanosulfonylu i prowadzić reakcję w pirydynie lub w N-metylomorfolinie, gdyż oba te związki spełniają rolę rozpuszczalnika i równocześnie środka wiążącego kwas. Jak widać ze schematu 1, należy stosować co najmniej 2 równoważniki środka acylującego na 1 równoważnik związku o wzorze 2. Otrzymany związek wyodrębnia się i oczyszcza znanymi metodami.
Związki wyjściowe o wzorze 3 są związkami nowymi i można je wytwarzać zwykłymi metodami, omówionymi szczegółowo poniżej w przykładach i zilustrowanymi na schematach 2, 3 i 4.
Zgodnie ze schematem 2, związki o wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom tlenu lub bezpośrednie wiązanie, to jest związki o wzorze 3a, wytwarza się w procesie obejmującym kilka etapów. W drugim etapie tego procesu korzystnie jest stosować jodek sodowy jako katalizator, ale nie jest to konieczne. Grupami ulegającymi odszczepieniu mogą być nie tylko atomy chlorowców, ale także inne grupy, np. grupa metanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa lub toluenosulfonyloksylowa. Korzystnie jest stosować środek wiążący kwas, taki jak węglan sodowy, albo inny, taki jak wodorowęglan sodowy.
Schemat 3 przedstawia inną metodę wytwarzania związków o wyżej opisanym wzorze 3a, zaś schemat 4 ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 3b, to jest związków o wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę o wzorze -NHC/O/-.
Jak wspomniano wyżej, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami, zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony. Przykładami takich soli są chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glikonian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian. Związki o wzorze 1 tworzą też sole z metalami, np. z metalami ziem alkalicznych i z metalami alkalicznymi. Najkorzystniejsze są sole sodowe i potasowe. Sole te wytwarza się znanymi metodami.
Aby określić wpływ związków na niewrażliwość przedsionkową, prawe półprzedsionki świnek morskich umieszcza się w kąpieli zawierającej fizjologiczny roztwór soli i jeden koniec półprzedsionka łączy z przetwornikiem siły. Tkanki pobudza się przy 1Hz, stosując elektrody połowę. Efektywny okres niewrażliwości (ERP) mierzy się wprowadzając przedwczesne bodźce (S2) po każdym ósmym bodźcu zasadniczym (Si). Interwał sprzężenia S1S2 wzrasta stopniowo aż do chwili, gdy S2 powoduje powtarzalnie wywołaną reakcję, co określa się symbolem ERP. Następnie określa się stężenie badanego związku, niezbędne do zwiększenia ERP o 25%, to jest wartość RD25. ERP mierzy się również dla mięśni prawej brodawki świanki morskiej, utrzymywanych w fizjologicznym roztworze soli. Mięśnie pobudza się na jednym końcu za pomocą dwubiegunowych elektrod i wywołany elektrogram rejestruje na przeciwległym końcu poprzez jednobiegunową elektrodę powierzchniową. ERP oznacza się jak podano wyżej przy stosowaniu techniki dodatkowych bodźców. Czas prowadzenia określa się z cyfrowego oscyloskopu pamięciowego, mierząc interwał pomiędzy bodźcem, wywołanym przyczynami ubocznymi, niezależnymi od materiałów badanych i wartością szczytową elektrogramu, to jest czas potrzebny dla przejścia impulsu przez całą długość mięśnia.
Mierzono również wartości przedsionkowe i komorowe ERP u psów uśpionych lub nie uśpionych, stosując technikę bodźca dodatkowego, podczas gdy w przedsionku lub prawej komorze utrzymuje się stałą liczbę skurczów.
Związki o wzorze 1 można podawać same, ale zwykle podaje się je w mieszaninie z farmakologicznym nośnikiem, dobranym odpowiednio do zamierzonego sposobu podawania środka,
153 455 zgodnie z metodami stosownymi w praktyce. Związki te można podawać pacjentom cierpiącym na niemiarowości, a także zapobiegawczo, gdy spodziewane jest wystąpienie niemiarowości. Środki te można podawać np. doustnie w postaci tabletek, zawierających takie dodatki, jak skrobia lub laktoza, w kapsułkach zawierających sam związek o wzorze 1 lub mieszaniy z rozcieńczalnikami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin, zawierających również substancje zapachowe lub barwiące. Środki te można też wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najkorzystniej jest stosować te środki w postaci wodnego -roztworu, który może też zawierać inne substancje rozpuszczone, np. sole lub glikozę w ilości takiej, aby otrzymać roztwór izotoniczny.
Przy podawaniu ludziom w celach zapobiegawczych lub dla leczenia stanów chorobowych serca, takich jak niemiarowości komorowe lub ponadkomorowe, w tym również migotanie przedsionkowe i komorowe, uważa się, że dzienna dawka związków o wzorze 1 dla przeciętnego, dorosłego człowieka (70 kg) wynosi 1 do 75 mg i może być podzielona na 2-4 dawki. Przy podawaniu dożylnym pojedyncza dawka, zależnie od potrzeby, wynosi 0,5-10 mg. W przypadku ciężkiej niemiarowości sercowej korzystnie jest podawać związki o wzorze 1 dożylnie, aby szybko spowodować powrót do normalnego rytmu. Dla przeciętnego, dorosłego pacjenta można stosować tabletki lub kapsułki, zawierające 1-25 mg czynnego związku, w odpowiednim nośniku lub rozcieńczalniku. Odchylenia od tych dawek mogą zależeć od wagi ciała i stanu pacjenta, jak to wiadomo z praktyki.
Wynalazek umożliwia więc również wytwarzanie środków leczniczych, zawierających związek o wyżej opisanym wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalną sól takiego związku, będących środkami nadającymi się do zapobiegania niemiarowości i zwalczania niemiarowości sercowych.
Przykład I. 7-Metanosulfonamido-3-[2-/4-metanosulfonamidoffnoksy/etylo]-l,2,4,5tetrahydro-3H-benzazepina w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku.
Metoda /A/, wytwarzanie wolnej zasady, zgodnie ze schematem 5.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,37 g 7-amino-3-[2-/4-aminofenoksy/etylo]-1 ^^ó-tetrahydro^H^-benzazepiny w 30 ml pirydyny dodaje się 0,2 ml bezwodnika metanosulfonowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze roztwór 3 porcjami wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i 3 porcjami solanki, następnie suszy organiczny roztwór nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z krzemionki, eluując chlorkiem metylenu zawierającym metanol (0% do 5%). Frakcje zawierające produkt łączy się, odparowuje i półstałą pozostałość rozciera z eterem, odsącza i suszy, otrzymując 0,19 g związku podanego w tytule, o konsystencji bezpostaciowego proszku i nie dającej się określić dokładnie temperaturze topnienia.
Analiza dla wzoru C20H27N3O5S2:
%C %H %N
znaleziono: 53,05 6,1 8,9
obliczono: 53,0 6,0 9,3
Widmo H-NMR /CDCU/: < = 7,2 /d,2H/, 7,05 /q, 2H/, 7,00 /s, 1H/, 6,9 /d,2H/, 4,1 /t,2H/, 3,00 /t,2H/, 3,00 /s,3H/, 2,95 /s,3H/, 2,9 /m,4H/, 2,8 /m,4H/.
Opisaną wyżej reakcję powtórzono, stosując chlorek metanosulfonylu i trójetyloaminę w etanolu, w temperaturze pokojowej i otrzymano podobny wynik.
Metoda /B/, wytwarzanie chlorowodorku zgodnie ze schematem 6.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 83 g 7-amino-3-[2-/4-aminoftnoksy/-ttylo]1 ,-,4,5-tetrahydro-3H-3-benzaztpiny w 700 ml N-metylomorfoliny wkrapla się mieszając w ciągu 45 minut 70,3 g chlorku metanosulfonylu, po czym zezwala się na ogrzanie się mieszaniny do temperatury 15°C i dodaje się jeszcze 14,6 g chlorku metanosulfonylu. Następnie oddziela się przez dekantację rozpuszczalnik od ciężkiego osadu, który wprowadza się do 3000 ml wody i ekstrahuje fazę wodną 2 porcjami po 500 ml octanu etylu. Osad rozpuszcza się w połączonych wyciągach organicznych, płucze 2 porcjami po 500 ml wody, suszy nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość dodaje się do 500 ml metanolu zmieszanego z 400 ml 2,5 m roztworu wodorotlenku sodowego i miesza w temperaturze 40°C w ciągu 1/2 godziny, po czym
153 455 odparowuje metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną warstwę płucze się dwukrotnie chlorkiem metylenu, następnie rozcieńcza przez dodanie 1000 ml wody i za pomocą stężonego kwasu solnego zakwasza do wartości pH 6,5. Wytrącony osad granuluje się, odsącza, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 110,4g chlorowodorku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowuje się z mieszaniny 1100 ml technicznego etanolu zawierającego metanol i 1320 ml metanolu,otrzymując 73,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 221°C.
Analiza dla wzoru C2oH27N30sS2’HC1:
%c %H %N %S
znaleziono: 48,9 5,8 8,6 13,0
obliczono: 49,0 5,8 8,6 13,1
Przykład II. 7-Metanosulfonamido-3-/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepina.
Związek ten wytwarza się sposobem analogicznym do metody /A/ z przykładu I, przez acylowanie odpowiedniego związku dwuaminowego bezwodnikiem metanosulfonowym, prowadząc reakcję w ciągu 18 godzin. Otrzymany związek topnieje w temperaturze 184-187°C, a jego budowę, odpowiadającą wzorowi 4, potwierdza widmo1 H-Nmr.
Analiza dla wzoru C2oH27N3O4S2*0,lCH2Cl2:
%c %H %N
znaleziono: 53,9 6,0 9,3
obliczono: 54,1 6,15 9,4
Widmo 1H-NMP /DHSO de/:ó = 9,55 /br s, 2H/, 7,1 /q,4H/, 7,05 /d, 1H/, 6,95 /s,lH/, 6,90 /d,lH/, 2,95 /s,6H/, 2,8 /br s,4H/, 2,63 /m,8H/.
Przykład III. 7-Metanosulfonamido-3-[2-/4-metanosulfonamido-2-metoksybenzamido/etylo]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 7. Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 7-amino-3-[2-/4-aπlino-2-metoksybenzamido/etylo]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny w pirydynie wkrapla się 0,153 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze trzykrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie solanką, po czym suszy organiczny roztwór nad Na2SO4, przesącza i odparowuje. W oleistej pozostałości próba metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obecność nie przereagowanego związku wyjściowego, toteż oleisty produkt rozpuszcza się w pirydynie, traktuje 0,05 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze 3 razy wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i 3 razy solanką, suszy roztwór organiczny nad Na2SO4, przesącza i odparowuje. Oleistą pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chlorkiem metylenu zawierającym metanol (0% do 5%). Połączone frakcje zawierające produkt odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,32 g związku podanego w tytule przykładu, o konsystencji bezbarwnej piany.
Analiza dla wzoru C22H30N4O6S2:
%c %H %N
znaleziono: 51,7 6,0 10,6
obliczono: 51,7 5,9 11,0
Widmo 1 H-NMR /CDCI3/: ó = 8,4 /br s,lH/, 8,25 /d, 1H/, 7,1 /d,lH/, 7,05 /s,2H/, 7,0 /d, 1H/, 6,8 /d. 1H/, 4,0 /s,3H/, 3,6 /m,2H/, 3,1 /s,3H/, 3,05 /s,3H/, 2,95 /br s,4H/, 2,7 /br s,6H/.
Przykład IV. 7-Metanosulfonamido-3-[2-/4-metanosulfonamido-3-metylofenoksy/etylo]l,2,4,6-tetrahydro-3H-3-benzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 8. Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,36 g 7-amino-3-[2-/4-amino-2-metylofenoksy/etylo]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepiny w 30 ml pirydyny wkrapla się 0,18 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze 3 razy nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu
153 455 sodowego i 3 razy solanką, suszy organiczny roztwór nad Na2SC>4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozciera się z chlorkiem metylenu, otrzymując produkt stały. Produkt ten przekrystalizowuje się z etanolu z octanem etylu, otrzymując 0,28 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 175-174°C.
Analiza dla wzoru C21H29N3O5S2:
%%c %H %N
znaleziono: 54,3 6,3 8,7
obliczono: 53,9 6,25 9,0.
Widmo H-NMR /DMSO de/: < = 7,15 /d,lH/, 7,05 /d,lH/, 6,95 /s,lH/, 6,90 /d,lH/, 6,85 /d,lH/, 6,75 /d,lH/, 4,05 /t,2H/, 2,95 /s,3H/, 2,90 /s,3H/, 2,85 /t,2H/, 2,8 /br s,4H/, 2,7 /br s,4H/, 2,3 /s,3H/.
W przykładach V-XXI opisano wytwarzanie niektórych związków wyjściowych, stosowanych w przykładach I-I V.
Przykład V. 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepina. Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 9, patrz również J.Not.Chem., strona 779, tom 8, 1971.
Do 25 ml dymiącego kwasu azotowego o ciężarze właściwym l,5g/ml, ochłodzonego do temperatury -10°C, wkrapla się powoli, mieszając 1 g l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny [patrz P.Rugglliin. Helv.Chem.Acta, 18,1388/1935/] i miesza w temperaturze- 10°C wciągu 1 godziny, po czym wlewa mieszaninę na lód. Wytrącony osad odsącza się i suszy, otrzymując 1,4 g soli podanego w tytule związku z kwasem azotowym. Próbka produktu przekrystalizowana z wody topnieje w temperaturze 203-204°C.
Analiza dla wzoru CioHi2N202’HN03:
%c %H %N
znaleziono: 46,9 5,4 16,6
obliczono: 47,05 5,1 16,5.
Główną masę otrzymanej soli miesza się z wodą, chłodzi otrzymaną zawiesinę i zobojętniają 5m roztworem wodorotlenku sodowego. Wytrącony osad odsącza się, przekrystalizowuje z wody i suszy, otrzymując 0,6 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 53-56°C.
Analiza dla wzoru C10H12N2O2:
%c %H %N
znaleziono: 62,9 6,45 14,8
obliczono: 62,5 6,3 14,6
Przykład VI. 7-Nitro-3-[2-/4-nitrofenoksy/-etylo]-l ,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepina. Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 10. Mieszaninę 0,7 g 7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro3H-3-benzazepiny, 0,73 g chlorku 2-/4-nitrofenoksy/-etylowego [patrz C. A/l 955/, 49,316e], 0,5 g jodku sodowego i węglanu potasowego w 50 ml acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym chłodzi i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze raz wodą, raz roztworem węglanu sodowego i 2 razy solanką, następnie suszy się organiczny roztwór nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie krzemionkowej, eluując chlorkiem metylenu zawierającym metanol (0% do 1%). Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,0g związku podanego w tytule, o konsystencji oleju barwy pomarańczowej.
Analiza dla wzoru C18H19N3O5:
%c %H %N
znaleziono: 60,5 5,5 11,9
obliczono: 60,5 5,4 11,8.
Przykład VII. Półwodzian 7-nitro-3-/4-nitrofenylo/-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepiny.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 11 i w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI. 0,5g 7-Nitro-l,2,4l5-tetrahydro-3H-3-benzazepmy i 0,6g bromku nitrofenyloetylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin i otrzymuje się 0,29 g związku podanego w tytule, mającego konsystencję oleistą.
153 455
Analiza dla wzoru CieHi9N3O4'l/2H2O:
%C %H %N
znaleziono: 61,7 5,5 12,1
obliczono: 61,7 5,75 12,0.
Przykład VIII. 7-Amino· I3-[2-4-aminoffnoksyΊ-etylo]-l,2,4,5Irerrahydro-3H-
3btnzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 12, przy czym podany w tym schemacie wzór
EtOAC oznacza octan etylu. Roztwór 0,42g 7-niitro-3-[;^--^-i^itr^«of^«er^ol^5^s^//_etylo]-1,:2,4,5-tetra-. hydro-3H-3-benzazepiny w octanie etylu z dodatkiem 5% Pd/C miesza się w pokojowej temperaturze i w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 344,7 kPa w 'ciągu 4 godzin, po czym odsącza się katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,3 g oleistego produktu podanego w tytule i produkt ten stosuje się do dalszej reakcji bez oczyszczania.
Widmo 1 H-NMR /CDCh/: δ = 6,9 /d,lH/, 6,7 /q,4H/, 6,45 /q,2H/, 4,05 /t,2H/, 2,95 /t,2H/, 2,80 /m,8H/.
Przykład IX. 7-Amino-3-/4-aminofenyloetylo/-1 ^^^-tetrahydro^H^-benzazepina.
Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do podanego w przykładzie VIII, przez uwodornienie odpowiedniego związku dwunitrowego.
Widmo iH-NMR /CDCh/: δ = 7,02 /d,2H/, 6,9 /d,lH/, 6,65 /d,2H/, 6,5 /s,lH/, 6,45 /d,lH/, 2,9 /br s,4H/, 2,7 /br s,8H/.
Przykład X. Azydek 2-metanosulfonyloksyetylu.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 13, przy czym w schemacie tym symbol Et oznacza rodnik etylowy. Roztwór 5,7 g chlorku metanosulfonylu w 20 ml chlorku metylenu wkrapla się mieszając do roztworu 4,3 g 2-azydoetanolu i 5,0 g trójetyloaminy w 80 ml chlorku metylenu. Miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym płucze mieszaninę wodą, suszy nad MgSCU i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 7 g oleistego produktu podanego w tytule, mającego barwę żółtą. Produkt ten stosuje się bez oczyszczania w dalszej reakcji.
Widmo 1 H-NMR /CDC^/: δ = 4,25 /t,2H/, 3,5 /t,2H/, 3,0 /s,3H/.
Przykład XI. 3-/2-Azydoetylo/I7-nitro-1,2,4,5-tetrahydroI3HI-Ibenzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 14. 1,1 g 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepiny, 0,92 g azydku 2-metanosulfonyloksyetylu i 0,76 węglanu potasowego w acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze roztwór 3 razy wodnym roztworem węglanu sodowego i 3 razy solanką, po czym suszy, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na krzemionce, eluując octanem z heksanem 1:1. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje, otrzymując 0,65 g oleistej pozostałości, będącej związkiem podanym w tytule. Produkt ten stosuje się dalej bez oczyszczania. I.R = 2100 cm^ /azydek/.
1H-NMR /CDCh/: δ = 8,05 /d,lH/, 8,05 /s,lH/, 7,3 /d,lH/, 3,4 /t,2H/, 3,1 /m,4H/, 2,75 /m,6H/.
Przykład XII. 3-/2-Aminoetyio/7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H---benzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 15, przy czym użyty w tym schemacie symbol PI13P oznacza trójfenylofosfinę. 0,71 g trójfenylofosfiny dodaje się w atmosferze azotu do roztworu 0,68 g --/2Iacydoetylo/7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro--H-3-benzazepiny w bezwodnym tetrahydrofuranie i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin i następnie w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin, po czym chłodzi, dodaje wody i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 3 dni. Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, pozostałość rozcieńcza 2m kwasem solnym, płucze 3 razy octanem etylu, alkalizuje wodny roztwór 5m roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH = 12 i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Organiczne wyciągi łączy się, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,56 g podanego w tytule związku o konsystencji oleistej. Produkt ten stosuje się dalej bez oszczyszczania.
Przykład XIII. 7-Nitro-3-I2-/2-metoksy-4-nίtrobenzamido/etylo]-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepina.
153 455
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 16. Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,56 3-/2-aminoetylo/-7-mtro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny w chlorku metylenu wkrapla się mieszając roztwór 0,56 g chlorku 2-metoksy-4-nitrobenzoilu w chlorku metylenu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza osad, miesza go z wodnym roztworem węglanu sodowego i otrzymaną zawiesinę ekstrahuje 3 razy chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne płucze się 3 razy solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z krzemionki, eluując chlorkiem metylenu zawierającym metanol (0% do 2%). Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,55 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 138-140°C.
Analiza dla wzoru C20H22N4O6:
%c %H %N
znaleziono: 58,05 5,5 13,1
obliczono: 58,0 5,35 13,5.
Przykład XIV. 7-Amino-3-[2-/4-amino-2-metoksybenzamido/-etylo]-1 ^^.S-tetrahydro3H-3-benzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 17. Roztwór 0,52 g 7-nitro-3[2-/2-metoksy-4nitrobenzamido/etylo]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny w mieszaninie etanolu z metanolem 1: 1 z dodatkiem 5% Pd/C jako katalizatora miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 344,7 kPa i w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,42 g związku podanego w tytule, o konsystencji piany. Produkt ten stosuje się bezpośrednio dalej bez oczyszczania.
1H-NMR /CDCI3/: < = 8,4 /br s,lH/, 8,1 /d,lH/, 6,95 /d,lH/, 6,5 /s,2H/, 6,45 /d,lHZ 6,35 /q,lH/, 6,25 /d,lHZ 4,0 /s,2H/, 3,95 /s,3H/, 3,6 /s,2H/, 2,9 /m^H/, 2,7 /s^H/.
Przykład XV. Chlorek 2-metoksy-4-nitrobenzoilu.
Reakcję tę prowadzi się zgodnie ze schematem 18 [patrz J.Chem.Soc., 111, 220 /1917/]. Roztwór 0,81 ml chlorku okcalilu w 10 ml chlorku metylenu wkrapla się do roztworu 1 g jednowodzianu kwasu 2-metoksy-4-nitrobenzoesowego w 40 ml chlorku metylenu z dodatkiem 1 kropli dwumetyloformamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny po ustaniu wydzielania się gazu. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość poddaje krystalizacji z zimnego octanu etylu z heksanem, otrzymując 0,7 g związku podanego w tytule. Produkt ten, topniejący w niskiej temperaturze, stosuje się bezpośrednio dalej bez oczyszczania.
Przykład XVI. Chlorek 2-/4-nitrofenoksy/-etylu.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 19. Mieszaninę 139 g(l mol) 4-nitrofenolu, 220,5 g (1 mol) chlorku 2-/btnztnosulfonyloksy/-ttylu [patrz Ber.53,1836/1920/] i 138 g (1 mol) bezwodnego węglanu potasowego w 1000 ml ketonu metylowoetylowego („MEK) miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym chłodzi, wlewa mieszaninę do wody i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się ketonem metylowoetylowym, łączy się wyciąg z oddzielonym roztworem organicznym, suszy nad MgSO4, przesącza i odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z etanolem, otrzymując 165,8 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 60°C.
Analiza dla wzoru CeHeClNCh:
%c %H %N
znaleziono: 47,65 4,0 7,0
obliczono: 47,7 4,0 7,0
Przykład XVII. 4-/--C3loroetoksy/-2-metyloacetanilid.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 20 [patrz Annalen, 259, 217/1890/]. Mieszaninę 33 g 4-hydroksy-2-metyloacttanilidUl 46,9 g chlorku --toluenosulfonyloksyetylowego i 23,6 g węglanu potasowego w 200 ml butanonu-2- utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza wodą i odsącza wydzielony osad. Osad ten przemywa
153 455 się wodą i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując 22 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 127-129°C.
Analiza dla wzoru C11H14CINO2:
%c %H %N
znaleziono: 58,0 6,2 6,15
obliczono: 58,2 6,3 6,4
Przykład XVIII. 3-L2-/4-Acetyloamino-3-metylofenoksy/-etylo]-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 21. Mieszaninę 1,69 g 7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro3H-3-benzazepiny, 2g 2-metylo-4-/2-chloroetoksy/-acetanilidu, 1,21 g węglanu potasowego i 1,32 g jodku sodowego w acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 dni, po czym chłodzi i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się roztworem węglanu sodowego, ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu i połączone wyciągi płucze trzy razy solanką, suszy nad Na2SO- i odparowuje. Półstałą pozostałość rozciera się z eterem i otrzymany stały produkt przekrystalizowuje z octanem etylu z heksanem, otrzymując 1,6 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 132-134°C.
Analiza dla wzoru C21H25N3O4:
%c %H %N
znaleziono: 65,9 6,7 11,0
obliczono: 65,8 6,6 11,0
Przykład XIX. Dwuchlorowodorek 3-[2-/4-amino-3-metylofenoksy/etylo]-7nitro-l ,2,4,5tetrahydro-3H-3-benz,azepiny.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 22. 1 g 3-[2-/4-acetyloamino-3-metylofenoksy/etylo|-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny w 20 ml 6m kwasu solnego miesza się w temperaturze 90°C w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi, odsącza wytworzony osad i przekrystalizowuje go z etanolu. Otrzymuje się 0,65 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 253-256°C.
Analiza dla wzoru C19II23N3OC2IICH/2H2O· 1/2C2H5OH:
%c %H %N
znaleziono: 53,9 6,6 9,1
obliczono: 53,8 6,3 9,4
Zawartość 0,5 mola etanolu wykryto w próbce i potwierdziły to wyniki badania widma 1H-Nmr.
1H-NMR /CDCI3/: < = 8,0 /s,lH/, 8,0 /d,lH/, 7,5 /d,lH/, 7,3 /d,lH/, 6,9 /s,lH/, 6,9 /q,2H/, 4,1 /t,2H/, 3,05 /m,6H/, 2,8 /br s,4H/, 2,25 /s,3H/, 2,2 /s,3H/.
Przykład XX. 3-[2-/4-Amino-3-metylofenoksy/-etylo]-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepina.
Reakcję prowadzi się zgodnie ze schematem 23. 0,62 g Półwodzianu dwuchlorowodorku 3-[2/4-ammo-3-metylofenoksy/-etylo]-7-mtro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepmy rozpuszcza się w 20 ml nasyconego roztworu wodnego węglanu sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone wyciągi suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,5 g związku podanego w tytule. Oleisty produkt stosuje się bezpośrednio dalej bez oczyszczania.
Przykład XXI. 7-Amino-3-[2-/4-amino-3-metylofenoksy/-etylo]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepina.
Reakcja przebiega zgodnie ze schematem 24. 0,5 g 3-[2-/4-Amino-3-metylofenoksy/-etylo]-7mtro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny w 20ml octanu etylu i 20ml metanolu z dodatkiem 0,075 g 5%.· Pd/C miesza się w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 344,7 kPa w ciągu 3 godzin, po czym odsącza katallzator i przesącz oc^i^Ln^ow^jj? pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,385 g związku podanego w tytule, mającego konsystencję oleistą. Produkt ten stosuje się bezpośrednio dalej, bez oczyszczania.
1H-NMR /CDChAó = 6,9 /d,lH/, 6,7 /s,lH/, 6,6 /s,2H/, 6,5 /s,2H/, 4,05 /t,2H/, 2,95 /t,2H/, 2,8 /m,8H/, 2,2 /s,3H/.
153 455

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów benzazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę /Ci-C4/alkilową lub grupę /Ci-C4alkoksylową, R2 i R3 są jednakowe i oznaczają grupy /Ci-C4/alkllowe, a X oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -NHC/O/- albo bezpośrednie wiązanie, lub też farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym X i Ri mają wyżej podane znaczenie, acyluje się chlorkiem lub bromkiem /C1-C4/ alkanosulfonylowym lub bezwodnikiem . kwasu /C1-C4/ alkanosulfonowego, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję acylowania prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek wiążący kwas stosuje się pirydynę, N-metylomorfolinę, trójetyloaminę, węglan potasowy lub wodorowęglan sodowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2. albo 3, znamienny tym, że reakcję acylowania prowadzi się działając chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że 7-amino-3-[2-/4-aminofenoksy/-etylo]-l ,2,4,5tetrahydro-3H-3-benzazepinę poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub z bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego i otrzymuje się 7-metanosulfonamido-3-[2-/4-metanosulfonamidofenoksy/-etylo]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinę.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1, acyluje się chlorkiem lub bromkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego.
    RZ-SCyMH
    Wzór 1
    Wzór 1a
    Wzór 2 nh2 <θ
    Wzór 3 , hNH, ri
    MU dymiący.
    hno3 no2
    NCj . ' X CH? 2C!'/ Br) T, Noj/KjOą
    NO2 R1,
    H/ftj/C/^G-34..,9 KPa) NH* 3 RSchemat 2 r1 (ubBr)
    Κ£03,
    NaJ on
    ON
    N-(CH2)2-)^-^ZyNNC0CH3 R>
    (i) HCl (i ) zasada
    N<CH-^-X^^MH-
    Ri
    Hu/PU/C »
    HN
    Wzór 3 a
    R'
    Schemat 3 * cysi
    OjN (i) (CeHs)^ (ii) H2O
    N-tCHai-NHg
    -CHCI R1 hjm
    DC^hphaO nh2 (CHjS°^^0 pirydyna
    CH3SO2N
    H
    Schemat 5
    HgN
    CHHOaa
    Meli0D cHoąN
    H Schemat β
    CH£QNH
    Wzór 4
    -'WCHA;,
    NH
    0^1 dymiący HNO3 o2n
    Schemat 9
    NH ' H ciccppo-^i^
    NaJ.KzCO, CH3CN
    OjN ίζί NCHjCH/)^^ ąN
    Schemat 10
    NH t BrCHjCHj m2
    NaJ, KCO3 CH£N
    OgN
    Schemat 11 oysi
    EtOAc,H2 , 5% Pd/C
    H2N
    Schemat 12
    HOCKCHNj O^lEj . OHacg^N, O^zC(2 Schemat 13
    Schemat 14 no^C/Oh - acHp^są^^.
    KjCOj/MEK
    V
    Schemat 19
    Schemat 20
    ΡθΙ-CH£HP0W?2HCl OzN CHj
    Schemat 22
    W2-2HCl ng^o CHs
    H2N
    N-OHCjO
    Schemat 24
PL1988271379A 1987-03-25 1988-03-23 Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids PL153455B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878707120A GB8707120D0 (en) 1987-03-25 1987-03-25 Antiarrhythmic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL271379A1 PL271379A1 (en) 1988-12-22
PL153455B1 true PL153455B1 (en) 1991-04-30

Family

ID=10614606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988271379A PL153455B1 (en) 1987-03-25 1988-03-23 Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4891372A (pl)
EP (1) EP0284384B1 (pl)
JP (1) JPH0662573B2 (pl)
KR (1) KR900006099B1 (pl)
CN (1) CN1023644C (pl)
AT (1) ATE58726T1 (pl)
AU (1) AU583763B2 (pl)
CA (1) CA1294273C (pl)
DD (1) DD280965A5 (pl)
DE (1) DE3861147D1 (pl)
DK (1) DK170890B1 (pl)
ES (1) ES2021142B3 (pl)
FI (1) FI85468C (pl)
GB (1) GB8707120D0 (pl)
GR (1) GR3001507T3 (pl)
HU (1) HU199124B (pl)
IE (1) IE61070B1 (pl)
IL (1) IL85822A (pl)
MX (1) MX10867A (pl)
MY (1) MY103245A (pl)
NO (1) NO168421C (pl)
NZ (1) NZ224017A (pl)
PH (1) PH24074A (pl)
PL (1) PL153455B1 (pl)
PT (1) PT87048B (pl)
SU (1) SU1579456A3 (pl)
YU (1) YU47191B (pl)
ZA (1) ZA882103B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
US4966967A (en) * 1989-09-15 1990-10-30 Berlex Laboratories, Inc. 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3478149A (en) * 1962-01-24 1969-11-11 Mead Johnson & Co Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
FR148F (pl) * 1962-01-24
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4581370A (en) * 1983-07-12 1986-04-08 Schering A.G. Antiarrhythmic imidazoliums
DE3566886D1 (en) * 1984-05-04 1989-01-26 Upjohn Co N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK170890B1 (da) 1996-03-04
PT87048B (pt) 1992-07-31
PL271379A1 (en) 1988-12-22
ATE58726T1 (de) 1990-12-15
FI85468B (fi) 1992-01-15
DK160488A (da) 1988-12-30
KR880011112A (ko) 1988-10-26
MY103245A (en) 1993-05-29
CN88101782A (zh) 1988-11-02
NO168421B (no) 1991-11-11
ES2021142B3 (es) 1991-10-16
CN1023644C (zh) 1994-02-02
SU1579456A3 (ru) 1990-07-15
NO881314D0 (no) 1988-03-24
AU1357188A (en) 1988-09-29
HUT47544A (en) 1989-03-28
DE3861147D1 (de) 1991-01-10
IE880884L (en) 1988-09-25
KR900006099B1 (ko) 1990-08-22
JPH0662573B2 (ja) 1994-08-17
ZA882103B (en) 1989-11-29
EP0284384A1 (en) 1988-09-28
FI85468C (fi) 1992-04-27
AU583763B2 (en) 1989-05-04
FI881392A (fi) 1988-09-26
YU47191B (sh) 1995-01-31
GB8707120D0 (en) 1987-04-29
NZ224017A (en) 1990-06-26
PT87048A (pt) 1988-04-01
DD280965A5 (de) 1990-07-25
IL85822A0 (en) 1988-09-30
NO881314L (no) 1988-09-26
DK160488D0 (da) 1988-03-24
IL85822A (en) 1992-03-29
JPS63255267A (ja) 1988-10-21
IE61070B1 (en) 1994-09-21
PH24074A (en) 1990-03-05
FI881392A0 (fi) 1988-03-23
NO168421C (no) 1992-02-19
CA1294273C (en) 1992-01-14
GR3001507T3 (en) 1992-11-23
HU199124B (en) 1990-01-29
US4891372A (en) 1990-01-02
EP0284384B1 (en) 1990-11-28
YU59688A (en) 1991-04-30
MX10867A (es) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US5006561A (en) Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents and use
PL168044B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL
CA2065644C (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
PL153455B1 (en) Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
US5130334A (en) Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents
PT88062B (pt) Processo para a preparacao de derivados da tetra-hidro-isoquinolina
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
EP0285323B1 (en) Antiarrhythmic agents
JPS63255258A (ja) Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
KR19990021835A (ko) 축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물
US4720501A (en) 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
KR20030002304A (ko) 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들
SU1704630A3 (ru) Способ получени индансульфонамидов
PL158278B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of indanosulfonamides
AU765300B2 (en) Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments
PL158277B1 (en) Method of obtaining novel sulfonamides
CS272789B2 (en) Method of sulfonamidoindane production
IL86459A (en) Indane sulfonamides, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates therefor
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体
PT86702B (pt) Processo para a prepapacao de metano-sulfonamido-fenetilaminas substituidas