PT88062B

PT88062B - Processo para a preparacao de derivados da tetra-hidro-isoquinolina

Info

Publication number: PT88062B
Application number: PT88062A
Authority: PT
Inventors: Andrew Derrick Gribble
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1987-07-22
Filing date: 1988-07-21
Publication date: 1995-03-01
Also published as: GB8717374D0; AU1913788A; ES2054811T3; EP0300725A1; PT88062A; DK168010B1; EP0300725B1; DE3850308T2; DK400688D0; AU608339B2; ATE107644T1; ZA885241B; US4866076A; DK400688A; JPS6440461A; DE3850308D1

Description

Processo de preparação de derivados da tetra-hidro-isoquinolina para que

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMI TED, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se a um processo de preparação de compostos de fórmula (I)

e dos seus sais; onde

A é um grupo NR³S0₂ ou S0₂NR ;

R^a é um grupo hidrocarboneto acíclico de 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear;

R⁶¹ é uma ligação ou um grupo hidrocarboneto acíclico de 1 a 3 átomos de carbono em cadeia linear, com a condição de que o número total de átomos de carbono em cadeia linear de R^ae R^u tomados em conjunto não exceda quatro e de que o átomo de carbono de R^a, que está adjacente ao átomo de azoto do anel de isoquinolina, esteja saturado;

o grupo ^{é um} 9^ruP° monocíclico possuindo entre três e sete elementos no anel e contendo até três heteroátomos;

•5

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Case 11948

Y é CC^H ou um grupo hidrolisáuel a CC^H;

r! é fenilo opcional mente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre os do grupo constituído por halogêneo, alquilo em C₁_^, acilo em alcóxilo em nitro e trifluorometilo;

R é hidrogénio ou um ou mais substituintes alquilo em localizados nas posições 1, 3 e 4 do anel de isoquinolina; e

R^ é hidrogénio ou alquilo em .

D processo compreende:

(i) a reacçõo de um composto de fórmula

B onde E é amino ou um grupo SO^L; 2

R é definido como acima;

G' é um grupo

L ê um grupo que se despede;

com um composto de fórmula R^f4 onde M é amino ou um grupo SO^L, com a condições de que um de entre E e M seja SO^L e o outro seja amino; ou (ii) a reacçõo de um composto de fórmula (l/):

NH

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Case 1194Θ

-5onde com

2 FTA e R um agente

O” s2o definidos como acima, de alquilaçcSo adequado à introdução do grupo ; e depois, quando necessário, a hidrólise de

Y para dar CO^H.

Também se apresenta a preparaçSo de composiçOes contendo os compostos de fórmula (I) que sSo úteis como antagonistas do tromboxano A^.

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Case 11948

-4MEMORIA descritiva presente invento descreve a preparação de uma classe de compostos tetra-hidro-isoquinolina contendo um grupo sulfonami do, que têm actividade como antagonistas do tromboxano A_2> das composições farmacêuticas que os contêm e o uso dos compostos em medicina.

tromboxano A₂ (TXA₂) é um potente agente vasoconstrictor e agregador de plaquetas, que se forma em plaquetas e noutros tecidos como produto da cascata do ácido araquidónico.

TXA₂ é produzido pela conversSo, catalisada pela tromboxano sintetase, da prostaglandina H₂ (PGH₂) que por sua vez é produzida, por intermédio de prostaglandina G₂ (PGG₂), pela acção da ciclooxigenase sobre o ácido araquidónico. 0 TXA₂ é de tal modo potente que quantidades muito pequenas podem dese_n cadear sérias consequências biológicas e tem sido implicado na mediação de acções patofisiológicas mediadoras em alterações graves como o choque circulatório e a isquemia do miocárdio.

Um método para inibir os efeitos do tromboxano A₂ ó através do antagonismo selectivo de TXA₂/PGH₂ ao nível do receptor tendo sido descritos vários compostos antagonistas de receptores de TXA₂, ver p. ex. a US 4 536 510 e EP 31954.

Foi agora descoberto que uma classe de isoquinolinas substituídas com sulfonamida tem actividade biológica indicado^ ra da capacidade de antagonizar a receptores de TXA₂« flssim, num primeiro aspecto, o presente invento permite obter compostos de fórmula (i):

e seus sais; onde

A é um grupo l\IR^S0₂ ou S0₂NR³;

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Case 11948

-5ê um grupo hidrocarboneto aciclico com 1 a 4 átomos de carbono lineares;

é uma ligação ou um grupo hidrocarboneto aciclico com 1 a 5 átomos de carbono lineares, com a condição de que o nú mero total de átomos de carbono lineares em R e R tomados em conjunto não exceda quatro, e que o átomo de carbono em R^a, adjacente ao átomo de azoto do anel de isoquinolina es_ teja saturado;

o grupo é um grupo monocíclico com três a sete elementos no anel e contendo até três heteroãtomos;

é CO^H ou um grupo hidrolisável em CC^H;

ê fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substitu intes escolhidos de entre os do grupo constituído por hal_o gêneo, alquilo em acilo em C^ alcóxilo nitro e trifluorometilo, em C

1-4’ ê hidrogénio ou um ou mais substituintes alquilo em localizados nas posiçBes 1, 3 e 4 do anel de isoquinolina; e '1-4

Ré hidrogénio ou alquilo em C^

Por átomos de carbono lineares entendem-se os átomos de que carbono/se estendem em cadeia não ramificada entre o átomo de azoto do anel de isoquinolina e o grupo monocíclico, e entre o grupo monocíclico e o grupo Y.

Os grupos hidrocarbonetos acíclicos R^a e R^ podem ser grupos de alquileno ou podem conter grupos alqueno e/ou alquino. Cada grupo pode ser uma cadeia linear ou ramificada e qualquer um ou mais átomos de carbono lineares podem ser substituídos por um ou mais grupos alquilo. De preferência quaisquer destes grupos alquílicos podem ser grupos metilo. Prefere-se que R^a seja um grupo alquileno e prefere-se especialmente que o grupo alquileno seja metileno. R*³ é, adequadamente, uma ligação ou um grupo alquileno mas de preferência é uma ligação.

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Case 11948

-60 grupo A pode estar localizado en qualquer das posiçães aromáticas 5-, 6 -, 7- ou 8- do anel de isoquinolina. De prefe rência o grupo A é um grupo NFpSOg e em particular estará loc.a lizado na posição 7- do anel da isoquinolina.

grupo monocíclico pode ser um grupo completamente satu rado, parcialmente insaturado ou aromático.

De preferência o grupo monocíclico não ê um heterociclo não aromático contendo azoto ou um heterociclo aromático contendo mais de dois átomos de azoto.

□ grupo monoclcl-ico ê, adequadamente, carboclclico ou contém um único heteroátomo. S^c exemplos de heteroátomos o azoto, o oxigénio e o enxofre, sendo um exemplo particular o oxigénio.

São grupos monocíclicos particulares aqueles que têm ciri co ou seis elementos no anel por exemplo grupos aromáticos ou heteroatémicos como os grupos fenileno, piridina ou furano.

Quando o grupo monocíclico for um grupo fenileno, poderá ser orto-, meta- ou para-fenileno e, de preferência será meta-f enileno.

Quando o grupo monocíclico for um grupo furano, os grupos 3 h

R e R podsm,cada um deleSj estar ligados como «- ou ao ãtçi b

mo de oxigénio. De preferência ambos os grupos R e R estarão ligados como o(- ao átomo de oxigénio.

Quando o grupo monocíclico for um grupo piridina, os gru.

b pos R e R poderrijCada um deleSj estar ligados em cV-, ou ao azoto. Um grupo piridina particular é um anel de piridina em que R³ está ligado em e<- ao átomo de azoto e R^ está ligado em J- ao átomo de azoto.

Quando o grupo monocíclico for fenileno, piridina ou um 3 h grupo furano, o grupo R será adequadamente CHg e R° será uma ligação.

grupo monocíclico pode também ser um grupo heteroclcli co ou carboclclico saturado, por exemplo cicloalcanos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo e ane'is

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Case 11948

-7mono-heteroclclicos como o tetra-hidrofurano e o tetra-hidrotiof eno.

□ grupo Y hidrolisável a CD^H é adequadamente um nitrilo, amida ou éster, por exemplo, um grupo (alcóxi em Cg ^)-carbonilo como o etoxicarbonilo ou o metoxicarbonilo ou um grupo carbamollo, mono-(alquil em Cg )-carbamoílo ou di-(alquil em C )-carbamo!lo como o N-metilaminocarbonilo e o N,N-dimetilaminocarbonilo.

r! representa adequadamente um grupo fenilo tendo até dois substituintes. De preferência há apenas um substituinte. As posiçBes preferidas de substituiçães são as posições 3- e 4- do anel fenilo.

São exemplos de substituintes acilo em Cg o alcanoílo em Cg £, o (alcoxi em Cg_^)-carbonilo e o carbamoílo.

São exemplos particulares do grupo R^ o fenilo não substituído ou o fenilo substituído por cloro, bromo, metilo, trifluorometilo e metóxilo, constituindo um exemplo particular o fenilo substituído com cloro.

São exemplos do grupo R o hidrogénio, metilo e etilo, especial mente o hidrogénio.

R^ é adequadamente hidrogénio ou metilo, especial mente hidrogénio.

Um grupo o representado particular de compostos pela fórmula geral (II) do presente invento é

R¹HNSO

R^b-Y (Π) onde R¹, R² , R^a, R^b e são definidos como acima.

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Case 11948

-8Ξ3ο grupos particulares e preferidos R^a, R e R^ dos compostos de fórmula (II), os acima definidos dos com postos de fórmula (i).

Os compostos preferidos preparados pelo presente invento são:

ácido 3-/~/ 7- ( 3-cl oro f enil ami nos sul fonil)-l,2,3,4-( tet ra-hidro-isoquinolin-2-il )_7metil_7-benzóico e ácido 5-/~/~7-(3-clorofenilaminossulfonil)-1,2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolin-2-il )_7metil_/-2-furanóico e os seus sais.

Os compostos de fórmula (I) podem formar vários tipos di. ferentes de sais mas os sais preferidos s3o os sais de adição de ácidos, formados por interacção do átomo de azoto do anel isoquinoliria com um protão ácido adequado, e os sais carboxil^ tos formados por interacção do grupo ácido carboxílico com uma base apropriada. Os compostos de fórmula (i) podem existir sob forma zwitteriónica estando também estas formas dentro do Smbi. to do invento.

São exemplos de sais de adição de ácidos os formados por interacção de um composto de fórmula (i) com um ácido escolhido entre os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, isetiónico, glucurónico, lactobiónico, toluenossul fónico , benzenassulfónico, naftalenos. sulfónico, bromldrico, tartárico, cítrico, maleico, láctico e canforsulfónico.

São exemplos de sais carboxilatos os sais de metais alca. linos, metais alcalino-terrosos e os de amónio. Os sais de me tais alcalinos e alcalino-terrosos são normalmente formados por interacção de um ácido carboxílico com um alcóxido ou hidrb xido de metal, enquanto que os sais de amónio são normalmente formados por interacção do ácido carboxílico com a amina adequada ou com o hidróxido de amónio adequado.

Prefere-se que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis

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Case 1194B

-9ainda que a preparação de sais não farmacêuticos esteja dentro do âmbito do inuento. Estes sais podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis ou na correspondente base 1/ vre ou ácido livre.

Os compostos de fórmula (I) podem ainda existir como sol_ vatos, por exemplo hidratos ou alcoolatos, encontrando-se todas estas formas dentro do âmbito do invento.

Os compostos de fórmula (i) onde Y ê CO^H ou um grupo (alcoxi em ^-carbonilo como o etoxicarbonilo, têm activida^ de como antagonistas dos receptores de tromboxano-Ag. Os compostos de fórmula (i) onde Y é um grupo hidrolisável a CDgH, são principal mente úteis como intermediários químicos, a menos que sejam metabolizados por mamíferos a compostos onde Y é C0gH, podendo neste caso actuar como pró-drogas.

Os compostos de fórmula (i) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (III):

onde E é amino ou um grupo SO^L;

R é definido como acima

G é um grupo protector de amina ou um grupo

L é um grupo que se despede, com um composto com a fórmula R^M onde M é amino ou um grupo SDgL, desde que um de entre E e 15 seja SOL e o outro seja ami no? e quando G ê um grupo protector de amina, removendo—o e fazendo reagir o composto assim formado com um aoente de alqui í-ação adequado para a introdução do grupo

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Case 11948

-1D-

e depois, quando necessário, hidrólise de Y para dar CC^H.

Seio exemplos de grupos L que se despedem os halogéneos em especial o cloro.

Normalmente o grupo protector de amina é um acilo, por exemplo o resíduo acilo de um ácido alcanóico em & ou do ácido benzóico opcionalmente substituído. Um grupo de protecç3o especial é o acetilo.

Normalmente o agente de alquilaçõo ê um composto de fórmula:

^l1-^r3-O- ^Rb'^v onde é um grupo que se despede como um halogéneo, especialmente o bromo.

A reacção dos compostos de fórmula (III) com compostos de fórmula é adequadamente conduzida num solvente polar, usualmente aprótico e de preferência seco, como acetona ou diclorometano secos, com aquecimento se necessário, p. ex. â temperatura de refluxo do solvente. A reacçSo é normalmente conduzida na presença de outra base como a piridina ou uma trialqu_i lamina como a trietilamina.

Em alternativa a reacçSo pode realizar-se nas condições de Schotten-Baumann, p. ex. na presença de uma base aquosa como o hidróxido de sódio.

Ds compostos de fórmula (III) onde E é SO^L podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV):

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Case 11948

-lide acordo com métodos conhecidos ou métodos análogos, ver p. ex. o pedido de patente europeia NS. 0038177.

Assim, por exemplo, pode introduzir-se um grupo clorossulfonilo na posição 7- de um composto de fórmula (IV) por reajç ção com ácido clorossulfónico num solvente halocarboneto como o diclorometano. Quando se pretender introduzir um grupo clorossulfonilo em posição diferente da 7-, isto pode conseguir-se adequadamente preparando a mercapto-(tetra-hidro-isoquinolÃ na) adequada e fazendo-a depois reagir/cloro em ácido acético glacial.

Os compostos de fórmula (III) onde E é amino podem ser preparados de acordo com os métodos descritos no pedido de patente europeia NS. 0049135.

Quando o produto da reacção entre compostos de fórmula (III) e R¹M é um composto onde G é um grupo protector de amina, o grupo protector ê removido por métodos conhecidos per se; por exemplo, quando G é acetilo, ele poderá ser removido por aquecimento com ácido clorídrico num alcanol como o n-BuOH, adequadamente à temperatura de refluxo da mistura de solventes.

A reacção da tetra-hidro-isoquinolina resultante com um agente de alquilação é convenientemente conduzida num solvente num solvente polar como um alcanol, p. ex. etanol; acetonitr_i lo, dimetilformamida ou tetra-hidrofurano. Normalmente, a reacção realiza-se numa gama de temperaturas de OSC a 100SC, por exemplo desde a temperatura ambiente até 6050,

Opcionalmente pode usar-se uma segunda base, por exemplo uma trialquilamina como a trietilamina ou piridina ou um carb_o nato ou bicarbonato de metal alcalino, por exemplo o carbonato de potássio e o carbonato de sódio.

Quando o grupo Y for um grupo hidrolisável a CO^H, as condiçães de hidrólise utilizáveis dependerão da natureza precisa do grupo mas, em geral, consegue-se a hidrólise pelo tratamento quer com um ácido mineral aquoso, como os ácidos clorl. drico ou sulfúrico, quer com um álcali como o hidróxido de só67 965

Case 11948

A>»

-12dio, sob aquecimento como necessário. Os compostos de fórmula

L¹-^,

R^b-v podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos ou métodos análogos. Por exemplo, os compostos onde ( λ é um anel aromático como o anel de ro, podem ser preparados correspondente onde L é succinimida (ΝΒΞ) ou com rometano. Em alternativa

Q J benzeno, R 6 CH^ e L é bromo ou clçi por bromação ou cloração do composto hidrogénio, por reacção com N-bromosN-clorossuccinimida (NCS) em tetracl_o , os compostos, onde ê um anel aromático, R é CHg e L é cloro, podem ser preparados por um procedimento convencional de clorometilaçSo.

Os compostos onde L é halogéneo também podem ser preparados a partir do composto correspondente onde L é hidróxilo, de acordo com métodos clássicos, p. ex. por reacção com o clor_e to de tionilo.

Note-se que, quando o grupo G num composto de fórmula (iii) for um grupo protector de amina, a remoçSo deste grupo, a seguir à reacção do composto de fórmula (III) com um composto R M, dá lugar a um composto intermediário de fórmula (v):

que pode depois ser alquilado como acima se descreveu.

□s compostos intermediários de fórmula (V) também podem ser preparados por reduçSo de compostos de fórmula (VI):

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(VI) por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador de metal de transição, p. ex. como se descreveu no pedido de patente europeia EP 266 949.

Os compostos de fórmula (i) são úteis no tratamento de doenças em que o TXA₂ seja um factor. São úteis no tratamento de alteraçBes em que a agregação de plaquetas sanguíneas e a vasoconstrição desempenham um papel.

As indicaçBes clínicas particulares em que os presentes compostos têm interesse incluem o tratamento e o controlo do post-enfarte do miocárdio, das tromboses coronárias (p. ex. em combinação com activadores do plasminogênio dos tecidos e outros trombolíticos) , angina instável, isquemia transitória, eri xertos por bypass das artérias coronárias, substituição da válvula cardíaca e enxertos periféricos e vasculares incluindo por exemplo os transplantes renais.

Os compostos de fórmula (i) podem ser administrados como compostos puros mas é mais usual administrá-los como parte de uma composição farmacêutica, em associação com um veículo e um ou mais excipientes.

Num outro aspecto, portanto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composiçBes podem ser administradas de modo clássico, por exemplo por via oral, parentérica, transdérmica, rectal, por inalação ou por via bucal.

Os compostos de fórmula (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados por via oral ou bucal, podem ser formulados em xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação de xarope consiste em g_e ral numa suspensão ou solução do composto ou sal, num veiculo líquido por exemplo etanol, glicerina ou água, com um agente

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Case 11948

aromatizante ou corante. Quando a composição estiver sob a forma de comprimido pode usar-se qualquer veículo farmacêutico usado rotineiramente para preparar formulaçBes sólidas. São exemplos destes veículos o estearato de magnésio, o amido, a lactose e a sacarose. Quando a composição estiver sob a forma de cápsula qualquer rotina de encapsulação é adequada, por exeni pio, usando os veículos acima mencionados numa cápsula de gela^ tina dura. Quando a composição estiver sob a forma de cápsula de gelatina mole podem ser considerados quaisquer veículos fa_r macêuticos usados rotineiramente para preparar dispersães ou suspensães, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, que são incorporados numa cápsula de gelatina mole.

As composiçães parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num veículo estéril aquoso ou não aquoso contendo opcionalmente um óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno-glicol, polivinilpirrolidjJ na, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Estas comp.o siçães podem ser administradas por exemplo por infusão ou injecção bolus.

Uma formulação típica de supositório compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é activo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo glicóis poliméricos, gela, tinas, manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras vegetais de baixo ponto de fusão.

As formulaçBes transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não aquoso, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou encontram-se sob a forma de emplajs tro medicamentado, penso ou membrana.

As composiçBes típicas para inalação encontram-se sob a forma de solução, suspensão ou emulsão que pode ser administra da sob a forma de aerossol usando um propulsor convencional c_o mo o diclorodifluorometano ou o triclorofluorometano.

De preferência a composição está sob forma de dosagem unitária por exemplo um comprimido , cápsula ou dose medida de

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-15aerossol, de modo a que o paciente possa administrar a si próprio uma única dose.

Cada uma destas unidades de dosagem contém convenientemente de 1 mg a 1 g, de preferência de 5 mg a 500 mg, p. ex.

100 mg ou 200 mg de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como se fosse o próprio composto.

Um regime de dosagem diária típica é de 10 mg a 1 g para um humano médio pesando aproximadamente 70 Rg, administrada em 1 a 4 unidades de dosagem, de preferência 1 ou 2.

As composições deste invento, além de conterem um compo_s to de fórmula (i) podem também conter outros agentes; por exeni pio um ou mais agentes escolhidos entre os inibidores da fosfo diesterase, agentes hipolipidémicos, inibidores de agregaçSo de plaquetas, vasodilatadores, bloqueadores de receptores y3-adrenérgicos, inibidores de ACE, activadores de plasminogênio de tecidos e outros trombolíticos e anti-arrítmicos.

As composições do presente invento s2o preparadas por as sociaçSo do constituinte activo com um veículo farmaceuticamen te aceitável e, opcionalmente, com outros excipientes e ingredientes acima referidos.

Como se indicou acima, os compostos de fórmula (i) têm actividade biológica reveladora de uma capacidade para antagonizar os receptores de TXA₂· Esta actividade biológica foi dj3 monstrada no ensaio de ligaçSo de plaquetas no humano.

ensaio de ligaçSo de plaquetas usado foi essencialmente o método descrito por Mais et al, 3. Pharm. Exp. Ther.,

19B5, 255(3), 729-734 onde se utilizou /~¹²⁵lJ7PTA-DH como ligante de receptores.

0s valores ΙΟ,-η representam a concentração que produz uma inibiçõo de 50% da ligaçSo especifica do /” '’ΐ^ΡΤΑ-ΟΗ.

As actividades dos compostos do presente invento estSo descritas no Exemplo 7.

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-16Os Exemplos que se seguem ilustram o invento.

Nos Exemplos, todas as temperaturas estão em sc. Os pontos de fusão não foram corrigidos e foram obtidos num tubo capilar aberto usando um aparelho de medição de ponto de fusão Bijchi 510.

Exemplo 1

A uma mistura de cloridrato de 7-(3-clorofenilssulfamoíl)-1,2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolina) (l,8 g; 5 mmol) e trietil. amina (0,51 g; 5 mmol) em acetonitrilo seco (25 ml), aquecida a 7050, juntou-se metade de uma solução de 2-(bromometil)benzoato de metilo (l,15 g; 5 mmol) e trietilamina (0,51 g; 5 mmol) em acetonitrilo (25 ml) ao longo de 0,5 h. Após 1,5 h, juntou-se lentamente, ao longo de 2 h, o resto da solução e agi tou-se por mais 1 h. Depois de arrefecer e filtrar, o filtrado concentrado foi cromatografado (sílica-gel, éter) obtendo-se o 2-/~7-( 3-clorof enilssul famoíl)-1,2,3,4-(tetra-hidro-is_o quinolin-2-il)_7metil_7benzoato de metilo (0,66 g; 28%) sob a forma de um óleo. A este produto, em metanol (30 ml), juntou-se solução a 15% de hidróxido de sódio (8 ml) e agitou-se a mistura durante 3 h. Removeu-se o solvente no vácuo, juntou-se água e ajustou-se o pH a 6, com HC1 2N, obtendo-se, após recristalização em IPA, o ácido 2-₄%^_/~7-(3-clorofenilsulfamoíl )-l ,2,3,4 - (tetra-hidro-isoquinolin-2-ilJ7metil_7benzóico_J

Η₂0^ 0,6 HClj 0,48 (CH^CHOH.

^C23^H21^C1N2°4^S· ^H2°· ^{0,6 HC1}Obtido C-56,07 H-4,97 N-5,29

Exigido C-55,77 H-5,27 N-5,32

Seguindo o procedimento do -(bromometil)benzoato de metilo metilo e 4-(bromometil)benzoato vamente:

0,48(CH₃)₂CH0H

S-5,62 01-10,86

5-6,09 Cl-10,B2

Exemplo 1, substituindo o 2or 3-(bromometil)benzoato de e metilo, obteve-se respect_i

Cl 965

Case 11946

-17Exemplo 2 ácido 3-/”/”7-(3-clorofenilsulfamoíl)-l,2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolin-2-il)_7metil_/benz6ico, 0,25 F^O, p.f. 174-176SC ^C23^H21^C1N2^D4^S,D,25H2^D

Obtido : C-59,66 H-4,61 N-6,06 Cl-7,91

Exigido: C-59,B5 H-4,70 N-6,07 Cl-7,68 e

Exemplo 3 ácido 2-/-/^-7-(3-clorofenilsulfamoíl)-l, 2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolin-2-il )_7metil_/benzóico_? 0,25 C^H^OH, 0,19 F^O, (do etanol), p.f. 226-230SC.

^C2 3^H21^ClN2^D4^5,i:i,25C2^H5^0H* °»^19H2°

Obtido

Exigido

C-59,85 H-4,69

C-59,84 H-4,85

N-6,02 S-6,78 Cl-7,66 N-5,96 S-6,B3 01-7,55

Exemplo 4

Seguindo o procedimento do Exemplo 1 para obter o 2-/-/-7-(3-clorofenilssulfamoíl)-l,2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolin-2-il)_/metil_7benzoato de metilo, substituindo o 2-(bromometil)benzoato de metilo por 5-(clorometil)-2-furoato de metilo (l,75 g; 10 mmol) e usando as proporções correspondentes de outros reagentes, obteve-se o 5-/—/—7-(3-clorofenilsulfamoíl)-l,2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolin-2-il)_/metil_/-2-furoato de metilo (2,B6 g, 62%), p.f. 167-16890 (do metanol).

^C22^H21^C1N2°5⁵

Obtido : C-57,58 H-4,35 N-6,01 Cl-7,95 S-7,38

Exigido: C-57,33 H-4,59 N-6,08 Cl-7,69 S-6,96

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Case 11948

-18Exemplo 5 composto do Exemplo 4 (2 g) foi tratado com solução a 10% de hidróxido de sódio (30 ml) em metanol (200 ml) durari te 1,5 h. Concentrou-se a mistura, juntou-se água e ajustou-se o pH a 6 com HC1, obtendo-se, após recristalização em metanol/água, o ácido 5-//7-( 3-clorof enilsulfamoíl)-1,2,3,4-(tetra-hidro-isoquinolin-2-il_7metil_7-2-furóico, H^O, 0,2 CH₃0H (1,17 g, 57%) p.f. 176-1783C.

^C21^H19^C1N2°5^S· ^H2°* °’^{2 CH}3^0H

Obtido : C-53,97 H-4,61 N-5,91 Cl-7,96 S-6,54

Exigido: C-54,02 H-4,66 N-5,94 Cl-7,52 S-6,80

Exemplo 6 (a) A uma mistura em refluxo de isonicotinato de etilo (30,2 g> 0,2 mol) e ácido sulfúrico concentrado (19,6 g, 0,2 mol) em metanol (180 ml), juntou-se, sob agitação durante 1 h, uma solução de persulfato de amónio (91,3 g; 0,4 mol) em água (140 ml). 0 refluxo continuou por 8 h e removeu-se então o me tanol no vácuo, ajustou-se o pH a ca 7-8 com hidróxido de sódio e extraíu-se a mistura com clorofórmio (4x200 ml). Secaram-se os extractos (MgSO^), concentraram-se e submeteram-se a cromatografia (sílica-gel, éter) obtendo-se uma mistura aproximadamente 2:1 de 2-(hidroximetil)-isonicotinatos de etilo ou metilo (6,23 g, ca 17%) sob a forma de um sólido amarelo. A esta mistura (5,5 g, ca 30 mmol) em clorofórmio (75 ml) arrefecida a OSC, juntou-se gota a gota uma solução de cloreto de tionilo (11,42 g; 96 mmol) em clorofórmio (25 ml). Após 1 h, concentrou-se a solução obtendo-se um óleo que foi triturado em éter. 0 sólido resultante foirecristalizado em isopropanol obtendo-se uma mistura aproximadamente 2:1, de cloridratos de 2-(cl--rometil)isonicotinato de etilo e metilo (4 g; 58%).

(b) Seguindo o procedimento do Exemplo 1, substituindo o 2-(bromometil)benzoato de metilo pelo composto do Exemplo 6(a) e usando proporções correspondentes dos outros reagentes (com excepção de se ter introduzido mais um equivalente de tri

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Case 11948

-19etilamina tendo em conta que este composto é/cloridrato), obte ve-se o cloridrato do ácido 2-/^_/^-7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1,2,3,4- (tetra-hidro-isoquinolin-2-il )_7inetil_7isonicotinico (do metanol/éter), p.f. >240SC.

C₂₂H₂₀C1N₃0_aS, 1,12 HC1, 0,4 H₂0

Obtido : C-52,23 H-4,21 I\I-B,1B S-6,40 C1-14,B6

Exigido: C-52,22 H-4,36 N-8,30 S-6,34 Cl-14,88

Exemplo 7

Actividade Biológica

Os compostos dos Exemplos 1 a 6 foram testados em ensaios de ligaçSo das plaquetas humanas, como se descreveu acima, e os resultados obtidos sSo indicados no Quadro seguinte:

Composto do Exemplo NS.	LigaçSo das Plaquetas Humanas, ^IC50 (
1	2,6
2	0,5
3	4,0
4	5,0
5	0,76
6	2,9

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Case 11948

-20REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparaçõo de um composto de fórmula (i):

e dos seus sais, onde

A é um grupo NR^S0₂ ou S0₂NR^;

R é um grupo hidrocarboneto acíclico de 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear;

R*³ é uma ligaçõo ou um grupo hidrocarboneto acíclico de 1 a 3 átomos de carbono em cadeia linear, com a condiçSo de que o número total de átomos de carbono em cadeia linear em R e R*³ em conjunto n3o exceda quatro e de que o átomo de ca_r bono em R que está adjacente ao átomo de azoto do anel de isoquinolina, esteja saturado;

o grupo é um grupo monocíclico possuindo entre três e sete elementos no anel e contendo até três heteroátomos;

Y é CO^H ou um grupo hidrolisável a C0^H;

r! é fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes escolhidos entre os do grupo constituído por halogêneo, alquilo em acilo em , alcóxilo em C^ nitro e trifluorometilo;

R é hidrogéneo ou um ou mais substituintes alquilo em C^ localizados nas posições 1, 3 e 4 do anel de isoquinolina; e

R⁵ é hidrogénio ou alquilo em processo caracterizado por compreender:

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Case 11948

-21(i) a reacção de um composto de fórmula onde E é amino ou um grupo SD^L;

R ê definido como acima;

G’ é um grupo R

R -Y; e

L ê um grupo que se despede;

com um composto de fórmula R^M onde M é amino ou um grupo SC^L com a condição de que um de entre E e M seja SC^L e o outro se ja amino; ou (ii) a reacção de um composto de fórmula (V):

(V) com um agente de alquilação adequado à introdução do grupo q b

R— — R -Y; e depois, quando necessário, a hidrólise de

Y para dar C0₂

H.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser CC^H ou um seu (alquil em C^ ₄)éster.
3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

1 ou 2, caracterizado por o composto de fórmula (i) ter a fórmula geral (II):

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Case 11948 caçães 1 ou 2.
4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães 1 a 3, caracterizado por R^ ser escolhido entre fenilo não substituído ou fenilo substituído com cloro, bromo, metilo, trifluo rometilo ou metôxilo.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^ ser fenilo possuindo apenas um substituinte que é 3-cloro.
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães 1 a 5, caracterizado por ser fenileno, piridina ou um gru a b po furano, por R ser Ch^ e R uma ligação.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o grupo fenileno ser meta-fenileno.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser escolhido entre:

ácido 3-/7/T 7-( 3-cl orofenilaminoss ulfoni 1)-1,2,3,4-(tetra-hidro-isoqui no li n-2-il )_7metil_7benzóico ;

ácido 5-/~7-(3-clorofenilaminossulfonil)-l,2,3,4-(tetra-hidro -isoquinolin-2-il )_7meti^2-furanóico e seus sais.
9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto preparado de acordo com qualquer das

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Case 11948

-2 3reivindicaçães 1 a 8, caracterizado por se associar o composto a um veículo farmaceuticamente aceitável.

Lisboa,

Por SMITH KLINE ά FRENCH LABORATORIES LIMITED - 0 AGENTE OFICIAL o ADJUNTO