KR950005774B1 - 부정맥 치료제 - Google Patents

부정맥 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR950005774B1
KR950005774B1 KR1019870010318A KR870010318A KR950005774B1 KR 950005774 B1 KR950005774 B1 KR 950005774B1 KR 1019870010318 A KR1019870010318 A KR 1019870010318A KR 870010318 A KR870010318 A KR 870010318A KR 950005774 B1 KR950005774 B1 KR 950005774B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methylethyl
amino
compound
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1019870010318A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880003904A (ko
Inventor
쥬니어 조지 캐롤부즈바이
존 콜라츠스키 토마스
Original Assignee
아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션
챨스 에프. 허건
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/909,133 external-priority patent/US4721809A/en
Priority claimed from GB878710529A external-priority patent/GB8710529D0/en
Application filed by 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션, 챨스 에프. 허건 filed Critical 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션
Publication of KR880003904A publication Critical patent/KR880003904A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR950005774B1 publication Critical patent/KR950005774B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

부정맥 치료제
본 발명은 부정맥 치료제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 6 내지 10의 아릴설폰아미도, 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬설폰아미도이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, n은 2,3 또는 4의 정수이다.
상기에서 언급한 그룹의 바람직한 화합물은 R1CH3SO2NH-, C6H5SO2NH- 또는 CF3SO2NH-인 것이다. 가장 바람직한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시된다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; R3는 수소 또는 이소프로필이고, n은 2,3 또는 4의 정수이다.
Ⅲ족 부정맥 치료제는 최대 업스트록 속력(upstroke velocity)에서 상당한 변화없이 주목할 만한 장기간의 도그 푸로키니에 섬유 활동 전위 기간(dog Purkinje fiber action potential duration)에 대한 수행력을 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 1족 부정맥 치료제와는 달리, 순수한 Ⅲ족 부정맥 치료제는 심장의 나트륨 간구(channel)상에서 어떤 효과도 나타내지 못한다. Ⅲ족 활동 프로필로 정의되는 화합물의 전기 생리적 특성은 생체내의 심방, 심실 및 H-V유도 라인상에 무시할만한 효과를 나타대는 반면, 심방 및 심실 무반응기에서 현저한 증가(20%이상)를 나타낸다. 이와는 대조적으로, Ⅰ족 부정맥 치료제는 일반적으로 무반응성기간내에 괄목할만한 변화없이 현저히 완만한 뇌실 전도 속력을 나타낼 것이다. 최근에 하기 문헌을 통해 이들 치료제에 대한 재고찰이 이루어졌다[참조 : Bexton et al., Pharmac. Ther. 17, 315-55(1982) ,Vaughan-Williams, J. Clin, Pharmcol, 24, 129-47(1984), and Thomis et a1., Ann. Rep. Med. Chem. 18, 99-108(1983)].
독일연방공화국 공개특허공보 제1912848호의 실시예 5에는 중간체 N1-(2-이소프로필아미노에틸)-N4-아세틸-설파닐아미드를 사용하여 저혈당증 치료제로 유용한 것으로 간주되는 1-설파닐일-2-아미노-3-이소프로필-이미다졸린을 생성하는 방법이 기술되어 있다.
하기 문현에는 부정맥 특성면에 프로카인 아미드와 비교되는 화합물들중 특히 p-아세탈아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)벤젠설폰아미드에 대해 기술되어 있다(참조 Silberg et al., ACAD Rep Populace Romire, Fillals Clug, Studee Cercetari Med , 10 244-52(1959)].
하기 회의에서 제출된 보고서의 초록에는 전위 Ⅲ족 부정맥 치료제로서 연구된 N-[2-(디에틸아미노)에틸-4-[(메틸설포닐)아미노]벤즈아미드 하이드로클로라이드에 대해 기술되어 있다[참조 : 192nd ACS National Meeting, September 7-12, 1986 at Anaheim. Califomia reports Abstract 9 by R. A Wohld al.].
상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 Ⅲ족 부정맥 치료제로서 그의 약리학적 프로필에 의해 분류되는 부정맥 치료제의 그룹에 제공된다. 본 발명의 부정맥 치료제의 약제학적으로 허용되는 염은 유리염기를 중화시킴으로써 직접 제조할 수 있다. 이들 약리학적으로 허용되는 염의 유기 또는 무기산(예 : 염산, 브롬산, 인산, 황산, 설팜산, 니트르산, 메틸설폰산, 아세트산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 살리실산, 락트산, 나프탈렌설폰산 등).
본 발명의 화합물은 2개의 설폰아미드 작용기 및 2급 또는 3급 아민 작용기를 함유한다. 따라서, 본 화합물은 설폰아미드의 제조(아민의 설포닐화) 및 2급 및 3급 아민의 제조(아민의 알킬화, 카보닐 화합물의 환원적 아민화, 아미드 또는 쉬프 염기의 환원반응)에 유용한 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 a) 일반식(Ⅲ)의 아민을, 별도로 표시된 질소원자상에서, 일반식(Ⅳ)의 설포닐 그룹을 도입시키는 설포닐화제와 반응시킴으로써 설포닐화시키고, 필요에 따라 보호 그룹 R5를 제거하거나; b) 일반식(Ⅴ)의 아민을, 별도로 표시된 질소원자상에서, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 설포닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬설포닐 그룹을 도입시키는 설포닐화제와 반응시킴으로써 설포닐화시키고, 필요에 따라 보호 그룹 R5를 제거하거나; c) 일반식(Ⅵ)의 아민을, 별도로 표시된 질소원자상에서, C1-C6알킬 그룹을 도입시키는 알킬화제와 반응시킴으로써 알킬화시키거나; d) 일반식 NHR3R4의 아민을 일반식(Ⅶ)의 치환된 알킬 그룹을 도입시키는 알킬화제로 알킬화시키거나, e) 일반식 CmH2m+1-CO-CPH2+1(여기서, m 및 P는 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, m과 p의 합은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 카보닐 화합물을 상기에서 나타낸 일반식(Ⅵ)의 아민과 반응시켜 환원적-아민화시키거나; f) 일반식(Ⅷ)의 알데히드를 일반식 HNR3R4의 아민과 반응시켜 환원적 아민화시키거나; g) 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 쉬프 염기 또는 일반식(XI) 또는 (XII)의 아미드를 아민의 형태로 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다 :
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2, R3, R4, n, m 및 p는 상기에서 정의한 바와 같고, R5는 R3또는 제거 가능한 보호 그룹이다. 본 발명의 제조방법은 또한 산을 유리 염기 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물에 가하여 산 부가염을 형성시키거나, 산부가염을, 산을 제거함으로써 중화시켜 유리 염기 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 반응을 포함한다.
공정(a) 내지 (g)에서 사용된 반응물은 공지된 화합물이거나, 경우에 따라 신규하게는 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
설포닐화 공정(a)는 아민의 설포닐화 반웅에 대해 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 설포닐화제로서 적합하게는 치환된 벤제설포닐 할라이드, 특히 설포닐 클로라이드를 사용할 수 있고, 또한 설폰산 무수물을 대신 사용할 수도 있다. 설포닐화 반응은 바람직하게는 3급 아민(예 :트리에틸아민)과 같은 산 결합제의 존재하에 수행한다. R5및 R3가 둘다 탄소수 1 내지 6의 알킬인 경우, 단지 하나만의 질소원자가 설포닐화반응에 유용하고, 단일 설포닐화 생성물이 수득된다. R5및 R3가 둘다 H인 경우 일반식(Ⅲ)의 아민은 설포닐화제와 반응할 수 있는 2개의 질소원자를 가지며 모노설포닐화반응으로 2개의 설폰아미드의 혼합물을 수득할 수 있다. R5가 제거 가능한 보호 그룹인 일반식(Ⅲ)의 아민을 사용하여 그러한 혼합물을 제거할 수 있다. 설포닐화 반응후에 보호 그룹을 제거하여 R3가 수소인 최종 화합물을 수득한다. 보호 그룹의 예로는, 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거될 수 있는 알콕시 카보닐 그룹, 예를 들어, 수성산에서 제거될 수 있는 3급-부톡시카보닐, 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는 벤질옥지카보닐 또는 벤질, 또는 메틸아민과의 반응에 의해 제거될 수 있는 프탈이미도를 예시할 수 있다.
공정(b)는 또한 아민의 설포닐화 반응에 대해 공지된 빙법으로 수행될 수 있다. 설포닐화제는 설포닐 할라이드, 특히 설포닐 클로라이드일 수 있거나 또는 설폰산 무수물(예 : 트리플루오로메단설폰산 무수물 등)일 수 있다. 설포닐화 반응은 바람직하게는 산 결합제(예 : 트리에틸아민)의 존재하에서 수행한다. 공정(b)는 3단계 합성의 일부로서 수행될 수 있다. 제1단계에서, 일반식(Ⅲ)의 아민은 일반식(XIII)의 설포닐 그룹을 도입시키는 설포닐화제로 설포닐화시킨다.
Figure kpo00006
상기식에서, R6는 -NH2에 대한 전구체이다. 제2단계에서, -NH2에 대한 전구체는 -NH2로 전환되어 일반식(Ⅴ)의 아민을 수득한다. 제3단계는 공정(b)이다.
-NH2에 대한 전구체로는 촉매적 수소회 반응에 의해 아미노 그룹으로 환원될 수 있는 니트로 그룹을 사용할 수 있다. 또한, 전구체는 -NHR7(여기에서, R7는 보호 그룹, 예를 들어 R5에 대해 연급된 보호그룹중의 하나이다)일 수 있다.
R3가 수소인 최종 생성물을 상기한 합성법에 의해 제조할 경우, 일반식(Ⅲ)의 아면 출발 물질중에서 제거가능한 보호 그룹을 R5로서 사용하도록 하고 이차적으로 2회의 설포닐화 반응이 완결될 후까지 보호 그룹을 보유하도록 한다. 단지 하나만의 질소 원자가 각각의 설포닐화 반응 동안 설포닐화될 것이머, R4를 제공하는 질소원자에서 불필요한 설포닐화 반응의 가능성은 배제될 것이다. R5가 일반식(Ⅲ)의 아민 출발물질중에서 보호그룹인 경우, R6가 -NH2로 전환되는 반응 조건은, 상기 질소 원자가 공정(b)중에서 보호되도록, R4를 제공하는 질소 원자로부터 보호 그룹이 동시에 제거되지 않는 방법으로 R6을 선택해야 한다.
공정(c) 및 (e)에서 반응물로서 사용될 수 있는 일반식(Ⅵ)의 아민은 R3가 수소인 1급 아민 및 R3가 탄소수 1 내지 6의 알킬인 2급 아민이다. 물론, 상기한 2급 아민은, R3가 수소이고 R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬인 일반식(Ⅰ)의 2급 아민과 동일하므로 상기한 공정 (a) 및 (b)에서와 같이 제조될 수 있다. 1급 아민은 일반식(XIV)의 아민을 공정(a)에서 사용된 동일한 설포닐화제와 반응시키고 후속 공정에서 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
HNR2-(CH2)n-NHR6(XIV)
상기식에서, R2및 n은 상기한 바와 같고, R6는 제거가능한 보호 그룹이다.
공정(d)에서 사용된 알킬화제는 바람직하게는 일반식 Y-Z[여기서, Y는 일반식(Ⅶ)의 그룹이고 Z는 이탈 그룹(예 :토실옥시, 클로로 또는 브로모)이다]의 화합물이다. 알킬화제는 하이드로할라이드의 형태인 일반식(XIV)의 화합물을 산 결합제와 함께 공정(a)에서 사용된 설포닐화제의 용액에 가함으로써 제조할 수 있다.
NHR2-(CH2)n-Z (XV)
상기식에서, R2, n 및 Z는 상기한 바와 같다.
공정(f)에서 사용된 일반식(Ⅷ)의 알데히드는 일반식(XVI)의 아민을 공정(a)에서 사용된 동일한 설포닐화제로 설포닐화시키고 계속해서 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
NHR2-(CH2)n-1-R7(XVI)
상기식에서, R2및 n은 상기한 바와 같고, R7는 보호된 형태의 -CHO그룹, 예를 들어 일반식
Figure kpo00007
(XVIII)의 그룹 또는 -CH(OCH3)2와 같은 아세탈 유도체이다. 일반식(XVII)의 그룹은 예를 들어 Hg(CF3CO2)2를 포함한 다양한 시약에 의해 -CHO로 전환될 수 있다. 그룹 -CH(OCH3)2는 산성 조건하에서 -CHO로 전환될 수 있다. 공정(g)에 사용된 일반식(Ⅹ)의 쉬프 염기는 일반식(Ⅷ)의 알데히드를 일반식 H2NR4의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식(Ⅸ)의 쉬프 염기(Schiff's base)는 R3가 수소인 일반식(Ⅵ)의 아민을 공정(e)에서 언급한 카보닐 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 공정(g)에서 사용된 일반식(XI) 및 (XII)의 아미드는 일반식(XIa) 또는 (XIIa)의 아민을 공정(a)의 설포닐화제로 설폰화시킴으로써 제조될 수 있다.
NHR2- (CH2)n-1-CO-NR3R4(XIa)
HNR2- (CH2)n-NR3-CO-CnH2m+1(XIIa)
알킬화 공정(c) 및 (d)는 아민의 알킬화 반응에 대해 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 아민은 적합한 염기(예 :트리에틸아민 또는 과량의 아민 반응물)의 존재하에 알킬화제와 반응할 수 있다. 반응 조건은 다른 알킬화 반응이 설폰아미드 질소 원자의 위치에서 수행되기 때문에 강한 염기성이 아니어야 한다.
공정(e) 및 (f)에 따른 카보닐 화합물의 환원성 아민화 반응은 촉매적 수소화 반응, 발생기 수소화 반응 또는 루카트 반응(Leuckart reaction)으로 수행될 수 있다. 공정(g)에 따른 아미드의 환원반응은 환원제로서 보란을 사용하여 수행할 수 있다. 공정(g)에 따른 쉬프 염기는 촉매적 수소화반응에 의해 환원시킬 수있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로, 특히 부정맥 치료제로서 유용하다. 본 발명은 상기한 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합되거나 배합된 상태로 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 조성물은 또한 담체와 혼합되거나 배합된 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라서 표준 시험 동물에서 시험된 부정맥 활성을 예시하고 있다 : 체중이 11 내지 24㎏의 암컷이거나 수컷인 어린 피그에게 나트륨 펜토바비탈 35㎎/㎏을 복강내 투여하여 마취시키고 실온 공기로 환기시킨 다음 20/분의 속도에서 20㎖/㎏을 운반하기 위해 하아바드(Harvard)호흡 기계 펌프 세트를 사용하여 기관 절개술을 실시한다. 좌측 대퇴동맥 및 정맥을 각각, 혈압을 기록하고 약물을투여하기 위해 삽관한다. 혈압 및 납 II EKG를 베크만 알엠 다이노그라프기록계(Beckman RM dynograph recorder; Model R-612]상에서 기록한다.
심장은 다섯번째 늑간극(intercostal space)에서 수행된 좌측 흉강절개술에 의해 노출된다. 실크 결찰(silk ligature)은 그의 원위치에서 약 1㎝ 떨어진 좌측 전방하부의 관상동맥 하부에 중격(septal) 동맥 가지에 원심성으로 위치해 있다. 동맥은 혈관을 결찰로 들어오리고 재빨리 동맥상에 볼-도그 클램프[bull-dog clamp, 3×12㎜ 퍼드 조오(pudded jaw)]를 위치시킴으로써 교합된다. 클램프를 20분 동안 그 위치에 둔다. 클램프를 제거하면 교합 부위에 원심성인 심근층에서의 정상적인 색상으로의 복귀로 알 수 있는 바와같이 허혈 심근층의 급속한 재관류(reperfusion)가 생성된다. 전위 활동은 5 내지 25㎜/초의 챠트 속도(chart speed)에서 납 II EKG를 기록함으로써 교합 및 채관류하는 동안 검지된다. 동물을 약물 투여에 앞서 30분 이상동안 안정을 취하게 한다.
피그를, 정맥내 투여한 비이클 또는 시험 약물을 5㎎/㎏으로 수용한 그룹으로 무작위 추출한다. 교합시에 생존한 동물을 후속으로 재관류시킨다. 교합 후 뇌실의 세동[ventricular fibrillation(VF)]이 있는 동물을 인공 호흡시키지 않았다. 약품의 효능을 생존 곡선에 대한 피셔 정밀 시험(Fisher's exact test) 또는 만텔-한스젤 시험(Mantel-Haenszel test)을 사용하여 치료된 그룹 대 대조 그룹의 생존비를 조사함으로써 확인한다. 치료되지 않았을 경우, 30%미만의 동물이 고합시에 생존하고, 이때 평균 시간 8 내지 12분대에 사망하게 된다. 유효량의 화합물은 사망을 방지시간 또는 생존 기간을 지속시킨다.
본 발명의 화합물은 Ⅲ족 부정맥 치로의 프로필을 나타낸다. 이들 중, 실시예 1 및 4의 생성물이 대표적인 화합물이다. Ⅲ족 부정맥 치료 활성은 하기의 표준 시험 방법에 따라 확인된다. 성장된 도그 심장의 각 뇌실로부터 얻어진 심근 층이 결합된 후리-런닝 푸로키니에 섬유속(Bundles of free-running Purkinje fibers)이 10㎖의 조직 챔버의 저부에까지 신장되지 않도륵 핀으로 고정시키고 10㎖/분의 유속으로 산소-포화된 타이로드 용액(Tyrode's solution)으로 계속해서 과용융시킨다. 타이로드 용액의 조성은 다음과 같다(단위 : mM) : 염화나트륨 150; 염화칼륨 4.0; 염화칼슘 2.7; 염화마그네슘 0.5; HEPE완충액(7.4)10; 및 덱스트로오즈 5.5, 용액을 l00% 산소로 통기시킨다. 욕 온도는 조직 챔버에 들어가기 직전 항온적으로 조절된 수욕을 통해 과용융물을 순환시킴으로써 36±0.5℃로 유지시킨다.
제제를 330 또는 1,000msec의 주기(cycle legth; c.1.)에서의 기간에 일정한 전류 펄스 1 내지 2msec를 전달하기 위해 W.P I. 디지탈 자그기를 사용하여, 결합된 심근층의 심내막 표면상에 위치한 팁 부위가 벗겨진 쌍극성 테플론-피복된 백금 결사를 통해 자극시킨다. 자극 강도를 대략 2×확장 역치(diastolic threshold)에 고정시키고, 실험이 요구하는 바대로 조정한다. 모든 제제를 측정하기 적어도 1시간 전에 조직 챔버 대에서 평형으로 유지시킨다. 계속해서, 후처리-약물 측정을 시도하기 전에 각각의 약물-함유 과용융물로 최소한 60분 동안 평형으로 유지시킨다. 약물 노출 전 및 후에 제제 도처의 6 내지 10부위에 자동(impalement)시킨다. 오프셋 전위(offset potential)를 각각의 시험의 말미에 다시 검지한다.
3M 염화칼륨으로 충진된 유지 미량 전극을 고 임피던스 음극 전기 용량 전위계(W.P. Instruments, New Haven, CT), 및 기준 전극으로서 사용된 Ag/AgCl반-전지에 연결시킨다. 활동 전위 업스트록 속력
Figure kpo00008
의 제1차 유도를 아날로그 미분기 회로를 사용하여 수득하고, 30 내지 70msec동안의 기록된
Figure kpo00009
값을 보유한 피크-유지 회로에 연결시킨다. 활동 전위 및
Figure kpo00010
추적은 테크트로닉스 저장 오실로스코프(Tektronix storage oscilloscope)상에 나타내는데 이를 분석하는 동안 영사한다. 또한,
Figure kpo00011
를 기록한 챠트지는 피크-유지 출력장치를 사용하여 수득한다.
신선한 약물 원액을 각 시험에 대해 제조한다. 화합물을 총 농도가 1 내지 10㎎/㎖가 되도록 증류수에 용해한 후 적절한 용적의 평가용으로 정상적인 티이로드 용액중에서 최종 농도가 3μM이 되도록 회석시킨다.
측정된 활동 전위(AP) 파라미터는 하기와 같다 : 확장기의 인취 전위(diastolic take off potential)[또는 활동 전압(Vact)] ; AP오버슈트(Overshoot, VOS) , -20mV(APD 20), -60mV(APD 60) 및 -80mV(APD 80)로 재분극시키기 위한 시간으로 측정된 AP기간, 및 최대 업스트록 속력
Figure kpo00012
, 데이타를 p가 0.05미만으로서 주어진 통계적 유의성을 갖는 두 종류의 샘플 t-시험을 사용하여 비교한다.
Figure kpo00013
상에서의 현저한 변화업이 발생하는 APD 60에서의 증가는 Ⅲ족 부정맥 치료 활성을 지시하는 정의로 주어진다.
상기에서 기술한 표준 과학적 인지 시험 모델중에서 본 발명의 화합물에 의해 유도된 활성 프로필을 근거로 하여, 본 화합물을 심장의 부정맥 및 관상동맥 혈관경련 질환을 치료하는데 유용한 부정맥 치료제로서 규명되었다. 이러한 목적으로, 본 화합물은 투여 경로에 상응하는 적합한 복용 형태로 경구적 또는 비경구적, 이를테면, 경구, 복강대, 근육내 정맥내, 비내(intranasal), 구강내 등에 투여될 수 있다. 동물 시험모델에서 측정된 유효 투여량 범위는 정맥내 투여시 숙주 체중 ㎏당 약 1 내지 약 5㎎(바람직하게는, 2 내지 10㎎/㎏)이고, 경구투여시 약 2 내지 약 10㎎/㎏(바람직하게는, 5 내지 20㎎/㎏이며, 부정맥 기능장해를 경감시키기 위해 요구되어지기로는 1회 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 환자에 대한 특정 투여양식은 연령, 병리학적 상태, 장해의 중증도, 환자의 체격등에 따라 다르다. 경구투여는 액제 또는, 정제, 캡슐제, 용제 등과 같은 통상적인 형태의 고체 용량 단위로 수행될 수 있으며, 이는 활성성분 단독 또는 통상적인 피복, 정제화, 용해, 풍미 또는 착색에 필요한 보조제와의 혼합 형태인 단위 용량(예 : 약 50㎎ 내지 약 400㎎)을 포함한다. 액체 단위 용량 형태를 갖는 비경구적 투여는 수성 또는 유성 매질중에서 살균액 또는 살균 현탁액 형태일 수 있다. 주사용 등장성의 수성 비히클은 바람직하게는 안정화제, 방부제 및 유화제가 있을 수도 없을 수도 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법을 예시하는 것이다. 각 실시예의 하기에 시험된 활동 전위 기간 및 업스트록 속력의 변화, 사망에 이르는 시간 및 생존율을 나타내었다.
[실시예 1]
[4-메틸설폰아미도-N-[2-[비스(1-메밀에틸)아미노]에틸]-N-(1-메틸에틸)벤젠설폰아미드]
고체 상태인 4-메틸설폰아미도벤젠설포닐 클로라이드(16.45g, 0.061물)을 메틸렌클로라이드(300㎖)중의 N,N,N1-트리이소프로필에틸렌디아민(11.36g, 0.061몰) 및 트리에밀아민(6.16g, 0.061몰)의 용액에 1시간동안 분획적으로 가한다. 가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반시키고, NaHCO3용액 및 이어서 염수로 세척한 다음, 용매를 제거한다. 고무성 잔사를 무수 컬럼 실리카겔(400g)상에서 10% MeOH/EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 생성물 유리 염기(10.1g)를 수득한다. 유기 염기를 이소프로판올성 HCl로 처리하여 백색고체로서 융점이 209 내지 211℃인 모노하이드로클로라이드염(1l.92G)을 수득한다.
C18H34ClO4N3S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 47.41, H ; 7.51, N ; 9.21
실측치 : C ; 47.16, H ; 7.29 ; N ; 8.83
3μM, 1,000msec c.l. : %△APD60=35 ; %△
Figure kpo00014
=8
사망에 이르는 시간 : 18.3분, 생존율 67%
[실시예 2]
[4-메틸설폰아미도-N-[2-[비스(1-메탈에틸)아미노]에틸]벤젠설폰아미드]
4-메틸실폰아미도벤젠설포닐 클로라이드(2.70)를 메틸렌 클로라이드(250㎖)중의 N,N-디-이소프로필에틸렌 디아민 (1.44g) 및 트리에틸아민(1.0g)에 분획적으로 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 물로 세척한 다음 용매를 제거하여 황색 고무(3.4g)을 수득한다. 실리카겔상에서 10% MeOH/EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 생성물(2.67g)을 수득한다. 이소프로판올/HCl로 처리하여 융점이 202 내지 204℃인 상응하는 하이드로클로라이드염(2.41g)을 수득한다.
C15H27O4N3S2HCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 43.52, H ; 6.82, N ; 10.15
실측치 : C ; 43.89, H ; 6.86, N ; 9.86
3μM, 1,000msec c.l. : %△APD60=14 ; % △
Figure kpo00015
=-22
[실시예 3]
[4-메탈설폰아미도-N-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠 설폰아미드]
4-메틸설폰아미도벤젠설포닐 클로라이드(2.70g)를 메틸렌 클로라이드(250㎖)중의 N-이소프로필-에틸렌디아민 0.01몰 및 트리에틸아민(0.01몰)에 분획적으로 가하고 메틸렌 클로라이드로부터 침전시켜 융점이 180 내지 182℃인 백색 고체(2.62g)을 수득한다. 이 고체를 메틸렌 클로라이드로 잘세척하고, 이소프로판올/HCl/메탄올에 용해시키고 메탄올을 기화시킨다. 생성물을 침전시키고 여과하여 융점이 158 내지 160℃(분해온도)인 생성물 1.65g을 수득한다.
C12H21N3O4S2.HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 38.76, H ; 5.69, N ; 11.30
실측치: C ; 38.77, H ; 5.92, N ; 11.17
3μM, 1,000msec c.l. : %△APD60=6 ; %△
Figure kpo00016
=-8
[실시예 4]
[4-메틸설폰아미도-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠설폰아미드]
고체 상태인 4-메탄설폰아미도벤젠설포닐 클로라이드(2.70g, 0.01m)을 시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 75㎖중의 N,N1-디이소프로필에틸렌 디아민(2.88g, 0.02m)의 교반 용액에 분획적으로 가한다. 형성된 백색 침전물을 메틸렌 클로라이드, 이어서 물로 세척하여 융점이 190 내지 195℃인 백색 고체를 수득한다. 고체를 비등 이소프로필 알콜 약 50㎖중에서 현탁시키고, HCl로 포화된 이소프로필 알콜을 고체가 모두 용해될때까지 가한다. 형성된 결정을 냉각시키고 여과한 다음, 세척하고 건조시켜 융점이 220 내지 222℃인 표제 화합물 1.47g을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
C15H27O4N3S2.HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 43.52, H ; 6.82, N ; 10.15
실측치 : C ; 43.76, H ; 6.76, N ; 10.01
3μM, l,000msec c.l. : %△APD60=31 ; %△
Figure kpo00017
=12
사망에 이르는 시간 : 18분, 생존율 44%
[실시예 5]
[N-[3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필]-4-메탄 설폰아미도 벤젠 설폰아미드]
고체 상태인
Figure kpo00018
-메틸설폰아미도벤젠설포닐 클로라이드(2.16g, 0.008m)을 CH2Cl2(50㎖)중의 N-이소프로필프로판 1,3디아민(0.93g) 및 트리에틸아민(0.081g)에 결결하게 교반시키면서 분획적으로 가한다. 1.5시간후, 고무가 침전된다. CH2Cl2를 경사분리시키고, 잔사를 추가의 메틸렌 클로라이드 50㎖로 교반시킨 다음, 다시 경사분리시키고 이 방법을 디에밀 에테르(50㎖)로 일이 계속한다. 잔사를 이소프로필 알콜/HCl최소량에 용해시키고 냉각시켜, 미량의 이소프로판올과 함께, 융점이 100 내지 105℃인 생성물(1.02g)을 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트로서 수득한다.
C13H24ClO4N3S2.1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 39.54, H ; 6.38, N ; 10.64
실측치 : C ; 39.72, H ; 6.43, N ; 10.76
3μM, 1,000msec c.l. : %△APD60=16 ; %△
Figure kpo00019
=0
[실시예 6]
[N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-N-(1-메틸에틸)-4-[(트리플루오로메틸설포닐)이미노]벤젠설폰아미드]
p-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 N,N',M5°트리이소프로필에틸렌 디아민과 반응시켜 융점이 98 내지 100℃인 N-[2-비스(1-메틸에틸)아미노]에틸-N-(1-메틸에틸)-4-니트로벤젠 설폰아미드의 유리염기를 황색 고체로서 수득한다.
C17H29N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 54.96, H ; 7.87, N ; 11.31
실측치 : C ; 54.43, H ; 7 67, N ; 11 66
선행 단락의 생성물을 시스템 Pt/H2/테트라하이드로푸란중에서 촉매적으로 환원시킨다. 생성물 혼합물로부터 분리하고, 이소프로판올로부터 재결정화시켜, 융점 100 내지 102℃인 4-아미노-N-[2-비스(1-메틸에틸)아미노]에틸-N-(1-메틸에틸)벤젠설폰아미드를 수득한다.
C17H31N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.79, H ; 9.15, N ; 12.30
실측치 : C ; 59.54, H ; 9.16, N ; 12.22
트리에틸아민(0.60g, 0.0058m)을 함유하는 CH2Cl2(50㎖)중의 4-아미노-
Figure kpo00020
-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸-N-(1-메밀에틸)벤제셀폰아미드(2.0g, 0.0058m)을트리플루오로메탄설폰산무수물(0.976㎖, 0.0058m)로 0℃에서 1/2시간에 결쳐 적가한다. 용액을 중탄산나트륨 수용액, 이어서 염수로 후처리한 후수트립핑하여 조 생성물을 고무상으로서 수득한다. 20% 메탄올/에틸 아세테이트중에 용해시켜 융점 210내지 213℃(분해)인 고체 유리 염기(1.87g)를 수득한다.
C15H30F3O4N3S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 45.65, H ; 6.39, N ; 8.89
실측치 : C ; 45.16, H ; 6.29, N ; 8.39
상기 생성물을 이소프로판올/HCl로 처리하여 융점이 213 내지 215℃인 그의 염산염(1.38g)을 수득한다.
C15H30F3O4N3S2.HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 42.39, H ; 6.13, N ; 8.24
실측치 : C ; 42.48, H ; 6.14, N ; 7.99
[실시예 7]
[N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-4-[(트리플루오로메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드]
p-니토로벤젠설포닐 클로라이드를 N,N-디이소프로필에틸렌 디아민과 반응시켜 융점이 86 내지 88℃인 N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸-4-니트로벤젠설폰아미드를 유기염기로서 수득한다.
C14H23N3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 51.05, H ; 7 04, N ; 12.76
실측치 : C ; 51.34, H ; 7.15, N ; 12.66
상술한 단락의 생성물을 메탄올/PtO2중에서 촉매적으로 환원시켜 융점이 115 내지 117℃인 4-아미노-N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠설폰아미드를 수득한다.
C14H25N3O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.16, H ; 8.42, N ; 14.03
실측치 : C ; 56.23, H ; 8.46, N ; 14.10
트리에틸아민(1.35g, 0.0134m)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(50㎖)중의 4-아미노-
Figure kpo00021
-(2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠설폰아미드(4.0g, 00134m)에 트리플루오로메탄설폰산무수물(377g, 2.25㎖, 0.0134m)을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시키면서 분획적으로 가한다. 용액을 Na2CO3수용액, 이어서 염수로 세척하고 스토립핑시킨다. 생성된 조고무(약 6.0g)을 20% MeOH/EtOAc에 용해시켜 융점이 225 내지 227℃인 생성물 유리 염기(2.25g)를 백색 고체로서 수득한다.
C15H24O4N3S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 41.75, H ; 5.61, N ; 9.74
실측치 : C ; 41.84, H ; 5.56, N ; 9.64
이소프로판올/HCl을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시키고, 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하여 융점이 238 내지 240℃인연 우수한 플레이크(2.1lg)을 수득한다.
C15H24F3O4N3S2.HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 38.50, H ; 5.38, N ; 8.98
실측치 : C ; 38.72, H ; 5.43, N ; 8.90

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 6 내지 10의 아릴설폰아미도, 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로 알킬설폰아미도이고, R2은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, n은 2, 3 또는 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH2SO2NH-, C6H5SO2NH- 또는 CF3SO2NH-이고; R2가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; R3이 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, n이 2, 3 또는 4의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; R3는 수소 또는 이소프로필이고; n은 2, 3 또는 4의 정수이다.
  4. 제1항에 있어서, 4-메틸설폰아미도-N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-N-(1-메틸에틸)벤젠 설폰아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 4-메틸설폰아미도-N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠설폰아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 4-메틸설폰아미도-N-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠설폰아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 4-메틸설폰아미도-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠 설폰아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, N-[3-[1-메틸에틸)아미노]프로필]-4-메탄설폰아미도벤젠설폰아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-N-(1-메틸에틸)-4-[(트리플루오로메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-4-[(트리플루오로메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
KR1019870010318A 1986-09-18 1987-09-17 부정맥 치료제 KR950005774B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/909,133 US4721809A (en) 1986-09-18 1986-09-18 Alkylsulfonamido or perfluoroalkylsulfonamido benzenesulfonamides
US909133 1986-09-18
US909,133 1986-09-18
GB878710529A GB8710529D0 (en) 1987-05-02 1987-05-02 Benzenesulphonamides
GB8710529 1987-05-02
US8710529 1987-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880003904A KR880003904A (ko) 1988-06-01
KR950005774B1 true KR950005774B1 (ko) 1995-05-30

Family

ID=26292202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870010318A KR950005774B1 (ko) 1986-09-18 1987-09-17 부정맥 치료제

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0260901B1 (ko)
KR (1) KR950005774B1 (ko)
CA (1) CA1282430C (ko)
DE (1) DE3768391D1 (ko)
DK (1) DK488687A (ko)
ES (1) ES2036577T3 (ko)
FI (1) FI874013A (ko)
GB (1) GB2195120B (ko)
GR (1) GR3001941T3 (ko)
HU (1) HU196953B (ko)
IL (1) IL83767A (ko)
PT (1) PT85691B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2313918A1 (fr) * 1975-06-09 1977-01-07 Choay Sa Methoxy-2 benzenesulfonamides n-substitues, procede pour les preparer et medicaments les contenant
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
CA1241967A (en) * 1984-05-11 1988-09-13 George C. Buzby Jr. Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
US4587360A (en) * 1985-03-29 1986-05-06 American Home Products Corporation Anti-arrhythmic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL83767A0 (en) 1988-02-29
GR3001941T3 (en) 1992-11-23
HU196953B (en) 1989-02-28
FI874013A0 (fi) 1987-09-15
ES2036577T3 (es) 1993-06-01
KR880003904A (ko) 1988-06-01
GB2195120A (en) 1988-03-30
GB8721522D0 (en) 1987-10-21
EP0260901B1 (en) 1991-03-06
PT85691A (en) 1987-10-01
IL83767A (en) 1992-11-15
AU602004B2 (en) 1990-09-27
FI874013A (fi) 1988-03-19
HUT45231A (en) 1988-06-28
CA1282430C (en) 1991-04-02
AU7831287A (en) 1988-03-24
DE3768391D1 (de) 1991-04-11
PT85691B (pt) 1990-06-29
DK488687A (da) 1988-03-19
EP0260901A1 (en) 1988-03-23
GB2195120B (en) 1990-11-28
DK488687D0 (da) 1987-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880001008B1 (ko) 알킬설폰아미도페닐알킬아민 및 이의 제조방법
EP0416581A1 (en) Substituted N-benzylpiperidine amides
EP0484378B1 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
US4721809A (en) Alkylsulfonamido or perfluoroalkylsulfonamido benzenesulfonamides
JP2653850B2 (ja) スルホンアミド抗不整脈剤
JP3905568B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
KR950005774B1 (ko) 부정맥 치료제
JPS63255258A (ja) N−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
KR100369958B1 (ko) 항부정맥제제로서유용한니트로-벤즈아미드
US5070094A (en) N-benzyltropaneamides
JPH0518828B2 (ko)
US4665227A (en) N-substituted-4(3)-nitrobenzene sulphonamides
US5144072A (en) Anti-arrhythmic agents
US4794196A (en) N-aminoalkylperfluoroalkanoylaminobenzene-sulfonamide anti-arrhythmic agents
US4698445A (en) 4-amino benzenesulfonamides
PL181628B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL
US5874475A (en) Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
US4992446A (en) Tricyclic quinolizine amides
EP0802900B1 (en) Antiarrhythmic (s)-enantiomers of methanesulfonamides
EP0857724A1 (de) Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum
AU688117B2 (en) 4-(4-methanesulfonamidophenyl)butylamine derivatives with antiarrhythmic activity
KR910004674B1 (ko) 부정맥치료제
KR19980701303A (ko) 메탄설폰아미드의 항부정맥성 (s)-에난티오머
MXPA97005192A (en) (s) - antiarrhythmic banants of metansulfonami

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee