HU196953B - Process for production of derivatives of n-/4-/alkylamin/-sulphonamid-phenil/-alkyl-sulphonamid - Google Patents

Process for production of derivatives of n-/4-/alkylamin/-sulphonamid-phenil/-alkyl-sulphonamid Download PDF

Info

Publication number
HU196953B
HU196953B HU874135A HU413587A HU196953B HU 196953 B HU196953 B HU 196953B HU 874135 A HU874135 A HU 874135A HU 413587 A HU413587 A HU 413587A HU 196953 B HU196953 B HU 196953B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
amino
formula
pharmaceutically acceptable
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
HU874135A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45231A (en
Inventor
George C Buzby
Thomas G Colatsky
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/909,133 external-priority patent/US4721809A/en
Priority claimed from GB878710529A external-priority patent/GB8710529D0/en
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HUT45231A publication Critical patent/HUT45231A/hu
Publication of HU196953B publication Critical patent/HU196953B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású alkil
- szulfonamido - fenilszulfonamid - származékok előállítására.
A III. osztályú antiaritmiás szereket azon képességük alapján minősítik, hogy jelentős mértékben meghosszabbítják kutyákon a Purkinje-rostok akciós potenciáljának időtartamát, de nem idéznek elő jelentős változást az akciós potenciálgörbe felszálló ágának maximális sebességében. Az I. osztályú antiaritmiás •szerektől eltérően, egy tisztán III. osztályú hatóanyag nem fejt ki hatást a szívizomsejt nátriumcsatornáíra. A III. osztályhoz tartozó vegyületek elektrofiziológiai sajátságainak hatástani jelentősége abban áll, hogy ót vivő csupán elhanyagolható hatások figyelhetők meg a pitvari, kamrai és a Η - V (a HIS-köteg és kamra közötti) ingerületvezetésen, viszont kifejezetten (több mint 20%-kaI) megnövelik mind a pitvar, mind a kamra refrakter (ingerületvezetéssel szemben ellenálló) időtartamát. Ezzel ellentétben az I. osztályú szerek jelentős mértékben meglassítják a kamra vezetési sebességét, azonban általában nem változtatják meg jelentősen a refrakter periódust. Ezekről a hatóanyagokról újabban Bexton és munkatársai [Pharmac. Ther. 17, 315 (1982)], továbbá Vaughan — Williams [J. Clin. Pharmacol. 24, 129 (1984)] ésThomis és munkatársai (Ann. Rep. Med. Chem. 18, 99 (1983)] közöltek összefoglaló áttekintést.
Az 1 912 848 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 5. példája köztitermékként írja le az N1 - (2 - izopropil - amino - etil) - N4 - acetil
- szulfanilamidot, amelyet 1 - szulfanilil - 2 - imino 3 - izopropil - imidazolidin előállítására alkalmaznak; a leírás szerint ez utóbbi vegyületnek vércukorszintcsökkentő hatása van.
Silbergés munkatársai (ACAD Rep. Populare Rornire, Fillala Clug, Studee Cerceíari Med. 10, 244 (1959)] ismertetik többek között a p - (acetil - amino)
- N - (2 - dietil - amino - etil) - benzolszulfonamidot, amelynek antiaritmiás sajátságait a prokainamidéval hasonlítják össze.
A 192. ÁCS National Meeting (1986. szeptember 7— 12., Annaheim, Kalifornia) „Abstracts of Papers” című gyűjteménye a 9. Abstracts-ban (szerzője R. A. Wohl és munkatársai) leírja az N - [2 - (dietil - amino)
- etil] - 4 - [(metil - szulfonil) - aminoj - benzamid hidrokloridot, amelynek III. osztályú antiaritmiás hatóanyagként való alkalmazását tervezik.
A találmányunk szerint előállított III. típusú antiaritmiás hatású vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-szulfonamido-, vagy 1 - 4 szénatomos perfluor - alkil - szulfonamido - csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 5 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2, 3 vagy 4.
A találmányunk magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítását is.
Az előzőekben említett vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében R1 jelentése metil-szulfonamido-, vagy trifluor - metil - szulfonamido - csoport.
Legelőnyösebb a (II) általános képletű vegyület a képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 - 5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport és n értéke 2, 3 vagy 4, valamint ezeknek a gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmányunk szerint előállított antiaritmiás hatású vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit közvetlenül állítjuk elő a szabad bázisnak a semlegesítésével. A fiziológiailag elfogadható sókat képezhetjük szerves vagy szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsawal, kénsawal, szulfaminsavval, saiétromsawal, metilszulfonsawat, ecetsavval, maleinsawal, borostyánkősawal, fumársavvaí, borkősavval, citromsavval, szalicilsawal, tejsaw;?!, naftalinszulfonsavval.
A Találmány szerint előállított vegyületek 2 szulfonamíd-csoportot és egy szekunder és egy tercier amincsoportot tartalmaznak, fgy a vegyületek előállíthatok a szulfonamidok előállítására szolgáló eljárások (aminok szuifonilezése) és a szekunder és tercier aminok előállítására ismert eljárások (aminok alkilezése, karbonil vegyületek reduktív aminezése, amidok vagy Schiff-bázisok redukálása) szerint.
A továbbiakban az új vegyületek ismertetésénél az R1, R2, R', R4 és n szimbólumok jelentése az előzőekben megadott.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) a (III) általános képletű amint — a képletben R5 jelentése azonos R3 jelentésével vagy jelentése eltávolítható védőcsoport — a *-gal jelölt nitrogénatomon szulfonilezzük a (IV) általános képletű szulfonilcsoport bevitelére alkalmas szulfonilezőszerrel és kívánt esetben az RJ védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) az (V) általános képletű amint - a képletben R2, R4, R5 és n jelentése a megadott — a *-gal jelölt nitrogénatomon szulfonilezzük 1 - 5 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 1 - 5 szénatomos perfluor - alkil szulfonil - csoport bevitelére alkalmas szulfonilező reagenssel és kívánt esetben az R’ védőcsoportot eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárás magában foglalja a szabad bázisra sav addicionálását is és így az (I)' általános képletű vegyületek savaddíciós sóit állítjuk elő, vagy pedig a savaddíciós sót semlegesítjük és így a sav elvonásával az (I) általános képletű szabad bázist állítjuk elő.
Az a) és b) eljárásban felhasznált reagensek ismertek és ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az a) szulfonilezési eljárást az aminok szulfonilezésére ismert eljárások szerint folytatjuk le. Szulfor.ilezöszerként megfelelően helyettesített benzolszulfonilhalogenideket, különösen szulfonil-kloridokat, de szulfonsavanhidrideket is alkalmazhatunk. A szulfonilezést előnyösen savmegkötőszer, így tercier amin, például trietil-amin jelenlétében folytatjuk le. Ha R5 «= R3 = I - 5 szénatomos alkilcsoport, akkor csak egy nitrogénatom szulfonilezhető és így egyetlen szulfonilezett terméket kapunk. Ha azonban R5 = R3 = H, akkor a (III) általános képletű amin három olyan nitrogénatomot tartalmaz, amely reagál-23
196 953 hat a szulfonilezőszerrel és így monoszulfonilezés esetén két szulfonamid elegyét kaphatjuk. Ezt elkerülhetjük úgy, hogy a (III) általános képletű aminban az R5 helyén eltávolítható védőcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A védőcsoportot a szulfonilezési reakció után távolítjuk el és így olyan végterméket kapunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom. A védőcsoport lehet például alkoxi - karbonil - csoport (ez savas vagy bázisos hidrolízissel távolítható el), például tere - butoxi - karbonil - csoport (ez vizes savval távolítható el), benzil - oxi - karbonil- vagy benzilcsoport (ezek hidrogénezéssel távolíthatók el) vagy ftálimido-csoport (ez mctil-aminnal távolítható el).
A b) eljárást szintén az aminok szulfonilezésére ismert eljárások szerint folytatjuk le. A szulfonilezőszer lehet szulfonil-halogenid, különösen szulfonilklorid vagy szulfonsavanhidrid, így trifluor-metánszulfonsavanhidríd. A szulfonilezést előnyösen savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében folytatjuk le. A b) lépést lefolytathatjuk egy 3-lépéses szintézis részeként is. Az első lépésben a (III) általános képletű amint a (XIII) általános képletű szulfonilcsoport - a képletben R6 jelentése aminocsoport prekurzora — bevitelére alkalmas szulfonilezőszerrel reagáltatjuk, a második lépésben az aminocsoport prekurzorát átalakítjuk aminocsoporttá és így az (V) általános képletű amint kapjuk, a harmadik lépés megfelel a b) lépésnek.
Az aminocsoport prekurzora lehet nitrocsoport, amelyet katalitikus hidrogénezéssel redukálhatunk aminocsoporttá. A prekurzor ugyanakkor lehet NHR7 általános képletű csoport - a képletben R7 jelentése védőcsoport, például az R5 jelentésénél felsorolt védőcsoport.
Ha R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó végterméket állítunk elő az említett szintézissel, akkor célszerű olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületet használni, amelyben a védőcsoport eltávolítható, mint az R5 csoportok, hogy a védőcsoport a szulfonilezési reakció második lépése után is jelen legyen még. Ezzel biztosítjuk azt, hogy csak egy szulfonilezhető nitrogénatom legyen jelen a szulfonilezési reakció során és elkerüljük annak a nitrogénalomnak a nem kívánt szulfonilezését, amelyhez az R4 csoport kapcsolódik. Ha R3 jelentése a (III) általános képletű kiindulási vegyületben védőcsoport, akkor R6-ot úgy választjuk meg, hogy az R6 csoportnak az aminocsoporttá való átalakulásának reakciókörülményei között ne távolítsuk el a védőcsoportot arról a nitrogénatomról, amelyhez R4 kapcsolódik és így ez a nitrogénatom a b) lépés során védve legyen.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik gyógyászati hatásúak, különösen antiaritmiás szerek. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a hordozóanyaggal összekeverjük.
A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatását standard kísérleti állatokon vizsgáltuk az alábbi eljárással.
Kisméretű, vegyes nemű, 11 - 24 kg testsúlyú malacokat 35 mg/kg intraperitoneálisan adagolt pentobarbitál-nátriummal elaltattunk, és tracheotomia (légcsőmetszés után Harvard-féle légzőpumpa segítségével 20 ml/kg mennyiségben, 20 mí/perc sebességgel szobalevegővel mesterségesen lélegeztettük. A baloldali combartériát és combvénát egyrészt a vérnyomás mérése, másrészt a hatóanyagok adagolása végett kanülöztük. A vérnyomást és az EKG II. csatorháját egy Beckman RM (R - 612 modell) dinográfon rögzítettük.
A szívet a bal oldali ötödik bordaközben végzett torakotomiával (mellkasnyitás) szabaddá tettük. A koszorúartéria bal oldali elülső leszálló ága (a következőekben LAD) alá selyemvarrattal ligatúrát helyeztünk ercdcsétől körülbelül l cm távolságra, a szeptális nrlériaáglól disztális helyzetben. Az artériát a véredényligatúrával együtt való felemelésével zártuk, és gyorsan ráhelyeztünk egy nagyméretű kapcsot (csipeszt), 3,12 mm méretű lapos végződéssel. Ezt a kapcsot 20 percig tartottuk a helyén. A kapocs eltávolítása után gyors reperfúzió (a véredény ismételt átáramlása) következett be, amit igazolt a szívizomzat normális színének a visszatérése az elzáródás helyétől disztális helyzetben. Az ektopiás (rendellenes) aktivitást az érelzárás (okklúzió) időtartama alatt, valamint a reperfúziót az EKG II. csatornájának segítségével rögzítettük (a papír elmozdulási sebessége 5 — 25 mm/ mp volt). A hatóanyagok adagolása előtt legalább 30 percig az állatokat stabilizálódni hagytuk (egyensúlyoztuk).
A malacokat randomizáltan olyan csoportokba osztottuk, amelyeknek 5 mg/kg mennyiségben intravénásán adagoltuk vagy a vivőanyagot vagy a vizsgálandó hatóanyagot. Az elzáródás időtartamát túlélő állatokat ezután reperfúzióban részesítettük; nem kíséreltük meg ismételten feléleszteni azokat az állatokat, amelyek az elzáródást követően bármely időpontban kamralebegést (kamrafibrillációt) szenvedtek. A hatékonyságot úgy állapítottuk meg, hogy megfigyeltük a túlélés mértékét egyrészt a hatóanyaggal kezelt, másrészt a kontrollcsoportokban a Fisherféle pontos próba vagy a Mantel—Hacnszel próba alkalmazásával a túlélési görbék útján. Kezelés nélkül az állatoknak kevesebb mint 30%-a élte túl az artérialezárás (okklúzió) időtartamát, s az állatok halála átlagosan 8- 12 perc múlva bekövetkezett. A hatásos vegyületek vagy megakadályozták a halált, vagy meghosszabbították a túlélés időtartamát.
A találmány szerinti vegyületek III. osztályú antiaritmiás profilt mutatnak. Kiemelkedő képviselőik az 1. és 4. példa szerint előállított vegyületek. A III. osztályú antiaritmiás hatást az alábbi standard vizsgálati módszerrel állapítottuk meg.
Purkinje-rostok szabadon lefutó kötegelt preparáltuk ki a csatlakozó szívizomzattal együtt érett kutyák szivének az egyik kamrájából, és feszítés nélkül rögzítettük 10 ml térfogatú szövetfürdő alján, ahol folyamatosan szuperfúziót végeztünk oxigénezett Tyrodeoidattal, 10 ml/perc áramlási sebességgel. A Tyrodeoldat összetétele a következő volt (mM-ban): NaCl 150; KC1 4,0; CaCl2 2,7; MgCl2 0,5; HEPE puffer (pH 7,4) 10; dcxlróz 5,5. Az oldatot 100%-os oxigénnel folyamatosan öblítettük; a fürdő hőmérsékletét 36 ±0,5°C-on tartottuk úgy, hogy a szuperfuzátumot termosztáttal ellenőrzött vízfürdőn át cirkuláltattuk közvetlenül a szervfürdőbe való belépése előtt.
A készítményeket bipoláris, teflonnal bevont, a végén csupasz platinadrótokkal — amelyeket a csatla3
196 953 kozó szívizomszövet endokardiális felületén helyeztünk el - ingereltük W.P.I. digitális stimulátorral, amelyet úgy állítottunk be, hogy 330 vagy 1000 msec. ciklushosszúságú, 1-2 msec. időtartamú folyamatos pulzust (lüktetést) idézzen elő. Az inger erősségét megközelítőleg a diasztolés küszöbérték kétszeresére állítottuk, és a kísérlet során szükség szerint szabályoztuk. A kísérletek megkezdése előtt az összes készítményt a szövetfürdőben legalább egy órán át egyensúlyoztuk. Ezt követően legalább 60 percig egyensúlyozást végeztünk minden egyes, hatóanyagot tartalmazó szuperfuzátummal, a hatóanyag adagolása utáni mérések elkezdése előtt. A mérőeszközöket a készítmény hosszában 6-10 helyen a hatóanyagok adagolása előtt és után helyeztük el. Az ellensúlyozó potenciálokat minden egyes kísérlet befejezésekor ismételten ellenőriztük.
M kálium-klorid oldattal töltött üveg-mikroelektródokat nagy impedanciájú és negatív kapacitanciájú elektrométerekkel kötöttünk össze (W.P. Instruments, New Haven, CT), és összehasonlító elektródokként Ag/AgCl félcellákat használtunk. Az akciós potenciál felszálló ágának első deriváltját (V^ax) analóg differenciáló áramkör alkalmazásával kaptuk meg, amelyet csatlakoztattunk egy csúcstartó áramkörrel, amely a V^,„ rögzített értékét 30-70 msec. időn át fenntartotta. Az akciós potenciált és a V^aí nyomgörbéjét Tektronix tároló oszcilloszkópon kijeleztük, és későbbi elemzés céljára lefényképeztük. Ezenkívül a csúcstartó mérőeszköz segítségével papíron is rögzítettük a értékeit.
Minden egyes kísérlet céljára a hatóanyagból friss törzsoldatot készítettünk. A vegyületeket 1-10 mg/ ml koncentrációban oldottuk desztillált vízben, majd 3 μΜ végkoncentrációra hígítottuk normál Tyrodeoldat megfelelő térfogatával kiértékelés céljára.
Az akciós potenciál (AP) alábbi paramétereit mértük: a diasztolés levezető potenciált (azaz az aktivációs feszültséget, Vact); az AP túllépését (VM); az AP időtartamát, amelyet azzal az idővel mérünk, amely eltelik a repolarizációig -20 mV-ra (APDj0) vagy -60 mV-ra (APD60) vagy -80 mV-ra (APD80); és az AP felszálló ágának maximális sebességét (V^ax). Az adatokat kétmintás „t”-próbával hasonlítottuk össze, és statisztikai szignifikanciának a p<0,05 feltételt fogadtuk el. Definíció szerint a III. osztályú antiaritmiás hatás bizonyítékaként azt fogadtuk el, hogy az APD60 értéke a jelentős változása nélkül növekszik.
Annak a hatásprofilnak az alapján, amelyet megfigyeltünk a találmány szerinti vegyületeken a fentiekben leírt, tudományosan elismert standard vizsgálati modellek alkalmazása során, a találmány szerinti vegyületek olyan antiaritmiás szerek, amelyek szív-aritmiák esetében és a koszorúartériák görcse által előidézett kóros állapotokban alkalmazhatók. E célra a vegyületek orálisan vagy parenterálisan, az adagolás módjával összeegyeztethető adagolási formákban adagolhatok orális, intraperitoneális, intramuszkuláris, intravénás, nyelv alatti vagy orron át történő adagolással. Az állatkísérletek alapján a hatásos adag körülbelül 1 mg/testsúlykg-tól körülbelül 5 mg/testsúlykg-ig terjed intravénás adagolás során (előnyösen 2-10 mg/kg); és körülbelül 2—10 mg/kg (előnyösen
5-20 mg/kg) orális adagolás eseténTamely egy vagy több dózisban adagolható, ahogyan ezt az aritmiás kóros szívműködés megkívánja. Egy adott beteg esetében a specifikus dózistartomány a beteg korától, betegségi állapotától, a betegsége súlyosságától és a beteg testsúlyától függ. Az orális adagolást folyékony vagy szilárd adagolási egységgel végezhetjük bármilyen e célra alkalmas alakban, például tablettákkal, kapszulákkal vagy oldatokkal, amelyek a hatóanyag adagolási egységét (például körülbelül 50 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségét) tartalmazzák önmagukban vagy olyan segédanyagokkal együtt, amelyek a szokásos tablettázáshoz, szolubilizáláshoz bevonattal való ellátáshoz, ízesítéshez vagy színezéshez szükségesek. A parenterális adagolást folyékony adagolási egységformákkal végezhetjük vizes vagy olajos közegben előállított, steril oldatokkal vagy szuszpenziókkal. Az injekciós oldatok előállítására célszerűen izotóniás vizes közeget alkalmazunk stabilizáló-, tartósító- és emulgeálószerekkel együtt vagy azok nélkül.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nemkorlátozó példákban részletesen ismertetjük. Azon példáknál, ahol vizsgáltuk, megadjuk az akciós potenciál időtartamában és felszálló görbéjének sebességében megfigyelt változást, valamint a kísérleti állatok halálának időpontját és túlélési százalékát.
/. példa
4-MetiIszulfonamido-N-{2-[bisz(l-metil-etil)-amino J-etil}-N- (1 -metil-etil) -benzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszuifonil - kloridot (16,45 g, 0,061 mól) részletekben szilárd anyagként 1 óra alatt hozzáadunk Ν,Ν,Ν' - triizopropil - etilén diaminnak (11,36 g, 0,061 mól) és trietil-aminnak (6,16 g, 0,061 mól) metilén-kloridban (300 ml) készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal, majd sóoldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot száraz szilikagéloszlopon (400 g) kromatografáljuk 10%-os MeOH/EtOAc elegyet alkalmazva. így a tiszta bázist (10,1 g) kapjuk. A szabad bázist izopropanolos sósav-oldattal kezeljük és így kapjuk a monohidrokloridsót fehér szilárd anyagként (11,92 g) op.: 209-211 ’C.
Elemanalízis a C18H34CIO4N3S2 összegképlet alapján:
számított: C 47,41; H7,51; N9,21%; kapott: C 47,16; H 7,29; N 8,83%.
3μΜ, 1000 msec c.l.: % AAPD6O = 35; % 07^,= 8.
Elpusztulás! idő: 18,3 perc, 67% túlélés.
2. példa
4-Metilszulfonamido-N-{2-[bisz(l-metil-etil)-amino]-etil)-N-( l-metil-etii)-benzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszuifonil - kloridot (2,70 g) részletekben hozzáadunk N,N - di - izopropil
196 353
Elemanalízis a C15H27O4N3S2 · HCl összegképlet alapján:
számított: C 43,52; H 6,82; N 10,15%;
kapott: C 43,76; H 6,76; N 10,01%.
μΜ, 1000 msec c.l.: % AAPD6O = 31; % AVm„=12. _
Elpusztulás! idő: 18 min; 44% túlélés.
- etilén - diaminhoz (1,44 g) és trietii-aminhoz (1,0 g) metilén-kloridban (250 ml). A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, vízzel mossuk és az oldószert eltávolítjuk, így sárga gumiszerü anyagot (3,4 g) kapunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon 10%-os MeOH/EtOAc eleggyel kromatografáljuk és így a tiszta terméket (2,67 g) kapjuk. A megfelelő hidrokloridsót izopropanolos sósav-oldattal való kezeléssel állítjuk elő. így 2,41 g anyagot kapunk, op.: 202-204’C.
Elemanalízis a C15H27O4N3S2 · HCl összegképlet alapján:
számított: C 43,52; H 6,82; N 10,15%; kapott: C 43,89; H 6,86: N 9,86%.
μΜ, 1000 msec c.l.: % ÁAPD60= 14; % áv;„=22.
3. példa
4-Metilszulfonamido-N-{2-[ (I-metil-etil)amino ]-etilflbenzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot (2,70 g) részletekben hozzáadunk 0,01 mól N - izopropil - etilén - diaminhoz és trietii-aminhoz (0,01 mól) metilén-kloridban (250 ml) és így a metilén-kloridos reakcióelegyből 2,62 g fehér szilárd anyag válik ki, op.: 180— 182 ’C. A kapott szilárd anyagot metilénkloriddal mossuk, feloldjuk izopropanol/sósav/metanol elegyében és a metanolt lepároljuk. A kapott terméket kicsapatjuk és szúrjuk. így 1,65 g terméket kapunk, op.: 158- 160 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C|2H2,N3O4S2 · HCl összegképlet alapján:
számított: C 38,76; H 5,69; N 11,30%; kapott: C 38,77; H 5,92; N 11,17%.
μΜ, 1000 msec c.l.: % AAPD6O = 6;
%av;„=-8.
4. példa
4-Metilszulfonamido-N~( 1-metil-etil)-N{2-[ (l-metil-etil)-aminoj-etil}benzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot (2,70 g, 0,01 mól) szilárd anyagként részletekben 1 óra alatt hozzáadunk N,N' - diizopropil - etilén - diaminnak (2,88 g, 0,02 mól) 75 ml metilén-kloridban készített kevert oldatához. A kiváló fehér csapadékot metilén-kloriddal majd vízzel mossuk és így 1,94 g fehér szilárd anyagot kapunk (op.: 190- 195 ’C). A kapott szilárd anyagot mintegy 50 ml forró izopropil-alkoholban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk hidrogén-kloriddal telített izopropil-alkoholt, míg a szilárd anyag feloldódik. Hűtés során kristályos termék keletkezik, amelyet szűrünk, mosunk és szárítunk. így 1,47 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridsóként (op.: 220 - 222 ’C).
5. példa
N-{3-[ (1 -metil-etil) -amino J-propil}4-metánszulfonamido-benzolszulfonamid p - Metánszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot (2,16 g, 0,008 mól) szilárd anyagként részletekben hozzáadunk N - izopropil - propán - 1,3 - diaminhoz (0,93 g) és trietii-aminhoz (0,081 g) metilén-kloridban (50 ml) erélyes keverés közben. 1,5 óra után gumiszerű csapadék válik ki. A metilén-kloridot dekantáljuk és a visszamardó anyagot további 50 ml metilénkloriddal keverjük, amelyet ismét dekantálunk és az eljárást egy éjszakán át dietil-éterrel (50 ml) folytatjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk izopropilalkohol/sósav elegyében, majd lehűtjük és így a cím szerinti terméket (1,02 g) kapjuk, az izopropanolnyomokat tartalmazó hidroklorid-hemihidrát olvadáspontja 100-105 ’C.
Elemanalízis a C13H24C1O4N3S2 1/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C 39,54; H 6,38; N 10,64%;
kapott: C 39,72; H 6,43; N 10,76%.
3μΜ, 1000 msec c.l.: %AAPD60= 16;% ÁVra„-0.
6. példa
N-{2-[bisz( 1 -metil-etil) -amino ]-etil}-N(I-metil-etil )-4-[ (/ trifluor-metil/ szuifonil)-amino/-benzolszulfonamid p - Nitro - benzolszulfonil - kloridot Ν,Ν',Ν' triizopropil - etilén - diaminnal reagáltatunk és így a szabad bázisként kapjuk az N - {2 - [bisz - (1 - metil
- etil) - amino] - etil} - N - (1 - metil - etil) - 4 - nitro
- benzolszulfonamidot sárga szilárd anyagként, op.: 98- 100’C.
Elemanalízis a C17H29N3O4S összegképlet alapján:
számított: C 54,96; H 7,87; N 11,31%; kapott: C 54,43; H 7,67; N 11,66%.
A kapott terméket Pt/H2/tetrahidrofurán rendszerrel katalitikusán redukáljuk. A kapott reakcióelegyből a 4 - amino - N - {2 ·. [bisz - (1 - metil - etil) - amino]
- etil} - N - (1 - metil - etil) - benzolszulfonamidot izoláljuk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 100-102’C.
Elemanalízis: C17H31N3O2S összegképlet alapján: számított: C 59,79; H 9,15; N 12,30%;
kapott: C 59,54; H 9,16; N 12,22%.
196 953
Trietil-amint (0,60 g, 0,0058 mól) tartalmazó 4 amino - N - (2 - [bisz - (1 - metil - etil) - amino] - etil} - N - (1 - metil - etil) - benzolszulfonamidot (2,0 g, 0,0058 mól) metilén-kloridban (50 ml) 0 ’C hőmérsékleten trifluor - metán - szulfonsavanhidriddel (0,976 ml, 0,0058 mól) kezelünk cseppenként 1,5 órán át. A kapott oldatot vizes nátrium - hidrogén - karbonát -oldattal, majd sóoldattal kezeljük és sztrippeljük, így a nyers terméket gumiként kapjuk. A kapott terméket 20%-os metanol/etil - acetát eleggyel kezeljük és így a szabad bázist (1,87 g) kapjuk, op.: 210 —213’C (bomlás).
Elemanalízis: Ct 8H30F3O4N3S2 összegképlet alapján:
számított: C 45,65; H 6,39; N 8,89%; kapott: C 45,16; H 6,29; N 8,39%.
Az így kapott terméket izopropanol/sósav eleggyel kezeljük és így a hidrokloridsöt (1,38 g) kapjuk, op.: 213 —215°C.
Elemanalízis a C18H30F3O4N3S2 · HCI összegképlet alapján:
számított: C 42,39; H 6,13; N8,24%; kapott: C 42,48; H 6,14; N 7,99%.
7. példa
N- {2-[ bisz- ( l-metil-eti!)-amino/-etil}4-[ (/trifluor-metil/-szulfonil) -amino/benzolszulfonamid p - Nitro - benzolszulfonil - kloridot N,N - diizopropil - etilén - diaminnaf reagáltatunk és így szabad bázisként kapjuk az N - {2 - [bisz - (I - metil - etil) amino] - etil} - 4 - nitro - benzolszulfonamidot, op.: 86-88 ’C.
Elemanalízis a C14H23N3O4S összegképlet alapján:
számított: C 51,05; H 7,04; N 12,76%; kapott: C 51,34; H 7,15; N 12,66%.
A kapott terméket metanoi/PtO2 rendszerrel katalitikusán redukáljuk, így a 4 - amino - N - {2 - [bisz
- (1 - metil - etil) - amino] - etil) - benzolszulfonamidot kapjuk, op.: 115 - 117 ’C.
Elemanalízis a C14H2JN3O2S összegképlet alapján:
számított: C 56,16; H 8,42; N 14,03%; kapott: C 56,23; H 8,46; N 14,10%.
Trietil-amint (1,35 g, 0,0134 mól) tartalmazó 4 amino - N - {2 - [bisz - (1 - metil - etil) - amino] - etil}
- benzolszulfonamidot (4,0 g, 0,0134 mól) metilénkloridban (50 inl) cseppenként erélyes keverés közben trifluor - metán - szulfonsavanhidriddel (3,77 g, 2,25 ml, 0,0134 mól) kezelünk 1 órán át 0 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot vizes nátrium - karbonát - oldattal és sóoldattal mossuk, majd sztrippeljük. A kapott nyers gumiszerű anyagot (mintegy 6,0 g) feloldjuk 20%-os metanol/etil-acetát elegyben és így a szabad bázist fehér szilárd anyagként (2,25 g) kapjuk, op.: 225-227 ’C.
Elemanalízis a C15H24O4N3S2 összegképlet alapján:
számított: C 41,75; H 5,61; N 9,74%; kapott: C 41,84; H 5,56; N 9,64%.
A kapott vegyületet izopropanol/sósav eleggyel hidrokloridjává alakítjuk és metanol/izopropanol elegyből átkristályosítjuk. így pikkelyes lemezkékként kapjuk a végterméket (2,11 g), op.: 238 - 240 ’C.
Elemanalízis a C15H24F3O4N3S2 · HCI összegképlet alapján:
számított: C 38,50; H 5,38; N8,98%; kapott: C 38,72; H 5,43; N 8,90%,
8. példa
N-[2-( dietil-amino) -etil]-4-[( metilszulfonil) amino ]-benzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot (8,79 g) hozzáadunk N,N - dietil - etilén - diaminnak (3,78 g) és trietil-aminnak (3,26 g) metilén-kloridban készített oldatához. A reakcióelegyet egy hétvégén át keverjük, nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal mossuk és sztrippeljük, így a cím szerinti bázist szilárd anyagként kapjuk (4,00 g; op.: 140-142’C). A kapott terméket feloldjuk hidrogén-kloriddal telített diklór-metán/izopropil - alkohol elegyben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,24 g terméket kapunk gumiként, amely a cím szerinti vegyület monohidrokloridsója.
Elemanalízis a Ci3H23N3O4S2 · HCI összegképlet alapján:
számított: C 40.46; H 6,27; N 10,89%; kapott: C 40,43; H 6,12; N 10,77%.
μΜΤ, 1000 msec c.l.: % ÁAPD60= 16,6 ±2,7.
9. példa
4-Metilszulfonamido-12-(dietil-amino)-etil]-N(n-butil) -benzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot (12,4 g, 0,046 mól) részletekben keverés közben hozzáadunk N - (n - butil) - N',N' - dietil - etilén diaminnak (8 g) és trietil-aminnak (7 ml) metilénkloridban (250 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet kétszer vízzel, egyszer telített nátrium - karbonát - oldattal extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük etanollal és szűrjük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet monohidroklorídsójaként kapjuk, op.: 164—166’C.
Elemanalízis a C17Hj,N3S2O4 HCI összegképlet alapján:
számított: C 46,19; H 7,30%;
N 9,91; Cl 8,02%; kapott: C 46,16; H7,51%;
N 9,39; Cl 8,33%.
μΜ, 1000 msec c.l.: % ÓAPD6O = 56,6.
-611
196 953
10. példa
4-Metilszulfonamido-N-f 2-( dietil-amino)-etiljN-etil-benzoIszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot részletekben hozzáadunk 5,35 g Ν,Ν',Ν' - trietilén diaminnak és 4,5 g trietil-arninnak 225 ml kloroformban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, kétszer vízzel, egyszer nátrium karbonát - oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban és a kapott oldatot hidrogén-kloriddal telítjük. Az így kapott oldatot csontszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyaghoz etanolt adunk és ismét szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot etanollal trituráljuk, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület monohidrokloridsóját (3,5 g; op.: 190- 191 °C) kapjuk.
Elemanalízis a C15H27N3S2O4 · HCl összegképlet alapján:
számított: C 43,52; H 6,82%;
N 10,15; Cl 8,57%;
kapott: C 43,55; H 6,59%;
N 10,19; Cl 8,86%.
μΜ, 1000 msec c.l.: % AAPD60 = 46,4 ±4,7.
11. példa
4-Metilszuljonamido~N-[ 2- ( diettl-amino) -etilJN-izopropil-benzolszulfonamid
- Metilszulfonamido - benzolszulfonil - kloridot (13,48 g; 0,05 mól) részletekben hozzáadunk N,N dietil - N' - izopropil - etilén - diaminnak (7,9 g; 0,05 me!) és trietil-arninnak (7 ml) kloroformban (300 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és szárazra pároljuk. A viszszamaradó anyagot nátrium - karbonát - oldattal és kloroformmal mossuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanol és dietil-éter elegyében és a kapott oldatot hidrogénkloriddal telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráljuk. Az étert dekantáljuk és a visszamaradó anyagot etanol/metanol elegyből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet monohidrokioridsóként (9.8 g; op.: 180- 188’C) kapjuk.
Elemanalízis a Cj6H29N3O4S2 · HCl összegképlet alapján:
számított: C 44,90; H 7,06%;
N 9,82; Cl 8,28%;
kapott: C 44,71; H 7,11%;
N 9,55; Cl 8,56%.
μΜ, 1000 msec c.l.: % AAPD6O=37,9 ± 1,5.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-, vagy 1 - 4 szénatomos perfluor - alkil - szulfonamido - csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R* jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2, 3 vagy 4 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű amint — a képletben
    R2 és R4 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott és
    R3 jelentése azonos R3 jelentésével vagy jelentése eltávolítható védőcsoport a *-gaI jelzett nitrogénatomon egy (IV) általános képletű szulfonilcsoport bevitelére alkalmas szulfonilezőszerrel szulfonilezünk és amennyiben R5 jelentése eltér R3 jelentésétől, az R5 csoportot eltávolítjuk, vagy
    b) egy (V) általános képletű amint — a képletben
    R2, R4, R5 és n jelentése a megadott — a *-gal jelzett nitrogénatomon 1 - 5 szénatomos alkilszulfonil-, vagy 1 - 5 szénatomos perfluor - alkil - szulfonil csoport bevitelére alkalmas szulfonilezőszerrel szulfonilezünk amennyiben R3 jelentése cltér R3 jelentésétől, az R3 csoportot eltávolítjuk és kívánt esetben bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Γ) általános képletű vegyületek — a képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, és n értéke 2,
  3. 3 vagy 4 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV') általános képletű szulfonílhalogenidet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (ΙΙΓ) általános képletű diaminnal - a képletben R2, R3 és R4 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, vagy ha R2 és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, 1 - 5 szénatomos alkilszulfonil-halogenidet vagy -anhidridet, vagy 1 — 5 szénatomos perfluor - alkil - szulfonil - halogénedét vagy -anhidridet az (V') általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3, R4 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.
    ‘3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4 - metilszulfonamido - N - {2 - [bisz - (1 - metil - etil) - amino] - etil)
    - N - (1 - metil - etil) - bcnzolszulfonamid és sói előállítására, azzaljellemezve, hogy a 4 - metilszulfonamido
    - benzolszulfonil - kloridot Ν,Ν,Ν' - tri - izopropil etilén - diaminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.
    -713
    196 953
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4 - metilszulfonamido - N - {2 - [bisz - (1 - metil - etil) - amino] - etil}
    - N - (1 - metil - etil) - benzolszulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4 - metilszulfonamido
    - benzolszulfonil - kloridot Ν,Ν - diizopropil - etilén
    - diaminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4 - metilszulfonamido - N - {2 - [(1 - metil - etil) - amino] - etil} benzolszulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4 - metilszulfonamido - benzolszulfonil kloridot N - izopropil - etilén - diaminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4 - metilszulfonamido - N - {2 - [(1 - metil - etil) - amino] - etil{ - N (1 - metil - etil) - benzolszulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4 - metil - szulfonamido
    - benzolszulfonil - kloridot Ν,Ν' - diizopropil - etilén
    - diaminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - {3 - [(1 - metil
    - etil) - amino] - propil} - 4 - metánszulfonamid benzolszulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4 - metilszulfonamido - benzolszulfonil kloridot N - izopropil - propán - 1,3 - diaminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - {2 - {bisz - (1
    - metil - etil) - amino] - etil} - N - (1 - metil - etil) - 4
    - [(/trifluor - metil/ - szulfonil) - amino] - benzolszulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a trifluor - metánszulfonsavanhidridet 4 - amino - N {2 - [bisz - (! - metil - etil) - amino] - etil} - N - (1 - metil
    - etil) - bcnzolszulfonamiddal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - {2 - [bisz - (1
    - metil - etil) - amino] - etil} - 4 - [(/trifluor - metil szulfonil) - amino] - benzolszulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a trifluor - metánszulfonsavanhidridet 4 - amino - N - {2 - [bisz - (1 - metil
    - etil) - amino] - etil} - benzolszulfonamiddal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
HU874135A 1986-09-18 1987-09-17 Process for production of derivatives of n-/4-/alkylamin/-sulphonamid-phenil/-alkyl-sulphonamid HU196953B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/909,133 US4721809A (en) 1986-09-18 1986-09-18 Alkylsulfonamido or perfluoroalkylsulfonamido benzenesulfonamides
GB878710529A GB8710529D0 (en) 1987-05-02 1987-05-02 Benzenesulphonamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45231A HUT45231A (en) 1988-06-28
HU196953B true HU196953B (en) 1989-02-28

Family

ID=26292202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874135A HU196953B (en) 1986-09-18 1987-09-17 Process for production of derivatives of n-/4-/alkylamin/-sulphonamid-phenil/-alkyl-sulphonamid

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0260901B1 (hu)
KR (1) KR950005774B1 (hu)
CA (1) CA1282430C (hu)
DE (1) DE3768391D1 (hu)
DK (1) DK488687A (hu)
ES (1) ES2036577T3 (hu)
FI (1) FI874013A (hu)
GB (1) GB2195120B (hu)
GR (1) GR3001941T3 (hu)
HU (1) HU196953B (hu)
IL (1) IL83767A (hu)
PT (1) PT85691B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2313918A1 (fr) * 1975-06-09 1977-01-07 Choay Sa Methoxy-2 benzenesulfonamides n-substitues, procede pour les preparer et medicaments les contenant
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
CA1241967A (en) * 1984-05-11 1988-09-13 George C. Buzby Jr. Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
US4587360A (en) * 1985-03-29 1986-05-06 American Home Products Corporation Anti-arrhythmic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL83767A0 (en) 1988-02-29
GR3001941T3 (en) 1992-11-23
FI874013A0 (fi) 1987-09-15
ES2036577T3 (es) 1993-06-01
KR880003904A (ko) 1988-06-01
GB2195120A (en) 1988-03-30
GB8721522D0 (en) 1987-10-21
EP0260901B1 (en) 1991-03-06
PT85691A (en) 1987-10-01
IL83767A (en) 1992-11-15
AU602004B2 (en) 1990-09-27
FI874013A (fi) 1988-03-19
HUT45231A (en) 1988-06-28
CA1282430C (en) 1991-04-02
AU7831287A (en) 1988-03-24
DE3768391D1 (de) 1991-04-11
PT85691B (pt) 1990-06-29
DK488687A (da) 1988-03-19
EP0260901A1 (en) 1988-03-23
GB2195120B (en) 1990-11-28
KR950005774B1 (ko) 1995-05-30
DK488687D0 (da) 1987-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2140928C (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE69311810T2 (de) N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
DE69124110T2 (de) Retrovirale protease inhibitoren
CA1086735A (en) Piperidino-quinazolines
JPH0567620B2 (hu)
EP0416581A1 (en) Substituted N-benzylpiperidine amides
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
EP0484378B1 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
US4721809A (en) Alkylsulfonamido or perfluoroalkylsulfonamido benzenesulfonamides
JP2653850B2 (ja) スルホンアミド抗不整脈剤
SU1591805A3 (ru) Способ получения производного сульфонамцца
HU226463B1 (en) Substituted benzol-sulfonyl-ureas and thioureas, process for producing them, pharmaceutical or diagnostical use of them and pharmaceutical compositions containing them
US3242174A (en) 1-(tertiary aminosulfonyl)-3-(hydrocarbon) ureas
HU196953B (en) Process for production of derivatives of n-/4-/alkylamin/-sulphonamid-phenil/-alkyl-sulphonamid
CA2169696C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them
US4720580A (en) N-(aminoalkylene)benzenesulfonamides
US5149700A (en) Substituted arylsulfonamides and benzamides
PL181656B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL
US4665227A (en) N-substituted-4(3)-nitrobenzene sulphonamides
US4794196A (en) N-aminoalkylperfluoroalkanoylaminobenzene-sulfonamide anti-arrhythmic agents
US4698445A (en) 4-amino benzenesulfonamides
US5144072A (en) Anti-arrhythmic agents
PL181628B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL
AU691075B2 (en) Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee