KR920003116B1 - 2,3-디히드로-1h-인덴 유도체의 제조방법 - Google Patents

2,3-디히드로-1h-인덴 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920003116B1
KR920003116B1 KR1019850006362A KR850006362A KR920003116B1 KR 920003116 B1 KR920003116 B1 KR 920003116B1 KR 1019850006362 A KR1019850006362 A KR 1019850006362A KR 850006362 A KR850006362 A KR 850006362A KR 920003116 B1 KR920003116 B1 KR 920003116B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
lower alkyl
phenyl
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
KR1019850006362A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870002062A (ko
Inventor
야스오 오시로
히라끼 우예다
가즈유끼 나까가와
Original Assignee
오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤
오오쓰까 아끼히꼬
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59183514A external-priority patent/JPS6169747A/ja
Application filed by 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤, 오오쓰까 아끼히꼬 filed Critical 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR870002062A publication Critical patent/KR870002062A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920003116B1 publication Critical patent/KR920003116B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/45—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C07C13/465—Indenes; Completely or partially hydrogenated indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2,3-디히드로-1H-인덴 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다. 본 화합물은 혈액 산소 결핍증 및 저산소증과 그에 수반되는 증세를 개선하는 뛰어난 효과뿐만 아니라 뛰어난 항염, 강압, 위산분비 억제효과를 갖고 나아가 뛰어난 면역억제 효과를 갖는다.
따라서 신규의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 혈액산소 결핍증 및 저산소증과 그에 수반되는 증세의 개선제, 대뇌활성제, 건망증 치료제, 노망병 치료제, 호흡정지의 처치제 및 시안화칼륨 독성에 의한 저산소증의 개선제로서 뿐만 아니라 저산소증에 의해 유발된 부정맥 및 심장의 손상에 대한 예방약으로서도 유용하고, 또한 항염제, 강압제로서도 유용하다.
산소는 생체가 에너지의 생산과 대사를 통하여 생명을 유지하는데 요구되는 필수요소중의 하나이다. 생체내의 여러생화학반응(예. 에너지 방출반응, 효소반응)과 자외선 및 여러 방사선에 노출되어 유발되는 다른 반응에서 산소는 소위 ＂활성 산소 라디칼＂, 예를들어 산소 음이온 라디칼, 퍼옥시드 이온, 히드록시 라디칼 등으로 전환된다.
활성 산소 라디칼은 옥시게나아제의 작용과 백혈구에 의해 수행되는 식작용에 정말로 유용하다. 한편, 활성 산소 라디칼은 올레인산, 리놀레인산, 리놀레닌산 및 아라키돈산 등의 불포화 지방산의 과산화 반응은 과산화지질 같은 과산화물질을 만들어낸다. 활성 산소 라디칼과 비슷하게 상기 과산화물질도 생체막을 공격하는 알콕시 라디칼과 히드록시 라디칼을 생산해내며 이것은 생체막의 장해와 생체 내에서 작용하는 여러 유용한 효소의 비활성화를 유발한다[참고, ＂다이사＂(대사), 15권, 10호(1978), Special issue of active oxygen].
한편 생체 내에는 과산화물 분자변위보효소(superoxide dismutase, 이하 ＂SOD＂로 표기한다), 카탈라아제, 글루타치온 퍼옥시다아제 등의 다른 효소들이 존재한다. 이들 효소들은 활성 산소 라디칼의 공격에 의한 대사의 불활성화를 방지한다. 덧붙여 생체 내에는 산화방지 효과를 갖는 토코페롤(비타민 E군)등의 비타민류가 존재한다.
일반적으로 생체의 정상적인 항상성은 산화방지 효과를 갖는 이들 효소와 비타민류의 작용에 의해 유지된다. 그러나 이들 효소와 비타민류의 작용에 의해 적절히 유지되는 생체의 방어기전이 때때로 어떤 이유에 의해 파손됨에 따라 생체저항 기전의 능력을 넘어서는 과량의 활성 산소 라디칼이 형성되기도 하고, 과산화 물질이 형성되어 축적되는 것이 관찰되기도 한다. 생체의 방어 기전이 파손되는 경우에, 혈소판 응집에 의한 여러 질병, 염증, 간의 질병, 동맥경화증, 용혈 현상, 노쇠 또는 노망병, 망막증, 폐의 질병, 특정 약제의 작용에 의한 폐와 심장의 질병, 허혈 관상동백성 심장병 등의 심각한 질병이 진행성 과산화 연쇄 반응에 수반되어 발생한다.
지금까지 상술한 여러 질병의 주요인이라고 생각되는 활성산소 라디칼을 제거하고, 생체내의 과산화물질의 형성과 축적을 방지하고 낮추는 효과를 갖는 화합물들이 알려져 있고 이를 산화방지제라고 부른다. 이들 산화방지제를 이용한 예방과 치료효과에 대한 숱한 연구가 관련 문헌에 보고되어 있다. 상술한 SOD와 다른 효소를 함유한 효소제제가 오오야나기 요시히꼬에 의해 문헌[＂SUPEROXIDE TO IYAKU＂(과산화물과약), 137∼141, (1981), 교리쓰사 출판]에 보고되었다. 나아가, 다른 산화방지제, 예를들어 부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니졸(BHA), 토코페롤(비타민 E)등은 미노 마고또 및 다나까 히데다까에 의해[이아꾸 저널 ＂IYAKU JOURNAL＂ (약잡지), 19권 12호, 2351∼1359(1983)]에 보고되고, 스에마쓰 도시히꼬에 의해[상동, 17권 5호, 909∼914(1983)]에 보고되어 있다.
본 발명의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체와 비슷한 화학구조식을 갖는 몇몇 인단 화합물이 종래의 문헌, 예를들면, 미합중국 특허 2,916,490호(M, 쉔크 등), 미합중국 특허 3,637,740호(R, 사쥐스), 일본국 특허 공개 245875(1983)호 및 의화학잡지[J.Med.Chem., (1983), 26, 580∼585(A.A.데이나 등)]에 보고되어 있다.
본 발명의 신규의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 생체내의 활성 산소 라디칼을 조각내고, 생체 내에서 과산화지질이 형성되고 축적되는 것을 방지하거나 낮추는 뛰어난 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 생체내의 활성 산소 라디칼, 과산화지질 같은 과산화물질의 과다형성 및 축적에 의해 유발된 여러 질병 및/또는 생체의 방어기전의 파손에 의한 질병의 방지제 및 치료제로서 유용하여, 예를들면 동맥경화 방지제, 항염제, 진통제, 자기면역 질병 치료제, 혈소판 응집 방지제, 강압제, 과지질혈 방지제, 미숙아의 망막증 및 백내장에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다. 나아가 본 발명의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 대뇌 혈관 질병(예, 대뇌출혈, 대뇌경색, 지망막 하의 출혈 및 고혈압 뇌질환), 뇌염, 뇌종양, 두부 손상, 정신병, 중간대사 장애 및 약물중독에 의한 의식 장해 및 신체적 원인에 의한 장해를 개선하고 치료하는데 유용할 뿐만 아니라 질병, 증상 및 증세에 의한 속발증, 나아가 주의불능증, 과운동증, 언어장해 및 정신발달지연의 치료 및/또는 개선제로서도 유용하다.
2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 또한 가공 식품에 포함되어 있는 기름과 지방의 산화방지제로서도 유용하다.
본 발명의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 낮은 특성과 낮은 부작용을 특징으로 한다.
상술한 대로 뛰어난 약학적 효과를 갖는 하기일반식(1)로 나타내지는 신규의 2,3-디히드로-1H-인덴유도체 및 그 염을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식(Ⅰ)로 나타내지는 신규의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 그 외의 목적은 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 지금까지 그 관련 문헌에 발표되지 않은 신규의 화합물이며, 하기 일반식(1)로 나타내진다 :
Figure kpo00001
[식중, R1및 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환 페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자 및 저급알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환제를 갖는 치환 페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급알콕시기, 비치환 페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환제를 갖는 치환 페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐 고리에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10 탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 -NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 -A-B(식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기, 일반식 -CO-(D)ℓ- 또는 -D-CO-(식중 D는 저급알킬렌기, ℓ는 0 또는 1의 정수)이고 : B는 하나 이상의 히드록시기를 치환제로 갖는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환 페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자, 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 치환 페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 복소환기이다)이다]이고: R5은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6및 R7각각 수소원자이고, R5가 일반식 -NHR8(식중 R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급알카노일기이다)이고 R1및 R가 각각 수소원자 또는 저급알킬기인 경우 R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일아미노기일 수는 없다.
본 명세서내의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7를 하기에 보다 상세히 예시하였다.
저급알킬기로는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2,3-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸 및 1-에틸부틸기 등을 예시할 수 있다.
할로겐원자로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 예시할 수 있다.
페닐-저급알킬기로는 알킬부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기인 페닐-알킬기, 즉 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 및 2-메틸-3-페닐프로필기등을 예시할 수 있다.
시클로알킬-저급알킬기로는 알킬부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기인 3∼8 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기, 즉 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 2-시클로헥실에틸, 1-시클로헥실에틸, 1-시클로헥실프로필, 3-시클로펜틸프로필, 2-시클로펜텔에틸, 4-시클로부틸부틸, 5-시클로헵틸펜틸, 6-시클로옥틸헥실, 1,1-디메틸-2-시클로프로필에틸 및 2-메틸-3-시클로펜틸프로필기 등을 예시할 수 있다.
할로겐-치환 저급알카노일기로는 1∼6 탄소원자를 갖고 치환제로 1∼3 할로겐원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알카노일기, 즉 2,2,2-트리플루오로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 2-플루오로아세틸, 2-요오드아세틸, 2,2-디플루오로아세틸, 2,2-디브로모아세틸, 3,3,3-트리플루오로프로피오닐, 3,3,3-트리클로로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 2,3-디클로로프로피오닐, 4,4,4-트리클로로부티릴, 4-플루오로부티릴, 5-클로로펜타노일, 3-클로로-2-메틸프로피오닐, 6-브로모헥사노일 및 5,6-디브로모헥사노일기 등을 예시할 수 있다.
하나 이상의 히드록시를 치환제로 가질 수 있는 알킬렌기로는 1∼6 탄소원자를 갖고 하나 이상의 히드록시기를 치환제로 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬렌기, 즉 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 1-히드록시메틸렌, 1-히드록시에틸렌, 2-히드록시트리메틸렌, 1-히드록시-2-메틸트리메틸렌, 1-히드록시-2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸-2-히드록시트리메틸렌, 2-히드록시테트라메틸렌, 3-히드록시펜티메틸렌 및 4-히드록시헥사메틸렌기 등을 예시할 수 있다.
저급알킬렌기로는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬렌기, 즉 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기 등을 예시할 수 있다.
5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 복소환기로는 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이소티아졸, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티에틸, 푸릴 및 피라닐기를 예시할 수 있다.
저급알콕시카르보닐기로는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알콕시카르보닐기, 즉 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헤실옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.
저급알콕시기로는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알콕시기, 즉 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기를 예시할 수 있다.
페닐고리상에 할로겐원자, 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 치환 페닐기로는, 페닐고리상에 할로겐원자, 1∼3 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄알킬기, 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄 알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 치환 페닐기, 즉 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오도페닐, 3-요도도페닐, 4-요오도페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리클로로메틸페닐, 4-클로로메틸페닐, 2-디브로모메틸페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐, 4-(1,2-디클로로에틸)페닐, 2-(5-클로로펜틸)페닐, 3-(6-브로모헥실)페닐, 4-(5,6-디브로모헥실)페닐, 2-요오도메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 3-메틸-4-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐 및 2-메톡시-3-클로로페닐기를 예시할 수 있다.
히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 그리고 할로겐원자, 할로겐원자를 치환체로 갖는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3 치환체를 페닐고리에 갖는 페닐기, 페닐-저급알킬기 및 1∼3 저급알콕시기를 치환체로 페닐고리에 갖는 벤조일기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화복소환기로는 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기, 옥소기, 카르복시기, 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-C1∼6-알킬기, 할로겐원자, 1∼3 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기, 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알콕시기 및 니트로기를 치환체로 페닐고리에 갖는 페닐기, 페닐-C1∼6-알킬기, 페닐기에 1∼3개의 C1∼6-알콕시기를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화복소환기, 즉 4-메틸-1-피페라지닐, 4-부틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1피페라지닐, 4-헥실-1-피페라지닐, 3-에틸-1-모르폴리노, 2-프로필-1-티오모르폴리노, 4-메틸-1-피페리디닐, 3-에틸-1-피롤리디닐, 5-메틸이미다졸린, 3-메틸피리딜, 4-메틸피리딜, 3-메틸피라졸릴, 5-메틸이소티아졸릴, 5-에틸이속사졸릴 3-메틸-2-피라지닐, 4-펜틸-2-피리미디닐, 5-프로필티에닐, 5-메틸푸릴, 4-헥실피라닐, 4-(히드록시메틸)-1-피페라지닐, 4-(1-히드록시에틸)-1-피페라지닐, 4-(6-히드록시에틸)-1-피페라지닐, 2-(3-히드록시프로필)-1-티오모르폴리노, 3-(2-히드록시에틸)-1-모르폴리노, 4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐, 3-(2-히드록시에틸)-1-피롤리디닐,5-(히드록시메틸)이미다졸릴, 3-(히드록시메틸)피리딜, 4-(1-히드록시에틸)피리딜, 3-(히드록시메틸)-피라졸릴, 5-(히드록시메틸)이소티아졸릴, 5-(히드록시메틸)이소티아졸릴, 5-(2-히드록시에틸)이속사졸릴, 3-히드록시메틸-2-피라지닐, 4-(5-히드록시펜틸)-2-피리미디닐, 5-(3-히드록시프로필)티에닐, 5-히드록시메틸푸릴, 4-(6-히드록시헥실)피라닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2-카르복시-1-피롤리디닐, 3-카르복시-1-피롤리디닐, 4-카르복시-1-피롤리디닐, 2-메톡시카르보닐-1-피롤리디닐, 2-에톡시카르보닐-1-피롤리디닐, 3-프로폭시카르보닐-1-피롤리디닐, 4-부톡시카르보닐-1-피롤리디닐, 2-헥실옥시카르보닐-1-피롤리디닐, 3-펜틸옥시카르보닐-1-피롤리디닐, 4-(2-피리딜)-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐, 4-(2-클로로페닐)-1-피레라지닐, 4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐, 4-(2,4,5-트리메틸)-1-피페라지닐, 4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-메틸페닐)-1-페파라지닐, 4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-플루오로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-요오도페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-부톡시페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-펜틸옥시페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-헥실옥시페닐)-1-피페라지닐, 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-에틸페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-프로필페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-펜틸페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-헥실페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-부틸페닐)-1-피페라지닐, 4-벤질-1-페페라지닐, 4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐, 4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐, 4-(4-페닐부틸)-1-피페라지닐, 4-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-1-피레라지닐, 4-(5-페닐펜틸)-1-피페라지닐, 4-(6-페닐헥실)-1-피페라지닐, 4-(2-메틸-3-페닐프로필)-1-피페라지닐, 4-벤조일-1-피페라지닐, 4-(2-메톡시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(3-메톡시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(4-메톡시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(2-에톡시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(4-이소프로폭시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(4-헥실옥시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐, 4-(피롤리디닐카르보닐메틸)-1-피페라지닐, 4-[2-(피롤리디닐카르보닐)에틸]-1-피페라지닐, 4-[1-(피롤리디닐카르보닐)에틸]-1-피페라지닐, 4-[4-(피롤리디닐카르보닐)부틸]-1-피페라지닐, 4-프탈이미도-1-피페라지닐, 4-프탈이미도-1-피페라지닐, 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페라지닐, 4-(3-트리클로로메틸페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-클로로메틸페닐)-1-피페라지닐, 4-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1-피페라지닐, 4-[4-(1,2-디클로로에틸)페닐]-1-피페라지닐, 4-[2-(5-클로로펜틸)페닐]-1-피페라지닐, 4-[3-(6-브로모헥실)페닐]-1-피페라지닐, 4-[4-(5,6-디브로모헥실)페닐]-1-피페라지닐 및 4-(2-요오도메틸페닐)-1-피페라지닐기 등을 예시할 수 있다.
알카노일아미노 부위가 2∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알카노일아미노기이고, 알킬부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기인 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기로는, 피페리디닐알카노일아미노알킬기, 즉 피페리디닐아세틸아미노메틸), (3-피페리디닐프로피오닐)아미노메틸, (4-피페리디닐부티릴)아미노메틸, (5-피페리디닐펜타노일)아미노메틸, (6-피페리디닐헥사노일)아미노메틸, 2-(피페리디닐아세틸아미노)에틸, 1-[(3-피페리디닐프로피오닐)아미노]에틸, 3-[(4-피페리디닐부티릴)아미노]프로필, 4-[(5-피페리디닐페타노일)아미노]부틸, 1,1-디메틸-2-[(6-피페리디닐헥사노일)아미노]에틸, 5-(피페리디닐아세틸아미노)펜틸, 6-[(3-피페리디닐프로피오닐)아미노]헥실 및 2-메틸-3-(피페리디닐아세틸아미노)프로필기 등을 예상할 수 있다.
7∼10 탄소원자를 갖는 알킬아미노기로는, 7∼10 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬아미노기, 즉 헵틸아미노, 옥틸아미노, 노닐아미노 및 데실아미노기 등을 예시할 수 있다.
알카노일아미노 부위가 2∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알카노일아미노기이고, 알킬부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기인 피리디늄-저급알카노일아미노-저급알킬기로는 피리디늄-알카노일아미노알킬기, 즉 피리디늄 아세틸아미노메틸, (3-피리디늄 프로피오닐)아미노메틸, (4-피리디늄 부티릴)아미노메틸, (5-피리디늄 펜타노일)아미노메틸, (6-피리디늄 헥사노일)아미노메틸, 2-(피리디늄 아세틸아미노)에틸, 1-[(3-피리디늄 프로피오닐)아미노]에틸, 3-(4-피리디늄 부티릴)아미노프로필, 4-[(5-피리디늄 펜타노일)아미노]부틸, 1,1-디메틸-2-(6-피리디늄 헥사노일)아미노]에틸, 5-(피리디늄 아세틸아미노)펜틸, 6-[(3-피리디늄 프로피오닐)아미노]헥실 및 2-메틸-3-(피리디늄 아세틸아미노)프로필기 등을 예시할 수 있다.
할로겐 원자 및 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환제를 페닐고리에 갖는 치환 페닐기로는, 할로겐원자와 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3 치환체를 페닐고리에 갖는 치환 페닐, 즉 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오도페닐, 3-요오도페닐, 4-요오도페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 3-메틸-4-클로로페닐 및 2-클로로-6-메틸페닐기 등을 예시할 수 있다.
비치환 시클로알킬기로는, 3∼8 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 예시할 수 있다.
하나 이상의 할로겐원자를 치환제로 시클로알킬 고리에 갖는 치환 시클로알킬기로는, 3∼8 탄소원자를 갖고 1∼3 할로겐원자를 치환체로 시클로알킬고리에 갖는 시클로알킬기, 즉 1-클로로시클로프로필, 1-브로모시클로부틸, 2-클로로시클로부틸, 1-클로로시클로펜틸, 2-브로모시클로펜틸, 1-클로로시클로헥실, 2-브로모시클로헥실, 3-플루오로시클로헥실, 1-클로로시클로헵틸, 2-브로모시클로헵틸, 3-플루오로시클로헵틸, 4-요오도시클로헵틸, 1-클로로시클로옥틸, 2-브로모시클로옥틸, 3-플루오로시클로옥틸, 4-요오도시클로옥틸, 1,2-디클로로시클로펜틸, 2,3-디브로모시클로헥실, 2,4-디클로로시클로헵틸, 3,4-디브로모시클로옥틸, 2,3,4-트리클로로시클로헥실 및 2-브로모-4,4-디클로로시클로헥실기를 예시할 수 있다.
페닐-저급알콕시기로는 알콕시부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알콕시기인 페닐알콕시기, 즉 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시 및 2-메틸-3-페닐프로폭시기 등을 예시할 수 있다.
할로겐원자, 저급알콕시기 및 저급알킬렌디옥시로 구성된 군으로부너 선택된 최소한 하나의 치환체를 페닐고리에 갖는 치환 페닐-저급알킬리로는, 알킬부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기이고, 할로겐원자 및 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3 치환체를 페닐고리에 갖고, 1∼4 탄소원자를 갖는 하나의 직쇄- 또는 측쇄-알킬렌디옥시기를 페닐고리에 갖는 치환페닐알킬기, 즉 (2-클로로페닐)메틸, 2-(3-클로로페닐)에틸, 1-(4-클로로페닐)에틸, 3-(2-플루오로페닐)프로필, 4-(3-브로모페닐)부틸, 1,1,-디메틸-2-(4-요오도페닐)에틸, 5-(3,5-디클로로페닐)펜틸, 6-(3,4-디플루오로페닐)헥실, 2-메틸-3-(3,4,5-트리클로로페닐)프로필, (2,6-디브롬페닐)메틸, (2-메톡시페닐)메틸, 2-(3-에톡시페닐)에틸, 1-(4-이소프로폭시페닐)에틸, 3-(4-헥실옥시페닐)프로필, 4-(3,4-디메톡시페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(2,5-디메톡시페닐)에틸, 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)펜틸, 6-(3-펜틸옥시페닐)헥실, 2-메틸-3-(2-n-부틸옥시페닐)프로필, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 2-(2,3-메틸렌디옥시페닐)에틸, 1-(3,4-에틸렌디옥시페닐)에틸, 3-(2,3-트리메틸렌디옥시페닐)프로필, 4-(3,4-테트라메틸렌디옥시페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸, 5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)펜틸 및 6-(3,4-에틸렌디옥시페닐)헥실기 등을 예시할 수 있다.
저급알킬아미노-저급알킬기로는, 알킬부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기이고, 알킬아미노 부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기를 1∼2개 치환체로 갖는 아미노기인 알킬아미노알킬기, 즉 메틸아미노메틸, 2-(에틸아미노)에틸, 1-(프로필아미노)에틸, 3-(n-부틸아미노)프로필, 1,1-디메텔-2-(디이소프로필아미노)에틸, 3-(디헥실아미노)프로필, 4-(메틸에틸아미노)부틸, 5-(메틸펜틸아미노)펜틸, 6-(에틸프로필아미노)헥실, 2-메틸-3-(메틸헥실아미노)프로필 및 1,1-디메틸-2(디메틸아미노)에틸기 등을 예시할 수 있다.
하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 알킬기로는, 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖고 1∼6 소원자를 갖는 직쇄- 도는 측쇄-알킬, 즉 상술한 저급알킬기 이외에도 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-메틸-3-히드록시프로필 및 1,1-디메틸-2-히드록시에틸기 등을 예시할 수 있다.
하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 알킬기로는, 1∼3 할로겐원자를 치환체로 갖고 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬기, 즉 상술한 저급알킬기 이외에도 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 3,3,3-트리클로로프로필, 4-프로오로부닐, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 6-브로모헥실, 5,6-디브로모헥실 및 2,2-디클로로펜틸기 등을 예시할 수 있다.
하나 이상의 알콕시기를 치환체로 페닐고리에 갖는 벤조일기로는, 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄 알콕시기를 1∼3개 갖는 벤조일기, 즉 벤조일, 2-메톡시벤조일, 3-메톡시벤조일, 4-메톡시벤조일, 2-에톡시벤조일, 3-에톡시벤조일, 4-에톡시벤조일, 4-이소프로폭시벤조일, 4-헥실옥시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일, 3,4-디에톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일 및 2,5-디메톡시벤조일기 등을 예시할 수 있다.
저급알킬렌디옥시기로는, 알킬렌 부위에 1∼4 탄소원자를 갖는 직쇄- 또는 측쇄-알킬렌디옥시기, 즉 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시 및 테트라메틸렌디옥시기 등을 예시할 수 있다.
시클로알킬-저급알킬기로는 시클로알킬 부위가 3∼8 탄소원자를 갖고 알킬 부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기, 즉 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 4-시클로헥실부틸, 1,1-디메틸-2-시클로헵틸에틸, 5-시클로옥틸펜틸, 6-시클로헥실헥실 및 2-메틸-3-시클로헥실프로필기 등을 예시할 수 있다.
피롤리디닐카르보닐-저급알킬기로는, 알킬 부위가 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 피롤리디닐카르보닐알킬기, 즉 피롤리디닐카르보닐메틸, 2-피롤리디닐카르보닐에틸, 1-피롤리디닐카르보닐에틸, 3-피롤리디닐카르보닐프로필, 4-피롤리디닐카르보닐부틸, 1,1-디메틸-2-피롤리디닐카르보닐에틸, 5-피롤리디닐카르보닐펜틸, 6-피롤리디닐카르보닐헥실 및 2-메틸-3-피롤리디닐카르보닐프로필기 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 2,3-디히드로-1H 인덴 유도체 및 그 염은 여러 공정에 의해 제조될 수 있으며, 그중 전형적인 공정을 하기에 나타내었다.
반응 공정식-1
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(식중, R1, R2, R3, R4, R6, 및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
일반식(2)의 화합물과 히드록실아민(3)의 반응은 염기성 화합물의 존재하 또는 부재하에 적절한 용매내에서 수행할 수 있다.
본 발명에서 이용되는 염기성 화합물로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기성 화합물 : 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등을 예시할 수 있다.
본 반응에서 이용되는 불활성 용매로는, 반응에 역효과를 주지 않는 용매라면 어느것이라도 사용 가능하며, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급알코올 : 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 헥사메틸인산트리아미드 등을 예시할 수 있다.
일반식(2)의 화합물의 양에 대한 히드록실아민(3)의 양의 비율은 최소한 등몰량이어야 하고, 바람직하게는 등몰량∼5배의 몰량이다.
반응은 일반적으로는 실온∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃에서 실시되며, 일반적으로 약 1시간∼10시간 이내에 완결된다.
일반식(101)의 화합물의 환원은 후술한 반응 공정식-2의 일반식(104)의 화합물의 환원에서 적용한 것과 비슷한 조건하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 촉매가 존재하는 적절한 용매내에서 촉매 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다.
촉매 수소화 반응에 이용되는 용매로는, 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올, 헥산 및 시클로헥산 등의 탄화수소 : 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르 : 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트 등의 에스테르 : 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 극성 용매 : 및 이들의 혼합용매를 예시할 수 있다.
촉매 수소화 반응에 이용되는 촉매로는 팔라듐, 팔라듐블랙, 팔라듐카본, 플래티늄, 산화 백금, 크롬산 구리 및 레이니-닉켈을 예시할 수 있다. 촉매 수소화 반응에 이용되는 촉매의 양은, 일반식(101)의 화합물량의 0.02∼1배량을 사용할 수 있다. 촉매 수소화 반응은 일반적으로 약 -20℃∼100℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃∼70℃의 온도, 그리고 1∼10 수소기압하에서 수행될 수 있으며, 촉매 수소화 반응은 일반적으로 0.5∼20시간내에 완결된다.
R1, R2, 또는 R4가 페닐기, 페닐-저급알킬기 또는 피리디늄-저급알카노일아미노-저급알킬기인 일반식(101)의 화합물의 촉매 수소화물 상술한 조건하에서 수행하는 경우, 때로는 R1, R2, 또는 R4가 시클로헥실기, 시클로헥실-저급알킬기 또는 피페리디늄-저급알킬기인 일반식102)의 화합물이 형성될 수도 있다. 나아가 일반식(102)의 R3또는 R4의 할로겐원자가 환원되어 수소원자로 변할 수도 있다.
반응 공정식-2
Figure kpo00006
(식중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, B 및 D는 상기에서 정의한 바와 동일하고 : X1은 할로겐원자이며 : X는 수소원자 또는 할로겐원자이고 : A'는 저급알킬렌기이다.)
일반식(102)의 화합물과 일반식(4)의 화합물의 반응은 탈수소할로겐화제의 존재하에 적절한 용매내에서 수행될 수 있다. 이 반응에서 이용되는 불활성 용매로는, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 : 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트 등의 에스테르 : 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 헥사메틸인산트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산, 피리딘 및 물 등의 극성 용매를 예시할 수 있다. 본 발명에서 이용되는 탈수소할로겐화제로는, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(1-피롤리디닐)피리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 및 아세트산나트륨 등의 유기염기성 화합물 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨 등의 무기염기성 화합물을 예시할 수 있다.
일반식(102)의 화합물량에 대한 일반식(4)의 화합물량의 비율은 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰량∼2배 몰량이다. 반응은 통상적으로 약 -20℃∼150℃, 바람직하게는 0℃∼100℃에서 수행되며, 약 5분∼7시간내에 완결된다. 이렇게하여 일반식(103)의 화합물을 수득한다.
식중 X가 할로겐원자인 일반식(103)의 화합물을 이용하는 경우, 일반식(103)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(104)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(103)의 화합물과 일반식(5)의 화합물의 반응을 탈수소할로겐화제 존재하에 적절한 불활성 용매내에서 수행한다. 이 반응에서 이용되는 불활성용매로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브 및 메틸셀로솔브 등의 알코올 : 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 : 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 : 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트 등의 에스테르 : 및 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 탈수소 할로겐화제로는, 통상의 염기성 화합물, 즉 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-메틸아미노피리딘, 4-(1-피롤리디닐)피리딘, DBN, DBU, DABCO 및 아세트산나트륨 등의 유기 염기성 화합물 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화칼륨, 수소화나트륨 및 아미드화나트륨 등의 무기염기성 화합물 : 소듐 메틸레이트 및 소듐 에틸레이트 등의 알칼리금속 알콜레이트 등을 예시할 수 있다.
일반식(103)의 화합물량에 대한 일반식(5)의 화합물량의 비는 통상적으로 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰량∼5배 몰량이다. 나아가 과량의 일반식(5)의 화합물은 또한 탈수소할로겐화제로도 이용될 수 있다.
반응은 통상적으로 약0℃∼120℃의 온도, 바람직하게는 실온∼100℃에서 수행되며, 약 0.5∼10시간내에 완결된다. 이렇게하여 일반식(104)의 화합물을 얻을 수 있다.
경우에 따라 비슷한 조건의 상술한 반응에서 일반식(120)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
일반식(120)의 화합물과 일반식(104)의 화합물은 통상의 분리법을 이용하여 쉽게 서로 분리할 수 있다.
일반식(104)의 화합물의 환원에 의한 일반식(105)의 화합물의 제조반응은 여러방법, 예를들어 상술한 반응 공정식-1에서 이용된 일반식(101)의 화합물의 환원조건, 바람직하게는 수소화제를 이용한 환원등의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 수소화제로는, 수소화리튬 알루미늄, 수소화붕소나트륨 및 디보란을 예시할 수 있다. 일반식(104)의 화합물량에 대한 상기 수호화제의 양의 비율은 통상적으로 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰량∼10배 몰량이다. 환원 반응은 통상적으로 적절한 용매, 예를들어 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 저급알코올 : 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디글림 등의 에테르 : 또는 아세트산내에서 약 10분 ∼10시간동안 약 0∼200℃의 온도, 바람직하게는 0℃∼170℃의 온도에서 수행된다. 환원제로서 수소화리튬 알루미늄 또는 디보란을 사용하는 경우, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디글림등의 무수용매를 이용할 수 있다.
Figure kpo00008
(식중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, X1, A' 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
일반식(102)의 화합물과 일반식(6)의 화합물의 반응은 상술한 반응 공정식-2에서 일반식(102)의 화합물과 일반식(4)의 화합물과의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행될 수 있다.
Figure kpo00009
식중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, A' 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일하고 : Z는 일반식
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
의 기이다. 단 일반식
Figure kpo00012
의 기에서 탄소원자수가 6을 넘어서는 안된다.
일반식(102)의 화합물과 일반식(7)의 화합물과의 반응은 염기성 화합물의 존재하에 적절한 용매에서 또는 용매없이 수행된다. 이 반응에서 이용되는 용매로는, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 에틸렌글리콜 디에틸에테르 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 : 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성용매 등을 예시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 염기성 화합물로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨 및 아미드화나트륨 등의 무기염기성 화합물 : 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, DBN, DBU 및 DABCO 등의 유기염기성 화합물을 예시할 수 있다. 일반식(102)의 화합물량에 대한 일반식(7)의 화합물량의 비율은 통상적으로 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰량∼5배 몰량이다. 반응은 통상적으로 약 0℃∼200℃, 바람직하게는 약 50℃∼100℃에서 수행되고, 약 1∼12시간내에 완결된다.
Figure kpo00013
(식중 R1, R2, R3, R4, R6, 및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R9는 할로겐-치환 저급알카노일기이다.)
일반식(102)의 화합물과 일반식(8)의 화합물의 반응은 아미드 결합 형성 반응법에 의해 수행된다. 상술한 아미드 결합 형성 반응을 실시하는데 있어서, 활성화된 일반식(8)의 카르복실산 화합물을 이용할 수 있다. 아미드 결합 형성 반응에 있어서, 통상의 아미드 결합 형성 반응에 적용되는 반응 조건을 이용한다. 예를들면, (a) 혼합산 무수물법, 즉, 일반식(8)의 카르복실산 화합물을 알킬할로카르복실산과 반응시켜 대응 혼합산 무수물을 형성시키고, 일반식(102)의 화합물을 이와 반응시킨다. : (b) 활성 에스테르법 또는 활성 아미드법 : 즉 일반식(8)의 카르복실산을 대응 활성 에스테르(예. p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르) 또는 대응 활성 아미드(예. 벤족사졸린-2-티온)으로 전환시킨 후, 일반식(102)의 화합물을 이 활성 에스테르 또는 활성 아미드와 반응시킨다 : (c) 카르보디이미드법, 즉 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸 등의 탈수제 존재하에 일반식(102)의 화합물과 일반식(8)의 카르복실산을 축합시킨다 : (d) 카르복실산 할로겐화물법, 즉 일반식(8)의 카르복실산을 대응 할로겐화물로 전환시킨 후, 이를 일반식(102)의 화합물과 반응시킨다 : (e) 기타 카르복실산 무수물법, 즉 아세트산 무수물 등의 탈수제를 이용하여 일반식(8)의 카르복실산을 대응 카르복실산 무수물로 전환시킨 후, 이를 일반식(102)의 화합물과 반응시킨다 : (f) 고압-고온법, 즉 일반식(8)의 카르복실산과 저급알코올로부터 제조한 에스테르를 고온 고압하에 일반식(102)의 화합물과 반응시키는 방법 등을 예시할 수 있다. 나아가 다른 방법으로는, (g) 트리페닐포스핀 또는 디에틸클로로포스페이트 등의 화합물을 이용하여 일반식(8)의 카르복실산을 활성화 한 후, 이 활성 카르복실산과 일반식(102)의 화합물을 반응시키는 방법을 예시할 수 있다.
상술한 (a) 혼합산 무수물법에서 이용되는 알킬할로카르복실산으로는 메틸클로로포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 에틸브로모포르메이트 및 이소부틸클로로포르메이트를 예시할 수 있다. 혼합산 무수물은 통상의 쇠텐-바우만 반응에 의해 제조되며, 상기 혼합산 무수물은 분리하지 않고 사용할 수 있으며, 일반식(102)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(1)의 화합물을 제조한다. 쇠텐-바우만 반응은 통상적으로 염기성 화합물의 존재하에 수행된다. 반응에 이용되는 염기성 화합물은 쇠텐-바우만 반응에 통상적으로 이용되는 염기성 화합물중 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를들면 트리에틸아민, 트리메탈아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, DBN, DBU 및 DABCO 등의 유기염기성 화합물 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨 등의 무기염기성 화합물을 예시할 수 있다. 반응은 -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼50℃에서 약 5분∼10시간, 바람직하게는 약 5분∼2시간동안 수행된다. 이렇게하여 수득한 혼합산 무수물과 일반식(102)의 화합물의 반응은 약 -20℃∼150℃, 바람직하게는 약10∼50℃의 온도에서 약 5분∼10시간, 바람직하게는 약 5분∼5시간동안 수행된다. 혼합산 무수물의 반응은 특별히 용매내에서 수행되는 것은 아니지만, 일반적으로 용매내에서 수행된다. 반응에서 이용되는 용매로는, 혼합산 무수물법에서 통상적으로 이용되는 것이면 어느것이나 이용 가능하며, 특별하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄 등의 에테르 : 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트 등의 에스테르 : 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매를 예시할 수 있다. 일반식(8)의 카르복실산의 양, 알킬할로카르복실산의 양과 일반식(102)의 화합물의 양의 비율은 통상적으로 최소한 각각의 등몰량이고, 바람직하게는 1몰의 일반식(8)의 카르복실산에 대하여 각각 1∼2배 몰량의 알킬할로카르복실산과의 일반식(102)의 화합물을 사용할 수 있다.
상술한 (b) 활성 에스테르법 또는 활성 아미드법을 실시하는데 있어서, 벤족사졸린-2-티온아미드를 이용하는 경우, 반응은 반응에 역효과를 주지 않는 적절한 용매, 예를들어 상술한 혼합산 무수물법에서 사용된 것과 비슷한 용매내에서 1-메틸-2-피롤리돈을 추가로 이용하여 약 0∼150℃, 바람직하게는 10∼100℃에서 0.5∼75시간동안 수행한다. 벤족사졸린-2-티온아미드 양에 대한 일반식(102)의 화합물량의 비율은 통상적으로 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰량 2배 몰량의 벤족사졸린-2-티온아미드를 사용한다. N-히드록시숙신이미드 에스테르를 이용하는 경우, 반응은 후술한 (d) 카르복실산 할로겐화법에서 이용된 것과 비슷한 적절한 염기성 화합물을 이용하여 유리하게 실시될 수 있다.
상술한 (d) 카르복실산 할로겐화법을 실시하는데 있어서, 일반식(8)의 카르복실산을 할로겐화제와 반응시켜 대응 카르복실산 할로겐화물을 제조한 후, 상기 카르복실산 할로겐화물을 반응계로부터 분리하고 정제하거나 또는 분리와 정제를 실시하지 않고, 일반식(102)의 화합물과 반응시킴으로써 반응을 수행한다. 상술한 카르복실산 할로겐화물과 일반식(102)의 화합물의 반응은 탈수소할로겐화제가 존재하는 적절한 용매내에서 실시할 수 있다. 반응에서 이용되는 탈수소할로겐화제로는, 통상적으로 염기성 화합물이 이용되고, 상술한 쇠텐-바우만 반응에서 사용된 염기성 화합물 이외에도 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산은, 소듐 메틸레이트 또는 소듐 에틸레이트 등의 알칼리금속 알콜레이트를 예시할 수 있다. 나아가 과량의 일반식(102)의 화합물을 탈수소할로겐화제로 이용할 수 있다. 반응에서 이용되는 용매로는, 상술한 쇠텐-바우만 반응에서 사용되는 용매 이외에도, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올 및 에틸 셀로솔브 등의 알코올 : 피리딘, 아세톤 및 아세토니트릴 : 2이상의 상기 용매의 혼합용매 등을 예시할 수 있다. 상기 카르복실한 할로겐화물 양에 대한 일반식(102)의 카르복실산의 양의 비율은 특정 범위내로 한정되는 것은 아니고, 광범위하게 선택할 수 있으며, 일반적으로 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼2배 몰량의 카르복실산 할로겐화물을 사용한다. 반응은 통상적으로 약 -30℃∼180℃, 바람직하게는 약 0℃∼150℃에서 수행되며, 약 5분∼30시간내에 완결된다. 용매의 존재하 또는 부재하에 일반식(8)의 카르복실산을 할로겐화제와 반응시킴으로써 카르복실산 할로겐화물을 제조한다. 용매로는 반응에 역효과를 주지 않는 것이면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 클로로포름, 메틸렌클로라이드 및 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소 : 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르 : 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드 등을 예시할 수 있으며, 티오닐클로라이드, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인 및 오브롬화인을 예시할 수 있다. 할로겐화제의 양에 대한 카르복실산(8)의 양의 비율은 특별히 제한된 것은 아니고 광범위하게 선택될 수 있다. 용매없이 할로겐화 반응을 실시하는 경우, 카르복실산(8)에 대하여 과량의 할로겐화제를 이용한다. 한편 용매의 존재하에 반응을 실시하는 경우, 카르복실산(8)에 대하여 최소한 등몰량, 바람직하게는 2∼4배 몰량의 할로겐화제를 이용한다. 반응온도 및 반응시간은 특별히 한정되어 있지 않으며, 통상적으로 약 실온∼100℃, 바람직하게는 50∼80℃의 온도에서 약 30분∼6시간동안에 수행된다.
트리페닐포스핀 또는 대에틸클로로포스페이트 등의 인 화합물을 이용하여 카르복실산(8)을 활성화하는 상술한 방법(g)를 실시하는데 있어서, 반응은 적절한 용매내에서 수행된다. 반응에서 이용되는 용매로는, 반응에 역효과를 주지 않는 어느 것이라도 이용할 수 있으며, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소 : 벤전, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄 등의 에테르 : 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트 등의 에스테르 : 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매를 예시할 수 있다. 반응에서 화합물(102)가 염기성 화합물로 작용하기 때문에 화학량을 상회하는 양의 상기 화합물(102)를 이용함으로써 반응을 유리하게 진행시킨다. 필요하다면, 다른 염기성 화합물, 예를들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, DBN, DBU 및 DABCO 등의 유기염기성 화합물 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨 등의 무기염기성 화합물을 이용할 수 있다. 반응은 0℃∼150℃, 바람직하게는 약 0℃∼100℃의 온도에서 약 1∼30시간내에 수행된다. 화합물(102)의 양에 대한 인 화합물과 카르복실산(8)의 양의 비율은 통상적으로 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 각각 등몰량∼3배 몰량이다.
반응 공정식-6
Figure kpo00014
(식중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, B, D, l 및 X1은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
화합물(102)와 화합물(9)의 반응은 상술한 반응 공정식-2의 화합물(102)와 화합물(4)의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행될 수 있다.
상술한 반응 공정식 -1, -2, -3, -4, -5 및 -6에서 출발물질로 이용된 화합물(102)는 신규의 화합물이며, 하기의 방법에 의해 제조 가능하다.
반응 공정식-7
Figure kpo00015
Figure kpo00016
(식중, R1, R2, R3, R6및 X1은 상기에서 정의한 바와 동일하며 : R10, R11, R23, 및 R24는 각각 수소원자, 저급알킬기, 페닐기 또는 시클로알킬기이다.)
일반식(201)의 화합물과 일반식(10)의 화합물의 반응은 염기성 화합물의 존재하에 수행된다. 이 반응의 염기성 화합물로는, 공지의 염기성 화합물을 이용할 수 있으며, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산타트륨, 중탄산칼륨 및 탄산은 등의 무기염기성 화합물 : 소듐 금속 및 칼륨 금속 등의 알칼리 금속 : 소듐 메틸레이트 및 소듐 에틸레이트 등의 알칼리 금속 : 소듐 메틸레이트 및 소듐 에틸레이트 등의 알칼리 금속 알콜레이트 : 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, DBN, DBU 및 DABCO 등의 유기염기성 화합물 등을 예시할 수 있다. 반응은 용매없이 또는 용매내에서 수행된다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 반응에 역효과를 주지 않는 것이라면 어느 용매라도 사용 가능하며, 물, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올 : 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글림 및 디글림 등의 에테르 : 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트 등의 에스테르 : N, N-메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 : 및 이들의 혼합 용매를 예시할 수 있다. 나아가 반응은 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 등의 금속 요오드화물 존재하에서 수행된다.
일반식(8)의 화합물량에 대한 일반식(201)의 화합물량의 비율은 특별하게 제한되지 않으며, 광범위하게 선택할 수 있고 일반식(201)의 화합물에 대하여 일반적으로 등몰량∼5배 몰량, 바람직하게 등몰량∼2배 몰량의 일반식(8)의 화합물을 이용한다. 반응온도 또는 특별하게 제한되지 않으며, 일반적으로 실온∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃의 온도이고, 반응시간은 일반적으로 1∼30시간, 바람직하게는 1∼15시간이다.
일반식(202)의 화합물로부터 일반식(203)의 화합물을 수득하는 반응은 통상적으로 ＂클라이젠 자리 옮김 반응＂이라 불리며, 적절한 용매내에서 일반식(202)의 화합물을 가열하여 일반식(203)의 화합물을 제조함으로써 실시할 수 있다. 이 자리 옮김 반응에서 사용되는 용매로는, 디메틸포름아미드와 테트라히드로나프탈렌처럼 비등점이 높은 용매를 예시할 수 있다. 자리 옮김 반응은 통상적으로 100∼250℃, 바람직하게는 150∼250℃의 온도에서 수행되며, 1∼20시간내에 완결된다.
반응 공정식-8
Figure kpo00017
Figure kpo00018
식중, R1, R2, R3, R6및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R12는 할로겐원자를 치환체로 갖는 저급알카노일아미노-저급알킬기이고 : R13은 피리디늄-저급알카노일아미노-저급알킬기 또는 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기이다.
일반식(201)의 화합물과 일반식(10)의 화합물의 반응은 용매없이 또는 적절한 용매내에서 탈수소-축합제의 존재하에 수행된다. 이 반응에서 이용되는 탈수소-축합제로는, 폴리인산 등의 축합 인산 : 오프토인산, 피로인산, 메타인산 등의 인산 : 오르토포르포러스산 등의 포르포러스산 : 오산화인 등의 인산 무수물 : 염산, 황산, 붕산 등의 무기산 : 인산 나트륨, 인산 붕소, 인산 제이철 및 인산 알루미늄 등의 금속 인산염 : 활성 알루미나, 황산 수소나트륨 및 레이니-닉켈을 예시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 용매로는, 디메틸포름아미드와 테트라히드로나프탈렌을 예시할 수 있다.
일반식(10)의 화합물량에 대한 일반식(201)의 화합물량의 비율은 특별하게 제한되지는 않으며 광범위하게 선택될 수 있고, 화합물(201)에 대하여 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼2배 몰량의 화합물(10)을 사용한다. 탈수소-축합제의 양은 특별하게 제한되지 않으며, 광범위하게 선택될 수 있고, 일반식(201)의 화합물에 대하여 통상적으로는 촉매량, 바람직하게는 과량을 사용한다. 반응은 통상적으로 -30∼50℃, 바람직하게는 0℃∼실온의 온도에서 유리하게 실시되며, 약 1∼30시간내에 완결된다.
피리딘 또는 피페리딘에 의한 일반식(204)의 화합물의 반응은 일반식(102)의 화합물과 일반식(4)의 화합물의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행 가능하다.
일반식(6)의 화합물과 일반식(9)의 화합물 모두 신규의 화합물을 포함하며, 예를들어 하기 공정에 의해 제조 가능하다.
반응 공정식-9
Figure kpo00019
(식중, X, X1, X2, A', l, D 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
화합물(5)와 화합물(11)의 반응과 화합물(5)와 화합물(4)의 반응 모두 상술한 반응 공정식-2의 일반식(102)와 일반식(4)와의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 실시할 수 있다.
일반식(7)로 나타낸 화합물은 몇몇 신규의 화합물을 포함하며, 예를들어 하기의 공정에 의해 제조 가능한다.
반응 공정식-10
Figure kpo00020
(식중, X1, A', Z 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
화합물(12)와 화합물(5)의 반응은 염기성 화합물의 조재하에서 용매 없이 또는 적절한 용매내에서 수행된다. 염기성 화합물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 금속 및 칼륨 금속 등의 무기 염기성 물질 : 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, DBN, DBU 및 DABCO 등의 유기 염기성 화합물을 예시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 용매로는 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤 : 디에틸에테르, 디옥산 및 디에틸렌그리콜 디메틸 에테르등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 아세토니트릴 및 물을 예시할 수 있다. 나아가, 화합물(12)를 용매로 이용할 수 있다. 화합물(5)의 양에 대한 화합물(12)의 양의 비율은 일반적으로 과량이며, 바람직하게는 5∼10배 몰량의 화합물(12)을 이용한다. 반응은 통상적으로 약 0℃∼150℃, 바람직하게는 50∼100℃의 온도에서 수행되며, 일반적으로 1∼12시간내에 완결된다.
반응 공정식-11
Figure kpo00021
(식중, R1, R2, R3, R4, R6및 X1은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
일반식(207)의 화합물을 생성하기 위한 일반식(206)의 화합물의 고리화 반응과 동시에 일어나는 프리이스 자리 옮김 반응은 산의 존재하에 용매 없이 또는 적절한 용매내에서 실시 가능하다. 반응에 사용되는 산으로는 염화알루미늄, 염화아연, 염화철, 염화제이주석, 삼플루오르화붕소, 삼브롬화붕소 및 진한 황산 등을 예시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 용매로는, 카본 디설파이드 : 니트로벤젠, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 테트라클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 등을 예시할 수 있다. 사용되는 루이스산의 양은 적절하게 결정될 수 있으며, 일반적으로 일반식(206)의 화합물에 대하여 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼6배 몰량을 이용한다. 고리화 반응과 동시에 일어나느 프리이스 자리 옮김 반응은 통상적으로 실온∼200℃의 온도, 바람직하게는 약 50∼180℃의 온도에서 약 10분∼7시간동안 수행된다.
반응 공정식-12
Figure kpo00022
(식중, R1, R3, R4및 R6은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
일반식(208)의 화합물의 고리화 반응과 동시에 일어나는 프리이스 자리 옮김 반응은 상술한 반응 공정식-11의 일반식(206)의 화합물의 고리화 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행 가능하다.
반응 공정식-13
Figure kpo00023
(식중, R1, R3, R4, R6및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
일반식(211)의 화합물의 고리화 반응은 산의 존재하에 적절한 용매내에서 수행된다. 이 반응에서 이용되는 산으로는, 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산 : 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 알카논산 같은 유기산 및 p-톨루엔 설폰산 등의 다른 유기산을 예시할 수 있다. 이 고리화 반응에서 이용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디글림 및 모노글림 등의 에테르 : 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매를 예시할 수 있다. 고리화 반응은, 통상적으로 약 0∼150℃, 바람직하게는 약 0∼100℃의 온도에서 수행 가능하며, 약 30분∼24시간이면 반응이 완결된다.
일반식(212)의 화합물을 일반식(213)의 화합물에 도입시키는 반응은 적절한 용매(예, 물 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 저급 알코올 : 디옥산 또는 테느라히드로푸란 등의 에테르 : 또는 아세트산 : 또는 이들의 혼합 용매)에서 팔라듐-카본 또는 팔라듐-블랙 등의 촉매 환원 촉매의 존재하에 0∼100℃의 온도에서 1∼10 수소 기체 기압하에 0.5∼3시간 동안 일반식(212)의 화합물을 처리하거나, 30∼150℃의 온도, 바람직하게는 50∼120℃에서 일반식(212)의 화합물을 브롬화 수소산 또는 염산 등의 산 혼합물 및 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 용매로 처리하여 일반식(213)의 화합물에 도입시킴으로써 실시 가능하다.
나아가, 일반식(213)의 화합물은 일반식(212)의 화합물을 가수분해함으로써 수득할 수 있다. 이 가수분해는 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 적절한 용매내에서 수행할 수 있다. 이 가수분해에 이용되는 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판을 등의 저급 알코올 : 디옥산 및 테트라히드로푸란 등의 에테르 : 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매 : 및 이들 용매의 혼합물 등의 예시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산 : 염화 알루미늄 등의 루이스산 : 요오드화 나트륨 및 요오드화 칼륨 등의 금속 요오드화물 : 및 루이스산과 요오드화물의 혼합물을 예시할 수 있다. 가수분해에서 이용되는 염기성 화합물로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화 칼슘 등의 금속 수산화물을 예시할 수 있다. 가수분해는 통상적으로 실온∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃의 온도에서 유리하게 실시할 수 있으며, 0.5∼15시간내에 완결된다.
반응 공정식-14
Figure kpo00024
(식중, R3, R4, R6및 X'은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R16은 저급 알킬기이고 : R17및 R18은 각각 저급알킬기, 시클로알킬기, 비치환 페닐-저급알킬기 또는 페닐 고리상에 할로겐원자 및/또는 저급알킬기를 치환체로 갖는 치환 페닐-저급알킬기이다.)
일반식(214)의 화합물과 일반식(16)의 화합물의 반응은 염기성 화합물의 존재하에 적절한 용매내에서 수행된다. 반응에 사용되는 염기성 화합물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 에틸레이트, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 아미드화나트륨 및 아미드화칼륨을 예시할 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 : 디옥산 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디메틸 포름 아미드, 디메틸 설폭시드 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매를 예시할 수 있다. 일반식(16)의 화합물의 양은 특별하게 제한되지는 않고 광범위하게 선택될 수 있으며, 일반적으로 일반식(214)의 화합물에 대하여 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰량∼5배 몰량을 사용할 수 있다. 반응은 통상적으로 약 0∼70℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행되며 0.5∼12시간내에 완결된다.
식중 R1및 R2가 수소원자인 일반식(215)의 화합물과 일반식(17)의 화합물의 반응, 화합물(216)과 일반식(16)의 화합물의 반응은 일반식(214)의 화합물과 일반식(16)의 화합물의 반응에 적용된 것과 비슷한 조건하에서 수행 가능하다.
일반식(212)의 화합물을 수득하기 위한 반응에 적용된 것과 비슷한 조건하에서 일반식(217)의 화합물로부터 일반식(218)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응 공정식-15
Figure kpo00025
(식중, R3, R4, R6, R7및 R17은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R는 비치환 페닐-저급압킬기 또는 페닐 고리상에 할로겐원자 및/또는 저급알킬기를 치환체로 갖는 치환 페닐-저급알킬기이다.)
일반식(219)의 화합물과 일반식(19)의 화합물의 반응은 염기성 화합물의 존재하에 용매 없이 또는 적절한 용매내에서 수행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 역효과를 주지 않는 것이라면 어느 것이라도 사용 가능하며, 예를들면 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디글림 및 모노글림 등의 에테르 : 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드 및 헥사메틸 인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매를 예시할 수 있다. 반응에 사용되는 염기성 용매로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 수소화나트륨 등의 무기염기성 화합물 : 소듐 에틸레이트 및 소듐 메틸레이트 등의 금속 알콜레이트 : 1.5-디아자비시클로[4,3,0]는 -5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 및 트리에틸아민 등의 유기 염기성 화합물을 예시할 수 있다.
일반식(19)의 화합물의 양은 일반식(219)의 화합물에 대하여 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼2배 몰량이다. 염기성 화합물의 양은 일반식(219)의 화합물에 대하여 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼5배 몰량이다. 반응은 통상적으로 약 0∼150℃, 바람직하게는 약 실온∼100℃에서 실시되며, 약 0.5∼8시간내에 완결된다.
일반식(220)의 화합물의 환원은 상술한 반응 공정식-1의 일반식(101)의 화합물의 환원에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(221)의 화합물과 일반식(17)이 화합물의 반응은 반응 온도가 통상적으로는 약 0∼90℃이고, 바람직하게는 약 0∼60℃인 것을 제외하고 일반식(215)의 화합물과 일반식(17)의 화합물의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-16
Figure kpo00026
(식중, R1, R2, R6, 및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R3'' 및 R3＂은 R3의 정의와 동일하고 : R4'및 R4＂는 R4의 정의와 동일하가 : 단 R3'및 R4'중 최소한 하나는 수소원자이고, R3＂및 R4＂의 최소한 하나는 할로겐원자이다.)
일반식(222)의 화합물의 할로겐화 반응은 통상의 할로겐화제가 존재하는 적절한 용매내에서 수행될 수 있다. 할로겐화제로는, 통상의 할로겐화제를 사용할 수 있으며, 브롬 및 염소등의 할로겐분자 : 일염화요오드, 설퍼릴 클로라이드, N-브로모숙신이미드 및 N-클로로숙신이미드 등의 N-할로겐 숙신이미드를 예시할 수 있다. 할로겐화제의 양은 일반식(222)의 화합물에 대하여 일반적으로 등몰∼10배 몰량이고 바람직하게는 등몰∼5배 몰량이다. 할로겐화 반응에 이용되는 용매로는, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 아세트산 및 프로피온산 등의 지방산 : 및 물을 예시할 수 있다. 할로겐화 반응은 통상적으로 0℃∼용매의 비등점, 바람직하게는 약 0∼40℃에서 수행되며, 약 1∼10시간내에 완결된다.
상술한 반응 공정식-13에서 출발 물질로 이용되는 일반식(211)의 화합물을 반응 공정식-17에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응 공정식-17
Figure kpo00027
(식중, R1, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R6'은 페닐기이다.)
일반식(224)의 화합물과 일반식(20)의 화합물의 반응은 일반식(219)이 화합물과 일반식(19)의 화합물의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 실시할 수 있다.
일반식(224)의 화합물을 일반실(211b)의 화합물에 도입시키는 반응은 하기 방법에 의해 실시될 수 있다.
(ⅰ) 일반식(224)의 화합물을 일반식
Figure kpo00028
(식중, R25와 R26은 각각 저급알킬기이다.)의 화합물 및 포름 알테히드와 반응시키는 법-＂만니히 반응＂.
이 반응은 산이 존재하는 적절한 용매내에서 수행 가능하다. 반응에서 사용되는 용매로는, 만니히 반응에서 통상적으로 이용되는 용매라면 어느 것이라도 사용할 수 있으며, 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 : 아세트산 및 프로피온산 등의 알카논산 : 아세트산 무수물 등의 산무수물 : 아세톤 및 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 : 및 이들의 혼합 용매를 예시할 수 있다. 반응에서 이용되는 산으로는, 염산 및 브롬화수소산 등의 무기산 : 아세트산 등의 유기산을 예시할 수 있다. 반응에서 사용되는 포름 알데히드로는, 20∼40중량%의 포름 알데히드, 포름 알데히드 삼량체 또는 파라포름알데히드를 함유하는 포름 알데히드 수용액을 이용할 수 있다. 일반식
Figure kpo00029
의 화합물의 양은 일반식(224)의 화합물에 대하여 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰∼2배 몰량이다. 포름 알데히드의 양은 일반식(224)의 화합물에 대하여 최소한 등몰, 바람직하게는 과량이다. 반응은 통상적으로 약 0∼200℃, 바람직하게는 약 실온∼150℃에서 수행되며, 0.5∼10시간내에 완결된다.
(ⅱ) 일반식(224)의 화합물과 일반식
Figure kpo00030
(식중, R25와 R26은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)의 화합물을 반응시키는 법.
이 반응은 산의 존재하에 용매 없이 또는 적절한 용매내에서 실시될 수 있다. 반응에서 이용되는 산으로는, 황산, 염산 및 브롬화수소산 등의 무기산 : 아세트산 등의 유기산 및 아세트산 무수물을 예시할 수 있고, 바람직하게는 아세트산 무수물을 이용한다. 반응에 사용되는 용매로는, 상술한 만니히-반응에 사용 가능한 것이면 어느것이라도 사용할 수 있다. 일반식
Figure kpo00031
의 화합물의 양은 일반식(224)의 화합물량에 대하여 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰∼5배 몰량이다. 반응은 통상적으로 0∼150℃, 바람직하게는 약 실온∼100℃에서 실시되며, 약 0.5∼5시간내에 완결된다.
반응 공정식-18
Figure kpo00032
[식중, R1, R2, R3, R4, R6, R7및 X1은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R14는 7∼10 탄소원자를 갖는 알킬기, 저급알케닐기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 -A＂-B(식중, A＂는 히드록실기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬렌기이고 : B는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)의 기이다]
일반식(102)의 화합물과 일반식(13)의 화합물의 반응은 상술한 반응 공정식-2의 일반식(102)의 화합물과 일반식(4)의 화합물의 반응에서 이용된 것과 비슷한 조건하에서 수행 가능하다.
반응 공정식-19
Figure kpo00033
(식중, R1, R2, R3, R4및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하고 : R15는 저급알케닐기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기, 7∼10 탄소원자를 갖는 저급알킬기이다.)
일반식(2)의 화합물과 일반식(14)의 화합물의 반응은 탈수제의 존재 또는 부재하에 용매 없이 또는 적절한 용매내에서 실시될 수 있다. 반응에서 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 :벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매 : 및 이들의 혼합 용매를 예시할 수 있다. 탈수제로는 통상의 용매를 탈수시키는데 사용 가능한 건조제, 즉 분자 시이브 : 염산, 황산 및 트리플루오르화 붕소 등의 무기산 : p-톨루엔 설폰산 등의 유기산을 예시할 수 있다.
반응은 통상적으로 실온∼250℃의 온도, 바람직하게는 약 50∼200℃에서 실시되며, 약 1∼48시간내에 완결된다. 일반식(14)의 화합물의 양은 제한되지 않으며, 일반식(2)의 화합물에 대하여 통상적으로 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰∼과량을 사용한다. 탈수제의 양은, 건조제를 사용하는 경우 과량을 사용할 수 있고, 산을 사용하는 경우 촉매량의 산을 사용할 수 있다. 이렇게 하여 수득한 일반식(111)의 화합물은 반응계로부터 분리하지 않고 다음 환원 반응을 시킨다.
일반식(111)의 화합물의 환원 반응을 실시하는데 있어서, 여러 방법을 적용시킬 수 있으며, 예를들면 상술한 반응 공정식-1의 일반식(101)의 화합물을 환원시키기 위한 방법, 바람직하게는 수소화 환원제를 이용한 방법을 적용시킬 수 있다. 수소화 환원제로는, 수소화리튬 알루미늄, 수소화붕소나트륨 및 디보란을 예시할 수 있다. 반응에 사용되는 수소화환원제의 양은 일반식(111)의 화합물에 대하여 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰∼10배 몰량이다. 수소화리튬 알루미늄을 환원제로 사용하는 경우, 일반식(111)의 화합물에 대하여 2배 몰량을 사용하는 것이 유리하다. 환원 반응은 적절한 용매, 예를들어 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급알코올 : 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디글림 등의 에테르 중에서, 통상적으로 약 -60∼50℃, 바람직하게는 약 -30℃∼실온의 온도에서, 약 10분∼5시간동안 실시된다. 나아가, 수소화리튬 알루미늄 또는 디보란을 환원제로 이용하는 경우, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디글림 등의 무수 용매를 사용할 수 있다.
반응 공정식-20
Figure kpo00034
(식중, R1, R2, R5, R6, R3, R4, R3＂, 및 R4＂는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
일반식(115)의 화합물의 할로겐화 반응은 상술한 반응 공정식-16의 일반식(222)의 화합물의 할로겐화 반응의 조건하에서 수행가능하다.
반응 공정식-21
Figure kpo00035
[식중 R1, R3, R4, R6, R7, 및 R15는 상기에서 정의한 바와 동일하다.]
일반식(212)의 화합물과 일반식(14)의 화합물의 반응은 탈수제의 존재하에 적절한 용매내에서 수행된다. 반응에서 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌등의 방향족 탄화수소 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매, 및 이들 용매의 혼합용매를 예시할 수 있다. 탈수제로는, 분자 시이브 같은 통상의 용매를 탈수시키기 위하여 사용되는 건조제 염산, 황산 및 트리플루오로화 붕소등의 무기산 : p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 예시할 수 있다. 반응은 통상적으로 약 0∼150℃, 바람직하게는 약 실온∼100℃의 온도에서 실시되며, 약 1∼48시간내에 완결된다. 반응에서 사용되는 일반식(14)의 화합물의 양은 제한되지 않으며, 일반식(2)의 화합물에 대하여 일반적으로 최소한 등몰량이고, 바람직하게는 등몰∼2배 몰량이다. 반응에서 사용되는 탈수제의 양은, 건조제를 탈수제로 사용하는 경우 일반적으로 과량을 사용하고, 산을 탈수제로 사용하는 경우 일반적으로 촉매량을 사용한다.
일반식(225)의 화합물의 환원 반응은 상술한 반응 공정식-1의 일반식(101)의 화합물의 환원 반응에 적용된 것과 비슷한 조건하에서 실시할 수 있다. 경우에 따라, 식중 R15가 페닐-저급알킬기인 일반식(225)의 화합물을 사용하는 경우, 상기 환원 조건하에서 하기 일반식(118)로 나타내지는 화합물도 수득할 수 있게 된다.
Figure kpo00036
[식중, RA는 페닐-저급알킬기이다.]
일반식(118)의 화합물과 일반식(117)의 화합물은 통상의 분리법에 의해 쉽게 분리된다.
상기 여러 반응 공정식에서 제조된 목적 생성물은 공지의 분리법, 예를들어 용매 추출법, 희석법, 재결정법, 컬럼크로마토그래피, 조제용 박층 크로마토그래피를 이용하여 분리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명의 화합물들은 어쩔 수 없이 광학 이성질체를 포함한다.
일반식(1)로 나타낸 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체는 약학적으로 허용되는 산과 반응시킴으로써 산부가염으로 쉽게 전화시킬 수 있고, 본 발명은 또한 이러한 산부가염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산 : 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말론산, 메탄설폰산 및 벤조산 등의 유기산을 예시할 수 있다.
본 발명의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염은 통상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 통상의 제약학적 조성물의 제제에 이용될 수 있다. 의약 조성물의 원하는 형태에 따라 선택되는 약학적으로 허용되는 담체의 예로는, 충전재, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제 등이 포함된다. 투여 단위 형태에는 아무런 제약도 없으며, 의약 조성물은 정제, 환제, 분제, 액체, 현탁액, 과립, 캡슐, 좌약, 주사제제(용액, 현탁액등 포함), 연고 등의 목적하는 단위 형태로부터 선택할 수 있다. 정제로 만들기 위해서, 이 분야에서 널리 이용되는 담체, 예를들어 락토오스, 수크로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 세룰로오스 및 규산 등의 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 단순시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 겔라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸 셀룰로오스, 인산 칼슘 및 폴리비닐피로리돈 등의 결합제 : 건조 전분, 소듐 알지네이트, 한천-한천 분말, 라미날리아 분말, 중탄산나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산의 에스테르, 소듐 라우릴설페이트, 스테아르산의 모노그리세라이드, 전분 및 락토오스등의 붕해제 : 수크로오스, 스테아린, 코코넛 버터 및 경화유 등의 붕해 억제제 : 사차 암모늄염 및 소듐 라우릴 설페이트 등의 흡수 촉진제 : 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산등의 흡수제 : 정제 활석, 스테아르산 염, 붕산 분제 및 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제 등을 사용한다.
필요하다면, 정제를 코팅정으로 만들기 위하여 통상의 코팅물질로 코팅할 수 있으며, 예를들면 당의정, 젤라틴 필름 코팅정, 장용정, 필름 코팅정 또는 이중막 코팅정 뿐만 아니라 다중막 코팅정 등으로 만들 수 있다.
환제로 만들기 위해서, 이 분야에서 널리 이용되는 어떤 종류의 담체, 예를들어 글루코오스, 락토오스, 전분, 코코넛 버터, 경화 식물성 기름, 카올린 및 활석 등의 부형제 : 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 고무 분말, 겔라틴 및 에탄올 등의 결합제 등을 이용할 수 있다.
좌약 형태로 만들기 위해서는, 이 분야에서 널리 이용되는 담체, 예를들어 폴리에틸렌글리콜, 코코넛 버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르, 겔라틴 및 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.
주사용 제제의 형태로 만들기 위해서는, 제조한 용액 및 현탁액을 더 멸균시키고 혈액과 등작액이 되도록 한다. 용액, 유액 및 현탁액 형태의 주사용 제제를 만들기 위해서, 이 분야에서 널리 사용되는 특정 종류의 담체, 예를들어 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다. 이런 경우에, 목적 주사 제제를 등장액으로 만들기 위하여 적당량의 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 가할 수 있다. 나아가, 통상의 용해제, 완충 용액, 진통제를 가할 수 있다. 또한 필요하다면, 착색물질, 방부제, 향료, 조미료, 감미료 및 다른 약제를 목적 의약 조성물에 가할 수 있다.
페이스트 크림 및 겔 형태의 제제를 만들기 위해서는, 이 분야에서 널리 이용되는 희석제, 예를들어 백색와셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 가할 수 있다.
제약 조성물내에 포함되게 될 일반식(1)로 나타내지는 2,3-드히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염의 양은 특별히 제한되지 않고, 광범위하게 적절하게 선택할 수 있으며, 통상적으로 1∼70중량%가 조성물에 포함된다.
상술한 의약 조성물은 그 투여 방법이 제한되지 않으며, 환자의 나이, 성별, 병의 경중 및 환자의 다른 조건에 따라 제한 없이 여러 형태의 제제로 이용될 수 있다. 예를들어 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유액, 과립 및 캡슐은 경구 투여된다. 주사용 제제는 단독으로 정맥내 투여되거나 또는 글루코오스 용액, 아미노산 용액등의 통상의 주사용 수액과 더불어 투여되며 : 나아가 필요하다면 주사용 제제를 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여한다. 좌약은 회장에 투여한다.
상술한 의약 조성물의 투여량은 투여방법, 환자의 나이, 성별 및 다른 조건들 뿐만 아니라 증세의 경증에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 일반적으로 1일 체중 1㎏당 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 또는 그의 산부가염 0.2∼200㎎을 함유하는 조성물을 투여한다.
본 발명은 하기의 예에서 설명된다. 출발물질의 제조방법은 참고예에서 설명하고, 목적 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체의 제조는 실시예에서 설명하였다. 그러나 본 발명이 이들 예에 극한되는 것은 아니다.
[참고예 1]
196g의 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-1H-인덴-1-은, 80g의 수산화칼륨 및 2.5ℓ의 메탄올의 혼합물을 30분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 격렬한 교반 조건하에서 250g의 신나밀 브로마이드를 반응 혼합물에 적가한다. 동일온도에서 반응 혼합물을 8시간동안 더 교반한 후, 분리된 결정을 여과하여 수집하고 이를 냉 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로 재결정하여 126g의 7-신나밀옥시-2,3-디히드로-4-메틸-1H-인덴-1-온을 수득한다.
무색 침상 결정.
융점:110∼111℃
[참고예 2]
7g의 7-신나밀옥시-2,3-디하드로-4-메틸-1H-인덴-1-온 및 40㎖의 테트라히드로나프탈렌의 혼합물을 질소기류하에서 3시간동안 환류시킨다. 반응을 완결시킨 후 반응 환합물을 실온까지 냉각시킨 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용리액 : n 헥산 : 에틸아세테이트=10 : 1)하여 정제한다. 에탄올로 재결정함으로써 2.64g의 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐-2-프로페닐)-1H-인덴-1-온을 수득한다. 무색 편상 결정.
융점 : 131∼131.5℃
[참고예 3]
16.2g의 7-히드록시-4,6-디메틸-1-인단 옥심을 200㎖의 아세트산에 용해시킨 후, 1.0g의 산화 백금 촉매를 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 8시간동안 5수소 기체 기압하에 촉매 환원시킨다. 반응의 완결후, 여과하여 촉매를 제거한 후, 감압하에 여액을 건조 상태로 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 잔류물을 200㎖의 에탄올에 용해시키고, 취입에 의해 이 용액을 염화수소 기체로 포화시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 용액을 건조 상태로 농축시킴으로써 3.40g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4,6-디메틸-1H-인덴 히드로클로라이드를 수득한다, 무색 침상-유사 결정.
[참고예 4∼5]
적절한 출발물질을 이용하여, 참고예 3에 설명한 것과 비슷한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00037
[참고예 6]
200㎖의 클로로포름에 용해시킨 17.7g의 1-아미노-4,6-디메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴과 15.2g의 트리에틸아민의 용액을 교반하에 빙냉한 후, 13.56g의 클로로아세틸클로라이드를 적가한다.
완전히 적가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 100㎖의 1N-염산 수용액으로 새척하고, 물로 세번 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 에탄올로 재결정하여 21g 1-클로로아세틸아미노-2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴을 수득한다. 무색 침상 결정.
융점 : 131∼132℃
[참고예 7∼9]
참고예 6에 기술한 것과 비슷한 방법에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 하기 표 1에 나타낸 참고예 7∼9의 화합물을 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00038
Figure kpo00039
[참고예 10]
2.00g의 (3-메톡시페닐)피페라진을 20㎖의 클로로포름에 용해시키고, 이 용액에 1.40㎖의 트리에틸아민을 가하고, 0℃에서 0.92㎖의 클로로아세틸 클로라이드를 서서히 모두 적가한 후, 동일온도에서 반응 혼합물을 30분간 더 교반한다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거함으로써 유성 물질인 1-클로로아세틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진 3.2g을 수득한다.
[참고예 11]
1.50g의 4-(3-클로페닐)피페라진과 0.31g 수소화나트륨의 혼합물에 2.4㎖의 에피클로로히드린을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 추출액을 100㎖의 물로 5번 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거함으로써 잔류물을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 애탈 아세테이트 :n-헥산=1:1 )하여 정제함으로써 유성 물질인 4-(3-클로로페닐)-1-(2,3-에폭시프로필)피페라진 1.66g을 수득한다.
[참고예 12]
10g의 2,4-디메틸페닐 신나메이트를 80℃에서 응용시킨 후, 교반 조건하에서 7.39g의 미세하게 파쇄한 염화 알루미늄을 가하고, 동일온도에서 10분간 교반한다. 100g의 얼음을 반응 혼합물에 가하고 200㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : n-헥산=1:1)라여 정제하고, 정제된 생성물을 에탄올로 재결정하여 2.89g의 2,3-디히드로-7-디히록시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 수득한다. 담황색 분말상 결정.
융점:137∼138℃
[참고예 13]
212.6g의 4,6-디메틸-2-(2-페닐아세틸)페놀을 350㎖의 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄에 용해
시키고, 교반하며 빙냉하에 350㎖의 아세트산 무수물을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 1㎏의 얼음에 쏟아 붓고 격렬하게 교반하다. 혼합물중에서 분리된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조한다. 에탄올로부터 재결정하여 186㎏의 2,4-디메틸-6-(2-페닐아크릴로일)페놀을 수득한다. 무색 침상 결정.
융점:83∼84℃
[참고예 14]
빙냉하에 교반하며 3.0g의 2,4-디메틸-6-(2-페닐아크릴로일)페놀을 15㎖의 진한 황산에 서서히 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 100g의 얼음에 쏟아붓고 200㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축시킴으로써 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 2.11g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-2-페닐-7-히드록시-1H-인덴-1-온을 수득한다. 무색 프리즘상 결정.
융점:90.5∼91℃
NMR(CDCl3)δ: 9.03(s,1H), 7.42∼7.08(m6H), 3.92(d-d,1H,J=8.4Hz, 3.6Hz), 3.52(d-d, 1H,J=16.8Hz, 8.4Hz), 3.02(d-d, 1H, J=16.8Hz, 3.6Hz), 2.23(s,6H).
[참고예 15∼20]
적절한 출발 물질을 이용하여 참고예 14에 기술한 것과 비슷한 방법에 따라 히기 표 2에 나타낸 참고예15∼20의 화합물을 제조한다.
[표 2]
Figure kpo00040
140g의 2'-메톡시-5'-메틸프로피오페논, 83.4g의 벤즈알데히드 및 1.5ℓ의 에탄올의 혼합물에 140㎖의 20%-수산화 나트륨 수용액을 교반하며 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 수 10%-염산을 가하여 반응 혼합물을 산성을 만들고, 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출액을 물과 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 건조시킴으로써 212g의 2'-메톡시-5'-메틸-2-벤질 리덴프로피오페논을 수득한다.
황색 유성 물질
NMR(CDCI3)δ : 2.20(s,3H), 2.30(s,3H), 3.73(s,3H), 6.81(d,2H,J=7Hz), 7.00∼7.60(m,8H)
[참고예 22]
210g의 2'-메톡시-5'-메틸-2-벤질리덴프로 피오페논에 1㎏의 트리플루오로아세트산을 가하고, 혼합물을 교반하에 10시간 동안 환류시킨다. 반응의 완료후에 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출액을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 벤젠으로 재결정하여 인덴 골격내 2- 및 3-위치의 시스-형과 트랜스-형의 혼합물(이후에는 시스-트랜스 혼합물로 표기한다)인 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-7-메톡시-1H-인덴-1-온 40g을 수득한다.
시스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 0.81(d,J=7Hz,3H), 1.95(s,3H), 300(d,q,1H,J=7Hz), 3.95(s,3H), 4.57(d,1H,J=7Hz), 6.70∼7.47(m,7H)
트랜스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 1.34(d,J=7Hz,3H), 1.84(s,3H), 2.50(d,q,1H,J=4Hz,J=7Hz), 3.90∼4.07(m,4H), 6.70∼7.47(m,7H).
[참고예 23]
200㎖의 아세트니트릴에 용해시킨 19.6g의 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-7-메톡시 1H-인덴-1-온, 11.5g의 요오드화 나트륨 및 10.3g의 염화알루미늄의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 쏟아 붓고, 디클로로메탄으로 세척한다. 추출액을 셀라이트(규조토의 상품명, Johns-Manville Products Corp., Celite Division, Manville, N.J., U.S.A 제품)를 통하여 한번 여과하고 중탄산 나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 세척한다. 추출액을 건조시킨 후, 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제한다. n-헥산으로 재결정하여 11.4g의 시스-트랜스 혼합물인 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-7-히드록시-1H-인덴-1-1-온을 수득한다. 무색 프리즘상 결정.
시스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 0.81(d,3H,J=7Hz), 1.89(s,3H), 3.08(d,q,1H,J=7Hz), 4.61(d,1H,J=7Hz), 6.57∼7.47(m,7H), 8.94(2,1H).
트랜스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 1.37(d,3H,J=7Hz), 1.80(s,3H), 2.58(d,q,J=4Hz), 3.98(d,J=7Hz,1H), 6.57∼7.47(m,7H), 9.04(s,1H).
[참고예 24]
200㎖의 아세톤에 용해시킨 19.0g의 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-7-히드록시-1H-인덴-1온, 13.98g의 크로틸 브로마이드 및 5.47g의 수산화칼륨의 용액을 가열하고 교반하에 환류시킨다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 물과 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 추출액을 농축시킨후, 메탄올로 재결정하여 시스-트랜스 혼합물인 11.8g의 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-7-크로틸옥시-1H-인덴-1-온을 수득한다. 무색 스틱상 결정.
융점 : 138.5∼139.5℃.
시스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 0.78(d,3H,J=7Hz), 1.66∼1.78(m,3H), 1.93(s,3H), 2.98(d,q,1H,J=7Hz), 4.70∼4.83(m,2H), 5.56∼6.20(m,2H), 6.67∼7.43(m,7H).
트랜스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 1.67(d,3H,J=7Hz), 1.66∼1.78(m,3H), 1.82(s,3H), 2.48(d,q,1H,J=4Hz,7Hz), 4.53∼4.67(m,2H), 5.56∼6.20(m,2H), 6.67∼7.43(m,7H)
[참고예 25]
1㎏의 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-4-메틸-7-크로틸옥시-1H-인덴-1-온을 55㎖의 테트라히드로나프탈렌에 용해시키고 혼합물을 교반하에 6시간 동안 가열환류시킨다. 반응 완결 후, 용매를 증발시켜 반응 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 시스-트랜스 혼합물인 2,3-디히드로-2,4-디메틸-3-페닐-6-(1-부텐-3-일)-7-히드록시-1H-인덴-1-온11.2g을 수득한다. 황색 유성물질.
시스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 0.80(d,3H,J=7Hz), 1.36(d,3H,J=8Hz), 1.87(s,3H), 3.10(d,q,1H,J=7Hz), 3.70∼4.06(m,1H), 4.57(d,1H,J=7Hz), 4.93∼5.23(m,2H), 5.80∼6.26(m,1H), 6.66∼7.43(m,6H), 9.23(s,1H).
트랜스-이성질체 : NMR(CDCI3)δ : 1.34(d,3H,J=7Hz), 1.36(d,3H,J=8Hz), 1.80(s,3H), 2.58(d,q,1H,J=7Hz), 3.94(d,1H,J=4Hz), 3.70∼4.06(m,1H), 4.93∼5.23(m,2H), 5.80∼6.26(m,1H), 6.66∼7.43(m,6H), 9.33(s,1H)
[참고예 26]
10g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴-1-온을 200㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 5.45g의 60%-수소화나트륨을 서서히 거기에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 다음에 6.91㎖의 p-아니스알데히드를 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 500㎖의 얼음수에 쏟아 붓고, 염산을 가하여 산성화한 후 형성된 결정을 여과하여 수집한다. 결정을 물과 n-헥산으로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로 재결정하여 16.09g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-2-(4-메톡시 벤질리덴)-1H-인덴-1-온을 수득한다. 황색 침상 결정.
융점 : 192∼193℃.
[참고예 27]
16.09g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-2-(4-메톡시벤질리덴)-1H-인덴-1-온을 150㎖의 에틸 아세테이트와 100㎖의 아세트산의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 1.5g의 팔라듐 블랙이 수소화 촉매로 존재하는 3수소 기압하에 이 용액을 촉매환원시킨다. 촉매환원 후, 여과하여 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 제거함으로써 여과액을 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : n-헥사 : 에틸 아세테이트=9 : 1)하여 8.5g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-1H-인덴-1-온을 수득한다. 무색 유성 물질.
NMR(CDCI3)δ : 2.12(s,3H), 2.18(s,3H), 2.40∼3.40(m,5H), 3.76(s,3H), 6.81(d,2H,J=8Hz), 7.09(s,1H), 7.11(d,2H,J=8Hz), 9.03(s,1H).
[참고예 28∼30]
적절한 출발 물질을 이용하여 참고예 27에서 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기의 참고예 28∼30의 화합물을 제조한다.
[참고예]
Figure kpo00041
[참고예 31∼33]
적절한 출발물질을 이용하여 참고예 26에서 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 참고예 31∼33의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00042
[참고예 34]
28.3g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-2-벤질-1H-인덴-1-온을 350㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 55∼60℃에서 5.2g의 60%-수소화 나트륨을 가하고 혼합물을 40분간 교반한다. 거기에 8㎖의 요오드화 메틸을 가하고 동일 온도에서 전체 혼합물을 1시간 동안 가열한다. 5.2g의 60%-수소화 나트륨을 가하고 동일 온도에서 40분간 교반한다. 8㎖의 요오드화 메틸을 더 가하고 동일 온도에서 10분간 가열한다. 나아가 5.2g의 60%-수소화 나트륨을 반을 혼합물에 가하고 동일 온도에서 55분간 교반하고, 8㎖의 요오드화메틸을 반응 혼합물에 가하고 3시간 20분 동안 동일 온도에서 가열한다. 반응의 완결 후, 감압하에 디메틸포름아미드를 제거하고 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물과 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척한 후 용매를 감압하에 제거시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액 : n-헥사 : 에틸아세테이트)하여 정제함으로써 23.0g의 2,3-디히드로-2,4,6-트리메틸-7-메톡시-2-벤질-1H-인덴-1-온을 수득한다.
NMR(CDCI3)δ : 1.25(s,3H), 2.14(s,3H), 2.21(s,3H), 2.30∼3.20(m,4H), 3.91(s,3H), 7.15(m,5H), 7.23(s,1H).
[참고예 35]
23.0g의 2,3-디히드로-2,4,6-트리메틸-7-메톡시-2-벤질-1H-인덴-1-온과 25.8g의 요오드화나트륨을 90㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 이 용액에 실온에서 22.9g의 염화알루미늄을 가하고 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증발시켜 제거하고, 이렇게하여 수득한 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액, 티오황산나트륨 수용액과 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례대로 세척하고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 수득한 잔류물을 n-헥산으로 재결정하여 19.7g의 2,3-디히드로-2,4,6-트리메틸-7-히드록시-2-벤질-1H-인델-1-온을 수득한다. 무색 프리즘상 결정.
융점 : 86∼87℃
NMR(CDCI3)δ : 1.22(s,3H), 2.08(s,3H), 2.15(s,3H), 2.30∼3.20(m,4H), 7.02(s,1H), 7.08∼7.40(m,5H), 9.03(s,1H).
[참고예 36]
5.0g의 4,6-디메틸-7-히드록시-2-페닐-1-인다논을 10㎖의 디에틸에트르 및 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 2.55㎖의 벤질아민을 용해시킨 10㎖의 디에틸 에테르와 8g의 분자 시이브 5A의 혼합물에 천천히 적가한다. 전체 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고 셀라이트를 이용하여 여과시킴으로써 여액을 수득한다. 사용한 셀라이트를 디클로로메탄과 에탄올로 세척하고, 이들 세척액을 상술한 여액과 합하고 농축시킨다. 디클로로메탄-에탄올로 재결정하여 3.83g의 4,6-디메틸-7-히드록시-1-벤질아미노-2-페닐-3H-인덴을 수득한다. 오렌지색 침상 결정.
융점 : 214∼215℃.
[실시예 1]
1,200㎖이 에탄올에 용해시킨 120g의 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐-2-프로페닐)-1H-인덴-1-온, 45g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 200㎖의 피리딘을 함유하는 에탄올 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 반응의 완결 후 감압하에 반응 혼합물을 건조상태로 농축시킨 후, 수득한 잔류물을 2ℓ의 에틸 아세테이트에 용해시키고 1ℓ씩의 물을 이용하여 세번 세척하고, 잔류물을 다시 감압하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합물로 재결성하여 90g의 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐-2-프로페닐)-1H-인덴-1-온 옥심을 수득한다. 담황색 편상 결정.
융점 : 146℃(분해)
[실시예 2∼21]
적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 1에서 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 표 3에 나타낸 실시예 2∼21의 화합물을 제조한다.
[표 3]
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
[실시예 22]
2.93g의 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐-2-프로페닐)-1H-인덴-1-온 옥심과 .293g의 산화 백금을 200㎖의 아세트산에 현탁하고 현탁액을 3수소 기압하에 실온에서 8시간 동안 환원시킨다. 수소화가 완결되면, 여과하여 촉매를 제거하고 수득한 여액을 감압하에 건조 상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 100㎖의 에탄올을 용해시키고, 염화수소기체로 포화된 에탄올 용액을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조절하고, 이 용액을 다시 감압하에 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여 0.88g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐프로필)-1H-인덴 히드로클로라이드를 수득한다. 무색 분말성 결정.
융점 : 187.5∼189.5℃
[실시예 23]
2.93g의 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐-2-프로페닐)-1H-인덴-1-온 옥심과 0.293g의 산화 플래티늄을 200㎖의 아세트산에 현탁한 후, 현탁액을 7수소 기압하에 실온에서 8시간 동안 환원시킨다. 수소화가 완결되면, 여과하여 촉매를 제거하고 수득한 여액을 감압하에 건조 상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 100㎖의 에탄올에 용해시키고, 염화수소기체로 포화된 에탄올을 가하여 용액의 pH를 약 1이 되도록 조절한 후, 이 용액을 감압하에 다시 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 디메틸에테르-n-헥산으로 재결정하여 1.0g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-시클로헥실프로필)-1H-인덴 히드로클로라이드를 수득한다. 무색 분말성 결정.
융점 : 184∼185.5℃
[실시예 24]
4.79g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-2-페닐-7-히드록시-1H-인덴-1-온을 88㎖의 빙초산에 용해시키고, 0.71g의 산화 백금 존재하, 4수소 기압하에 50℃에서 18시간 동안 이 용액을 촉매 수소화시킨다. 수소화가 완결되면, 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 100㎖ 물을 가하고, 중탄산 나트륨 포화수용액을 이용하여 중화한 후 300㎖의 클로로포름으로 추출한다. 불용성 물질을 여과하여 수집하고, 물과 디에틸에테르로 세척한 후 에탄올로 재결정하여 2.50g의 1-아미노-2-시클로헥실-2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴 아세테이트(인덴 골격구조의 1- 및 2- 위치에 결합한 치환체가 트랜스-형 방향으로 존재한다)를 수득한다. 담황색 분말성 결정.
융점 : 170∼172℃(분해)
NMR(DMSO-d6)δ : 6.74(s,1H), 4.47(d,1H,J=6Hz), 2.80∼2.45(m,2H), 2.09(s,6H), 1.85(s,3H), 1.97∼0.83(m,12H).
불용성 물질을 제거하여 수득한 여과액을 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거함으로써 잔류물을 수득한다. 에탄올로 재결정하여 1.40g의 1-아미노-2-시클로헥실-2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴(인덴 골격구조의 1- 및 2- 위치에 결합한 치환체가 시스-형 방향으로 존재한다)을 수득한다. 무색 침상 결정.
융점 : 125∼126℃
NMR(CDCI3)δ : 6.77(s,1H), 4.30(d,1H,J=7.5Hz), 3.03∼2.70(m,1H), 2.87(d-d,1H,J=15Hz,7.5Hz), 2.42(d-d,1H,J=15Hz,3Hz), 2.18(s,3H), 2.12(s,3H), 1.07∼1.97(m,11H).
[실시예 25]
3.00g의 2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-2-페닐-1H-인덴-1-온 옥심을 55㎖의 빙초산에 용해시키고, 0.3g의 산화 백금 존재하에 4수소 기압하에 실온에서 촉매 수소화시킨다. 화학 양론적 양의 수소가 흡수되었을때 수소화를 종결시킨다. 여과시켜 촉매를 제거하고 수득한 여액을 농축시킨다. 수득한 잔류물을 물에 용해시키고 중탄산 나트륨 수용액을 가하여 이 용액의 pH를 약 8이 되도록 조절한 후 200㎖의 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 물로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 세척한 후 감압하에 농축시킨다. 에탈올로 재결정하여 0.24g의 1-아미노-2,3-디히드로-4,6-디메틸-7-히드록시-2-페닐-1H-인덴을 수득한다. 무색 침상 결정.
융점 : 135∼136℃
NMR(CDCI3)δ : 7.30∼7.13(m,3H), 7.03∼6.87(m,2H), 6.80(s,1H), 4.89(d,1H,J=7.5Hz), 3.68(d-d-d,1H,J=7.5Hz,7.5Hz,3.0Hz), 3.25(d-d,1H,J=16.5Hz,7.5Hz), 2.95(d-d,1H,J=16.5,3.0Hz), 2.18(s,6H)
[실시예 26∼44]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 22∼25에서 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 표 4에 나타낸 실시예 26∼44의 화합물을 제조한다.
[표 4]
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
*1) NMR(CDCI3)δ : 7.26-7.00(m,5H), 6.78(s,1H), 4.40(s,1H), 4.0(br,2H), 3.30(d,1H,J=18Hz), 2.86(d,1H,J=17Hz), 2.15(s,6H), 1.59(s,3H).
*2) NMR(DMSO-d6)δ : 7.35(d,2H,J=8.5Hz), 7.14(d,2H,J=8.5Hz), 6.77(s,1H), 4.74(d,1H,J=6Hz), 3.85-3.60(m,1H), 3.20-2.95(m,2H), 2.15(s,3H), 2.10(s,3H).
*3) NMR(CDCI3)δ : 7.20(d,2H,J=8.5Hz), 6.88(d,2H,J=8.5Hz), 6.83(s,1H), 4.90(d,1H,J=7.0Hz), 3.75-3.50(m,1H), 3.24(d-d,1H,J=15Hz,7.0Hz), 3.95(d-d,1H,J=15Hz,3Hz), 2.19(s,6H).
*4) MR(CDCI3-DMSO-D6)δ : 7.05(s,4H), 6.80(s,1H), 6.60(s,1H), 4.78(d,1H,J=7.5hZ), 3.65(m,1H), 3.15-2.90(m,2H), 2.25(s,3H), 2.12(s,6H).
*5) NMR(DMSO-d6)δ:2.17(s,6H), 2.40(s,3H), 2.91(d-d,1H,H=15Hz,6Hz), 3.60(d-d,1H,J=15Hz,12Hz), 3.80-4.17(m,1H), 4.81-5.10(m,1H0, 7.10-7.30(m,3H), 7.43-8.00(m,3H), 9.10(br,1H).
*6) NMR(DMSO-d6)δ: 2.01(s,3H), 2.06(s,3H), 2.30-3.20(m,5H), 6.21(m,1H), 6.46(s,1H), 6.73(s,1H), 6.87(d,2H,J=8Hz), 7.13(d,2H,J=8Hz).
*7) NMR(CDC13) δ : 7.40-7.18(m,3H), 7.10-6.90(m,3H), 4.90(d,1h,J=7.5Hz), 3.84-3.60(m,1H), 3.50-3.10(m,2H), 2.20(s,3H).
*8) NMR(CDC13)δ : 7.25-7.10(m,3H), 6.92(m,2H), 6.80(s,1H), 4.88(d,1H,J=7.5Hz), 3.68(t-d,1H,J=7.0Hz,3Hz), 3.25(d-d,1H,J=15Hz,7.5Hz), 2.95(d-d,1H,J=15Hz,3Hz), 2.80-2.35(m,2H), 1.20(t,3H).
*9) NMR(CDC13-DMSO-d6) δ : 8.60-7.70(br,4H), 6.83(s,1H), 4.73(d,1H,J=6hz), 3.50-3.20(m,1H), 2.85-2.60(m,2H), 2.18(s,3H), 2.12(s,3H), 2.20-0.80(m,10H).
* 10) NMR(CDC13) δ : 2.18(S,6h), 2.95(d-d,1H,J=15Hz,3Hz), 3.25(d-d,1H,J=16.5Hz,7.5Hz), 3.68(d-d-d,1H,J=7.5Hz,3.0Hz), 4.89(d,1H,J=7.5Hz), 6.80(s,1H), 6.87-7.03(m,2H), 7.13-7.30(m,3H).
*11) NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ:7.40-7.15(m,5H), 6.83(s,1H), 6.68(s,2H), 4.85(d,J=7.5Hz,1H), 3.90-3.60(m,1H), 3.25-3.10(m,2H), 2.18(s,6H)
*12) NMR(DMSO-d6)δ:2.06(s,3H), 2.11(s,3H), 2.30-3.30(m,5H), 4.70(m,1H), 6.50(s,1H), 6.69(s,1H), 7.20-7.40(m,5H), 7.00-8.20(넓음,6H).
*13)NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s), 2.99(1H,dd,J=16.5Hz, 3Hz), 3.23(1H,dd,J=16.5HZ, 7.5Hz),6.93(1H,d,J=6.0Hz), 7.20(4H,s).
*14) NMR(DMSO-d6)δ:2.20(3H,s), 3.03(1H,dd,J=15Hz, 7.5Hz), 3.27-4.03(2H,m), 4.67-4.93(1H,brm), 6.90(2H,ABq,J=22.5Hz,8.5Hz), 7.23-7.63(5H,m), 7.67-8.03(3H,brm), 9.77-10.07(1H,brm)
*15)NMR(DMSO-d6)δ: 2.02(s,3H), 2.10(s,3H), 2.15-3.15(m,5H), 4.35(m,1H), 6.50(s,2H), 6.82(s,1H), 7.20-7.50(m,4H), 8.20-10.00(넓음,5H).
*16) NMR(DMSO-d6)δ: 2.01(s,3H), 2.10(s,3H), 2.20-3.20(m,5H), 4.65(s,1H), 5.97(s,2H), 6.45(s,1H), 6.50-7.00(m,4H), 7.90-9.00(넓음,4H)
*17) NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(s,3H), 0.50-2.00(m,13H), 2.09(s,3H), 2.15(s,3H), 2.55(d,1H,J=15Hz), 3.94(d,1H,J=15Hz), 4.23(s,1H), 8.2-9.5(넓음,4Ⅱ).
[실시예 45]
200㎖의 클로로포름에 용해시킨 31.8g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-페닐프로필)-1H-인덴 히드로클로라이드와 15.2g의 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 용액에 빙냉하에 교반하여 13.56g의 클로로아세틸클로라이드를 적가한다. 모두 적가한 후 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 100㎖의 1N-염산 수용액으로 한번 세척한 후, 100㎖씩의 물로 세번 세척한다. 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 반응 혼합물을 농축시킨다. 수득한 잔류물을 디에틸에테르-n-헥산으로 재결정하여 14.7g의 1-클로로아세틸아미노-2,3-디히드로-4-메틸-6-(1-페닐프로필)-7-히드록시-1H-인덴을 수득한다. 무색 분말성 결정.
융점 : 172∼174℃
[실시예 46∼49]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 45에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 표 5에 나타낸 실시예 46∼49의 화합물을 제조한다.
[표 5]
Figure kpo00049
[실시예 50]
6.64g의 1-클로로아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-1H-인덴을 100㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 교반하며 9.27g의 4-(3-클로로페닐)피페라진을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉하고 분리된 과량의 4-(3-클로로페닐)피페라진을 여과하여 제거하고, 수득한 여과액을 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올로 재결정하여 8.10g의 수득한다. 무색 분말성 결정.
융점 : 125∼126℃
[실시예 51]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 50에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써, 하기 표 6에 나타낸 실시예 51의 화합물을 제조한다.
[실시예 52]
(a) 적절한 출발물질을 이용하여 실시예 50에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 제조한 조결정을 가열하여 에탄올에 용해시킨 후, 용액을 교반하에 재빨리 빙냉하고 여과에 의해 침전결정을 수집한다. 무색 분말상 결정이 얻어진다.
융점 : 103.5∼106℃
Figure kpo00050
: 1.12(3H,s), 1.23(3H,s), 2.10(3H,s), 2.38(3H,s), 2.43∼2.93(6H,m), 3.03∼3.27(6H,m), 3.77(3H,s), 4.70(1H,d,J=7.5Hz), 6.32∼6.60(3H,m), 6.80(1H,s), 7.15(1H,t,J=9Hz), 8.0(1H,brs,J=7.5Hz), 8.78(1H,s)
(b) 적절한 출발물질을 이용하여 실시예 50에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 제조한 조결정을 가열하에 에탄올에 용해시킨 후, 용액을 실온으로 냉각되도록 방치한 후, 침전결정을 여과에 의해 수집한다. 무색 프리즘상 결정이 얻어진다.
융점 : 143∼143.5℃
Figure kpo00051
: 1.13(3H,s), 1.25(3H,s), 2.11(3H,s), 2.20(3H,s), 2.40∼2.93(6H,m), 3.00∼3.33(6H,m), 3.80(3H,s), 4.70(1H,d,J=7.5Hz), 6.33∼6.60(3H,m), 6.82(1H,s), 7.17(1H,t,J=9Hz), 8.0(1H,brs,J=7.5Hz), 8.8(1H,brs).
(c) 염화수소로 포화된 에탄올 용액을 이용하여 통상의 공정에 의해 히드로클로라이드로 전화시킨다. 이렇게 얻어진 히드로클로라이드 조결정을 가열하에 에탄올을 용해시키고, 에탄올 용액을 실온으로 냉각되도록 방치한다. 다음에, 적량의 물을 에탄올 용액이 탁한 백색으로 될때까지 용액에 가하고, 에탄올 용액을 교반하에 잠시 방치하고, 침전 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 미세 침상의 수득한다.
융점 : 187에서 수축, 192∼194℃에서 용융(분해)
Figure kpo00052
: 1.13(3H,s), 1.25(3H,s), 2.12(3H,s), 2.20(3H,s), 2.43∼2.93(6H,m), 3.10∼3.30(6H,m), 3.80(3H,s), 4.70(1H,d,J=7.5Hz), 6.33∼6.60(3H,m), 6.82(1H,s), 7.17(1H,t,J=9Hz), 8.30(1H,brs,J=7.5Hz), 8.80(1H,s)
[실시예 53∼65]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 5에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써, 하기 표 6에 나타낸 실시예 53∼65의 화합물을 제조한다.
[표 6]
Figure kpo00053
Figure kpo00054
[실시예 66∼101]
적절한 출발물질을 이용하여, 실시예 50에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써, 하기 표 7에 나타낸 실시예 66∼101의 화합물을 제조한다.
[표 7]
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
[실시예 102]
3.63g의 2-피롤리돈을 40ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이 용액에 1.71g의 60%-수소화나트륨을 서서히 가하고, 전체혼합물을 30분간 교반한다. 이 현탁액에 4.00g의 1-클로로아세틸아미노-2,3-디히드로-7-이드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴을 가하고 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응의 완결후 반응혼합물을 100ml의 빙수에 쏟아붓고 200ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한후 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트 : n-핵산=1:2)하여 정제하고, 에탄올로 재결정함으로써 2.27g의 2,3-디히드로-7-히드록시-1-(2-피롤리돈-1-일)아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴을 수득한다. 무색침상결정.
융점 : 165∼168℃
[실시예 103]
1.07g의 4-메틸피페라진, 1.50g의 1-클로로아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴 및 24ml의 아세토니트릴의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응의 완결후, 반응혼합물을 빙냉하고 분리된 결정을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트 : n-헥산=1:2)하여 정제한후 에탄올로 재결정하여 1.20g의 2,3-디히드로-7-히드록시-1-(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴을 수득한다. 무색침상결정.
융점 : 189∼190℃
[실시예 104∼111]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 103에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 표 8에 나타낸 실시예 104∼111의 화합물을 제조한다.
[표 8]
Figure kpo00062
[실시예 112]
30ml의 아세토니트릴에 용해시킨 2.50g의 1-아미노-2,3-디히드로-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴히드로클로라이드, 4.33ml의 트리에틸아민을 함유하는 아세토니트릴용액에 3.0g의 1-클로로아세틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진을 가하고, 반응혼합물을 10시간동안 환류시킨다. 반응완결후 용매를 증발시켜 제거하고, 수득한 잔류물을 200ml의 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 용액을 물로 세철하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 다시 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 2)하여 정제한다. 에탄올로 재결정하여 0.90g의 1-(2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴-1-일)아미노아세틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진을 수득한다. 무색편상결정.
융점 : 164.5∼166.0℃
[실시예 113]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 112에 설명한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 화합물을 제조한다.
1-(2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴-1-일)아미노아세틸-4-(3-클로로페닐)피레라진 무색분말성결정(에탄올로 재결정)
융점 : 144.0∼145.5℃
[실시예 114]
5.00g의 1-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴과 100ml의 디글림(디에틸렌글리콜 디메틸에테르)을 함유하는 용액과 교반하며 4.3g의 수소화 리튬 알루미늄을 가한다. 반응혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 반응의 완결후, 반응혼합물을 빙냉한후 빙스를 반응혼합물에 가하여 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 분해시킨다. 전제 혼합물을 여과하고, 여과액을 200ml의 메틸렌클로라이드로 추출하고, 추출액을 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 수득한 잔류물을 50ml의 에탄올에 용해시키고, 1.31g의 푸마르산을 함유하는 에탄올 용액을 가하고, 감압하에 건조상태로 농축시킨다. 에탄올로 재결정하여 2.3의 1-{2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸아미노}-2,3-디히드로-7히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴푸마레이트를 수득한다. 무색분말성결정.
융점 : 144∼146℃
[실시예 115]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 114에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시하여 하기 화합물을 제조한다.
1-{2-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸아미노}2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴푸마레이트 무색분말성결정(에탄올로 재결정)
융점 : 122∼125℃
[실시예 116]
200ml의 클로로포름에 용해시킨 22.65g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메닐-1H-인덴-히드로클로라이드와 15.2g의 트리에틸아민을 함유하는 용액에 32.76g의 [4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸 클로로라이드를 교반하며 빙냉하에 가한다. 모두 적가한후 반응혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 반응혼합물을 100ml의 1N-염산수용액으로 세척하고, 100ml의 물로 3회 더 세척한후 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발제거하고, 수득한 잔류물을 에탄올로 재결정하여 17.6g의 1-{[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노}-2,3-디히드로-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴을 수득한다. 무색분말상결정.
융점 : 125∼126℃
절절한 출발물질을 이용하여 실시예 115에 기술한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 실시예 51-111의 화합물을 제조한다.
[실시예 117]
100ml의 클로로포름에 용해시킨 1.77g의 1-아미노-2,3-디히드로-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴과 2ml의 트리에틸아민을 함유하는 용액에 실온에서 2.23g의 옥틸클로라이드를 적가한다. 반응혼합물을 동일온도에서 4시간동안 교반한다. 반응혼합물을 묽은 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발제거하고 수득한 잔류물을 에탄올에 용해시키고 거기에 염화수소기체를 포화된 에탄올을 가하여 히드로클로라이드를 형성시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 0.49g의 2,3-디히드로-1-옥틸아미노-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴 히드로클로라이드를 수득한다. 무색침상결정.
융점 : 120∼121℃
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 117에 기술한 것과 비슷한 방법으로 실시함으로써 실시예 114와 115의 화합물, 나아가 후술할 실시예 118∼121, 124의 화합물을 제조한다.
[실시예 118]
100ml의 에탄올에 용해시킨 1.76g의 2,3-디히드로-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴-1-온과 2538g의 n-옥틸아민을 함유하는 용액을 8시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한후, 1g의 수소화붕소 나트륨을 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 1시간동안 더 교반시킨다. 반응혼합물을 건조상태로 농축 시키고, 수득한 잔류물을 100ml의 물에 용해시킨후, 이 용액을 진한 염산으로 산성화하고, 소듐 아세테이트 포화수용액을 가하여 용액의 pH가 약 9로 되도록 조절된다. 분리된 물질을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발제거하고 수득한 잔류물을 100ml의 에탄올에 용해시키고, 염화수소 기체로 포화된 에탄올 용액을 가하여 히드로클로라이드를 형성시킨다. 아세토니트릴로 재결정하여 3.40g의 2,3-디히드로-1-n-옥틸아미노-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴 히드로클로라이드를 수득한다. 무색침상결정.
융점 : 120∼121℃
[실시예 119∼121]
적절한 출발물질을 이용하여 실시예 118에서 설명한 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 하기 표 9에 나타낸 실시예 119∼121의 화합물을 제조한다.
[표 9]
Figure kpo00063
[실시예 122]
200g의 6-클로로아세틸아미노메틸-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-1H-인덴-1-온, 77.9g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 300ml의 피리딘과 1,800ml의 에탄올을 3시간동안 환류시킨다. 반응완결후, 감압하에 용매를 증발제거시키고, 얻어진 잔류물에 2ℓ의 물을 가하고 혼합물을 격렬하게 교반하고, 냉각하고 결정화한다. 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척하고 물로 재결정하여 167g의 (2,3-디히드로-7-히드록시-1-히드록시이미노-4-메틸-1H-인덴-6-일)메틸아미노카르보닐메틸피리디늄 클로라이드를 수득한다. 무색편상결정.
융점 : 279℃(분해)
[실시예 123]
10g의 (2,3-디히드로-7-히드록시-1-히드록시이미노-4-메틸-1H-인덴-6-일)메틸아미노카르보닐 메틸피리디늄 클로라이드, 200ml의 아세트산과 1.0g의 산화백금을 3수소기압하 실온에서 8시간동안 촉매 수소화시킨다. 수소화가 완결되면 결정을 여거하고, 여액을 감압하에 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 100ml의 메탄올에 용해시키고 빙냉조건하에 거기에 염화수소기체로 포화시킨 메탄올 용액을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조절한후, 감압하에 상기 용액을 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여 4.8g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-피페리디닐아세틸아미노메틸-1H-인덴 디히드로클로라이드를 수득한다. 무색분말성결정.
융점 : 146℃(분해)
[실시예 124]
10ml의 에탄올 용액에 용해시킨 0.21g의 1-아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴 히드로클로라이드를 함유하는 용액에 0.21g의 4-(3-클로로페닐)-1-(2,3-에폭시프로필)피페라진을 가하고, 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 반응의 완결후, 감압하에 용매를 제거하여 반응혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물에 10%-중탄산나트륨 수용액을 가하여 알칼리화하고, 100ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출액을 100ml씩의 물로 3회 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 메틸렌클로라이드 추출액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세케이트 : n-헥산=1:1)로 정제하여 0.21g의 1-{3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로필아미노}-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴을 수득한다.
NMR(CDC13)δ:7.14(t, 1H), 6.90∼6.70(m,4H), 4.60∼3.70(br., 2H), 4.20(s, 1H), 3.90(m, 1H), 3.20(t, 6H), 2.90∼2.30(m, 8H), 2.18(s, 3H), 2.80(s, 2H), 0.85(s, 3H).
[실시예 125]
2.60g의 4,6-디메틸-7-히드록시-1-벤질아미노-2-페닐-1H-인덴, 0.26g의 10%-팔라듐 카본과 50ml의 아세트산을 4수소 기압하의 실온에서 촉매 수소화시킨다. 수소화가 완결된후, 반응혼합물로부터 촉매를 분리하여 에탄올로 세척한다. 여과액과 상기 세척 에탄올액을 합하고 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1:5)하여 정제함으로써 0.67g의 1-아미노-2-페닐-2-벤질옥시-4, 6-디메틸-2,3-디히드로-7-히드록시-1H-인덴(화합물 A)과 0.37g의 1-아미노-2-페닐-2-히드록시-4, 6-디메틸-2,3-디히드로-7-히드록시-1H-인덴(화합물 B)을 수득한다.
화합물 A : 담황색 프리즘상결정(에탄올로 재결정)
융점 : 166∼167℃
화합물 B : 무색침상결정(에탄올로 재결정)
융점 : 151∼153℃
[실시예 126]
7.04g의 1-클로로아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴을 200ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 10ml의 트리에틸아민과 5.0g의 m-메톡시페닐피페라진을 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 감압하에 반응혼합물을 건조상태로 농축시키고, 수득한 잔류물에 100ml의 물을 가하고, 중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 용액의 pH를 약 8이 되도록 조정한다. 이 용액을 500ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 무로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올과 함께 끓이고, 에탄올-불용성 물질을 여과하여 수집하고 에탄올로 재결정하여 3.9g의 2,3-디히드로-7-히드록시-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴을 수득한다. 무색분말성결정.
융점 : 206∼208℃
NMR(CDC13-DMSO-d6)δ:1.10(s, 3H), 1.23(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.46(d, 1H, J=15Hz), 2.92(d, 1H, J=15Hz), , 3.05∼3.30(m, 4H), 3.50∼3.65(m, 4H), 3.75(s, 3H), 4.64(d, 1H, J=7.5Hz), 6.25∼6.60(m, 3H), 6.74(s, 1H), 7.14(t, 1H, J=9Hz), 7.50(m, 1H).
상술한 에탄올 추출액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물에 푸마르산의 에탄올 용액을 가하여 용액의 pH가 약 4∼5로 되도록 조정한후 감압하에 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올로 재결정하여 5.2g의 2,3-디히드로-7-히드록시-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피레라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴 푸마레이트를 수득한다. 무색분말성결정.
융점 : 167-169℃
NMR(CDC13-DMSO-d6)δ:1.13(s, 3H), 1.26(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.48∼2.92(m, 6H), 3.10∼3.34(m, 6H), 3.78(s, 3H), 4.68(d, 1H, J=7.5Hz), 6.30∼6.60(m, 3H), 6.74(s, 2H), 6.80(S, 1H),
7.15(t, 1H, J=9Hz), 8.08(d, 1H, J=7.5Hz), 8.70∼10.0(br., 2H).
일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴유도체와 그 염의 약학적 활성을 하기에 나타내었다.
시험화합물
1) 1-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴
2) 1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-메틸프로필)-1H-인덴디히드로클로라이드
3) 1-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-메틸프로필)-1H-인덴
4) 1-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-6-(1-메틸프로필)-1H-인덴히드로클로라이드
5) 1-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-4,6-디메틸-1H-인덴히드로클로라이드
6) 1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴
7) 2,3-디히드로-7-히드록시-4-메틸-1-(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸아미노-6-(1-메틸프로필)-1H-인덴
8) 1-아미노-2-페닐-4, 6-디메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
9) 1-아미노-2-(2-메틸페닐)-4, 6-디메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
10) 1-아미노-2-(4-클로로페닐)-4, 6-디메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
11) 1-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-4-메틸-6-(1-페닐프로필)-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
12) 1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2-시클로핵실-4, 6-디메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
13) 1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
14) 1-아미노-4-메틸-6-(1-시클로헥실프로필)-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
15) 1-(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
16) 1-아미노-2-메틸-2-페닐-4, 6-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴
17) 1-{2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸아미노}-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴
18) 1-(2,3- 디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴-1-일)아미노아세틸-4-(3-클로로페닐)피페라진
19) 1-(피롤리디닐아세틸아미노)-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴
20) 1-(피페리디닐아세틸아미노)-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴
21) 2,3-디히드로-1-아미노-2-페닐-2-히드록시-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
22) 2,3-디히드로-1-2-(디메틸아미노)에틸아미노-2-페닐-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
23) 2,3-디히드로-1-벤질아미노-2-페닐-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
24) 2,3-디히드로-1-아미노-2-페닐-2-벤질옥시-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
25) 2,3-디히드로-1-아미노-3-페닐-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
26) 2,3-디히드로-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2, 2, 4-트리메틸-7-히드록시-1H-인덴
27) 2,3-디히드로-1-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴
28) 2,3-디히드로-1-[4-(4-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴
29) 2,3-디히드로-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐 아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴
30) 2,3-디히드로-1-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴
31) 2,3-디히드로-1-[4-(2, 4, 6-트리메틸페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴
32) 2,3-디히드로-2-(2-클로헥실)-1-아미노-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
33) 2,3-디히드로-1-아미노-2-페닐-4-클로로-6-메틸-7-히드록시-1H-인덴
34) 2,3-디히드로-1-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2-(2-메틸페닐)-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
35) 2,3-디히드로-1-아미노-2-벤질-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
36) 2,3-디히드로-1-아미노-2-(4-메톡시벤질)-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
37) 2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-1-(4-피롤리디닐카르보닐메틸-1-피페라지닐)아세틸아미노-7-히드록시-1H-인덴
38) 2,3-디히드로-2,4,6-트리메틸-2-페닐-1-[4-(3-메톡시페닐)-1피페라지닐]아세틸아미노-7-메톡시-1-1H-인덴
39) 2,3-디히드로-2,2,4, 6-테트라메틸-1-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-7-히드록시-1H-인덴
40) 2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-1-[4-(2,5-디시클로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-7-히드록시-1H-인덴
41) 2,3-디히드로-2, 2, 4 ,6-테트라메틸-1-[4-(3, 4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-7-히드록시-1H-인덴
42) 2,3-디히드로-2,2,4, 6-테트라메틸-1-[4-(3, 4-디메톡시페닐))-1-피페라지닐]아세틸아미노-7-히드록시-1H-인덴
43) 2,3-디히드로-2-(4-클로로벤질)-1-아미노-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴
44) 2,3-디히드로-2-(시클로헥실메틸)-2, 4, 6-트리메틸-7-히드록시-1-1H-인덴
45) 2,3-디히드로-1-아미노-2-페닐-4-메틸-6-브로모-7-히드록시-1H-인덴
46) 2,3-디히드로-7-히드록시-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴푸마레이트
47) 2,3-디히드로-7-히드록시-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴히드로클로라이드
약학시험-1
저산소상태하에서 생존시험.
이 서험은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn, Ther, 233, 137(1978)]에 기술된 것과 비슷한 방법에 의하여 실시한다.
ICR-종 숫컷생쥐(체중 20∼30g)를 시험용 동물로 사용된다. 1시험군은 4마리의 생쥐로 구성된다. 스톱벨브가 장치된 유리건조기내에 생쥐를 넣는다. 진공펌프를 이용하여 내부공기극 빨아냄으로써 건조기의 내부압력을 210-240㎜Hg로 되도록 감소시킨후, 스톱밸브를 잠근다. 진공펌프작업을 시작하기 15분전에 쥐에서 각각의 시험화합물을 경구 또는 복강내로 투여한다. 진공펌프작업의 시작에서 시험쥐의 호흠 멈출때까지의 기간을 생존시간으로 결정한다. 생존시험에 이용된 시험화합물의 활성은, 하기식에 의해 계산된, 저산소조건하의 대조군(A)내의 시험쥐의 생존시간에 대한 시험화합물을 투여한 시험군(B)내의 시험쥐의 생존 시간의 비(%)로 정의한다 :
Figure kpo00064
식중A : 대조군내의 시험쥐의 생존기간
B : 시험군내의 시험화합물을 투여한 시험쥐의 생존시간
시험결과를 하기 표 10에 나타내었다.
[표 10]
Figure kpo00065
Figure kpo00066
약학시험-2
쥐에 있어서 의식장해로부터의 회복을 결정하기 위한 시험.
이 시험은 본 발명의 화합물이 의식장해로부터의 회복에 효과를 나타내는지의 여부를 결정하기 위하여 수행된다.
시험 쥐의 두피를 잡아매어 시험 쥐의 머리를 발포 폴리스티렌수지로 만들어진 베개에 고정시킨다. 폴리아크릴수지로 만들어진 원통형 막대기(무게 20g)를 떨어뜨려 시험 쥐의 중두에 충격을 가한다. 의식장해로부터의 회복효과를 지사하는 것으로서, 충격후에 오른쪽 반사를 나타내는 시간길이(RR-시간)와 충격후에 자발적운동을 나타내는 시간길이(SM-시간)를 이용한다.
충격을 주기 15분전에 0.1㎖/㎏ 체중의 비율로 각 시험 화합물을 경구 또는 복강내 투여한다. 대조군의 시험 쥐에게 동량의 생리 식염수를 투여한다. 시험 후에 모든 시험 쥐의 뇌를 사후 검사하고, 뇌에 좌상을 나타낸 쥐를 결정에서 제외시킨다.
대조군(C)의 시험 쥐로부터 수득한 RR-시간을 100으로 정의하고, 상술한 (C)에 대한 시험군(D)의 시험 쥐로부터 수득한 RR-시간의 비(%)를 하기식으로부터 계산한다 :
Figure kpo00067
비슷하게 대조군(E)의 시험 쥐로부터 수득한 SM-시간을 100으로 정의하고, 상기(E)에 대한 시험균(F)의 시험 쥐로부터 수득한 SM-시간비(%)를 하기 식으로부터 계산한다.
Figure kpo00068
결과를 하기 표 11에 나타내었다.
[표 11]
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 본 발명에 따른 제약 조성물을 하기 약학조제에서 설명하였다. 그러나 본 발명이 이들 예에 국한되는 것은 아니다.
약학 조제예-1
주사용 제제
1-3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로피오닐}아미노-7-
히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴 200㎎
글루코오스 250㎎
주사용 증류수 잔부
5㎖
글루코오스를 주사용 증류수에 용해시키고, 이 용액을 5㎖용 앰플에 채운다. 채워진 앰플의 공기를 질소 기체로 바꾼 후, 121℃의 압력하에서 15분간 상기 앰플을 증기 멸균시킴으로써 상기 처방에 의한 주사용 제제를 수득한다.
약학 조제예-2
필름 코팅정
1-(2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-1H-
인덴-1-일)아미노아세틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진 100g
아비셀(미결정성 셀룰로오스의 상품명.
아사이 가가꾸고오교 가부시끼가이샤 제품 40g
옥수수 전분 30g
마그네슘 스테아레이트 2g
TC-5(히드로프로필 메틸셀룰로오스의 상품명.
신에쓰가 가꾸고오교 가부시끼가이샤 제품 10g
폴리에틸렌글리콜-6000 3g
피마자유 40g
메탄올 40g
265g
1-(2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-1H-인덴-1-일)아미노 아세틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진, 아비셀, 옥수수 전분과 마그네슘 스테아레이트를 모두 혼합하여 분쇄하고, 타정기(R=10mm)를 이용하여 수득한 혼합물을 정제로 만든다. 수득한 정제를 TC-5, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 피마자유와 메탄올을 함유하는 필름 코팅으로 코팅함으로써 상기 처방에 의한 필름 코팅정을 제조한다.
약학 조제예-3
연고 제제
1-2-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸아미노}-
2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴 2g
정제한 라놀린 5g
흰 밀랍 5g
백색 와셀린 88g
100g
흰 밀랍을 데워 액체상태로 만들고, 1-{2-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸아미노}-2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4, 6-테트라메틸-1H-인덴, 정제된 라놀린과 백색 와셀린을 거기에 가한다. 혼합물을 데워서 액체상태로 만들고, 고화될때까지 교반함으로써 상기 처방을 갖는 연고 제제를 조제한다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(101')의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(112')의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00072
    Figure kpo00073
    Figure kpo00074
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환 페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환제로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시키로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기. 피페리디닐-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급 알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐 고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 -NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급 알킬기 또는 일반식-A-B-{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 -CO-(D)ℓ-또는 D-CO-(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 또는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피록리디닐 카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있는 5-또는 6-원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식-NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기이어서는 안되고 : R4는 히드록시기 또는 R15(식중, R15는 저급알케닐기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기, 7∼10탄소원자를 갖는 저급 알킬기이다)의 기미며 : R8는 수소원자 또는 R15(R15는 상기 정의와 동일하다)의 기이다.
  2. 하기 일반식(103)의 화합물을 하기 일반식(5)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(104)의 화합물을 수득한 후, 생성된 일반식(104)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(105)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬 고리상에 하나이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B {식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO(D)ℓ－또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 또는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈아미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나이상의 저급알콕시기르 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 복소환기이다)의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식 －NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기이어서는 안되고 : D는 저급알킬렌기이며 : X는 수소원자 또는 할로겐원자이고 : B는 상기 정의된 바와같으며 : A'는 저급알킬렌기이다.
  3. 하기 일반식(102)의 화합물을 하기 일반식(6)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(106)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬 고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치나타났 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO(D)ℓ－또는 －D－CO(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 또는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤라디닐 카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐 고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단 R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식 －NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환저급알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기이어서는 안되고 : A'느 저급알킬렌기이며 : B는 상기 정의된 바와같고 : X1은 할로겐원자이다.
  4. 하기 일반식(102)의 화합물을 하기 일반식(7)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(107)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    Figure kpo00078
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬 고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저금알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐 고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8(식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO(D)ℓ－또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 도는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급 알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식 －NHR8(R|8은 수소원자 또느 할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기 이어서는 안되고 : A'는 저급 알킬렌기이며 : B는 상기 정의된 바와같고 : Z는 식
    Figure kpo00079
    또는 의 기이며, 식
    Figure kpo00080
    의 기내의 탄소원자수가 6을 넘어서는 안된다.
  5. 하기 일반식(102)의 화합물을 하기 일반식(8)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(108)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3－디히드로－1H－인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환체닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급알콕시기, 비치나타났페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO－(D)ℓ－ 또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 도는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐 고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식 －NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기이어서는 안되고 : R9는 할로겐-치환 저급알카노일기이다.
  6. 하기 일반식(102)의 화합물을 하기 일반식(9)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(109)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00082
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체그러나 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO－(D)ℓ－또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 또는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급 알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피로리디 닐카프보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식-NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기이어서는 안되고 : D는 저급 알킬렌기이며 : B는 상기 정의된 바와같고 : X1은 할로겐원자이며 : ℓ는 0 또는 1의 정수이다.
  7. 하기 일반식(102)의 화합물을 하기 일반식(13)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(110)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00083
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO－(D)ℓ－ 또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 또는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카로복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐 고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5일반식 －NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기이어서는 안되고 : X1은 할로겐원자이고 : R14는 7∼10탄소원자를 갖는 알킬기, 저급알케닐기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급 알킬기 또는 일반식 －A＂－B(식중 A＂는 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급 알킬렌기이고 B는 상기 정의와 동일하다)의 기이다.
  8. 하기 일반식(115)의 화합물을 할로겐화하여 하기 일반식(116)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3－디히드로－1H－인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00084
    Figure kpo00085
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급일킬기,피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 갖는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO－(D)ℓ－ 또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 또는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐 고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이며 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식 －NHR8(R8은 수소원자 또는 할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 저급알카노일기 이어서는 안되고 : R3'과 R4'은 각각 R3과 R4의 정의와 같고, R3'과 R4'중 적어도 하나는 수소원자이며 : R3＂과 R4＂은각각 R3과 R4의 정의와 같고, R3＂과 R4＂중 적어도 하나는 할로겐언자이다.
  9. 하기 일반식(225)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(117)의 화합물을 수득함으로써 하기 일반식(1)로 나타내지는 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00086
    Figure kpo00087
    식중 R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 비치환페닐기, 페닐고리상에 할로겐원자와 저급알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐기, 비치환 시클로알킬기, 시클로알킬고리상에 하나 이상의 할로겐원자를 치환체로 갖는 치환 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 히드록시기, 페닐-저급 알콕시기, 비치환페닐-저급알킬기 또는 페닐고리상에 할로겐원자, 저급알킬렌디옥시 및 저급알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환페닐-저급알킬기이고 : R3은 할로겐원자 또는 저급알킬기이고 : R4는 수소원자, 할로겐원자, 페닐-저급알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 피페리디닐-저급알카노일아미노-저급알킬기, 피리디늄-저급 알카노일아미노-저급알킬기, 저급알킬기, 페닐-저급알케닐기, 저급알케닐기 또는 페닐고리상에 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 벤조일기이고 : R5는 히드록시이미노기, 7∼10탄소원자를 가는 알킬아미노기 또는 일반식 －NHR8[식중 R8은 수소원자, 할로겐-치환 저급알카노일기, 저급알킬아미노-저급알킬기, 페닐-저급알킬기 또는 일반식 －A－B{식중 A는 하나 이상의 히드록시기를 치환체로 갖는 저급알킬렌기 또는 일반식 －CO－(D)ℓ－ 또는 －D－CO－(식중 D는 저급알킬렌기이고, ℓ는 0 도는 1의 정수이다)의 기이고 : B는 최소한 하나의 히드록시기를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 옥소기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 피리딜기, 프탈이미도기, 피롤리디닐카르보닐-저급알킬기, 2-옥소벤즈이미다졸릴기, 비치환페닐기, 페닐 고리상에 할로겐원자, 최소한 하나의 할로겐원자를 치환체로 가질 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 및 페닐고리상에 하나 이상의 저급알콕시기를 치환체로 갖는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 5－ 또는 6－원 포화 또는 불포화 복소환기이다}의 기이다]의 기이다 : R6은 수소원자 또는 페닐기이고 : R7은 수소원자 또는 저급알킬기이며 : 단, R5가 히드록시이미노기인 경우 R6과 R7은 각각 수소원자이고, 또는 R5가 일반식 －NHR8(R8은 수소원자 또는할로겐-치환 저급 알카노일기이다)의 기이고 R1과 R2가 각각 수소원자 또는 저급알킬기이면, R4는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 7∼10탄소원자를 갖는 저급 알킬기이다.
  10. 제2항에 있어서, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체가 2,3-디히드로-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피레라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체가 2,3-디히드로-1-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸아미노-2,2,4, 6-테트라메틸-7-히드록시-1H-인덴인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체가 2,3-디히드로-1-아미노-2-페닐-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체가 2,3-디히드로-1-아미노-2(2-메틸페닐)-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체가 2,3-디히드로-1-아미노-2-(2-클로로페닐)-4, 6-디메틸-7-히드록시-1H-인덴인 방법.
KR1019850006362A 1984-08-31 1985-08-31 2,3-디히드로-1h-인덴 유도체의 제조방법 KR920003116B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59183514A JPS6169747A (ja) 1984-08-31 1984-08-31 ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
JP183514 1984-08-31
JP183514/84 1984-08-31
JP179191/85 1985-08-14
JP179191 1985-08-14
JP17919185 1985-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870002062A KR870002062A (ko) 1987-03-28
KR920003116B1 true KR920003116B1 (ko) 1992-04-20

Family

ID=26499119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850006362A KR920003116B1 (ko) 1984-08-31 1985-08-31 2,3-디히드로-1h-인덴 유도체의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (2) US4895847A (ko)
EP (1) EP0173331B1 (ko)
KR (1) KR920003116B1 (ko)
DE (1) DE3583780D1 (ko)
DK (1) DK168004B1 (ko)
ES (3) ES8800884A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK575387A (da) * 1986-11-04 1988-05-05 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrofluorenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende saadanne forbindelser
TW203010B (ko) * 1990-10-31 1993-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
EP0508425A1 (en) * 1991-04-12 1992-10-14 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5416118A (en) * 1992-04-09 1995-05-16 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
DE4319039A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Substituierte (2-Oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als anti-retrovirale Mittel
DE19829828C1 (de) * 1998-07-03 2000-02-17 Bernhard Rieger Neue Indanonderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP1242066B1 (en) 1999-10-27 2006-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder
CN108586294A (zh) * 2018-05-29 2018-09-28 王若锴 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1583795A (ko) * 1967-04-05 1969-12-05
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
JPS60199862A (ja) * 1984-03-23 1985-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd インダン誘導体
GB8626609D0 (en) * 1986-11-07 1986-12-10 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3583780D1 (de) 1991-09-19
EP0173331A2 (en) 1986-03-05
ES554743A0 (es) 1987-11-01
DK396385A (da) 1986-04-15
ES8801180A1 (es) 1987-12-16
EP0173331A3 (en) 1987-06-03
ES8800884A1 (es) 1987-12-01
ES8800121A1 (es) 1987-11-01
ES554742A0 (es) 1987-12-01
EP0173331B1 (en) 1991-08-14
ES557690A0 (es) 1987-12-16
US4895847A (en) 1990-01-23
US5055474A (en) 1991-10-08
DK168004B1 (da) 1994-01-17
DK396385D0 (da) 1985-08-30
KR870002062A (ko) 1987-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5141950A (en) Benzimidazole compounds and their use
US4080449A (en) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
AT390732B (de) Pharmazeutika enthaltend pyrazole
FR2493320A1 (fr) Nouveaux derives de carbostyrile utiles notamment comme cardiotoniques, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
KR920003116B1 (ko) 2,3-디히드로-1h-인덴 유도체의 제조방법
KR970005302B1 (ko) 이미다조피린딘 혈소판 활성 인자/히스타민(paf/h₁)길항제
US4788130A (en) 1-amino-2,3-dihydro-1H-indene compounds
US5242919A (en) 2,3-dihydro-1H-indene derivatives
US4889858A (en) Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same
EP0439265A1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
US4891372A (en) Antiarrhythmic agents, compositions and method of use thereas
EP0846109B1 (en) Quinone compound, its production and use
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-diones
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JPS62129258A (ja) 低酸素症改善剤及び抗酸化剤
JPH01156966A (ja) リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物
JPS6335562A (ja) カルボスチリル誘導体
JPH054950A (ja) ２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン誘導体
EP0267024B1 (en) Hydrofluorene derivatives
JPH0665177A (ja) ２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン誘導体
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines
JPS6112689A (ja) 環式アミド、その製法及び該化合物を含有する糖尿病及びガラクトース血症の合併症を治療又は予防するための製薬的組成物
JPS63225357A (ja) カルボスチリル誘導体
JPH0560462B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20010411

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee