JPS62129258A - 低酸素症改善剤及び抗酸化剤 - Google Patents
低酸素症改善剤及び抗酸化剤Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用チ」
本発明は、2.3−ジヒドロ−1H−インデン誘導体に
関する。
関する。
発明の開示
本発明の2.3−ジヒドロ−1H−インデン誘導体は、
文献未記載の新規化合物であって、下記一般式で表わさ
れる。
文献未記載の新規化合物であって、下記一般式で表わさ
れる。
式中R1及びR2は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基を
有していてもよいフェニル基、シクロアルキル環上にハ
ロゲン原子を有していてもよいシクロアルキル、シクロ
アルキル低級アルキル基、水酸基、フェニル低級アルコ
キシ基又はフェニル環上にハロゲン原子、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級アルコキシ基を有していてもよいフ
ェニル低級アルキル基を示す。
ル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基を
有していてもよいフェニル基、シクロアルキル環上にハ
ロゲン原子を有していてもよいシクロアルキル、シクロ
アルキル低級アルキル基、水酸基、フェニル低級アルコ
キシ基又はフェニル環上にハロゲン原子、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級アルコキシ基を有していてもよいフ
ェニル低級アルキル基を示す。
R〕はハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。
R4は水素原子、ハロゲン原子、フェニル低級アルキル
基、シクロアルキル低級アルキル基、ピペリジニル低級
アルカノイルアミノ低板アルキル基、ピリジニウム低級
アルカノイルアミノ低級アルキル基又は低級アルキル基
を示す。
基、シクロアルキル低級アルキル基、ピペリジニル低級
アルカノイルアミノ低板アルキル基、ピリジニウム低級
アルカノイルアミノ低級アルキル基又は低級アルキル基
を示す。
R5はヒドロキシイミノ基、Cア〜CIOのアルキルア
ミノ基又は基−NHR”を示す。ここでR8は水素原子
、ハロゲン置換低級アルカノイル基、低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は基−A
−Bを示す。
ミノ基又は基−NHR”を示す。ここでR8は水素原子
、ハロゲン置換低級アルカノイル基、低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は基−A
−Bを示す。
Aはヒドロキシ基を有することのある低級アルキレン基
、基−CO−(D)Q−又は基−D−GO−(Dは低級
アルキレン基、QはO又は1の整数を示す。)を示し、
Bは5又は6員環の飽和又は不飽和複素環基を示す。該
複素環基には置換基としてヒドロキシ基を有していても
よい低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ピリジル基フタルイミド基、ピ
ロリジニルカルボニル低級アルキル基、フェニル環上に
置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有していて
もよい低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基
から選ばれた基を1〜3個有することのあるフェニル基
、フェニル低級アルキル基又はフェニル環上に置換基と
して低級アルコキシ基を何していてもよいベンゾイル基
を有していてもよい。R6は水素原子又はフェニル基を
示す。
、基−CO−(D)Q−又は基−D−GO−(Dは低級
アルキレン基、QはO又は1の整数を示す。)を示し、
Bは5又は6員環の飽和又は不飽和複素環基を示す。該
複素環基には置換基としてヒドロキシ基を有していても
よい低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ピリジル基フタルイミド基、ピ
ロリジニルカルボニル低級アルキル基、フェニル環上に
置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有していて
もよい低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基
から選ばれた基を1〜3個有することのあるフェニル基
、フェニル低級アルキル基又はフェニル環上に置換基と
して低級アルコキシ基を何していてもよいベンゾイル基
を有していてもよい。R6は水素原子又はフェニル基を
示す。
R7は水素原子又は低級アルキル基を示す。但しR5が
ヒドロキシイミノ基を示すか又は基−NHR”であって
R8が水素原子又はハロゲン置換低級アルカノイル基を
示し、R6及びR7が共に水素原子を示し且つR1及び
R2がそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す場合
には、R4は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
、ニトロ基、アミン基又は低級アルカノイルアミノ基で
あってはならない。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有しており
、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤(即ち
低酸素症(hypoxia )改善剤〕として、より具
体的には例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、
青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素
不足に起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使
用される。
ヒドロキシイミノ基を示すか又は基−NHR”であって
R8が水素原子又はハロゲン置換低級アルカノイル基を
示し、R6及びR7が共に水素原子を示し且つR1及び
R2がそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す場合
には、R4は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
、ニトロ基、アミン基又は低級アルカノイルアミノ基で
あってはならない。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有しており
、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤(即ち
低酸素症(hypoxia )改善剤〕として、より具
体的には例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、
青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素
不足に起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使
用される。
本発明化合物は前記の脳賦活薬として例えば脳血管障害
(脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、高血圧脳症)、脳炎
、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝障害、薬物中毒、物
理学的障害等による意識障害の改善剤及び上記疾患によ
る後遺症、注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞
の治療又は改善に有用である。
(脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、高血圧脳症)、脳炎
、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝障害、薬物中毒、物
理学的障害等による意識障害の改善剤及び上記疾患によ
る後遺症、注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞
の治療又は改善に有用である。
また、本発明の化合物は低毒性で、副作用の少ない特長
を有している。
を有している。
生体にとって、酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。該酸素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素ア
ニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等
の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵素
、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生体
に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リルン酸、
アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽和脂
肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。この過
酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラジカ
ルやとドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を攻撃
し、膜障害及び種々の有用酵素類の失活を招く〔代謝、
1支(10)。
持に必要不可欠である。該酸素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素ア
ニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等
の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵素
、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生体
に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リルン酸、
アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽和脂
肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。この過
酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラジカ
ルやとドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を攻撃
し、膜障害及び種々の有用酵素類の失活を招く〔代謝、
1支(10)。
1978年特集活性酸素参照)。しかるに生体内には例
えばスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD)、カタ
ラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の上記活性酸
素種の代謝失活に関与する酵素類が存在しており、また
α−トコフェロール(ビタミンE)を始めとする各種の
抗酸化能を有するビタミン類等が存在しており、之等の
作用により通常正常な生体維持がなされているが、何ら
かの理由により上記酵素類、ビタミン類等による適切な
防御機構に欠損が生じたり、又は之等防御凍構の能力を
越える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起
ることがしばしば認められる。
えばスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD)、カタ
ラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の上記活性酸
素種の代謝失活に関与する酵素類が存在しており、また
α−トコフェロール(ビタミンE)を始めとする各種の
抗酸化能を有するビタミン類等が存在しており、之等の
作用により通常正常な生体維持がなされているが、何ら
かの理由により上記酵素類、ビタミン類等による適切な
防御機構に欠損が生じたり、又は之等防御凍構の能力を
越える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起
ることがしばしば認められる。
かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連
鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による
種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至
老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心
及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生する。
鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による
種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至
老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心
及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生する。
従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素種
(ラジカル)を除去(スカベンジ)し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を有
する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利
用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告
されている。
(ラジカル)を除去(スカベンジ)し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を有
する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利
用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告
されている。
報告された抗酸化剤としては、上述のSoDを始めとす
る酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳善彦著、1
981年、共立出版社、137〜141頁〕やブチルヒ
ドロキシトルエン(BHT)ブチルヒドロキシアニソー
ル(BHA) 、α−トコフェロール(ビタミンE)等
〔美濃具、田中英高、医薬ジャーナル、19 (12)
、1983年。
る酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳善彦著、1
981年、共立出版社、137〜141頁〕やブチルヒ
ドロキシトルエン(BHT)ブチルヒドロキシアニソー
ル(BHA) 、α−トコフェロール(ビタミンE)等
〔美濃具、田中英高、医薬ジャーナル、19 (12)
、1983年。
1)2351〜2359及び末松俊彦、同上誌、19
(5)、1983年、p909〜914)がある。
(5)、1983年、p909〜914)がある。
本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化脂質の
生体内生成防止乃至低下作用をも有する。
生体内生成防止乃至低下作用をも有する。
従って本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損
に起因する各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、
例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、
自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、抗高
脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤等の
医薬としても有用である。更に本発明の化合物は上記医
薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含まれる油
脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なものである。
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損
に起因する各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、
例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、
自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、抗高
脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤等の
医薬としても有用である。更に本発明の化合物は上記医
薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含まれる油
脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なものである。
本明細書において、R1−R8で示される各基は、より
具体的には夫々次のものを挙げることができる。
具体的には夫々次のものを挙げることができる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、
1.1−ジメチルプロピル、1−メチルブチル、2−メ
チルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロ
ピル、2,3−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル
、1,1−ジメチルブチル、1−エチルブチル基等の炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、
1.1−ジメチルプロピル、1−メチルブチル、2−メ
チルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロ
ピル、2,3−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル
、1,1−ジメチルブチル、1−エチルブチル基等の炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。
、沃素原子を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、2−フェ
ニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、1,1−ジメチル−2−フェ
ニルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキ
シル、2−メチル−3−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が1〜6の直鎮又は分枝鎖アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。
ニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、1,1−ジメチル−2−フェ
ニルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキ
シル、2−メチル−3−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が1〜6の直鎮又は分枝鎖アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。
シロ0アルキル低級アルキル基としては、シクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、シク
ロオクチルメチル、2−シクロヘキシルエチル、1−シ
クロヘキシルエチル、1−シクロへキシルプロピル、3
−シクロペンチルプロピル、2−シクロペンチルエチル
、4−シクロブチルブチル、5−シフOへブチルペンチ
ル、6−シクロオクチルヘキシル、1,1−ジメチル−
2−シクロプロピルエチル、2−メチル−3−シクロペ
ンチルプロピル基等のアルキル部分の炭素数が1〜6の
直鎖又は分枝鎖アルキル基である炭素数3〜8のシクロ
アルキルアルキル基を例示できる。
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、シク
ロオクチルメチル、2−シクロヘキシルエチル、1−シ
クロヘキシルエチル、1−シクロへキシルプロピル、3
−シクロペンチルプロピル、2−シクロペンチルエチル
、4−シクロブチルブチル、5−シフOへブチルペンチ
ル、6−シクロオクチルヘキシル、1,1−ジメチル−
2−シクロプロピルエチル、2−メチル−3−シクロペ
ンチルプロピル基等のアルキル部分の炭素数が1〜6の
直鎖又は分枝鎖アルキル基である炭素数3〜8のシクロ
アルキルアルキル基を例示できる。
ハロゲン置換低級アルカノイル基としては、2゜2.2
−トリフルオロアセチル、2,2.2−トリクロロアセ
チル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、2−
フルオロアセチル、2−ヨードアセチル、2,2−ジフ
ルオロアセチル、2゜2−ジブロモアセチル、3,3.
3−トリフルオロプロピオニル、3.3.3−トリクロ
ロプロピオニル、3−クロロプロピオニル、2.3−ジ
’)ロロプロビオニル、4.4.4−1−リクロロブチ
リル、4−フルオロブチリル、5−クロロペンタノイル
、3−クロo−2−メチルプロピオニル、6−ブロモヘ
キサノイル、5,6−ジブロモヘキサノイル基等のハロ
ゲン原子を有する炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル基を例示できる。
−トリフルオロアセチル、2,2.2−トリクロロアセ
チル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、2−
フルオロアセチル、2−ヨードアセチル、2,2−ジフ
ルオロアセチル、2゜2−ジブロモアセチル、3,3.
3−トリフルオロプロピオニル、3.3.3−トリクロ
ロプロピオニル、3−クロロプロピオニル、2.3−ジ
’)ロロプロビオニル、4.4.4−1−リクロロブチ
リル、4−フルオロブチリル、5−クロロペンタノイル
、3−クロo−2−メチルプロピオニル、6−ブロモヘ
キサノイル、5,6−ジブロモヘキサノイル基等のハロ
ゲン原子を有する炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル基を例示できる。
ヒドロキシ基を有することのあるアルキレン基、として
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、2−メチルト
リメチレン、2.2−ジメチルトリメチレン、1−メチ
ルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、1−
ヒドロキシメチレン、1−ヒドロキシエチレン、2−ヒ
ドロキシトリメチレン、1−ヒドロキシ−2−メチルト
リメチレン、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルトリメ
チレン、1−メチル−2−ヒドロキシトリメチレン、2
−ヒドロキシテトラメチレン、3−ヒドロキシペンタメ
チレン、4−ヒドロキシヘキサメチレン基等のヒトOキ
シ基を有することのある炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を例示できる。
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、2−メチルト
リメチレン、2.2−ジメチルトリメチレン、1−メチ
ルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、1−
ヒドロキシメチレン、1−ヒドロキシエチレン、2−ヒ
ドロキシトリメチレン、1−ヒドロキシ−2−メチルト
リメチレン、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルトリメ
チレン、1−メチル−2−ヒドロキシトリメチレン、2
−ヒドロキシテトラメチレン、3−ヒドロキシペンタメ
チレン、4−ヒドロキシヘキサメチレン基等のヒトOキ
シ基を有することのある炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を例示できる。
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、2−メチルトリメチレン、2゜2−ジメチル
トリメチレン、1−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を例示できる。
メチレン、2−メチルトリメチレン、2゜2−ジメチル
トリメチレン、1−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を例示できる。
5又は6員環の飽和又は不飽和複素環基としては、ピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル
、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル
、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、チェニル、フリル、ピラニル基等を例示でき
る。
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル
、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル
、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、チェニル、フリル、ピラニル基等を例示でき
る。
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソブOボキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ter
t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数1〜6の直鎖又
は分枝鎖アルコキシカルボニル基を例示できる。
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソブOボキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ter
t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数1〜6の直鎖又
は分枝鎖アルコキシカルボニル基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原
子を有していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基及びニトロ基から選ばれた基を1〜3個有することの
あるフェニル基としては、フェニル、2−クロロフェニ
ル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フ
ルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロ
フェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、
4−ブロモフェニル、2−ヨードフェニル、3−ヨード
フェニル、4−ヨードフェニル、3.5−ジクロロフェ
ニル、2.6−ジクロロフェニル、3.4−ジクロロフ
ェニル、3,4−ジフルオ[1フエニル、3.5−ジブ
ロモフェニル、3,4゜5−トリクロロフェニル、2−
トリフルオロメチルフェニル、3−トリクロロメチルフ
ェニル、4−クロロメチルフェニル、2−ジブロモメチ
ルフェニル、3− (2,2,2−トリフルオロエチル
)フェニル、4− (1,2−ジクロロエチル)フェニ
ル、2− (5−クロロペンチル)フェニル、3−(6
−ブロモヘキシル)フェニル、4− (5゜6−ジブロ
モヘキシル)フェニル、2−ヨードメチルフェニル、2
−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフ
ェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4
−エチルフェニル、3−イソプロピルフェニル、4−へ
キシルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2.5−
ジメチルフェニル、3,4.5−トリメチルフェニル、
2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メ
トキシフェニル、2−工l・キシフェニル、3−エトキ
シフェニル、4−エトキシフェニル、4−イソプロポキ
シフェニル、4−へキシルオキシフェニル、3,4−ジ
メトキシフェニル、3゜4−ジェトキシフェニル、3,
4.5−トリメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフ
ェニル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4
−二トロフェニル、2.4−ジニトロフェニル、3−メ
チル−4−クロロフェニル、2−クロロ−6一メチルフ
ェニル、2−メトキシ−3−クロロフェニル基等のフェ
ニル環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を
1〜3個有していてもよい炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖アルキル基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ基及びニトロ基から選ばれた基を1〜3個有すること
のあるフェニル基を例示できる。
子を有していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基及びニトロ基から選ばれた基を1〜3個有することの
あるフェニル基としては、フェニル、2−クロロフェニ
ル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フ
ルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロ
フェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、
4−ブロモフェニル、2−ヨードフェニル、3−ヨード
フェニル、4−ヨードフェニル、3.5−ジクロロフェ
ニル、2.6−ジクロロフェニル、3.4−ジクロロフ
ェニル、3,4−ジフルオ[1フエニル、3.5−ジブ
ロモフェニル、3,4゜5−トリクロロフェニル、2−
トリフルオロメチルフェニル、3−トリクロロメチルフ
ェニル、4−クロロメチルフェニル、2−ジブロモメチ
ルフェニル、3− (2,2,2−トリフルオロエチル
)フェニル、4− (1,2−ジクロロエチル)フェニ
ル、2− (5−クロロペンチル)フェニル、3−(6
−ブロモヘキシル)フェニル、4− (5゜6−ジブロ
モヘキシル)フェニル、2−ヨードメチルフェニル、2
−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフ
ェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4
−エチルフェニル、3−イソプロピルフェニル、4−へ
キシルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2.5−
ジメチルフェニル、3,4.5−トリメチルフェニル、
2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メ
トキシフェニル、2−工l・キシフェニル、3−エトキ
シフェニル、4−エトキシフェニル、4−イソプロポキ
シフェニル、4−へキシルオキシフェニル、3,4−ジ
メトキシフェニル、3゜4−ジェトキシフェニル、3,
4.5−トリメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフ
ェニル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4
−二トロフェニル、2.4−ジニトロフェニル、3−メ
チル−4−クロロフェニル、2−クロロ−6一メチルフ
ェニル、2−メトキシ−3−クロロフェニル基等のフェ
ニル環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を
1〜3個有していてもよい炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖アルキル基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ基及びニトロ基から選ばれた基を1〜3個有すること
のあるフェニル基を例示できる。
置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい低級アル
キル基、オキソ基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジニル
カルボニル低級アルキル基、フェニル環上に置換基とし
てハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれ
た基を1〜3個有することのあるフェニル基、フェニル
低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級ア
ルコキシ基を有していてもよいベンゾイル基を有してい
てもよい5又は6員環の飽和又は不飽和複素環基として
は、4−メチル−1−ピペラジニル、4−ブチル−1−
ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、4−へ
キシル−1−ピペラジニル、3−エチル−1−モルホリ
ノ、2−プロピル−1−チオモルホリノ、4−メチル−
1−ピペリジニル、3−エチル−1−ピロリジニル、5
−メチルイミダゾリル、3−メチルビリジル、4−エチ
ルピリジル、3−メチルピラゾリル、5−メチルイソチ
アゾリル、5−エチルイソキサゾリル、3−メチル−2
−ピラジニル、4−ペンチルー2−ピリミジニル、5−
70ピルチエニル、5−メチルフリル、4−へキシルピ
ラニル、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジニル
、4−(1−とドロキシエチル)−1−ピペラジニル、
4−(6−ヒドロキシヘキシル)−1−ピペラジニル、
2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−チオモルホリノ
、3− (2−ヒドロキシエチル)−1−モルホリノ、
4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル、3−
(2−とドロキシエチル)=1−ピロリジニル、5−(
ヒドロキシメチル)イミダゾリル、3−(ヒドロキシメ
チル)ピリジル、4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジ
ル、3−(ヒドロキシメチル)ピラゾリル、5−(ヒド
ロキシメチル)イソチアゾリル、5−(2−ヒドロキシ
エチル)イソキサゾリル、3−ヒドロキシメチル−2−
ピラジニル、4−(5−ヒドロキシペンチル)−2−ピ
リミジニル、5−(3−ヒドロキシプロピル)チェニル
、5−ヒドロキシメチルフリル、4−(6−ヒドロキシ
ヘキシル)ピラニル、2−オキソ−1−ビ0リジニル、
2−カルボキシ−1−ピロリジニル、3−カルボキシ−
1−ピロリジニル、4−カルボキシ−1−ピロリジニル
、2−メトキ、ジカルボニルー1−ピロリジニル、2−
エトキシカルボニル−1−ピロリジニル、3−プロポキ
シカルボニル−1−ピロリジニル、4−ブトキシカルボ
ニル−1−ピロリジニル、2−へキシルオキシカルボニ
ル−1−ピロリジニル、3−ペンチルオキシカルボニル
−1−ピロリジニル、4−(2−ピリジル)−1−ピペ
ラジニル、4−フェニル−1−ピペラジニル、4−(2
−クロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3゜5
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4− (2
,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(
2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4
−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(2,3
−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4− (2
,4,5−トリメチル)−1−ピペラジニル、4−(3
−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−
メチルフェニル)−1−ピペラジニル、4− (4−ブ
ロモフェニル)−1−ピペラジニル、4− (3−フル
オロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(2−ヨード
フェニル)−1−ピペラジニル、4−(2−ブトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−ペンチルオキ
シフェニル)−1−ピペラジニル、4− (4−へキシ
ルオキシフェニル)−1−ピペラジニル、4− (3,
4,5−トリメトキシフェニル)−1−ピペラジニル、
4−(3−エチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−
(4−プロピルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(
3−ペンチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4
−へキシルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−
ブチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−ベンジル−
1−ピペラジニル、4−(2−フェニルエチル)−1−
ピペラジニル、4−(3−フェニルプロピル)−1−ピ
ペラジニル、4−(4−フェニルブチル)−1−ピペラ
ジニル、4−(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル
)−1−ピペラジニル、4−(5−フェニルペンチル)
−1−ピペラジニル、4−(6−)工二ルヘキシル)−
1−ピペラジニル、4− (2−メチル−3−フェニル
プロピル)−1−ピペラジニル、4−ベンゾイル−1−
ピペラジニル、4−(2−メトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(3−メトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(4−メトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(2−エトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(4−イソプロポキシベンゾイル)
−1−ピペラジニル、4−(4−へキシルオキシベンゾ
イル)−1−ピペラジニル、4−(3,4−ジメトキシ
ベンゾイル)−1−ピペラジニル、4− (3,4,5
−トリメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル、4−
(ピロリジニルカルボニルメチル)−1−ピペラジニル
、4−〔2−(ピロリジニルカルボニル)エチルツー1
−ピペラジニル、4−(1−(ピロリジニルカルボニル
)エチルツー1−ピペラジニル、4−〔4−(ピロリジ
ニルカルボニル)ブチル〕−1−ピペラジニル、4−
(6−(ピロリジニルカルボニル)ヘキシル〕−1−ピ
ペラジニル、4−フタルイミド−1−ピペラジニル、4
−7タルイミドー1−ピペリジニル、4−(2−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4− (
3−トリクロロメチルフェニル)−1−ピペラジニル、
4−(4−クロロメチルフェニル)−1−ピペラジニル
、4− (3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フ
ェニルツー1−ピペラジニル、4−(4−(1L 2−
ジクロロエチル)フェニル)−1−ピペラジニル、4−
(2−(5−クロロペンチル)フェニルツー1−ピペ
ラジニル、4−(3−(6−ブロモヘキシル)フェニル
ツー1−ピペラジニル、4− (4−(5,6−ジブロ
モヘキシル)フェニルツー1−ピペラジニル、4− (
2−ヨードメチルフェニル)−1−ピペラジニル基等の
置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい炭素数1
〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソ基、カルボキ
シ基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボ
ニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジニルカ
ルボニルC1〜C6アルキル基、フェニル環上に置換基
としてハロゲン原子、ハロゲン原子を1〜3個有してい
てもよい炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びニトロ基
から選ばれた基を1〜3個有することのあるフェニル基
、フェニル01〜C6アルキル基又はフェニル環上に置
換基としてC1〜C6アルコキシ基を1〜3#lA有し
ていてもよいベンゾイル基を有していてもよい5又は6
員環の飽和又は不飽和複素環基を例示できる。
キル基、オキソ基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジニル
カルボニル低級アルキル基、フェニル環上に置換基とし
てハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれ
た基を1〜3個有することのあるフェニル基、フェニル
低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級ア
ルコキシ基を有していてもよいベンゾイル基を有してい
てもよい5又は6員環の飽和又は不飽和複素環基として
は、4−メチル−1−ピペラジニル、4−ブチル−1−
ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、4−へ
キシル−1−ピペラジニル、3−エチル−1−モルホリ
ノ、2−プロピル−1−チオモルホリノ、4−メチル−
1−ピペリジニル、3−エチル−1−ピロリジニル、5
−メチルイミダゾリル、3−メチルビリジル、4−エチ
ルピリジル、3−メチルピラゾリル、5−メチルイソチ
アゾリル、5−エチルイソキサゾリル、3−メチル−2
−ピラジニル、4−ペンチルー2−ピリミジニル、5−
70ピルチエニル、5−メチルフリル、4−へキシルピ
ラニル、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジニル
、4−(1−とドロキシエチル)−1−ピペラジニル、
4−(6−ヒドロキシヘキシル)−1−ピペラジニル、
2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−チオモルホリノ
、3− (2−ヒドロキシエチル)−1−モルホリノ、
4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル、3−
(2−とドロキシエチル)=1−ピロリジニル、5−(
ヒドロキシメチル)イミダゾリル、3−(ヒドロキシメ
チル)ピリジル、4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジ
ル、3−(ヒドロキシメチル)ピラゾリル、5−(ヒド
ロキシメチル)イソチアゾリル、5−(2−ヒドロキシ
エチル)イソキサゾリル、3−ヒドロキシメチル−2−
ピラジニル、4−(5−ヒドロキシペンチル)−2−ピ
リミジニル、5−(3−ヒドロキシプロピル)チェニル
、5−ヒドロキシメチルフリル、4−(6−ヒドロキシ
ヘキシル)ピラニル、2−オキソ−1−ビ0リジニル、
2−カルボキシ−1−ピロリジニル、3−カルボキシ−
1−ピロリジニル、4−カルボキシ−1−ピロリジニル
、2−メトキ、ジカルボニルー1−ピロリジニル、2−
エトキシカルボニル−1−ピロリジニル、3−プロポキ
シカルボニル−1−ピロリジニル、4−ブトキシカルボ
ニル−1−ピロリジニル、2−へキシルオキシカルボニ
ル−1−ピロリジニル、3−ペンチルオキシカルボニル
−1−ピロリジニル、4−(2−ピリジル)−1−ピペ
ラジニル、4−フェニル−1−ピペラジニル、4−(2
−クロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3゜5
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4− (2
,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(
2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4
−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(2,3
−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4− (2
,4,5−トリメチル)−1−ピペラジニル、4−(3
−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−
メチルフェニル)−1−ピペラジニル、4− (4−ブ
ロモフェニル)−1−ピペラジニル、4− (3−フル
オロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(2−ヨード
フェニル)−1−ピペラジニル、4−(2−ブトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−ペンチルオキ
シフェニル)−1−ピペラジニル、4− (4−へキシ
ルオキシフェニル)−1−ピペラジニル、4− (3,
4,5−トリメトキシフェニル)−1−ピペラジニル、
4−(3−エチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−
(4−プロピルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(
3−ペンチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4
−へキシルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−
ブチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−ベンジル−
1−ピペラジニル、4−(2−フェニルエチル)−1−
ピペラジニル、4−(3−フェニルプロピル)−1−ピ
ペラジニル、4−(4−フェニルブチル)−1−ピペラ
ジニル、4−(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル
)−1−ピペラジニル、4−(5−フェニルペンチル)
−1−ピペラジニル、4−(6−)工二ルヘキシル)−
1−ピペラジニル、4− (2−メチル−3−フェニル
プロピル)−1−ピペラジニル、4−ベンゾイル−1−
ピペラジニル、4−(2−メトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(3−メトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(4−メトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(2−エトキシベンゾイル)−1−
ピペラジニル、4−(4−イソプロポキシベンゾイル)
−1−ピペラジニル、4−(4−へキシルオキシベンゾ
イル)−1−ピペラジニル、4−(3,4−ジメトキシ
ベンゾイル)−1−ピペラジニル、4− (3,4,5
−トリメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル、4−
(ピロリジニルカルボニルメチル)−1−ピペラジニル
、4−〔2−(ピロリジニルカルボニル)エチルツー1
−ピペラジニル、4−(1−(ピロリジニルカルボニル
)エチルツー1−ピペラジニル、4−〔4−(ピロリジ
ニルカルボニル)ブチル〕−1−ピペラジニル、4−
(6−(ピロリジニルカルボニル)ヘキシル〕−1−ピ
ペラジニル、4−フタルイミド−1−ピペラジニル、4
−7タルイミドー1−ピペリジニル、4−(2−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4− (
3−トリクロロメチルフェニル)−1−ピペラジニル、
4−(4−クロロメチルフェニル)−1−ピペラジニル
、4− (3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フ
ェニルツー1−ピペラジニル、4−(4−(1L 2−
ジクロロエチル)フェニル)−1−ピペラジニル、4−
(2−(5−クロロペンチル)フェニルツー1−ピペ
ラジニル、4−(3−(6−ブロモヘキシル)フェニル
ツー1−ピペラジニル、4− (4−(5,6−ジブロ
モヘキシル)フェニルツー1−ピペラジニル、4− (
2−ヨードメチルフェニル)−1−ピペラジニル基等の
置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい炭素数1
〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソ基、カルボキ
シ基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボ
ニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジニルカ
ルボニルC1〜C6アルキル基、フェニル環上に置換基
としてハロゲン原子、ハロゲン原子を1〜3個有してい
てもよい炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びニトロ基
から選ばれた基を1〜3個有することのあるフェニル基
、フェニル01〜C6アルキル基又はフェニル環上に置
換基としてC1〜C6アルコキシ基を1〜3#lA有し
ていてもよいベンゾイル基を有していてもよい5又は6
員環の飽和又は不飽和複素環基を例示できる。
ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基と
しては、ピペリジニルアセチルアミノメチル、(3−ピ
ペリジニルプロビオニル)アミノメチル、(4−ピペリ
ジニルブチリル)アミノメチル、(5−ピペリジニルペ
ンタノイル)アミノメチル、(6−ピペリジニルヘキサ
ノイル)アミノメチル、2−(ピペリジニルアセチルア
ミノ)エチル、1−〔(3−ピペリジニルプロピオニル
)アミン〕エチル、3− ((4−ピペリジニルブチリ
ル)アミン〕プロピル、4− ((5−ピペリジニルペ
ンタノイル)アミノコブチル、1,1−ジメチル−2−
((6−ピペリジニルヘキサノイル)アミン〕エチル、
5−(ピペリジニルアセチルアミン)ペンチル、6−
((3−ピペリジニルプロピオニル)アミノコヘキシル
、2−メチル−3−(ピペリジニルアセチルアミン)プ
ロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素数が2〜
6の直鎮又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり、ア
ルキル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるピペリジニルアルカノイルアミノアルキル基を
例示できる。
しては、ピペリジニルアセチルアミノメチル、(3−ピ
ペリジニルプロビオニル)アミノメチル、(4−ピペリ
ジニルブチリル)アミノメチル、(5−ピペリジニルペ
ンタノイル)アミノメチル、(6−ピペリジニルヘキサ
ノイル)アミノメチル、2−(ピペリジニルアセチルア
ミノ)エチル、1−〔(3−ピペリジニルプロピオニル
)アミン〕エチル、3− ((4−ピペリジニルブチリ
ル)アミン〕プロピル、4− ((5−ピペリジニルペ
ンタノイル)アミノコブチル、1,1−ジメチル−2−
((6−ピペリジニルヘキサノイル)アミン〕エチル、
5−(ピペリジニルアセチルアミン)ペンチル、6−
((3−ピペリジニルプロピオニル)アミノコヘキシル
、2−メチル−3−(ピペリジニルアセチルアミン)プ
ロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素数が2〜
6の直鎮又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり、ア
ルキル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるピペリジニルアルカノイルアミノアルキル基を
例示できる。
C7〜CIOのアルキルアミノ
プチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシル
アミノ基等の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を例示で
きる。
アミノ基等の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を例示で
きる。
ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基と
しては、ピリジニウムアセチルアミノメチル、(3−ピ
リジニウムプロピオニル)アミノメチル、(4−ピリジ
ニウムブチリル)アミノメチル、(5−ピリジニウムペ
ンタノイル)アミノメチル、(6−ピリジニウムヘキサ
ノイル)アミノメチル、2−(ピリジニウムアセチルア
ミノ)エチル、1−((3−ピリジニウムプロピオニル
)アミノコエチル、3− ( (4−ピリジニウムブチ
リル)アミノ)プロピル、4− ( (5−ピリジニウ
ムペンタノイル)アミノ)ブチル、1.1−ジメチル−
2− ( (6−ピリジニウムヘキサノイル)アミノコ
エチル、5−(ピリジニウムアセチルアミン)ペンチル
、6− ( (3−ピリジニウムプロピオニル)アミノ
コヘキシル、2−メチル−3−(ピリジニウムアセチル
アミノ)プロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭
素数が2〜6の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基
であり、アルキル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝
鎖アルキル基であるピリジニウムアルカノイルアミノア
ルキル基を例示できる。
しては、ピリジニウムアセチルアミノメチル、(3−ピ
リジニウムプロピオニル)アミノメチル、(4−ピリジ
ニウムブチリル)アミノメチル、(5−ピリジニウムペ
ンタノイル)アミノメチル、(6−ピリジニウムヘキサ
ノイル)アミノメチル、2−(ピリジニウムアセチルア
ミノ)エチル、1−((3−ピリジニウムプロピオニル
)アミノコエチル、3− ( (4−ピリジニウムブチ
リル)アミノ)プロピル、4− ( (5−ピリジニウ
ムペンタノイル)アミノ)ブチル、1.1−ジメチル−
2− ( (6−ピリジニウムヘキサノイル)アミノコ
エチル、5−(ピリジニウムアセチルアミン)ペンチル
、6− ( (3−ピリジニウムプロピオニル)アミノ
コヘキシル、2−メチル−3−(ピリジニウムアセチル
アミノ)プロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭
素数が2〜6の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基
であり、アルキル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝
鎖アルキル基であるピリジニウムアルカノイルアミノア
ルキル基を例示できる。
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル
、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェ
ニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3
−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2−ヨードフ
ェニル、3−ヨードフェニル、4−ヨードフェニル、3
。
ル基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル
、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェ
ニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3
−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2−ヨードフ
ェニル、3−ヨードフェニル、4−ヨードフェニル、3
。
5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3
.4−ジクロロフェニル、3.4−ジフルオロフェニル
、3.5−ジブロモフェニル、3。
.4−ジクロロフェニル、3.4−ジフルオロフェニル
、3.5−ジブロモフェニル、3。
4、5−トリクロロフェニル、2−メチルフェニル、3
−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−エチルフ
ェニル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、3
−イソプロピルフェニル、4−へキシルフェニル、3,
4−ジメチルフェニル、2、5−ジメチルフェニル、3
,4.5−トリメチルフェニル、3−メチル−4−クロ
ロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル基等のフ
ェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖アルキル基から選ばれた基を1〜3
個有することのあるフェニル基を例示できる。
−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−エチルフ
ェニル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、3
−イソプロピルフェニル、4−へキシルフェニル、3,
4−ジメチルフェニル、2、5−ジメチルフェニル、3
,4.5−トリメチルフェニル、3−メチル−4−クロ
ロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル基等のフ
ェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖アルキル基から選ばれた基を1〜3
個有することのあるフェニル基を例示できる。
シクロアルキル環上にハロゲン原子を有していてもよい
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル、1−クロロシクロプロピル、1−
ブロモシクロブチル、2−クロロシクロブチル、1−ク
ロロシクロペンチル、2−ブロモシクロペンチル、1−
クロロシクロヘキシル、2−ブロモシクロヘキシル、3
−フルオロシクロヘキシル、1−クロロシクロへブチル
、2−ブロモシクロヘプチル、3−フルオロシクロへブ
チル、4−ヨードシクロへブチル、1−クロロシクロオ
クチル、2−ブロモシクロオクチル、3−フルオロシク
ロオクチル、4−ヨードシクロオクチル、1,2−ジク
ロロシクロペンチル、2,3−ジブロモシクロヘキシル
、2.4−ジクロロシクロへブチル、3.4−ジブロモ
シクロオクチル1..2,3.4−トリクロロシクロヘ
キシル、2−ブロモ−4,4−ジクロロシクロヘキシル
等のシクロアルキル環上にハロゲン原子1〜3個を有し
ていてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基を例示で
きる。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル、1−クロロシクロプロピル、1−
ブロモシクロブチル、2−クロロシクロブチル、1−ク
ロロシクロペンチル、2−ブロモシクロペンチル、1−
クロロシクロヘキシル、2−ブロモシクロヘキシル、3
−フルオロシクロヘキシル、1−クロロシクロへブチル
、2−ブロモシクロヘプチル、3−フルオロシクロへブ
チル、4−ヨードシクロへブチル、1−クロロシクロオ
クチル、2−ブロモシクロオクチル、3−フルオロシク
ロオクチル、4−ヨードシクロオクチル、1,2−ジク
ロロシクロペンチル、2,3−ジブロモシクロヘキシル
、2.4−ジクロロシクロへブチル、3.4−ジブロモ
シクロオクチル1..2,3.4−トリクロロシクロヘ
キシル、2−ブロモ−4,4−ジクロロシクロヘキシル
等のシクロアルキル環上にハロゲン原子1〜3個を有し
ていてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基を例示で
きる。
フェニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、
2−フェニルエトキシ、1−フェニルエトキシ、3−フ
ェニルプロポキシ、4−フェニルブトキシ、1,1−ジ
メチル−2−フェニルエトキシ、5−フェニルペンチル
オキシ、6−フエニルヘキジルオキシ、2−メチル−3
−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が
1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフェニルア
ルコキシ基を例示できる。
2−フェニルエトキシ、1−フェニルエトキシ、3−フ
ェニルプロポキシ、4−フェニルブトキシ、1,1−ジ
メチル−2−フェニルエトキシ、5−フェニルペンチル
オキシ、6−フエニルヘキジルオキシ、2−メチル−3
−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が
1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフェニルア
ルコキシ基を例示できる。
フェニル環上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基を有していてもよいフェニル低級
アルキル基としては、前記フェニル低級アルキル基に加
えて、く2−クロロフェニル)メチル、2−(3−クロ
ロフェニル)エチル、1−(4−クロロフェニル)エチ
ル、3− (2−フルオロフェニル)プロピル、4−
(3−ブロモフェニル)ブチル、1.1−ジメチル−2
−(4−ヨードフェニル)エチル、5−(3,5−ジク
ロロフェニル)ペンチル、6−(3,4−ジフルオロフ
ェニル)ヘキシル、2−メチル−3−(3゜4.5−ト
リクロロフェニル〉プロピル、(2゜6−ジブロモフェ
ニル)メチル、(2−メトキシフェニル)メチル、2−
(3−エトキシフェニル)エチル、1−(4−イソプ
ロポキシフェニル)エチル、3−(4−へキシルオキシ
フェニル)プロピル、4−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)ブチル、1.1−ジメチル−2−(2,5−ジメト
キシフェニル)エチル、5− (3,4,5−トリメト
キシフェニル)ペンチル、6− (3−ペンチルオキシ
フェニル)ヘキシル、2−メチル−3−(2−n−ブチ
ルオキシフェニル)プロピル、3゜4−メチレンジオキ
シベンジル、2− (2,3−メチレンジオキシフェニ
ル)エチル、1−(3゜4−エチレンジオキシフェニル
)エチル、3−(2,3−トリメチレンジオキシフェニ
ル)プロピル、4− (3,4−テトラメチレンジオキ
シフ工二ル)ブチル、1,1−ジメチル−2−(3゜4
−メチレンジオキシフェニル)エチル、5−(2,3−
メチレンジオキシフェニル)ペンチル、6− (3,4
−エチレンジオキシフェニル)ヘキシル基等のフェニル
環上にハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝
鎖アルコキシ基を1〜3個又は炭素数1〜4の直鎖又は
分枝鎖アルキレンジオキシ基1個を有していてもよいア
ルキル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるフェニルアルキル基を例示できる。
アルキレンジオキシ基を有していてもよいフェニル低級
アルキル基としては、前記フェニル低級アルキル基に加
えて、く2−クロロフェニル)メチル、2−(3−クロ
ロフェニル)エチル、1−(4−クロロフェニル)エチ
ル、3− (2−フルオロフェニル)プロピル、4−
(3−ブロモフェニル)ブチル、1.1−ジメチル−2
−(4−ヨードフェニル)エチル、5−(3,5−ジク
ロロフェニル)ペンチル、6−(3,4−ジフルオロフ
ェニル)ヘキシル、2−メチル−3−(3゜4.5−ト
リクロロフェニル〉プロピル、(2゜6−ジブロモフェ
ニル)メチル、(2−メトキシフェニル)メチル、2−
(3−エトキシフェニル)エチル、1−(4−イソプ
ロポキシフェニル)エチル、3−(4−へキシルオキシ
フェニル)プロピル、4−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)ブチル、1.1−ジメチル−2−(2,5−ジメト
キシフェニル)エチル、5− (3,4,5−トリメト
キシフェニル)ペンチル、6− (3−ペンチルオキシ
フェニル)ヘキシル、2−メチル−3−(2−n−ブチ
ルオキシフェニル)プロピル、3゜4−メチレンジオキ
シベンジル、2− (2,3−メチレンジオキシフェニ
ル)エチル、1−(3゜4−エチレンジオキシフェニル
)エチル、3−(2,3−トリメチレンジオキシフェニ
ル)プロピル、4− (3,4−テトラメチレンジオキ
シフ工二ル)ブチル、1,1−ジメチル−2−(3゜4
−メチレンジオキシフェニル)エチル、5−(2,3−
メチレンジオキシフェニル)ペンチル、6− (3,4
−エチレンジオキシフェニル)ヘキシル基等のフェニル
環上にハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝
鎖アルコキシ基を1〜3個又は炭素数1〜4の直鎖又は
分枝鎖アルキレンジオキシ基1個を有していてもよいア
ルキル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるフェニルアルキル基を例示できる。
低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、メチルア
ミノメチル、2−(エチルアミノ)エチル、1−(プロ
ピルアミノ)エチル、3− (n−ブチルアミノ)プロ
ピル、4−(ペンチルアミノ)ブチル、5−(ヘキシル
アミノ)ペンチル、6−(ジメチルアミノ)ヘキシル、
2−メチル−3−(ジエチルアミノ)プロピル、1,1
−ジメチル=2−(ジイソプロピルアミノ)エチル、3
−(ジエチルアミノ)プロピル、4−(メチル、エチル
アミノ)ブチル、5−(メチル、ペンチルアミノ)ペン
チル、6−(エチル、プロピルアミノ)ヘキシル、2−
メチル−3−(メチル、ヘキシルアミノ)プロピル、1
.1−ジメチル−2−(ジメチルアミン)エチル基等の
炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を1〜2個有
するアミノ基を有する炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を例示できる。
ミノメチル、2−(エチルアミノ)エチル、1−(プロ
ピルアミノ)エチル、3− (n−ブチルアミノ)プロ
ピル、4−(ペンチルアミノ)ブチル、5−(ヘキシル
アミノ)ペンチル、6−(ジメチルアミノ)ヘキシル、
2−メチル−3−(ジエチルアミノ)プロピル、1,1
−ジメチル=2−(ジイソプロピルアミノ)エチル、3
−(ジエチルアミノ)プロピル、4−(メチル、エチル
アミノ)ブチル、5−(メチル、ペンチルアミノ)ペン
チル、6−(エチル、プロピルアミノ)ヘキシル、2−
メチル−3−(メチル、ヘキシルアミノ)プロピル、1
.1−ジメチル−2−(ジメチルアミン)エチル基等の
炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を1〜2個有
するアミノ基を有する炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を例示できる。
ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基として
は、前記低級アルキル基に加えて、ヒドロキシメチル、
1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒ
ドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロ
キシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、2−メチル−
3−ヒドロキシプロピル、1.1−ジメチル−2−ヒド
ロキシエチル基等のヒドロキシ基を有していてもよい炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
は、前記低級アルキル基に加えて、ヒドロキシメチル、
1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒ
ドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロ
キシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、2−メチル−
3−ヒドロキシプロピル、1.1−ジメチル−2−ヒド
ロキシエチル基等のヒドロキシ基を有していてもよい炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基として
は、前記低級アルキル基に加えて、トリフルオロメチル
、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フ
ルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブ
ロモメチル、2,2゜2−トルフルオロエチル、2.2
.2−トリクロロエチル、2−クロロエチル、1.2−
ジクロロエチル、3,3.3−トリクロロプロピル、4
−フルオロブチル、5−クロロペンチル、3−クロロ−
2−メチルプロピル、6−ブロモヘキシル、5.6−ジ
ブロモヘキシル、2.2−ジクロロペンチル基等のハロ
ゲン原子を1〜3個有することのある炭素数1〜6の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
は、前記低級アルキル基に加えて、トリフルオロメチル
、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フ
ルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブ
ロモメチル、2,2゜2−トルフルオロエチル、2.2
.2−トリクロロエチル、2−クロロエチル、1.2−
ジクロロエチル、3,3.3−トリクロロプロピル、4
−フルオロブチル、5−クロロペンチル、3−クロロ−
2−メチルプロピル、6−ブロモヘキシル、5.6−ジ
ブロモヘキシル、2.2−ジクロロペンチル基等のハロ
ゲン原子を1〜3個有することのある炭素数1〜6の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有して
いてもよいベンゾイル基としては、ベンゾイル、2−メ
トキシベンゾイル、3−メトキシベンゾイル、4−メト
キシベンゾイル、2−エトキシベンゾイル、3−エトキ
シベンゾイル、4−エトキシベンゾイル、4−インプロ
ポキシベンゾイル、4−へキシルオキシベンゾイル、3
.4−ジメトキシベンゾイル、3.4−ジェトキシベン
ゾイル、3.4.5−トリメトキシベンゾイル、2.5
−ジメトキシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基と
して炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を有し
ていてもよいベンゾイル基を例示できる。
いてもよいベンゾイル基としては、ベンゾイル、2−メ
トキシベンゾイル、3−メトキシベンゾイル、4−メト
キシベンゾイル、2−エトキシベンゾイル、3−エトキ
シベンゾイル、4−エトキシベンゾイル、4−インプロ
ポキシベンゾイル、4−へキシルオキシベンゾイル、3
.4−ジメトキシベンゾイル、3.4−ジェトキシベン
ゾイル、3.4.5−トリメトキシベンゾイル、2.5
−ジメトキシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基と
して炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を有し
ていてもよいベンゾイル基を例示できる。
低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメ
チレンジオキシ基等の炭素数1〜4の直鎖又は分枝鎖ア
ルキレンジオキシ基を例示できる。
、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメ
チレンジオキシ基等の炭素数1〜4の直鎖又は分枝鎖ア
ルキレンジオキシ基を例示できる。
シクロアルキル低級アルキル基としては、シクロプロピ
ルメチル、2−シクロブチルエチル、1−シクロペンデ
ルエチル、3−シクロペンチルプロピル、4−シクロへ
キシルブチル、1.1−ジメチル−2−シクロへブチル
エチル、5−シクロブチルエチル、6−シクロへキシル
ヘキシル、2−メチル−3−シフ0へキシルプロピル基
等の炭素数3〜8のシクロアルキル基が置換した炭素数
1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
ルメチル、2−シクロブチルエチル、1−シクロペンデ
ルエチル、3−シクロペンチルプロピル、4−シクロへ
キシルブチル、1.1−ジメチル−2−シクロへブチル
エチル、5−シクロブチルエチル、6−シクロへキシル
ヘキシル、2−メチル−3−シフ0へキシルプロピル基
等の炭素数3〜8のシクロアルキル基が置換した炭素数
1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。
ピロリジニルカルボニル低級アルキル基としては、ピロ
リジニルカルボニルメチル、2−ピロリジニルカルボニ
ルエチル、1−ピロリジニルカルボニルエチル、3〜ピ
ロリジニルカルボニルプロピル、4−ピロリジニルカル
ボニルブチル、1゜1−ジメチル−2−ピロリジニルカ
ルボニルエチル、5−ピロリジニルカルボニルペンチル
、6−ピロリジニルカルボニルヘキシル、2−メチル−
3−ピロリジニルカルボニルプロピル基等のアルキル部
分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基である
ピロリジニルカルボニルアルキル基を例示できる。
リジニルカルボニルメチル、2−ピロリジニルカルボニ
ルエチル、1−ピロリジニルカルボニルエチル、3〜ピ
ロリジニルカルボニルプロピル、4−ピロリジニルカル
ボニルブチル、1゜1−ジメチル−2−ピロリジニルカ
ルボニルエチル、5−ピロリジニルカルボニルペンチル
、6−ピロリジニルカルボニルヘキシル、2−メチル−
3−ピロリジニルカルボニルプロピル基等のアルキル部
分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖アルキル基である
ピロリジニルカルボニルアルキル基を例示できる。
本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の代表的な製造法を以下に示す。
の代表的な製造法を以下に示す。
反応行程式−1
〔式中R11R2、R1、R5、Re及びR7は前記に
同じ。〕 一般式(2)の化合物とヒドロキシルアミン(3)との
反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又
は非存在下に行なうことができる。この際使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
1゜5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5(D
BN)、1.’8−ジアザビシクロ(5,4゜0〕ウン
デセン−7(DBU)、1.4−ジアザビシクロ(2,
2,2)オクタン(DABCO)等の有機塩基を例示で
きる。使用される不活性溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればいずれでもよいが、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロキシルアミン(3
)の使用量は、一般式(2)の化合物に対して通常少な
くとも等モル足、好ましくは等モル−5倍モル量使用す
るのがよい。反応温度は、通常室温〜200℃、好まし
くは50〜150℃とするのがよく、一般に1〜10時
間程度で反応は終了する。
同じ。〕 一般式(2)の化合物とヒドロキシルアミン(3)との
反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又
は非存在下に行なうことができる。この際使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
1゜5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5(D
BN)、1.’8−ジアザビシクロ(5,4゜0〕ウン
デセン−7(DBU)、1.4−ジアザビシクロ(2,
2,2)オクタン(DABCO)等の有機塩基を例示で
きる。使用される不活性溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればいずれでもよいが、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロキシルアミン(3
)の使用量は、一般式(2)の化合物に対して通常少な
くとも等モル足、好ましくは等モル−5倍モル量使用す
るのがよい。反応温度は、通常室温〜200℃、好まし
くは50〜150℃とするのがよく、一般に1〜10時
間程度で反応は終了する。
一般式(101)の化合物の還元は、後記反応行程式−
2の一般式(104)の化合物の還元反応の条件も利用
できるが好ましくは、適当な溶媒中触媒の存在下、接触
水素添加することにより行なうことができる。使用され
る溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
2の一般式(104)の化合物の還元反応の条件も利用
できるが好ましくは、適当な溶媒中触媒の存在下、接触
水素添加することにより行なうことができる。使用され
る溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また使用される溶媒としては、例えばパラジウム、パラ
ジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜ク
ロム敢銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用
量としては、一般式(101)の化合物に対して一役に
0.02〜1@岱程度用いるのがよい。反応温度は通常
−20℃〜100℃付近、好ましくはO℃〜70℃付近
、水素圧は通常1〜10気圧とするのがよく、該反応は
一般に0.5〜20時間程時間路了する。
ジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜ク
ロム敢銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用
量としては、一般式(101)の化合物に対して一役に
0.02〜1@岱程度用いるのがよい。反応温度は通常
−20℃〜100℃付近、好ましくはO℃〜70℃付近
、水素圧は通常1〜10気圧とするのがよく、該反応は
一般に0.5〜20時間程時間路了する。
またR1 、R2又はR4がフェニル基、フェニル低級
アルキル基又はピリジニウム低級アルカノイルアミノ低
級アルキル基である一般式(101)の化合物の場合に
は、該還元の条件下にR1、R2又はR4がシクロヘキ
シル基、シクロヘキシル低級アルキル基又はピペリジニ
ウム低級アルキル基である一般式(102>の化合物が
生成することもある。またR3又はR1のハロゲン原子
が還元されて対応するR3又はR4が水素原子になるこ
ともある。
アルキル基又はピリジニウム低級アルカノイルアミノ低
級アルキル基である一般式(101)の化合物の場合に
は、該還元の条件下にR1、R2又はR4がシクロヘキ
シル基、シクロヘキシル低級アルキル基又はピペリジニ
ウム低級アルキル基である一般式(102>の化合物が
生成することもある。またR3又はR1のハロゲン原子
が還元されて対応するR3又はR4が水素原子になるこ
ともある。
反応行程式−2
(102> (103)〔式中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、B及びDは前記
に同じ。×1はハロゲン原子、Xは水素原子又はハロゲ
ン原子、A′は低級アルキレン基を示す。〕 一般式(102)の化合物と一般式(4)の化合物との
反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジ
、メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、
酢酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用
される説ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、4−(1−ピロリジニル)ピリジン、1.5−ジア
ザビシクロ(4,3,O)ノネン−5(DBN)、1.
8−ジアザビシフO(5,4,03ウンデセン−7(D
BU) 、1.4−ジアザビシクロ〔2゜2.2〕オク
タン(DABCO) 、酢酸ナトリウム等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の無機塩基が挙げられる。化合物(102>に対する
化合物(4)の使用量としては、通常少なくとも等モル
、好ましくは等モル−2倍モルとするのがよい。該反応
は、通常−20〜150℃程度、好ましくは0〜ioo
’cにて行なわれ、反応時間は5分〜7時間程度にて終
了する。斯くして化合物(103)が収得される。
R1、R2、R3、R4、R6、R7、B及びDは前記
に同じ。×1はハロゲン原子、Xは水素原子又はハロゲ
ン原子、A′は低級アルキレン基を示す。〕 一般式(102)の化合物と一般式(4)の化合物との
反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジ
、メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、
酢酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用
される説ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、4−(1−ピロリジニル)ピリジン、1.5−ジア
ザビシクロ(4,3,O)ノネン−5(DBN)、1.
8−ジアザビシフO(5,4,03ウンデセン−7(D
BU) 、1.4−ジアザビシクロ〔2゜2.2〕オク
タン(DABCO) 、酢酸ナトリウム等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の無機塩基が挙げられる。化合物(102>に対する
化合物(4)の使用量としては、通常少なくとも等モル
、好ましくは等モル−2倍モルとするのがよい。該反応
は、通常−20〜150℃程度、好ましくは0〜ioo
’cにて行なわれ、反応時間は5分〜7時間程度にて終
了する。斯くして化合物(103)が収得される。
化合物(103)においてXがハロゲン原子である場合
には、該化合物(103)に化合物(5)を反応させて
化合物(104)に誘導することができる。化合物(1
03)と化合物(5)との反応は、適当な不活性溶媒中
、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわれる。ここで使
用される不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノール、3−メトキシ−1
=ブタノール、エチルセOンルブ、メチルセロソルブ等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、ジメヂ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチ
レン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等又
はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される脱ハロ
ゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミ
ノピリジン、4−(1−ピロリジニル)ピリジン、DB
N、DBLI、DABGO1酢酸ナトリウム等の有苅塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム
アミド等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート等のアルカリ金属アルコラード等が挙げら
れる。化合物(103)に対する化合物(5)の使用固
としては、通常少なくとも等モル、好ましくは等モルへ
3倍モルとするのするのがよい。尚、化合物(5)を過
剰固相いて脱ハロゲン化剤として兼用ず、ることもでき
1′ る。該反応は、通常O〜120℃程度、好ましくは室温
〜100℃にて行なわれ、一般に0.5〜10時間程度
にて完結する。斯くして化合物(104)が収得される
。
には、該化合物(103)に化合物(5)を反応させて
化合物(104)に誘導することができる。化合物(1
03)と化合物(5)との反応は、適当な不活性溶媒中
、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわれる。ここで使
用される不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノール、3−メトキシ−1
=ブタノール、エチルセOンルブ、メチルセロソルブ等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、ジメヂ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチ
レン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等又
はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される脱ハロ
ゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミ
ノピリジン、4−(1−ピロリジニル)ピリジン、DB
N、DBLI、DABGO1酢酸ナトリウム等の有苅塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム
アミド等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート等のアルカリ金属アルコラード等が挙げら
れる。化合物(103)に対する化合物(5)の使用固
としては、通常少なくとも等モル、好ましくは等モルへ
3倍モルとするのするのがよい。尚、化合物(5)を過
剰固相いて脱ハロゲン化剤として兼用ず、ることもでき
1′ る。該反応は、通常O〜120℃程度、好ましくは室温
〜100℃にて行なわれ、一般に0.5〜10時間程度
にて完結する。斯くして化合物(104)が収得される
。
上記反応においては、同様の条件下に、化合物が得られ
ることがある。該一般式(120)の化合物と一般式(
104)の化合物は、通常の分離手段で容易に分離可能
である。
ることがある。該一般式(120)の化合物と一般式(
104)の化合物は、通常の分離手段で容易に分離可能
である。
化合物(104)を還元して化合物(105)を得る反
応には、種々の方法が適用でき、例えば前記反応行程式
−1における化合物(101)の還元条件も利用できる
が、好ましくは水素化還元剤を用いる還元法が好適に利
用される。用いられる水素化還元剤としては、例えば水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
ジボラン等が挙げられ、その使用坦は通常化合物(10
4)に対して少なくとも等モル、好ましくは等モルへ1
0倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適当な溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル、ジグライム等のエーテル類、酢酸等を用い
、通常的0〜200℃、好ましくは0〜170℃にて、
約10分間〜10時開路度で行なわれる。尚、還元剤と
して水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場
合には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム等の無水の溶媒を用いるのがよい。
応には、種々の方法が適用でき、例えば前記反応行程式
−1における化合物(101)の還元条件も利用できる
が、好ましくは水素化還元剤を用いる還元法が好適に利
用される。用いられる水素化還元剤としては、例えば水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
ジボラン等が挙げられ、その使用坦は通常化合物(10
4)に対して少なくとも等モル、好ましくは等モルへ1
0倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適当な溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル、ジグライム等のエーテル類、酢酸等を用い
、通常的0〜200℃、好ましくは0〜170℃にて、
約10分間〜10時開路度で行なわれる。尚、還元剤と
して水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場
合には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム等の無水の溶媒を用いるのがよい。
反応行程式−3
〔式中R1、R2、R3、RA 、 R6、R7、X’
、A’及びBは前記に同じ。〕 化合物(102)と化合物(6)との反応は、前記化合
物(102)と化合物(4)との反応と同様の反応条件
下にて行ない1qる。
、A’及びBは前記に同じ。〕 化合物(102)と化合物(6)との反応は、前記化合
物(102)と化合物(4)との反応と同様の反応条件
下にて行ない1qる。
反応行程式−4
H
〔式中R’ 、R2、R3、R’ 、R6、R7、A′
及びBは、前記に同じ。Zは 塁しR2に目−又は塁X’UH2UH−をボテ。
及びBは、前記に同じ。Zは 塁しR2に目−又は塁X’UH2UH−をボテ。
H
I
但し一〇 H20HCH2A ’ −の炭素数が6を越
えることはない。〕 化合物(102)と化合物(7)との反応は、無溶媒又
は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
えることはない。〕 化合物(102)と化合物(7)との反応は、無溶媒又
は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングIJコールジエチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等を例示できる。使用される塩基性化合物としては、例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア
ミド等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピリジン、キノリン、DBNSDBtJ、DAB
GO等の有機塩基等が挙げられる。化合物(102>に
対する化合物(7)の使用量としては、通常少なくとも
等モル、好ましくは等モル−5倍モルどするのがよい。
トラヒドロフラン、エチレングIJコールジエチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等を例示できる。使用される塩基性化合物としては、例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア
ミド等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピリジン、キノリン、DBNSDBtJ、DAB
GO等の有機塩基等が挙げられる。化合物(102>に
対する化合物(7)の使用量としては、通常少なくとも
等モル、好ましくは等モル−5倍モルどするのがよい。
該反応は、通常O〜200℃程度、好ましくは50〜1
00℃にて行なわれ、一般に1〜12時間程度開路終了
する。
00℃にて行なわれ、一般に1〜12時間程度開路終了
する。
反応行程式−5
〔式中R1、R2、R3、R4、R6及びR7は前記に
同じ。R9はハロゲン置換低級アルカノイル基を示す。
同じ。R9はハロゲン置換低級アルカノイル基を示す。
〕
一般式(102)の化合物と一般式(8)の化合物の反
応は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、該アルポン酸(8)は活性化された
化合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミ
ド結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
(イ)混合酸無水物法、ずなわらカルボン酸(8)にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
こ机に化合物(102)を反応させる方法、(ロ)活性
エステル法又は活性アミド法、すなわちカルボン酸(8
)を例えばp−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズオキ
サゾリン−2−チオンとの活性アミドとし、これに化合
物(102)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド
法、すなわちカルボン酸(8)に化合物(102)を例
えばジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方法
、(ニ)カルボン酸ハライド法、ずなわちカルボン酸(
8)にハライド体に誘導し、これに化合物(102)を
反応させる方法、(ホ)その池の方法としてカルボン酸
(8)を例えば゛無水酢酸等の脱水剤により、カルボン
酸無水物とし、これに化合物(102)を反応させる方
法、カルボン酸(8)と例えば低級アルコールとのエス
テルに化合物(102)を高圧高温下に反応させる方法
等を挙げることができる。またカルボン酸(8)をトリ
フェニルホスフィンやジエチルクロロホスフェ−1・な
どのリン化合物で活性化し、これに化合物(102)を
反応させる方法も採用されうる。
応は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、該アルポン酸(8)は活性化された
化合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミ
ド結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
(イ)混合酸無水物法、ずなわらカルボン酸(8)にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
こ机に化合物(102)を反応させる方法、(ロ)活性
エステル法又は活性アミド法、すなわちカルボン酸(8
)を例えばp−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズオキ
サゾリン−2−チオンとの活性アミドとし、これに化合
物(102)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド
法、すなわちカルボン酸(8)に化合物(102)を例
えばジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方法
、(ニ)カルボン酸ハライド法、ずなわちカルボン酸(
8)にハライド体に誘導し、これに化合物(102)を
反応させる方法、(ホ)その池の方法としてカルボン酸
(8)を例えば゛無水酢酸等の脱水剤により、カルボン
酸無水物とし、これに化合物(102)を反応させる方
法、カルボン酸(8)と例えば低級アルコールとのエス
テルに化合物(102)を高圧高温下に反応させる方法
等を挙げることができる。またカルボン酸(8)をトリ
フェニルホスフィンやジエチルクロロホスフェ−1・な
どのリン化合物で活性化し、これに化合物(102)を
反応させる方法も採用されうる。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸メ
チル、クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ
酸イソブチル等が挙げられる。
ン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸メ
チル、クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ
酸イソブチル等が挙げられる。
混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなく化合物(102>
と反応させることにより化合物(1)が製造される。シ
ョツテン−バウマン反応は通常塩基性化合物の存在下行
なわれる。用いられる塩基性化合物としてはショツテン
−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノ
ピリジン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリ、ウム、炭酸水1′ 索カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無微塩基が挙げら
れる。該反応は一20〜100℃程度、好ましくは0〜
50℃において行なわれ、反応時間は5分〜10時間程
度、開路しくは5分〜2時間である。得られた混合酸無
水物と化合物(102)との反応は一り0℃〜150℃
程度、好ましくは10〜50℃にて5分〜10時間程度
、開路しくは5分〜5時開路度行なわれる。混合酸無水
物法は特に溶媒を用いなくてもよいが、一般に溶媒中で
行なわれる、用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の
溶媒がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のニーデル類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルム
アミド、ジメルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。該法
におけるカルボンM(8)、アルキルハロカルボン酸及
び化合物(102)の使用割合は、通常少なくとも当モ
ルづつ使用されるが、カルボン酸(8)に対してアルキ
ルハロカルボン酸及び化合物(102)をそれぞれ1〜
2倍モル用いるのが好ましい。
得られ、これを通常単離することなく化合物(102>
と反応させることにより化合物(1)が製造される。シ
ョツテン−バウマン反応は通常塩基性化合物の存在下行
なわれる。用いられる塩基性化合物としてはショツテン
−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノ
ピリジン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリ、ウム、炭酸水1′ 索カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無微塩基が挙げら
れる。該反応は一20〜100℃程度、好ましくは0〜
50℃において行なわれ、反応時間は5分〜10時間程
度、開路しくは5分〜2時間である。得られた混合酸無
水物と化合物(102)との反応は一り0℃〜150℃
程度、好ましくは10〜50℃にて5分〜10時間程度
、開路しくは5分〜5時開路度行なわれる。混合酸無水
物法は特に溶媒を用いなくてもよいが、一般に溶媒中で
行なわれる、用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の
溶媒がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のニーデル類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルム
アミド、ジメルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。該法
におけるカルボンM(8)、アルキルハロカルボン酸及
び化合物(102)の使用割合は、通常少なくとも当モ
ルづつ使用されるが、カルボン酸(8)に対してアルキ
ルハロカルボン酸及び化合物(102)をそれぞれ1〜
2倍モル用いるのが好ましい。
上記(ロ)の活性エステル法又は活性アミド法は、例え
ばベンズオキサゾリン−2−チオンアミドを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例え
ば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のはか
1−メチル−2−ピロリドン等を用い、0〜150℃、
好ましくは10〜100℃にて、0.5〜75時間反応
させることにより行なわれる。この場合、化合物(10
2)とベンズオキサゾリン−2−チオンアミドとの使用
割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等モル、好
ましくは等モル−2倍モルとする。またN−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステルを用いる場合は、適当な塩基、
例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられるものと同
様の塩基を用いると反応は有利に進行する。
ばベンズオキサゾリン−2−チオンアミドを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例え
ば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のはか
1−メチル−2−ピロリドン等を用い、0〜150℃、
好ましくは10〜100℃にて、0.5〜75時間反応
させることにより行なわれる。この場合、化合物(10
2)とベンズオキサゾリン−2−チオンアミドとの使用
割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等モル、好
ましくは等モル−2倍モルとする。またN−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステルを用いる場合は、適当な塩基、
例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられるものと同
様の塩基を用いると反応は有利に進行する。
上記(ハ)のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸(8
)にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライドと
し、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単離精
製することなく、これに化合物(102)を反応させて
行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物(102
)との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶
媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常塩基
性化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反応に
用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭
酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
のアルカリ金属アルコラード等が挙げられる。なお化合
物(102)を過剰吊用いて脱ハロゲン化水素剤として
兼用さけることもできる。溶媒としては前記ショツテン
−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、3−
メトキシ−1−ブタノール、エチルセルソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル等、又はそれらの2ト1以上の混合溶媒が
挙げられる。化合物(102)とカルボン酸ハライドと
の使用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜2@モル用いられる。反応温度は通常−30〜1
80℃程度、好ましくは約O〜150℃で、一般に5分
〜30時間で反応は完結する。
)にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライドと
し、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単離精
製することなく、これに化合物(102)を反応させて
行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物(102
)との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶
媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常塩基
性化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反応に
用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭
酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
のアルカリ金属アルコラード等が挙げられる。なお化合
物(102)を過剰吊用いて脱ハロゲン化水素剤として
兼用さけることもできる。溶媒としては前記ショツテン
−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、3−
メトキシ−1−ブタノール、エチルセルソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル等、又はそれらの2ト1以上の混合溶媒が
挙げられる。化合物(102)とカルボン酸ハライドと
の使用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜2@モル用いられる。反応温度は通常−30〜1
80℃程度、好ましくは約O〜150℃で、一般に5分
〜30時間で反応は完結する。
用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸ハライド
(8)とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応
させて製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与え
ないものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ
基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を
使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される。
(8)とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応
させて製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与え
ないものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ
基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を
使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される。
カルボン酸(8)とハロゲン化剤との使用割合は特に限
定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場
合には、通常前者に対して、後者゛を大過剰m、また溶
媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル」程度、好ましくは2〜4倍モル量を
用いる。その反応温度及び反応時間も特に限定されない
が、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃
にて、30分間〜6時間開路で行なわれる。
定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場
合には、通常前者に対して、後者゛を大過剰m、また溶
媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル」程度、好ましくは2〜4倍モル量を
用いる。その反応温度及び反応時間も特に限定されない
が、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃
にて、30分間〜6時間開路で行なわれる。
カルボン酸(8)をトリフェニルホスフィンやジエチル
クロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、これに
化合物(102>を反応させる方法は、適当な溶媒中で
行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものな
らば、いずれも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物(102
)自体が塩基性化合物として動くため、これを理論はよ
り過剰に用いることによって反応は良好に進行するが、
必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無別塩基を用いることもできる。該反応
は約O〜150℃、好ましくは約0〜100℃で、約1
〜30時間行なうことにより達成される。化合物(10
2)に対するリン化合物及びカルボン酸(8)の使用割
合は、それぞれ、通常少なくとも等モル母程度、好まし
くは1〜3倍モルmである。
クロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、これに
化合物(102>を反応させる方法は、適当な溶媒中で
行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものな
らば、いずれも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物(102
)自体が塩基性化合物として動くため、これを理論はよ
り過剰に用いることによって反応は良好に進行するが、
必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無別塩基を用いることもできる。該反応
は約O〜150℃、好ましくは約0〜100℃で、約1
〜30時間行なうことにより達成される。化合物(10
2)に対するリン化合物及びカルボン酸(8)の使用割
合は、それぞれ、通常少なくとも等モル母程度、好まし
くは1〜3倍モルmである。
反応行程式−6
C式中R’ 、R2、R3、R’ 、Rθ、R7、B、
D、Q及びX冨は前記に同じ。〕 化合物(102)と化合物(9)の反応は、前記化合物
(102)と化合物(4)の反応と同様の反応条件下に
行ない得る。
D、Q及びX冨は前記に同じ。〕 化合物(102)と化合物(9)の反応は、前記化合物
(102)と化合物(4)の反応と同様の反応条件下に
行ない得る。
上記反応行程式−1において、出発原料として用いられ
る一般式(2)の化合物は、新規化合物を包含しており
、例えば以下に示す方法に従い製造される。
る一般式(2)の化合物は、新規化合物を包含しており
、例えば以下に示す方法に従い製造される。
反応行程式−7
R3R3
〔式中R1、R2、R3、REl及びXlは前記に同じ
。RI+1、R11、R23及びR2Aはそれぞれは水
素原子、低級アルキル基、フェニル基又はシクロアルキ
ル基をそれぞれを示す。〕一般式(201)の化合物と
一般式(10)の化合物との反応は、塩基性化合物の存
在下に行なわれる。塩基性化合物としては公知のものを
広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の態別塩基、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート
、ナトリウムエチラート等のアルコラード、トリエチル
アミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メ
チルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、DBN
lDBU、DABCO等の有機塩基が挙げられる。該反
応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶
媒としては反応に悪影響を与えない不活性のものがすべ
て用いられ、例えば水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、ブタノール、エヂレングリコール等のアルコ
ール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、N、N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等やこれらの混合
溶媒が挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等の金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有
利である。上記方法における一般式(201)の化合物
と一般式(8)の化合物との使用割合は特に限定されず
、広範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に対し
て後者を等モル−5倍モル、好ましくは等モル−2倍モ
ル但にて用いるのが望ましい。また、その反応温度も特
に限定されないが、通常室温〜200℃、好ましくは5
0〜150℃で行なわれる。反応時間は通常1〜30時
間、好ましくは1〜15時間である。
。RI+1、R11、R23及びR2Aはそれぞれは水
素原子、低級アルキル基、フェニル基又はシクロアルキ
ル基をそれぞれを示す。〕一般式(201)の化合物と
一般式(10)の化合物との反応は、塩基性化合物の存
在下に行なわれる。塩基性化合物としては公知のものを
広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の態別塩基、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート
、ナトリウムエチラート等のアルコラード、トリエチル
アミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メ
チルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、DBN
lDBU、DABCO等の有機塩基が挙げられる。該反
応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶
媒としては反応に悪影響を与えない不活性のものがすべ
て用いられ、例えば水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、ブタノール、エヂレングリコール等のアルコ
ール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、N、N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等やこれらの混合
溶媒が挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等の金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有
利である。上記方法における一般式(201)の化合物
と一般式(8)の化合物との使用割合は特に限定されず
、広範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に対し
て後者を等モル−5倍モル、好ましくは等モル−2倍モ
ル但にて用いるのが望ましい。また、その反応温度も特
に限定されないが、通常室温〜200℃、好ましくは5
0〜150℃で行なわれる。反応時間は通常1〜30時
間、好ましくは1〜15時間である。
一般式(202)の化合物から一般式(203)の化合
物を得る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるもの
であり、例えば適当な溶媒中にて化合物(202)を加
熱することにより化合物(203)に導くことができる
。用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テ
トラリン等の高沸点溶媒を例示できる。加熱温度として
は、通常100〜250℃、好ましくは150〜250
℃程度であり、1〜20時間程度開路反応は終了する。
物を得る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるもの
であり、例えば適当な溶媒中にて化合物(202)を加
熱することにより化合物(203)に導くことができる
。用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テ
トラリン等の高沸点溶媒を例示できる。加熱温度として
は、通常100〜250℃、好ましくは150〜250
℃程度であり、1〜20時間程度開路反応は終了する。
反応行程式−8
〔式中R1、R2、R3、Re及びR7は前記に同じ。
RI2はハロゲン原子を有する低級アルカノイルアミノ
低級アルキル基を示す。R13はピリジニウム低級アル
カノイルアミノ低級アルキル基又はピペリジニル低級ア
ルカノイルアミノ低級アルキル基を示す。〕 一般式(201)の化合物と一般式(10)の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、
例えばポリリン酸などの縮合リン酸類、正リン酸、焦リ
ン酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン
酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ
醒等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンボスフェート、
リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類
、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニッケル等
を挙げることができる。また使用される溶媒としては、
例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等を挙げるこ
とができる。一般式<201)の化合物と一般式(10
)の化合物との使用割合としては、特に限度がなく広い
範囲内で適宜選択することができるが、通常前者に対し
て後者を等モル同程度以上、好ましくは等モル−2倍モ
ル伍用いるのがよい。脱水縮合剤の使用〕としでは、特
に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式(2
01)の化合物に対して通常触媒m以上、好ましくは大
過剰量用いるのがよい。
低級アルキル基を示す。R13はピリジニウム低級アル
カノイルアミノ低級アルキル基又はピペリジニル低級ア
ルカノイルアミノ低級アルキル基を示す。〕 一般式(201)の化合物と一般式(10)の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、
例えばポリリン酸などの縮合リン酸類、正リン酸、焦リ
ン酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン
酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ
醒等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンボスフェート、
リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類
、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニッケル等
を挙げることができる。また使用される溶媒としては、
例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等を挙げるこ
とができる。一般式<201)の化合物と一般式(10
)の化合物との使用割合としては、特に限度がなく広い
範囲内で適宜選択することができるが、通常前者に対し
て後者を等モル同程度以上、好ましくは等モル−2倍モ
ル伍用いるのがよい。脱水縮合剤の使用〕としでは、特
に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式(2
01)の化合物に対して通常触媒m以上、好ましくは大
過剰量用いるのがよい。
該反応は、通常−30〜50℃、好ましくはO℃〜室温
付近にて好適に進行し、一般に1〜30時間程度開路反
応は終了する。
付近にて好適に進行し、一般に1〜30時間程度開路反
応は終了する。
化合物(204)とピリジン又はピペリジンとの反応は
、前記化合物(102>と化合物(4)との反応と同様
の反応条件下に行ない得る。
、前記化合物(102>と化合物(4)との反応と同様
の反応条件下に行ない得る。
一般式(6)の化合物及び一般式(9)の化合物は、新
規化合物を包含し、例えば下記反応行程式に示す方法に
従って製造される。
規化合物を包含し、例えば下記反応行程式に示す方法に
従って製造される。
反応行程式−9
X’ AC○X2+BH−+X’ ACOBX’ Co
(D)Q X+Bf−1→X’ Co (D> Q
B〔式中X、XI 、X2、A’ 、D及びBは前記に
同じ。〕 化合物(11)と化合物(5)の反応及び化合物(4)
と化合物(5)の反応は、前記化合物(102)と化合
物(4)との反応と同様の反応条件下に行ない得る。
(D)Q X+Bf−1→X’ Co (D> Q
B〔式中X、XI 、X2、A’ 、D及びBは前記に
同じ。〕 化合物(11)と化合物(5)の反応及び化合物(4)
と化合物(5)の反応は、前記化合物(102)と化合
物(4)との反応と同様の反応条件下に行ない得る。
一般式(7)の化合物は、新規化合物を包含し、例えば
下記反応行程式に示す方法に従って製造される。
下記反応行程式に示す方法に従って製造される。
反応行程式−10
(12> (5) (,7)〔式中X
I 、A’ 、Z及びBは前記に同じ。〕化合物(12
)と化合物(5)の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、
塩基性化合物の存在下行なわれる。ここで使用される塩
基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、金属
ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基、ピペリジン、
ピリジン、トリエチルアミン、DBN、DBU、DAB
CO等の有機塩基等を例示できる。また使用される溶媒
としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル
、水等を例示できる。また化合物(12)を溶媒として
用いてもよい。化合物(12)の使用量としては、化合
物(5)に対して通常大過剰量、好ましくは5〜10倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常0〜150℃、
好ましくは50〜100℃にて行なわれ、一般に1〜1
2時間程度開路終了する。
I 、A’ 、Z及びBは前記に同じ。〕化合物(12
)と化合物(5)の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、
塩基性化合物の存在下行なわれる。ここで使用される塩
基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、金属
ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基、ピペリジン、
ピリジン、トリエチルアミン、DBN、DBU、DAB
CO等の有機塩基等を例示できる。また使用される溶媒
としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル
、水等を例示できる。また化合物(12)を溶媒として
用いてもよい。化合物(12)の使用量としては、化合
物(5)に対して通常大過剰量、好ましくは5〜10倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常0〜150℃、
好ましくは50〜100℃にて行なわれ、一般に1〜1
2時間程度開路終了する。
反応行程式−11
OR’X’
〔式中、R1、R2、R3、R4、Re及び×1は前記
に同じ。〕 一般式(206)の化合物の環化反応は、酸の存在下、
無溶媒又は溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸
としては、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄
、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用さ
れ得る。ここで使用される溶媒としては、例えば二硫化
炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ジクロロメタン、ジクロルエタン、トリクロル
エタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類
が例示される。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良
いが、通常一般式(206)の化合物に対して通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル−6倍モル程度用いら
れる。該反応は、通常室温〜200″C1好ましくは5
0〜180℃付近にて好適に進行し、一般に10分〜7
時間開路にて終了する。
に同じ。〕 一般式(206)の化合物の環化反応は、酸の存在下、
無溶媒又は溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸
としては、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄
、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用さ
れ得る。ここで使用される溶媒としては、例えば二硫化
炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ジクロロメタン、ジクロルエタン、トリクロル
エタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類
が例示される。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良
いが、通常一般式(206)の化合物に対して通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル−6倍モル程度用いら
れる。該反応は、通常室温〜200″C1好ましくは5
0〜180℃付近にて好適に進行し、一般に10分〜7
時間開路にて終了する。
反応行程式−12
〔式中R’ 、R3、R’ 及びReは前記に同L;。
〕一般式(208)の化合物の環化反応は、前記一般式
(206)の化合物の環化反応と同様の条件下に行なわ
れる。
(206)の化合物の環化反応と同様の条件下に行なわ
れる。
反応行程式−13
〔式中、R1、R3、RA 、RG及びR7は前記に同
じ。〕 一般式(211)の化合物の環化反応は、酸の存在下、
適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等のアルカン酸、p−トルエンスルホン酸等
の有機酸等を例示できる。ここで使用される溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジクライム、モノグライム等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。該反応は、
通常O〜150℃、好ましくは0〜100℃付近にて好
適に進行し、30分〜24時間程度にて開路は終了する
。
じ。〕 一般式(211)の化合物の環化反応は、酸の存在下、
適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等のアルカン酸、p−トルエンスルホン酸等
の有機酸等を例示できる。ここで使用される溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジクライム、モノグライム等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。該反応は、
通常O〜150℃、好ましくは0〜100℃付近にて好
適に進行し、30分〜24時間程度にて開路は終了する
。
一般式(212>の化合物を一般式(210)の化合物
に導く反応は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等
の溶媒又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素、
パラジウム−黒等の接触還元触媒の存在下に、0〜10
0°C付近にて、水素圧1〜10気圧で0.5〜3時間
程開路理するか、又は臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール等の溶媒との
混合物中で、30〜150℃、好ましくは50〜120
℃に加熱処理することにより、一般式(210)の化合
物に導くことができる。また化合物(212)を加水分
解することによっても一般式(210)の化合物を得る
ことができる。
に導く反応は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等
の溶媒又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素、
パラジウム−黒等の接触還元触媒の存在下に、0〜10
0°C付近にて、水素圧1〜10気圧で0.5〜3時間
程開路理するか、又は臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール等の溶媒との
混合物中で、30〜150℃、好ましくは50〜120
℃に加熱処理することにより、一般式(210)の化合
物に導くことができる。また化合物(212)を加水分
解することによっても一般式(210)の化合物を得る
ことができる。
この加水分解は適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在
下にて行なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ア
セトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げ
ることができる。
下にて行なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ア
セトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げ
ることができる。
酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、
塩化アルミニウム等のルイス酸、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ化物の
混合物等を、また塩基性化合物としては例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属
水酸化物等をそれぞれ挙げることができる。該反応は通
常輩温〜150℃、好ましくは室温〜100℃にて好適
に進行し、一般に0.5〜15時間程時間線了する。
塩化アルミニウム等のルイス酸、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ化物の
混合物等を、また塩基性化合物としては例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属
水酸化物等をそれぞれ挙げることができる。該反応は通
常輩温〜150℃、好ましくは室温〜100℃にて好適
に進行し、一般に0.5〜15時間程時間線了する。
反応行程式−14
〔式中R3、R′、R6及び×1は前記に同じ。
RI6は低級アルキル基を示す。R17及びR盲8はそ
れぞれ低級アルキル基、シクロアルギル基又はフェニル
環上にハロゲン原子、低級アルキル基を有していてもよ
いフェニル低級アルキル基を示す。〕 一般式(207)の化合物と一般式(16)の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行な
われる。ここで使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチ
ラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド等を挙げることができる。ま
た溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパツール等のアルコール類、ジオキサン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルへルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等を挙げることができる。一般式(16)の化合
物の使用量としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜
選択すればよいが、通常一般式<207)の化合物に対
して少なくとも等モル量、好ましくは等モル−5倍モル
量使用するのがよい。該反応は、通常0〜70℃程度、
好ましくはO℃〜室温付近にて行なわれ、一般に0.5
〜12時間程度開路応は終了する。
れぞれ低級アルキル基、シクロアルギル基又はフェニル
環上にハロゲン原子、低級アルキル基を有していてもよ
いフェニル低級アルキル基を示す。〕 一般式(207)の化合物と一般式(16)の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行な
われる。ここで使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチ
ラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド等を挙げることができる。ま
た溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパツール等のアルコール類、ジオキサン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルへルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等を挙げることができる。一般式(16)の化合
物の使用量としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜
選択すればよいが、通常一般式<207)の化合物に対
して少なくとも等モル量、好ましくは等モル−5倍モル
量使用するのがよい。該反応は、通常0〜70℃程度、
好ましくはO℃〜室温付近にて行なわれ、一般に0.5
〜12時間程度開路応は終了する。
R1及びR2が共に水素原子である一般式(213)の
化合物と一般式(17)の化合物との反応及び一般式(
214)の化合物と一般式(18)の化合物との反応は
、前記一般式(207)の化合物と一般式(16)の化
合物との反応と同様の条件下に行なうことができる。
化合物と一般式(17)の化合物との反応及び一般式(
214)の化合物と一般式(18)の化合物との反応は
、前記一般式(207)の化合物と一般式(16)の化
合物との反応と同様の条件下に行なうことができる。
一般式(216)の化合物は、前記化合物(212>か
ら化合物(210>を得る反応と同様にして一般式(2
15)の化合物から製造される。
ら化合物(210>を得る反応と同様にして一般式(2
15)の化合物から製造される。
反応行程式−15
〔式中R3、R’ 、R” 、R7及びRI7は前記に
同じ。RI9は、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルキル基を有していてもよいフェニル低級アルキル基を
示す。〕 一般式(217)の化合物と一般式(1つ)の化合物と
の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存
在下にて行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
反応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれも使用可能
であるが、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、デト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、モノグライ
ム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の極性溶媒等を例示できる。使用される塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等の
金属アルコラード類、1.5−ジアザビシクロ(4,3
,0)ノネン−5,1,8−ジアザビシクロ(5,4,
0)ウンデセン−7,1゜4−ジアザビシクロ(2,2
,2)オクタン、トリエチルアミン等の有[2基等を例
示できる。一般式(1つ)の化合物の使用量としては、
一般式<217>の化合物に対して通常少な(とも等モ
ル、好ましくは等モル−2倍モル量使用するのがよい。
同じ。RI9は、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルキル基を有していてもよいフェニル低級アルキル基を
示す。〕 一般式(217)の化合物と一般式(1つ)の化合物と
の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存
在下にて行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
反応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれも使用可能
であるが、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、デト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、モノグライ
ム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の極性溶媒等を例示できる。使用される塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等の
金属アルコラード類、1.5−ジアザビシクロ(4,3
,0)ノネン−5,1,8−ジアザビシクロ(5,4,
0)ウンデセン−7,1゜4−ジアザビシクロ(2,2
,2)オクタン、トリエチルアミン等の有[2基等を例
示できる。一般式(1つ)の化合物の使用量としては、
一般式<217>の化合物に対して通常少な(とも等モ
ル、好ましくは等モル−2倍モル量使用するのがよい。
塩基性化合物の使用量としては、一般式(217>の化
合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
−5倍モル量使用するのがよい。該反応は通常O〜15
0℃、好ましくは室温〜100℃付近にて進行し、一般
に0.5〜8時間程開路て反応は終了する。
合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
−5倍モル量使用するのがよい。該反応は通常O〜15
0℃、好ましくは室温〜100℃付近にて進行し、一般
に0.5〜8時間程開路て反応は終了する。
一般式(218)の化合物の還元反応は、前記反応行程
式−1の一般式(101)の化合物の還元と同様の条件
下に行なうことができる。
式−1の一般式(101)の化合物の還元と同様の条件
下に行なうことができる。
一般式(219>の化合物と一般式(17)の化合物の
反応は、前記一般式(213)の化合物と一般式〈17
)の化合物の反応と反応温度以外は、同様の条件下に行
なわれる。反応温度は通常0〜90℃、好ましくは0〜
60℃付近とするのがよい。
反応は、前記一般式(213)の化合物と一般式〈17
)の化合物の反応と反応温度以外は、同様の条件下に行
なわれる。反応温度は通常0〜90℃、好ましくは0〜
60℃付近とするのがよい。
反応行程式−16
(221’) (222)(式
中RI 、R2、Re及びR7は前記に同じ。)R3/
及びR3″はR3と同じ。R4′及びR4”はR4と同
じ。但しRAI及びR3Jの少なくとも1つは水素原子
を示すものとし、R4″及びR3“の少なくとも1つは
ハロゲン原子を示すものとする。
中RI 、R2、Re及びR7は前記に同じ。)R3/
及びR3″はR3と同じ。R4′及びR4”はR4と同
じ。但しRAI及びR3Jの少なくとも1つは水素原子
を示すものとし、R4″及びR3“の少なくとも1つは
ハロゲン原子を示すものとする。
一般式(221)の化合物のハロゲン化反応は、後記反
応行程式−20における一般式(115)の化合物のハ
ロゲン化反応と同様の条件下に行なわれる。
応行程式−20における一般式(115)の化合物のハ
ロゲン化反応と同様の条件下に行なわれる。
前記反応行程式−13の出発原料である一般式(211
)の化合物は、例えば下記反応行程式−18の方法によ
り製造される。
)の化合物は、例えば下記反応行程式−18の方法によ
り製造される。
反応行程式−17
(225>
〔式中R1、R3及びR4は前記に同じ。Rθ′はフェ
ニル基を示す。〕 一般式(223)の化合物と一般式(2o)の化合物と
の反応は、前記反応行程式−15における一般式<21
7)の化合物と一般式(19)の化合物との反応と同様
の条件下に行なわれる。
ニル基を示す。〕 一般式(223)の化合物と一般式(2o)の化合物と
の反応は、前記反応行程式−15における一般式<21
7)の化合物と一般式(19)の化合物との反応と同様
の条件下に行なわれる。
一般式(223)の化合物を一般式(225)の化合物
に導く方法は、例えば■R2″′NHR26/ (21)(R25及びR2Bはそれぞれ低級アルキル基
を示す。)とホルムアルデヒドと反応させる方法(マン
ニッヒ反応(Hannich 1leaction)
)、■CH2(N−R25)2 (22)と反応させ
る\R28 方法、により導くことができる。
に導く方法は、例えば■R2″′NHR26/ (21)(R25及びR2Bはそれぞれ低級アルキル基
を示す。)とホルムアルデヒドと反応させる方法(マン
ニッヒ反応(Hannich 1leaction)
)、■CH2(N−R25)2 (22)と反応させ
る\R28 方法、により導くことができる。
■の方法は、一般式(223>の化合物、一般式(21
)の化合物及びホルムアルデヒドを酸の存在下、適当な
溶媒中にて反応させることにより行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、マンニッヒ反応で通常使用され
るものであれば、いずれも使用可能であるが、例えば水
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアル
コール類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、無水酢
酸等の酸無水物、アセトン、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒答又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用
される酸としては、塩酸、臭化水素酸等のwA酸、酢酸
等の有機酸等を例示できる。ホルムアルデヒドとしては
、20〜40重fa%ホルムアルデヒドを含む水溶液、
三量体、ポリ重合体(パラホルムアルデヒド)等が通常
使用される。
)の化合物及びホルムアルデヒドを酸の存在下、適当な
溶媒中にて反応させることにより行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、マンニッヒ反応で通常使用され
るものであれば、いずれも使用可能であるが、例えば水
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアル
コール類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、無水酢
酸等の酸無水物、アセトン、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒答又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用
される酸としては、塩酸、臭化水素酸等のwA酸、酢酸
等の有機酸等を例示できる。ホルムアルデヒドとしては
、20〜40重fa%ホルムアルデヒドを含む水溶液、
三量体、ポリ重合体(パラホルムアルデヒド)等が通常
使用される。
一般式(21)の化合物の使用量としては、一般式(2
23)の化合物に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜2倍モル量使用するのがよい。ホルムアル
デヒドの使用量としては、一般式<223)の化合物に
対して、少なくとも等モル、通常大過剰m使用するのが
よい。該反応は、通常0〜200℃、好ましくは空温〜
150℃付近にて好適に進行し、0.5〜10時間程度
開路反応は終了する。
23)の化合物に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜2倍モル量使用するのがよい。ホルムアル
デヒドの使用量としては、一般式<223)の化合物に
対して、少なくとも等モル、通常大過剰m使用するのが
よい。該反応は、通常0〜200℃、好ましくは空温〜
150℃付近にて好適に進行し、0.5〜10時間程度
開路反応は終了する。
■の方法は、酸の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下、
反応させることにより行なわれる。ここで使用される酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸□、
無水酢酸等の有機酸等を例示できるが、好ましくは無水
酢酸がよい。ここで使用される溶媒としては、前記■の
方法で使用される溶媒がいずれも使用可能である。化合
物(22)の使用量としては一般式(223>の化合物
に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−5
倍モル使用するのがよい。該反応は、通常O〜150℃
、好ましくは室温〜100℃付近にて、0.5〜5時間
程開路て終了する。
反応させることにより行なわれる。ここで使用される酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸□、
無水酢酸等の有機酸等を例示できるが、好ましくは無水
酢酸がよい。ここで使用される溶媒としては、前記■の
方法で使用される溶媒がいずれも使用可能である。化合
物(22)の使用量としては一般式(223>の化合物
に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−5
倍モル使用するのがよい。該反応は、通常O〜150℃
、好ましくは室温〜100℃付近にて、0.5〜5時間
程開路て終了する。
反応行程式−18
R3R3
(式中、R1、R2、R3、RA 、Re 、R7及び
XIは前記に同じ。RIAはC1〜Cooのアルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、又は基−A”B(A”は
ヒドロキシ基を有することのある低級アルキレン基、B
は前記に同じ。)を示す。〕 化合物(102)と化合物(13)との反応は、前記化
合物(102)と化合物(4)との反応と同様の反応条
件下に行ない得る。
XIは前記に同じ。RIAはC1〜Cooのアルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、又は基−A”B(A”は
ヒドロキシ基を有することのある低級アルキレン基、B
は前記に同じ。)を示す。〕 化合物(102)と化合物(13)との反応は、前記化
合物(102)と化合物(4)との反応と同様の反応条
件下に行ない得る。
反応行程式−19
3R3
(2> (111)〔式中R
1、R2、R3及びRAは前記に同じ。
1、R2、R3及びRAは前記に同じ。
R15は低級アルケニル基、低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基又はCγ〜C1゜の
低級アルキル基を示づ。〕一般式(2)の化合物と一般
式(14)の化合物の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中
、脱水剤の不存在下又は存在下に行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、N−メチルピロリドン等の非プロトン性極
性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤と
しては、例えばモレキュラーシーブ等の通常の溶媒の脱
水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗化ホウ素等の
鉱酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸等を挙げるこ
とができる。該反応は、通常空温〜250℃、好ましく
は50〜200℃程度にて行なわれ、一般に1〜48時
間程度開路応は終了する。一般式(14)の化合物の使
用量としては、特に制限されないが、通常一般式(2)
の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モ
ル−大過剰量使用するのがよい。また脱水剤の使用量と
しては、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる場
合には触媒量用いるのがよい。斯くして得られた一般式
(111)の化合物は、単離されることな(、次の還元
反応に供される。
ルキル基、フェニル低級アルキル基又はCγ〜C1゜の
低級アルキル基を示づ。〕一般式(2)の化合物と一般
式(14)の化合物の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中
、脱水剤の不存在下又は存在下に行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、N−メチルピロリドン等の非プロトン性極
性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤と
しては、例えばモレキュラーシーブ等の通常の溶媒の脱
水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗化ホウ素等の
鉱酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸等を挙げるこ
とができる。該反応は、通常空温〜250℃、好ましく
は50〜200℃程度にて行なわれ、一般に1〜48時
間程度開路応は終了する。一般式(14)の化合物の使
用量としては、特に制限されないが、通常一般式(2)
の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モ
ル−大過剰量使用するのがよい。また脱水剤の使用量と
しては、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる場
合には触媒量用いるのがよい。斯くして得られた一般式
(111)の化合物は、単離されることな(、次の還元
反応に供される。
一般式(111)の化合物の還元反応には、種々の方法
が適用でき、例えば前記一般式(101)の化合物の還
元反応条件を利用できるが、好ましくは水素化還元剤を
用いる還元法が好適に利用される。用いられる水素化還
元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、シボラン等が挙げられ、その使
用量は、通常化合物(111)に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル−10倍モルの範囲である。水素
化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた場
合には、化合物(111)と2倍モル沿用いるのが好都
合である。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジグライム等のエーテル類等を用い、通常的−60〜5
0 ’C1好ましくは一り0℃〜室温にて、約10分間
〜5時開路度で行なわれる。なお、還元剤として水素化
アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合には、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無
水の溶媒を用いるのがよい。
が適用でき、例えば前記一般式(101)の化合物の還
元反応条件を利用できるが、好ましくは水素化還元剤を
用いる還元法が好適に利用される。用いられる水素化還
元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、シボラン等が挙げられ、その使
用量は、通常化合物(111)に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル−10倍モルの範囲である。水素
化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた場
合には、化合物(111)と2倍モル沿用いるのが好都
合である。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジグライム等のエーテル類等を用い、通常的−60〜5
0 ’C1好ましくは一り0℃〜室温にて、約10分間
〜5時開路度で行なわれる。なお、還元剤として水素化
アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合には、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無
水の溶媒を用いるのがよい。
反応行程式−20
(式中R1、R2、R5、Re及びR7は前記に同じ。
R3t 、RA t 、R31F及びR4″は後記に同
じ。〕 一般式(113)の化合物のハロゲン化反応は、通常の
ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応に使用
されるハロゲン化剤としては公知のものを広く使用でき
、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は−塩化ヨウ素
、スルフリルクロライド、N−ブロムコハク酸イミド、
N−クロルコハク酸イミド等のN−ハロゲノコハク酸イ
ミド等のハロゲン化剤を挙げることができる。ハロゲン
化剤の使用量としては、通常一般式(113)の化合物
に対して等モルM用いるのがよい。該反応に用いられる
溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸
、プロピオン酸、水等が挙げられる。該反応において、
反応温度は通常O℃〜反応溶媒の沸点、好ましくは0〜
40℃とするのがよく、通常1〜10時間程度開路応は
終了する。
じ。〕 一般式(113)の化合物のハロゲン化反応は、通常の
ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応に使用
されるハロゲン化剤としては公知のものを広く使用でき
、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は−塩化ヨウ素
、スルフリルクロライド、N−ブロムコハク酸イミド、
N−クロルコハク酸イミド等のN−ハロゲノコハク酸イ
ミド等のハロゲン化剤を挙げることができる。ハロゲン
化剤の使用量としては、通常一般式(113)の化合物
に対して等モルM用いるのがよい。該反応に用いられる
溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸
、プロピオン酸、水等が挙げられる。該反応において、
反応温度は通常O℃〜反応溶媒の沸点、好ましくは0〜
40℃とするのがよく、通常1〜10時間程度開路応は
終了する。
反応行程式−21
R3R3
〔式中R1、R3、R’ 、Rθ R7及びR+5は、
前記に同じ。) 一般式(212)の化合物と一般式(14)の化合物と
の反応は、適当な溶媒中、脱水剤の存在下に行なわれる
。ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。脱水剤としては、例えばモレキュラーシーブ等の通
常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗
化ホウ素等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を挙げることができる。該反応は、通常O〜150℃
、好ましくは室温〜100℃付近にて、一般に1〜48
時間程度開路応は終了する。一般式(14)の化合物の
使用mとしては、特に制限されないが、通常一般式(2
12)の化合物に対して通常少なくとも等モル胆、好ま
しくは等モル−2倍モルm使用するのがよい。また脱水
剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大過剰口、
酸を用いる場合には、触媒量用いるのがよい。
前記に同じ。) 一般式(212)の化合物と一般式(14)の化合物と
の反応は、適当な溶媒中、脱水剤の存在下に行なわれる
。ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。脱水剤としては、例えばモレキュラーシーブ等の通
常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗
化ホウ素等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を挙げることができる。該反応は、通常O〜150℃
、好ましくは室温〜100℃付近にて、一般に1〜48
時間程度開路応は終了する。一般式(14)の化合物の
使用mとしては、特に制限されないが、通常一般式(2
12)の化合物に対して通常少なくとも等モル胆、好ま
しくは等モル−2倍モルm使用するのがよい。また脱水
剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大過剰口、
酸を用いる場合には、触媒量用いるのがよい。
一般式(226)の化合物の還元反応は、前記一般式(
101)の化合物の還元反応と同様の条件下に行ない得
る。
101)の化合物の還元反応と同様の条件下に行ない得
る。
尚、一般式(225)の化合物において、RI5がフェ
ニル低級アルキル基のとき、上記還RAはフェニル低級
アルキル基)である化合物(116)が得られることが
ある。この化合物と一般式(115)の化合物は、通常
の分離手段で容易に分離可能である。
ニル低級アルキル基のとき、上記還RAはフェニル低級
アルキル基)である化合物(116)が得られることが
ある。この化合物と一般式(115)の化合物は、通常
の分離手段で容易に分離可能である。
斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィー等を例示できる。
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィー等を例示できる。
尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含するもの
である。
である。
本発明の一般式(1)で表わされるインダン誘導体は、
医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包
含する。上記において、酸としては、例えば塩酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の
有機酸を使用できる。
医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包
含する。上記において、酸としては、例えば塩酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の
有機酸を使用できる。
本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は試形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤
、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバ
ター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム
塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン
、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タ
ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコ
ール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき
、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態
に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広
(使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂
、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラ
チン、半合成グリセライド等を挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌
され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤
、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤
としてこの分野において慣用されているものをすべて使
用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は試形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤
、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバ
ター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム
塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン
、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タ
ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコ
ール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき
、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態
に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広
(使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂
、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラ
チン、半合成グリセライド等を挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌
され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤
、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤
としてこの分野において慣用されているものをすべて使
用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な回の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示できる
。
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示できる
。
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式(1)の化
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中1〜70重量%である。
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中1〜70重量%である。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その池の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、F!
!A濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口
投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。
態、患者の年齢、性別その池の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、F!
!A濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口
投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。
上記医薬製剤の投与mは用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾息の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式(1)の化合物の辿が1日当り体m
11U当り約0.2〜200mg程度とするのがよい。
の条件、疾息の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式(1)の化合物の辿が1日当り体m
11U当り約0.2〜200mg程度とするのがよい。
実 施 例
以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を掲げる。
参考例1
2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−メチル−1日
−インデンー1−オン196g、水酸化カリウム8C1
及びメタノール2.5Qの混合物を30分間加熱還流後
、室温まで冷却し、シンナミルブロマイド250gを激
しく撹拌しながら滴下する。8時間同温度で撹拌後、析
出結晶を枦取、冷メタノールで洗浄後、乾燥する。エタ
ノールより再結晶して、126gの7−ジンナミルオキ
シー2,3−ジヒドロ−4−メチル−1日−インデンー
1−オンを得る。
−インデンー1−オン196g、水酸化カリウム8C1
及びメタノール2.5Qの混合物を30分間加熱還流後
、室温まで冷却し、シンナミルブロマイド250gを激
しく撹拌しながら滴下する。8時間同温度で撹拌後、析
出結晶を枦取、冷メタノールで洗浄後、乾燥する。エタ
ノールより再結晶して、126gの7−ジンナミルオキ
シー2,3−ジヒドロ−4−メチル−1日−インデンー
1−オンを得る。
mp 110〜111℃
無色針状晶
参考例2
7−ジンナミルオキシー2.3−ジヒドロ−4−メチル
−IH−インデン−1−オン7q及びテトラシン40戚
を3時間窒素気流中、加熱還流する。反応終了後、室温
まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液;n−ヘキサン:酢酸エチル−10:1)により精
製する。エタノールより再結晶して、2.640の2.
3−ジヒドロ−7−ヒドOキシ−4−メチル−6−(1
−フェニル−2−プロペニル)−1H−インデン−1−
オンを得る。
−IH−インデン−1−オン7q及びテトラシン40戚
を3時間窒素気流中、加熱還流する。反応終了後、室温
まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液;n−ヘキサン:酢酸エチル−10:1)により精
製する。エタノールより再結晶して、2.640の2.
3−ジヒドロ−7−ヒドOキシ−4−メチル−6−(1
−フェニル−2−プロペニル)−1H−インデン−1−
オンを得る。
rrN) 131〜131.5℃
無色鱗片状晶
参考例3
7−ヒドロキシ−4,6−シメチルー1−インダノンオ
キシム16.2(Jを200m12酢酸に溶解させ、酸
化白金触媒1.OQを加え、水素圧5気圧にて室温で8
時間接触還元する。触媒をF別した後、tP液を減圧下
に濃縮乾固する。残渣にエタノール200−を加え溶解
し、塩酸ガスを吹き込み飽和する。減圧下で溶媒を濃縮
乾固し、残漬をイソプロパツールから再結晶して無色針
状晶の1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ
−4,6−ジメチル−1日−インデン塩酸塩3.40G
を得る。
キシム16.2(Jを200m12酢酸に溶解させ、酸
化白金触媒1.OQを加え、水素圧5気圧にて室温で8
時間接触還元する。触媒をF別した後、tP液を減圧下
に濃縮乾固する。残渣にエタノール200−を加え溶解
し、塩酸ガスを吹き込み飽和する。減圧下で溶媒を濃縮
乾固し、残漬をイソプロパツールから再結晶して無色針
状晶の1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ
−4,6−ジメチル−1日−インデン塩酸塩3.40G
を得る。
mp 229〜230℃(分解)
適当な出発原料を用い、実施例3と同様にして下記の化
合物を得る。
合物を得る。
1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−
メチル−6−5ec−ブチル−1日−インデン塩酸塩 mp 177.5〜179℃(メタノール−エーテル
) 無色粉末状 1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,
2,4,6−テトラメチル−1日−インデン塩酸塩 mp 231〜233℃(エタノール)無色針状晶 参考例4 1−アミノ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー2,
3−ジヒドロ−1日−インデン17.79及びトリエチ
ルアミン15.2gのクロロホルム200−溶液に水冷
撹拌下、クロロアセチルクロライド13.56gを滴下
する。滴下終了後、25℃で3時l5iI撹拌する。反
応終了後、反応混合物を1N−塩酸水溶液100諧で洗
浄し、つづいて水100mQで3回洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。エタノ
ールから再結晶して、219の1−クロロアセチルアミ
ノ−2,3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロ
キシー1H−インデンを得る。
メチル−6−5ec−ブチル−1日−インデン塩酸塩 mp 177.5〜179℃(メタノール−エーテル
) 無色粉末状 1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,
2,4,6−テトラメチル−1日−インデン塩酸塩 mp 231〜233℃(エタノール)無色針状晶 参考例4 1−アミノ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー2,
3−ジヒドロ−1日−インデン17.79及びトリエチ
ルアミン15.2gのクロロホルム200−溶液に水冷
撹拌下、クロロアセチルクロライド13.56gを滴下
する。滴下終了後、25℃で3時l5iI撹拌する。反
応終了後、反応混合物を1N−塩酸水溶液100諧で洗
浄し、つづいて水100mQで3回洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。エタノ
ールから再結晶して、219の1−クロロアセチルアミ
ノ−2,3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロ
キシー1H−インデンを得る。
mp 131〜132℃
無色針状晶
参考例4と同様にして適当な出発原料を用いて下記第1
表に記載の化合物を得る。
表に記載の化合物を得る。
参考例8
(3−メトキシフェニル)ピペラジン2.000をクロ
ロホルム201Tl12に溶解し、トリエチルアミン1
.40mQ加え、つづいて0℃でクロロアセチルクロラ
イド0.92−を少量づつ加え、滴下終了後更に同温度
で30分間撹拌する。反応終了後、反応混合物を水洗し
、つづいて無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して、油状物の1−クロロアセチル−4−(3−メト
キシフェニル)とペラジン3.2gを得る。
ロホルム201Tl12に溶解し、トリエチルアミン1
.40mQ加え、つづいて0℃でクロロアセチルクロラ
イド0.92−を少量づつ加え、滴下終了後更に同温度
で30分間撹拌する。反応終了後、反応混合物を水洗し
、つづいて無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して、油状物の1−クロロアセチル−4−(3−メト
キシフェニル)とペラジン3.2gを得る。
参考例9
4−(3−クロロフェニル)ピペラジン1.5C1及び
水素化ナトリウム0.31gの混合物に0℃で、エピク
ロルヒドリン2.4mGを加え、その後室温で30分撹
拌する。反応終了後、酢酸エチル100mQを加えて抽
出し、抽出液を水洗後(100鵬X5回)、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮して、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸
エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製して、1.66
0の4−(3−クロロフェニル)−1−(2,3−エポ
キシプロピル)ピペラジンを油状物として得る。
水素化ナトリウム0.31gの混合物に0℃で、エピク
ロルヒドリン2.4mGを加え、その後室温で30分撹
拌する。反応終了後、酢酸エチル100mQを加えて抽
出し、抽出液を水洗後(100鵬X5回)、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮して、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸
エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製して、1.66
0の4−(3−クロロフェニル)−1−(2,3−エポ
キシプロピル)ピペラジンを油状物として得る。
参考例10
2.4−ジメチルフェニルシンナメート10gを80℃
にて溶融し、撹拌下、微粉砕塩化アルミニウム7.93
gを加え、10分間同温で撹拌した後、反応液に氷10
0Qを加え、塩化メチレン200−にて抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧澱縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:n−
ヘキサン=1:1)にて精製後、エタノールより再結晶
して、2.8’lの2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ
−3−フェニル−1H−インデン−1−オンを得る。
にて溶融し、撹拌下、微粉砕塩化アルミニウム7.93
gを加え、10分間同温で撹拌した後、反応液に氷10
0Qを加え、塩化メチレン200−にて抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧澱縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:n−
ヘキサン=1:1)にて精製後、エタノールより再結晶
して、2.8’lの2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ
−3−フェニル−1H−インデン−1−オンを得る。
淡黄色粉末状
mp 137〜138℃
参考例11
4.6−シメチルー2−(2−フェニルアセチル)フェ
ノール212.6(]をN、N、N’ 。
ノール212.6(]をN、N、N’ 。
N′−テトラメチルジアミノメタン350ITII2に
溶解し、水冷撹拌下、無水酢酸350−を滴下する。
溶解し、水冷撹拌下、無水酢酸350−を滴下する。
更に室温にて、2時間撹拌後、反応液を氷1 kg中に
注ぎ込み激しく撹拌する。析出品を枦取し、水洗、乾燥
後、エタノールより再結晶して、1869の2.4−ジ
メチル−6−(2−フェニルアクリロイル)フェノール
を得る。
注ぎ込み激しく撹拌する。析出品を枦取し、水洗、乾燥
後、エタノールより再結晶して、1869の2.4−ジ
メチル−6−(2−フェニルアクリロイル)フェノール
を得る。
無色針状晶
mp 83〜84℃
参考例12
水冷撹拌下、濃硫酸15鵬中に2.4−ジメチル−6−
(2−フェニルアクリロイル)フェノール3.Oqを少
量ずつ加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を氷1
009中に注ぎ込み、塩化メチレン2001112で抽
出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥する。減圧aF!m、得られた残渣をエタノールより
再結晶して、2.11gの2.3−ジヒドロ−4,6−
シメチルー2−フェニル−7−ヒドロキシ−1H−イン
デン−1−オンを得る。
(2−フェニルアクリロイル)フェノール3.Oqを少
量ずつ加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を氷1
009中に注ぎ込み、塩化メチレン2001112で抽
出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥する。減圧aF!m、得られた残渣をエタノールより
再結晶して、2.11gの2.3−ジヒドロ−4,6−
シメチルー2−フェニル−7−ヒドロキシ−1H−イン
デン−1−オンを得る。
mp90.5〜91℃
無色プリズム状
NMR(CDCQo)δ:
9.03 (s、IH)
7.42〜7.08 (m、6H)
3.92 (d−d、IH,J=8.4Hz、3.6H
z ) 3.52 (d−d、1H,J=16.8l−(z 。
z ) 3.52 (d−d、1H,J=16.8l−(z 。
8.4H2)
3.02 (d−d、1H1J=16.8Hz 。
3、6)−1z )
2.23 (s、6H)
参考例12と同様の条件下に適当な出発原料を用いて第
2表の化合物を得る。
2表の化合物を得る。
参考例19
2′−メトキシ−5′ −メチルプロピオフェノン14
0Q及びベンズアルデヒド83.40のエタノール1.
5Q溶液に、撹拌下、20%水酸化ナトリウム水溶液1
54−を加える。−晩室温にて撹拌後10%塩酸を加え
、酸性とした後、ベンゼン抽出を行なう。水、飽和食塩
水の順で洗浄後、乾燥して、212gの2′−メトキシ
−5′−メチル−2−ベンジリデンプロピオフェノンを
得る。
0Q及びベンズアルデヒド83.40のエタノール1.
5Q溶液に、撹拌下、20%水酸化ナトリウム水溶液1
54−を加える。−晩室温にて撹拌後10%塩酸を加え
、酸性とした後、ベンゼン抽出を行なう。水、飽和食塩
水の順で洗浄後、乾燥して、212gの2′−メトキシ
−5′−メチル−2−ベンジリデンプロピオフェノンを
得る。
黄色油状物
N〜IR(CDCQ3 )δ:
2.20 (s、3H)
2.30 (s、3H)
3.37 (s、3H)
6.81 (d、2H%J=7Hz )7.00〜7.
60 (m、8H) 参考例20 2′−メトキシ−5′−メチル−2−ベンジリデンプロ
ピオフェノン210Qにトリフルオロ酸M 1 kaを
加え、撹拌下、10時間加熱還流する。
60 (m、8H) 参考例20 2′−メトキシ−5′−メチル−2−ベンジリデンプロ
ピオフェノン210Qにトリフルオロ酸M 1 kaを
加え、撹拌下、10時間加熱還流する。
反応終了後、濃縮し、塩化メチレンにて抽出する。
飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順に洗浄後
、乾燥する。濃縮後、ベンゼンにて再結晶して、インデ
ン骨格の2位と3位のシス体トランス体の混合物として
(以後シス・トランス混合物はこの意味)2.3−ジヒ
ドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−7−メトキシ
−1日−インデンー1−オン40oを得る。
、乾燥する。濃縮後、ベンゼンにて再結晶して、インデ
ン骨格の2位と3位のシス体トランス体の混合物として
(以後シス・トランス混合物はこの意味)2.3−ジヒ
ドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−7−メトキシ
−1日−インデンー1−オン40oを得る。
シス体
N〜IR(CDCQ3)δ:
0.81 (d、3H,J=7Hz )1.95 (S
、3H) 3.00 (d、 q、IH,J=7Hz >3.95
(s、3H) 4.57(d、IH,J=7Hz ) 6.70〜7.47 (m17H) トランス体 NMR(CDC(13)δ: 1、 34 (d、 3 ト1 、 J
=71−1z>1.84 (S13H) 2.501. q、1H,J=4Hz 5J=7H2) 3.90〜4.70 (m、7H) 6 、 70〜7. 47 (m、 7
ト1 )参考例21 2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−
7−メトキシ−1日−インデンー1−オン19.6g、
ヨウ化ナトリウム11.5CI及び塩化アルミニウム1
0.3C]のアセトニトリル200mQ溶液を室温にて
2時間撹拌する。反応終了後、反応液を水に注ぎ込み、
ジクロロメタンにて抽出する。一度セライト濾過後、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。乾
燥後、濃縮して、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロ
マドグラフィーにて精IuTる。n−ヘキサンより再結
晶して、11.4(]のシス・トランス混合物として、
2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−
7−ヒドロキシ−・1H−インデン−1−オンを得る。
、3H) 3.00 (d、 q、IH,J=7Hz >3.95
(s、3H) 4.57(d、IH,J=7Hz ) 6.70〜7.47 (m17H) トランス体 NMR(CDC(13)δ: 1、 34 (d、 3 ト1 、 J
=71−1z>1.84 (S13H) 2.501. q、1H,J=4Hz 5J=7H2) 3.90〜4.70 (m、7H) 6 、 70〜7. 47 (m、 7
ト1 )参考例21 2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−
7−メトキシ−1日−インデンー1−オン19.6g、
ヨウ化ナトリウム11.5CI及び塩化アルミニウム1
0.3C]のアセトニトリル200mQ溶液を室温にて
2時間撹拌する。反応終了後、反応液を水に注ぎ込み、
ジクロロメタンにて抽出する。一度セライト濾過後、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。乾
燥後、濃縮して、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロ
マドグラフィーにて精IuTる。n−ヘキサンより再結
晶して、11.4(]のシス・トランス混合物として、
2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−
7−ヒドロキシ−・1H−インデン−1−オンを得る。
無色プリズム状晶
シス体
NMR(CDC123)δ:
0、 81 (d 、 3 ト1 、 J=7H7
)1、 89 (s、 3 ト1 )3.
08 (d、 q、IH,J=7Hz >4.61 (
d、IH1J=7t−1z )6.57〜7.47 (
m、7H) 8.94 (sllH) トランス体 NMR(CDC123)δ: 1.37 (d、3H,J=7Hz >1.80 (s
、3H) 2.58 (d、 q、IH,J=4Hz 、J
=7H2) 3.98 (d、 1H,j=7Hz >参考例
22 2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−)1二ルー
7−ヒドロキシー1H−インデン−1−オン19.0Q
、クロチルブロマイド13.989及び水酸化カリウム
5.47CIのアセトン200m12溶液を撹拌下、加
熱還流する。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて抽出、水
、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥する。溶媒を濃縮後、メ
タノールにて再結晶して、シス・トランスの混合物とし
て、2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニ
ル−7−りロチルオキシー1H−インデン−1−オン1
1.80を得る。
)1、 89 (s、 3 ト1 )3.
08 (d、 q、IH,J=7Hz >4.61 (
d、IH1J=7t−1z )6.57〜7.47 (
m、7H) 8.94 (sllH) トランス体 NMR(CDC123)δ: 1.37 (d、3H,J=7Hz >1.80 (s
、3H) 2.58 (d、 q、IH,J=4Hz 、J
=7H2) 3.98 (d、 1H,j=7Hz >参考例
22 2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−)1二ルー
7−ヒドロキシー1H−インデン−1−オン19.0Q
、クロチルブロマイド13.989及び水酸化カリウム
5.47CIのアセトン200m12溶液を撹拌下、加
熱還流する。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて抽出、水
、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥する。溶媒を濃縮後、メ
タノールにて再結晶して、シス・トランスの混合物とし
て、2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニ
ル−7−りロチルオキシー1H−インデン−1−オン1
1.80を得る。
無色棒状晶
mp 138.5〜139.5℃
シス体
N M R(CD CQ 3 ) δ :0、 78
(d、3H,J=7Hz )1、 66〜1.
78 (ml 3H)1、 93 (S、3H) 2.98 (d、q、1H,J=7Hz )4、
70〜4.83 (m、2H)5、 56〜6. 2
0 (ml 2H)6.67〜7.43 (m、7
H) トランス体 N M R(CD CQ 3)δ: 1.67(d 、 3 ト1 % J=7
ト1z)1.66〜1.78 (m、3H) 1.82 (s、3H) 2.48 (d、 q、1 H1J=4tl 、J=7
Hz) 4 、 53〜4. 67 (m、 2
ト1 )5.56〜6.20 (m、2H) 6.67〜7.43 (m、7H) 参考例23 2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−
4−メチル−7−クロチルオキシ−1H−インデン−1
−オン11C+をテトラリン55加に加え、撹拌下、6
時間加熱還流する。反応終了後、テトラリンを濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て′vi製する。シス・トランスの混合物として、2.
3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−6−
(1−ブテン−3−イル)−7−ヒドロキシ−1H−イ
ンデン−1−オン11.2C1を1qる。
(d、3H,J=7Hz )1、 66〜1.
78 (ml 3H)1、 93 (S、3H) 2.98 (d、q、1H,J=7Hz )4、
70〜4.83 (m、2H)5、 56〜6. 2
0 (ml 2H)6.67〜7.43 (m、7
H) トランス体 N M R(CD CQ 3)δ: 1.67(d 、 3 ト1 % J=7
ト1z)1.66〜1.78 (m、3H) 1.82 (s、3H) 2.48 (d、 q、1 H1J=4tl 、J=7
Hz) 4 、 53〜4. 67 (m、 2
ト1 )5.56〜6.20 (m、2H) 6.67〜7.43 (m、7H) 参考例23 2.3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−
4−メチル−7−クロチルオキシ−1H−インデン−1
−オン11C+をテトラリン55加に加え、撹拌下、6
時間加熱還流する。反応終了後、テトラリンを濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て′vi製する。シス・トランスの混合物として、2.
3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−フェニル−6−
(1−ブテン−3−イル)−7−ヒドロキシ−1H−イ
ンデン−1−オン11.2C1を1qる。
黄色油状
シス体
NMR(CDCQ3 )δ:
0.80 (d13H,J=7)(z )1.36 (
d、3H,J=8Hz )1.87 (s13H) 3、 10 (d、 Q 、 3H,J=
7Hz)3、 70〜4.06 (m、 1H)4
.57(d、1H,J=7Hz )4.93〜5.
23 (m、2H)5.80〜6.26 (m、1
H) 6、 66〜7.43 (m、6l−1)9、 23
(s、IH) トランス体 NMR(CDC(13)δ: 1.34 (d、3H,J=7Hz )1.36 (d
、3H,J=8Hz )1.80 (S、3H) 2.58 (d、 q、IH1J=4Hz 、7Hz
)3.94 (d、1 H,J=4H2)3.70〜4
.06 (m、1H) 4.93〜5.23 (m、2H) 5.80〜6.26 (m、IH) 6.66〜7.43 (m、6H) 9.33 (s、IH) 参考例24 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー1H−インデン−1−オン10gをジメチルホルムア
ミド200mQに溶解し、60%水素化ナトリウム5.
’45gを少釘ずつ加え、室温で30分撹拌する。p−
アニスアルデヒド6.91m12を加え、更に空温で、
1時間撹拌する。
d、3H,J=8Hz )1.87 (s13H) 3、 10 (d、 Q 、 3H,J=
7Hz)3、 70〜4.06 (m、 1H)4
.57(d、1H,J=7Hz )4.93〜5.
23 (m、2H)5.80〜6.26 (m、1
H) 6、 66〜7.43 (m、6l−1)9、 23
(s、IH) トランス体 NMR(CDC(13)δ: 1.34 (d、3H,J=7Hz )1.36 (d
、3H,J=8Hz )1.80 (S、3H) 2.58 (d、 q、IH1J=4Hz 、7Hz
)3.94 (d、1 H,J=4H2)3.70〜4
.06 (m、1H) 4.93〜5.23 (m、2H) 5.80〜6.26 (m、IH) 6.66〜7.43 (m、6H) 9.33 (s、IH) 参考例24 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー1H−インデン−1−オン10gをジメチルホルムア
ミド200mQに溶解し、60%水素化ナトリウム5.
’45gを少釘ずつ加え、室温で30分撹拌する。p−
アニスアルデヒド6.91m12を加え、更に空温で、
1時間撹拌する。
反応混合物を氷水500m12に注ぎ込み、塩酸酸性と
した後、析出晶を枦取する。水、n−ヘキサンで洗浄後
、乾燥する。エタノールより再結晶して、16.09G
lの2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロ
キシー2−(4−メトキシベンジリデン)−1H−イン
デン−1−オンを得る。
した後、析出晶を枦取する。水、n−ヘキサンで洗浄後
、乾燥する。エタノールより再結晶して、16.09G
lの2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロ
キシー2−(4−メトキシベンジリデン)−1H−イン
デン−1−オンを得る。
黄色針状晶
rrl 192〜193℃
参考例25
2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−メトキシベンジリデン)一1H−インデン
−1−オン16.09C1を酢酸エチル150誦、酢酸
100鵬の混合溶媒に溶解させ、パラジウム黒1.59
存在下、室温、3気圧水素圧にて接触還元を行なう。触
媒を枦去し、炉液を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン
:酢酸エチル=9 : 1 )にて精製後、無色油状の
2゜3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−メトキシベンジル)−1H−インデン−1
−オン8.50を得る。
ー2−(4−メトキシベンジリデン)一1H−インデン
−1−オン16.09C1を酢酸エチル150誦、酢酸
100鵬の混合溶媒に溶解させ、パラジウム黒1.59
存在下、室温、3気圧水素圧にて接触還元を行なう。触
媒を枦去し、炉液を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン
:酢酸エチル=9 : 1 )にて精製後、無色油状の
2゜3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−メトキシベンジル)−1H−インデン−1
−オン8.50を得る。
NMR(CDCQ3 )δ:
2.12 (s、3H)
2.18 (s、3H)
2.40〜3.40 (m、5H)
3.76 (s、3H)
6.81 <d、2H,J=8H2)
7.09 (s、IH)
7.11 (d、2H,J=8Hz )9.03 (
S、1H) 参考例26 参考例25と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
S、1H) 参考例26 参考例25と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−ベンジル−1H−インデン−1−オン 無色プリズム状 ml) 107〜108℃(エタノールより再結晶)
NMR(CDCQ3 )δ: 2.11 (s、3H) 2.19 (s、3H) 2.40〜3.50 (m15H) 7.13 (s、IH) 7.25 (m、5H) 9.04 (s、IH) 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−クロロベンジル)−1H−インデンー1−
オン 無色プリズム状 mp 1o8〜109°C(n−ヘキサンより再結晶) NMR(CDC(!3 )δ: 2.12(813ト1 ) 2.19 (s、3H) 2.20〜3.40 (m、5H) 7.09 (sllH) 7.10〜7.40 (m14H) 8、70〜9.30 (broad s、1H)2.3
−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー2−
(3,4−メチレンジオキシベンジル〉−1H−インデ
ン−1−オン 無色プリズム状 mp 108〜109℃(エタノールより再結晶)N
MR(CDCQ3 )δ: 2.17 (s、3H) 2.21 (s、3H) 2.40〜3.40 (m、5H) 5.90 (s、2H) 6、 71 (m、3H) 7、 13 (s、 1H) 9.04 (s、IH) 参考例27 参考例24と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
ー2−ベンジル−1H−インデン−1−オン 無色プリズム状 ml) 107〜108℃(エタノールより再結晶)
NMR(CDCQ3 )δ: 2.11 (s、3H) 2.19 (s、3H) 2.40〜3.50 (m15H) 7.13 (s、IH) 7.25 (m、5H) 9.04 (s、IH) 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−クロロベンジル)−1H−インデンー1−
オン 無色プリズム状 mp 1o8〜109°C(n−ヘキサンより再結晶) NMR(CDC(!3 )δ: 2.12(813ト1 ) 2.19 (s、3H) 2.20〜3.40 (m、5H) 7.09 (sllH) 7.10〜7.40 (m14H) 8、70〜9.30 (broad s、1H)2.3
−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー2−
(3,4−メチレンジオキシベンジル〉−1H−インデ
ン−1−オン 無色プリズム状 mp 108〜109℃(エタノールより再結晶)N
MR(CDCQ3 )δ: 2.17 (s、3H) 2.21 (s、3H) 2.40〜3.40 (m、5H) 5.90 (s、2H) 6、 71 (m、3H) 7、 13 (s、 1H) 9.04 (s、IH) 参考例27 参考例24と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−ベンジリデン−1H−インデン−1−オン 淡黄色プリズム状 ml) 161〜162℃(エタノールより再結晶)
NMR(CDCQ3 )δ: 2.18 (s、3H) 2.22 (s、3H) 3.71 (s、2H) 7.08 (s、IH) 7.30〜7. 70 (m、5H)9、 23
(S、IH) 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−クロロベンジリデン) −1,H−インデ
ン−1−オン 淡黄色針状晶 mp 184〜185℃(エタノールより再結晶)N
MR(CDCQ3 )δ: 2.19 (s、3H) 2.23 (s、3H) 3.69.(s、2H) 7.10 (s、IH) 7.30〜7゜60 (m、4)−H 9,20(S、 1H) 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(3,4−メチレンジオキシベンジリデン)−1
H−インデン−1−オン 淡黄色針状晶 rrl 243〜244℃(エタノールより再結晶)
NMR(DMSO−d6)δ: 2.18 (s、3H) 2.30 (s、3H) 3.90 (s、2H) 6.10 (S、2H) 7.02 (d、IH,J=9Hz )7.25 (s
、1H) 7.28 (d、1H,J=2Hz )7.36 (d
−d、I H%J=9Hz 、2H2)参考例28 2.3−ジヒドロ−4,6−ジメチル=7−ヒドロキシ
−2−ベンジル−1H−インデン−1−オン28.3g
をジメチルホルムアミド35011LQに溶解し、55
〜60℃にて60%水素化ナトリウム5.29を加え、
40分間撹拌後、ヨウ化メチル8−を加え、1時間同温
度で加熱する。続いて、60%水素化ナトリウム5.2
0を加え、同温度にて40分間撹拌後、ヨウ化メチル8
鵬を加え、同温度にて1時間10分加熱する。更に60
%水素化ナトリウム5.29を加え55分同温度にて撹
拌後、ヨウ化メチル8鵬を加え、同温度にて、3時間2
0分加熱する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、得
られた残渣を酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順
で洗浄する。溶媒を減圧留去して、得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキ
サン−酢酸エチル)にて精製後、23.0gの2,3−
ジヒドロ−2,4,6−ドリメチルー7−メトキシー2
−ベンジル−1H−インデン−1−オンを1qる。
ー2−ベンジリデン−1H−インデン−1−オン 淡黄色プリズム状 ml) 161〜162℃(エタノールより再結晶)
NMR(CDCQ3 )δ: 2.18 (s、3H) 2.22 (s、3H) 3.71 (s、2H) 7.08 (s、IH) 7.30〜7. 70 (m、5H)9、 23
(S、IH) 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(4−クロロベンジリデン) −1,H−インデ
ン−1−オン 淡黄色針状晶 mp 184〜185℃(エタノールより再結晶)N
MR(CDCQ3 )δ: 2.19 (s、3H) 2.23 (s、3H) 3.69.(s、2H) 7.10 (s、IH) 7.30〜7゜60 (m、4)−H 9,20(S、 1H) 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−(3,4−メチレンジオキシベンジリデン)−1
H−インデン−1−オン 淡黄色針状晶 rrl 243〜244℃(エタノールより再結晶)
NMR(DMSO−d6)δ: 2.18 (s、3H) 2.30 (s、3H) 3.90 (s、2H) 6.10 (S、2H) 7.02 (d、IH,J=9Hz )7.25 (s
、1H) 7.28 (d、1H,J=2Hz )7.36 (d
−d、I H%J=9Hz 、2H2)参考例28 2.3−ジヒドロ−4,6−ジメチル=7−ヒドロキシ
−2−ベンジル−1H−インデン−1−オン28.3g
をジメチルホルムアミド35011LQに溶解し、55
〜60℃にて60%水素化ナトリウム5.29を加え、
40分間撹拌後、ヨウ化メチル8−を加え、1時間同温
度で加熱する。続いて、60%水素化ナトリウム5.2
0を加え、同温度にて40分間撹拌後、ヨウ化メチル8
鵬を加え、同温度にて1時間10分加熱する。更に60
%水素化ナトリウム5.29を加え55分同温度にて撹
拌後、ヨウ化メチル8鵬を加え、同温度にて、3時間2
0分加熱する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、得
られた残渣を酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順
で洗浄する。溶媒を減圧留去して、得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキ
サン−酢酸エチル)にて精製後、23.0gの2,3−
ジヒドロ−2,4,6−ドリメチルー7−メトキシー2
−ベンジル−1H−インデン−1−オンを1qる。
N M R(CD CQ 3)δ:
1.25 <s、3H)
2.14 (S、3H)
2.21 (s、3H)
2.30〜3. 20 (m、4H)3、 91
(s、3)1) 7、 15 (m、 5H) 7、 23 (s、 1)−1) 参考例29 2.3−ジヒドロ−2,4,6−ドリメチルー7−メト
キシー2−ベンジル−1日−インデンー1−オン23.
C1及びヨウ化ナトリウム25.80をアセトニトリル
90mf2に溶解し、室温にて塩化アルミニウム22.
90を加え、1時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣を酢酸エチルにて抽出する。飽和食塩水、チオ
硫酸すトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、不溶
物を枦去する。溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキ
サンより再結晶して、19.70の2゜3−ジヒドロ−
2,4,6−t−リメチルー7−ヒドロキシー2−ベン
ジル−1日−インデンを得る。
(s、3)1) 7、 15 (m、 5H) 7、 23 (s、 1)−1) 参考例29 2.3−ジヒドロ−2,4,6−ドリメチルー7−メト
キシー2−ベンジル−1日−インデンー1−オン23.
C1及びヨウ化ナトリウム25.80をアセトニトリル
90mf2に溶解し、室温にて塩化アルミニウム22.
90を加え、1時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣を酢酸エチルにて抽出する。飽和食塩水、チオ
硫酸すトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、不溶
物を枦去する。溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキ
サンより再結晶して、19.70の2゜3−ジヒドロ−
2,4,6−t−リメチルー7−ヒドロキシー2−ベン
ジル−1日−インデンを得る。
無色プリズム状
mp、 86〜87℃
NMR(CDC(+3 ) δ :1、 22
(s、 3 ト1 )2.08 <s、3
H) 2、 1 5 (sl 3H) 2.30〜3. 20 (m、4)−1>7.02
(S、1)1) 7、 08 〜7. 40 <m、 5t−1)9
.03 (S、1H) 参考例30 4.6−シメチルー7−ヒドロキシー2−フェニル−1
−インダノン5、OQをジエチルエーテル10mQ及び
ジクロロメタン10mQに溶かし、ベンジルアミン2.
55−ジエチルエーテル10m12溶液及びモレキュラ
ーシーブス5A8Clの混合物中に、徐々に滴下撹拌す
る。室温で2日撹拌後、セライトを用いて濾過する。セ
ライトをジクロロメタン、エタノールで洗浄し、この洗
浄液と先の炉液を合せて濃縮する。ジクロロメタン−エ
タノールより再結晶して、3.83Qの4.6−シメチ
ルー7−ヒドロキシー1−ベンジルアミノ−2−フェニ
ル−3H−インデンを得る。
(s、 3 ト1 )2.08 <s、3
H) 2、 1 5 (sl 3H) 2.30〜3. 20 (m、4)−1>7.02
(S、1)1) 7、 08 〜7. 40 <m、 5t−1)9
.03 (S、1H) 参考例30 4.6−シメチルー7−ヒドロキシー2−フェニル−1
−インダノン5、OQをジエチルエーテル10mQ及び
ジクロロメタン10mQに溶かし、ベンジルアミン2.
55−ジエチルエーテル10m12溶液及びモレキュラ
ーシーブス5A8Clの混合物中に、徐々に滴下撹拌す
る。室温で2日撹拌後、セライトを用いて濾過する。セ
ライトをジクロロメタン、エタノールで洗浄し、この洗
浄液と先の炉液を合せて濃縮する。ジクロロメタン−エ
タノールより再結晶して、3.83Qの4.6−シメチ
ルー7−ヒドロキシー1−ベンジルアミノ−2−フェニ
ル−3H−インデンを得る。
橙色針状晶
rrl、214〜215℃
実施例1
2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−メチル−6−
(1−フェニル−2−プロペニル)−1日−インデンー
1−オン1209、ヒドロキシルアミン塩酸塩45g及
びピリジン200閾のエタノール1200m12溶液を
4時間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮乾固し、残
渣を酢酸エチル2Qに溶解し、水1Qで3回洗浄後、減
圧上再度乾固する。酢酸エチル−n−ヘキサンから再結
晶して、90qの2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
4−メチル−6−(1−フェニル−2−プロペニル)−
1H−インデン−1−オンオキシムを得る。
(1−フェニル−2−プロペニル)−1日−インデンー
1−オン1209、ヒドロキシルアミン塩酸塩45g及
びピリジン200閾のエタノール1200m12溶液を
4時間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮乾固し、残
渣を酢酸エチル2Qに溶解し、水1Qで3回洗浄後、減
圧上再度乾固する。酢酸エチル−n−ヘキサンから再結
晶して、90qの2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
4−メチル−6−(1−フェニル−2−プロペニル)−
1H−インデン−1−オンオキシムを得る。
mp 146℃(分解)
淡黄色鱗片状晶
実施例1と同様にして、適当な出発原料を用いて下記第
3表の化合物を得る。
3表の化合物を得る。
実施例22
2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−メチル−6−
(1−フェニル−2−プロペニル)−1H−インデンオ
キシム2.930及び酸化白金01293gを酢112
00m12に懸濁し、室温、水素圧3気圧で、8時間還
元する。水素添加終了後、触媒を枦去し、炉液を減圧下
に濃縮乾固する。残渣をエタノール100n12に溶解
し、塩酸ガス飽和エタノールを加えてp)(#1とし、
再度減圧乾固し、エタノール−エーテルから再結晶して
、0.88Gの1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒ
ドロキシ−4−メチル−6−(1−フェニルプロピル)
−1日−インデン塩酸塩を得る。
(1−フェニル−2−プロペニル)−1H−インデンオ
キシム2.930及び酸化白金01293gを酢112
00m12に懸濁し、室温、水素圧3気圧で、8時間還
元する。水素添加終了後、触媒を枦去し、炉液を減圧下
に濃縮乾固する。残渣をエタノール100n12に溶解
し、塩酸ガス飽和エタノールを加えてp)(#1とし、
再度減圧乾固し、エタノール−エーテルから再結晶して
、0.88Gの1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒ
ドロキシ−4−メチル−6−(1−フェニルプロピル)
−1日−インデン塩酸塩を得る。
m+) 187.5〜189.5℃
無色粉末状
実施例23
2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−メヂルー6−
(1−フェニル−2−プロペニル)−1H−インデンオ
キシム2.93g及び酸化白金0.293gを酢酸20
0mGに懸濁し、室温、水素圧7気圧で、8時間還元す
る。水素添加終了後、触媒を枦去し、tP液を減圧下に
濃縮乾固する。残漬をエタノール100IIII2に溶
解し、塩酸ガス飽和エタノールを加えて1)l−1;1
とし、再度減圧乾固し、エーテル−n−ヘキサンから再
結晶して、1.0gの1−アミノ−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドOキシ−4−メチル−6−(1−シクロへキシ
ルプロピル)−1H−インデン塩酸塩を得る。
(1−フェニル−2−プロペニル)−1H−インデンオ
キシム2.93g及び酸化白金0.293gを酢酸20
0mGに懸濁し、室温、水素圧7気圧で、8時間還元す
る。水素添加終了後、触媒を枦去し、tP液を減圧下に
濃縮乾固する。残漬をエタノール100IIII2に溶
解し、塩酸ガス飽和エタノールを加えて1)l−1;1
とし、再度減圧乾固し、エーテル−n−ヘキサンから再
結晶して、1.0gの1−アミノ−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドOキシ−4−メチル−6−(1−シクロへキシ
ルプロピル)−1H−インデン塩酸塩を得る。
mp 184〜185.5℃
無色粉末状
実施例24
2.3−ジヒド0−4.6−ジメヂルー2−フェニル−
7−ヒドロキシ−1H−インデン−1−オンオキシム4
.79gを氷酢酸88或に溶解し、酸化白金0.71g
存在下、50’C,4気圧水素圧にて約18時間接触還
元を行なう。触媒を枦去後、ろ液を減圧上濃縮する。得
られた残漬に水100m12を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて中和し、クロロホルム300−で抽出
する。
7−ヒドロキシ−1H−インデン−1−オンオキシム4
.79gを氷酢酸88或に溶解し、酸化白金0.71g
存在下、50’C,4気圧水素圧にて約18時間接触還
元を行なう。触媒を枦去後、ろ液を減圧上濃縮する。得
られた残漬に水100m12を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて中和し、クロロホルム300−で抽出
する。
不溶物を枦取し、水、エーテルで洗浄し、続いてエタノ
ールより再結晶して、インデン骨格の1位と2位がトラ
ンスである1−アミノ−2−シクロへキシル−2,3−
ジヒドO−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー1H−
インデン酢酸塩2.50gを得る。
ールより再結晶して、インデン骨格の1位と2位がトラ
ンスである1−アミノ−2−シクロへキシル−2,3−
ジヒドO−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー1H−
インデン酢酸塩2.50gを得る。
淡黄色粉末状
mp、170〜172℃(分解)
NMR(DMSO−d、)δ:
6.74 (s、1H)
4、 47 (d、 1H1J−6ト1z)
2.80〜2.45 (m、2l−1)2.09 (s
、6H) 1.85 (s、3H) 1.97〜0.83 (m112H) 上述の不溶物を枦取後の炉液を水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを減圧濃縮後得られた残渣
をエタノールより再結晶して、インデン骨格の1位と2
位がシスである1−アミノ−2−シクロへキシル−2,
3−ジヒドロ−4゜6−ジメチル−7−ヒドロキシ−1
日−インデン1.40gを得る。
2.80〜2.45 (m、2l−1)2.09 (s
、6H) 1.85 (s、3H) 1.97〜0.83 (m112H) 上述の不溶物を枦取後の炉液を水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを減圧濃縮後得られた残渣
をエタノールより再結晶して、インデン骨格の1位と2
位がシスである1−アミノ−2−シクロへキシル−2,
3−ジヒドロ−4゜6−ジメチル−7−ヒドロキシ−1
日−インデン1.40gを得る。
無色針状晶
mp、125〜126℃
NMR(COCO2)δ:
6.77 (s、IH)
4.30 (d、IH,J=7.5Hz )3.03〜
2.70 (m、IH) 2.87 (d−d、IH,J=15)−(z 。
2.70 (m、IH) 2.87 (d−d、IH,J=15)−(z 。
7.5H2)
2.42 (d−d、IHSJ=15Hz 。
3H2)
2.18 (s、3H)
2、 12 (s、 3 ト1 )1.0
7〜1.97 (m、1 1H)実施例25 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−フェニル−1H−インデン−1−オンオキシム3
.000を氷酢酸55鵬に溶解し、・酸化白金0.3g
存在下、4気圧水素圧、空温にて、接触還元する。理論
量の水素を吸゛収した時点で反応を止め、触媒を枦去し
、炉液を濃縮する。
7〜1.97 (m、1 1H)実施例25 2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2−フェニル−1H−インデン−1−オンオキシム3
.000を氷酢酸55鵬に溶解し、・酸化白金0.3g
存在下、4気圧水素圧、空温にて、接触還元する。理論
量の水素を吸゛収した時点で反応を止め、触媒を枦去し
、炉液を濃縮する。
19られた残渣を水に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH=8にW4整後、クロロホルム200mQで
抽出する。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧した濃縮する。エタノールより再結晶して、0.
24Gの1−アミノ−2゜°3−ジヒドロー4,6−シ
メチルー7−ヒドロキシ2−フェニル−1H−インデン
を得る。
溶液でpH=8にW4整後、クロロホルム200mQで
抽出する。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧した濃縮する。エタノールより再結晶して、0.
24Gの1−アミノ−2゜°3−ジヒドロー4,6−シ
メチルー7−ヒドロキシ2−フェニル−1H−インデン
を得る。
無色針状晶
mp、135〜136℃
NMR(COCO2) δ ニ
ア、30〜7. 13 (m、3H)7.03〜6.
87 (m、2H) 6゜80 (s、IH) 4.89 (d、IH,J=7.5Hz )3、
68 (d−d−d、1H,J=7.55H2,7,
5H2,3、OH2) 3、 25 (d−d、1H,J=16.5Hz
、7.582 ) 195 (d−d、IH,J−16,5Hz 、3
.0H2) 2、 18 (s、6H) 実施例22〜25と同様にして、適当な出発原料を用い
て下記第4表の化合物を得る。
87 (m、2H) 6゜80 (s、IH) 4.89 (d、IH,J=7.5Hz )3、
68 (d−d−d、1H,J=7.55H2,7,
5H2,3、OH2) 3、 25 (d−d、1H,J=16.5Hz
、7.582 ) 195 (d−d、IH,J−16,5Hz 、3
.0H2) 2、 18 (s、6H) 実施例22〜25と同様にして、適当な出発原料を用い
て下記第4表の化合物を得る。
1) NMR(CDC(!3 ) δ ニア、
26〜7. 00 (m 、 5 ト()6、
78 (S 、 1 ト1 )4.40(S、
IH) 4.0 (br、 、2H) 3.30 (d、1H,J=1 7Hz )2.8
6 (d、1H,J=1 7Hz )2、 15
(s、6H) 1、 59 (s、3H) 2) NMR(DMSO−d6”)δニア、35
(d、2H,J=8.5Hz >7.14(d、2H
,J=8.5Hz )6、 77 (s、1H) 4、 74 (dl 1H% J=6Hz )3.
85〜3.60 (m、1H) 3、 20〜2.95 (ml 2H)2.15(s
、3H5 2、10(s、3H) 3) NMR(CDCQ3 )δニ ア、20(d、2H,J=8. 5Hz >6、
88 (d 、 2H,J=8. 5 F
+2>6、 83 (s、 IH) 4.90 (d、IH,J=7Hz )3、 75
〜3. 50 (ml 1l−L)3、 24 (
d−d、IH,J=15)−1z 。
26〜7. 00 (m 、 5 ト()6、
78 (S 、 1 ト1 )4.40(S、
IH) 4.0 (br、 、2H) 3.30 (d、1H,J=1 7Hz )2.8
6 (d、1H,J=1 7Hz )2、 15
(s、6H) 1、 59 (s、3H) 2) NMR(DMSO−d6”)δニア、35
(d、2H,J=8.5Hz >7.14(d、2H
,J=8.5Hz )6、 77 (s、1H) 4、 74 (dl 1H% J=6Hz )3.
85〜3.60 (m、1H) 3、 20〜2.95 (ml 2H)2.15(s
、3H5 2、10(s、3H) 3) NMR(CDCQ3 )δニ ア、20(d、2H,J=8. 5Hz >6、
88 (d 、 2H,J=8. 5 F
+2>6、 83 (s、 IH) 4.90 (d、IH,J=7Hz )3、 75
〜3. 50 (ml 1l−L)3、 24 (
d−d、IH,J=15)−1z 。
7Hz)
3.95 (d−d、IH,J=15Hz 。
3Hz)
2、 19 (s、6H)
4) NMR(CDCQ 3−DMSO−de )δ
ニア、05 (sl 4H) 6.80 (sl 1H) 6、 60 (s、IH) 4、 78 (d、IH,J=7.5Hz )3、
65 (m、IH) 3、 15〜2.90 (m、2H)2、 25
(s、3H) 2、 1 2 (s、6H) 5) NMR(DMSO−66)δ:2.17(s、
6H) 2.40(S、3H) 2.91 (d−d、 IH,J=1 5Hz 。
ニア、05 (sl 4H) 6.80 (sl 1H) 6、 60 (s、IH) 4、 78 (d、IH,J=7.5Hz )3、
65 (m、IH) 3、 15〜2.90 (m、2H)2、 25
(s、3H) 2、 1 2 (s、6H) 5) NMR(DMSO−66)δ:2.17(s、
6H) 2.40(S、3H) 2.91 (d−d、 IH,J=1 5Hz 。
6H2)
3、 60 (d−d、 1 )(、J=15H2,
12Hz> 3、 80〜4. 1 7 (m、 1H)4.8
0〜5. 10 (m、11−1 )6、 95
(s、 1H) 7、 10〜7. 30 (m、3H)7、 43〜
8. 00 (m、3H)9、 10 (br、
、 IH)6) NMR(DMSO−d6)δ:2
.01 (S、3H)’ 2、 06 (s、3H) 2.30〜3. 20 (m、5H)4、 21
(m、 IH) 6、 46 (s、 il」) 6、 73 (S、 IH) 6、 87 <dl 2H,J=8Hz )7、
13 (d、2H1J=8Hz >7) NMR
(CDCQ3 ) δ ニア、 40〜7. 1
8 (m、3H)7、 10〜6.90 (m、3
H)4、 90 (d、 1H,J=7. 5Hz
)3、 84〜3. 60 (m、 IH)3、
50〜3. 10 (m、2H)2、 20 (s
、3H) 8) NMR(CDCQ3 ) δ ニア、 2
5〜7.’ 10 (ml 3H)6、 92
(ml 2H) 6.80 (S、IH) 4、.88 (d、1H,J=7、5Hz )3.
68 (t−d、IH,J=7.0H2。
12Hz> 3、 80〜4. 1 7 (m、 1H)4.8
0〜5. 10 (m、11−1 )6、 95
(s、 1H) 7、 10〜7. 30 (m、3H)7、 43〜
8. 00 (m、3H)9、 10 (br、
、 IH)6) NMR(DMSO−d6)δ:2
.01 (S、3H)’ 2、 06 (s、3H) 2.30〜3. 20 (m、5H)4、 21
(m、 IH) 6、 46 (s、 il」) 6、 73 (S、 IH) 6、 87 <dl 2H,J=8Hz )7、
13 (d、2H1J=8Hz >7) NMR
(CDCQ3 ) δ ニア、 40〜7. 1
8 (m、3H)7、 10〜6.90 (m、3
H)4、 90 (d、 1H,J=7. 5Hz
)3、 84〜3. 60 (m、 IH)3、
50〜3. 10 (m、2H)2、 20 (s
、3H) 8) NMR(CDCQ3 ) δ ニア、 2
5〜7.’ 10 (ml 3H)6、 92
(ml 2H) 6.80 (S、IH) 4、.88 (d、1H,J=7、5Hz )3.
68 (t−d、IH,J=7.0H2。
3Hz>
3、 25 (d−d、 1)(S J=
1 5 トlz。
1 5 トlz。
7、 5Hz )
2.95 (d−d、IH,J=1 5Hz 。
3Hz)
2.80〜2.35 (m、2H)
1、 20 (t、3H)
9) NMR(CDCG! 3 DMSOds )δ
:8、 60〜7. 70 (br、 、4H)6
.83 (s、IH) 4、 73 (d、IH,J=6)(z )3、
50〜3. 20 (m、 IH)2、 85〜2
. 60 (m、2H)2、 18 (s、3H) 2、 12 (S、3H) 2、 20〜0.80 (m、10H)10)NMR
(CDC(! 3 ) δ :2、 18 (s
、6H) 2.95 (d−ci、 1H,J=15Hz
。
:8、 60〜7. 70 (br、 、4H)6
.83 (s、IH) 4、 73 (d、IH,J=6)(z )3、
50〜3. 20 (m、 IH)2、 85〜2
. 60 (m、2H)2、 18 (s、3H) 2、 12 (S、3H) 2、 20〜0.80 (m、10H)10)NMR
(CDC(! 3 ) δ :2、 18 (s
、6H) 2.95 (d−ci、 1H,J=15Hz
。
3)1z)
3、 25 (d−d、IHS J=16. 5Hz
。
。
7 、 5 ト12>
3.68 (d−d−d、1H,J=7.5Hz
、7.5Hz 、3.0)−1z )4.89
(d、11−(、J−7,5Hz )6.80 (
s、1H) 6.87〜7.03 (m、2H) 7、 13〜7.30 (m、3H)11)NMR(
CDC123DMSOde )δニア、40〜7.15
(ml 5H)6.83 (s、 IH) 6.68 (S、21−1> 4.85 (d、IH,J=7.5Hz )3.9
0〜3. 60 (m、IH)3、 25〜3. 1
0 (m、2F−1)2、 18 (sl 6H) t2)NMR(DMSO−d6)δ: 2.06 (s、3H) 2、 1 1 (s、3H) 2.30〜3.30 <m、5H) 4、 70 (ml 1)() 6.50 (s、IH) 6、 79 (S、IH) 7.20〜7.40 (m、5H) 7.00〜8.20 (br、、6H)13)NMR
(CDCQ3 ) δ :2、 20 (s、3
H) 2.99 (dd、1H,J=16.5Hz 、3
ト12) 3.23(dd、11−1.J=16.’5Hz 、
7.5H7) 3、 70 (ddd 、IH,J=7.5Hz
、7、 5Hz 、3H2) 4、 91 (d 、 IH,J=7.
5 ト1z )6.89 (dl 1H,J=
6Hz )6.93 (d、I H,J=6.0H
z )7、 20 (s、4H) 14)NMR(DMSO−d6)δ: 2、 20 (s、3H) 3.03 (dd、I H,J=15Hz 、7、
5Hz > 3.27〜4.03 (m、2H) 4.67〜4.93 (br、m 、IH)6.9
0 (ABq 、2H,J=22.5Hz 。
、7.5Hz 、3.0)−1z )4.89
(d、11−(、J−7,5Hz )6.80 (
s、1H) 6.87〜7.03 (m、2H) 7、 13〜7.30 (m、3H)11)NMR(
CDC123DMSOde )δニア、40〜7.15
(ml 5H)6.83 (s、 IH) 6.68 (S、21−1> 4.85 (d、IH,J=7.5Hz )3.9
0〜3. 60 (m、IH)3、 25〜3. 1
0 (m、2F−1)2、 18 (sl 6H) t2)NMR(DMSO−d6)δ: 2.06 (s、3H) 2、 1 1 (s、3H) 2.30〜3.30 <m、5H) 4、 70 (ml 1)() 6.50 (s、IH) 6、 79 (S、IH) 7.20〜7.40 (m、5H) 7.00〜8.20 (br、、6H)13)NMR
(CDCQ3 ) δ :2、 20 (s、3
H) 2.99 (dd、1H,J=16.5Hz 、3
ト12) 3.23(dd、11−1.J=16.’5Hz 、
7.5H7) 3、 70 (ddd 、IH,J=7.5Hz
、7、 5Hz 、3H2) 4、 91 (d 、 IH,J=7.
5 ト1z )6.89 (dl 1H,J=
6Hz )6.93 (d、I H,J=6.0H
z )7、 20 (s、4H) 14)NMR(DMSO−d6)δ: 2、 20 (s、3H) 3.03 (dd、I H,J=15Hz 、7、
5Hz > 3.27〜4.03 (m、2H) 4.67〜4.93 (br、m 、IH)6.9
0 (ABq 、2H,J=22.5Hz 。
8、 5Hz )
7、 23〜7.63 (m、5)−1)7、 67
〜8.03 (brm 、3H)9.77〜10.
07 (brm 11H)15)NMR(DMSO
−d6’Iδ:2.02 (sl 3H) 2、 10 (s、31−1) 2、 1 5〜3. 1 5 (m、5H)4. 3
5 (m、 1H) 6、 50 (s、 2H) 6、 82 (sl 1H) 7、 20〜7. 50 (m、4H)8、 20
〜10. 00 (br、 、 5
ト1 )16)NMR(DMSO−d6)δ: 2.01 (S、3H) 2、 10 (s、3H) 2、 20〜3.20 (m、5H)4、 65
(s、 1 ト1 )5.97 (s、2
H) 6、 45 (s、IH) 6、 50〜7.00 (m、4H)7、 90
〜9. 00 (br、 、 4 ト
1 )17)NMR(DMSO−66)δ: 0.98 (s、3H) 0.50〜2.00 (m、13H)2.09 (
s、3H) 2、 1 5 (s、3H) 2、 55 (d、 1 ト1 、 J
=15H2)3、 94 (d、 1H,J
=15 F+2>4、 23 (s、IH) 6.90 (s、IH) 8、 20〜9.50 (br、 、4H)実施例
46 1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−
メチル−6−(1−フェニルプロピル)−18−インデ
ン塩酸塩31.8g及びトリエチルアミン15.2gの
クロロホルム2001TII2溶液に水冷撹拌下、クロ
ロアセチルクロライド13.560を滴下する。滴下終
了後、25°Cで3時間撹拌する。反応終了後、反応混
合物を1N−塩酸水溶液100m12で洗浄し、つづい
て水100rjlJで3回洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去するJエーテル−n−
ヘキサンから再結晶して、14.70の1−クロロアセ
チルアミノ−2,3−ジヒドロ−4−メチル−6−(1
−フェニルプロピル)−7−ヒドロキシ−1H−インデ
ンを得る。
〜8.03 (brm 、3H)9.77〜10.
07 (brm 11H)15)NMR(DMSO
−d6’Iδ:2.02 (sl 3H) 2、 10 (s、31−1) 2、 1 5〜3. 1 5 (m、5H)4. 3
5 (m、 1H) 6、 50 (s、 2H) 6、 82 (sl 1H) 7、 20〜7. 50 (m、4H)8、 20
〜10. 00 (br、 、 5
ト1 )16)NMR(DMSO−d6)δ: 2.01 (S、3H) 2、 10 (s、3H) 2、 20〜3.20 (m、5H)4、 65
(s、 1 ト1 )5.97 (s、2
H) 6、 45 (s、IH) 6、 50〜7.00 (m、4H)7、 90
〜9. 00 (br、 、 4 ト
1 )17)NMR(DMSO−66)δ: 0.98 (s、3H) 0.50〜2.00 (m、13H)2.09 (
s、3H) 2、 1 5 (s、3H) 2、 55 (d、 1 ト1 、 J
=15H2)3、 94 (d、 1H,J
=15 F+2>4、 23 (s、IH) 6.90 (s、IH) 8、 20〜9.50 (br、 、4H)実施例
46 1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−
メチル−6−(1−フェニルプロピル)−18−インデ
ン塩酸塩31.8g及びトリエチルアミン15.2gの
クロロホルム2001TII2溶液に水冷撹拌下、クロ
ロアセチルクロライド13.560を滴下する。滴下終
了後、25°Cで3時間撹拌する。反応終了後、反応混
合物を1N−塩酸水溶液100m12で洗浄し、つづい
て水100rjlJで3回洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去するJエーテル−n−
ヘキサンから再結晶して、14.70の1−クロロアセ
チルアミノ−2,3−ジヒドロ−4−メチル−6−(1
−フェニルプロピル)−7−ヒドロキシ−1H−インデ
ンを得る。
mp 172〜174℃
無色粉末状
実施例46と同様にして、適当な出発原料を11いて下
記第5表の化合物を得る。
記第5表の化合物を得る。
実施例51
1−クロロアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒ
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−イン
デン6.64Gをアセトニトリル100閾に溶解し、撹
拌下、4−(3−クロロフェニル)ピペラジン9.27
gを加え、2時間加熱還流する。氷冷し、析出した過剰
の4−(3−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩を枦去
し、炉液を減圧上濃縮後、エタノールより再結晶して、
8.10C]の1−(4−(3−クロロフェニル)−1
−ピペラジニル)アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1日
−インデンを得る。
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−イン
デン6.64Gをアセトニトリル100閾に溶解し、撹
拌下、4−(3−クロロフェニル)ピペラジン9.27
gを加え、2時間加熱還流する。氷冷し、析出した過剰
の4−(3−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩を枦去
し、炉液を減圧上濃縮後、エタノールより再結晶して、
8.10C]の1−(4−(3−クロロフェニル)−1
−ピペラジニル)アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1日
−インデンを得る。
mp 125〜126℃
無色粉末状
実施例51と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第6表記載の化合物を得る。
第6表記載の化合物を得る。
実施例104
2−ピロリドン3.63gをジメチルホルムアミド40
−に溶解させ、60%ナトリウムハイドライド1.71
gを少量ずつ加え、30分間撹拌する。この懸濁液中に
、1−クロロアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−2,2゜4.6−テトラメチル−1日−イ
ンデン4.009を加え、室温で30分間撹拌する。反
応終了後、反応混合物を氷水100−に注ぎこみ、塩化
メチレン200mGで抽出する。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
−に溶解させ、60%ナトリウムハイドライド1.71
gを少量ずつ加え、30分間撹拌する。この懸濁液中に
、1−クロロアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−2,2゜4.6−テトラメチル−1日−イ
ンデン4.009を加え、室温で30分間撹拌する。反
応終了後、反応混合物を氷水100−に注ぎこみ、塩化
メチレン200mGで抽出する。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製
後、エタノールより再結晶して、2.270の2.3−
ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−(2−ピロリドン−1
−イル)アセチルアミノ−2,2,4,6ニテトラメチ
ル−1H−インデンを得る。
溶出液;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製
後、エタノールより再結晶して、2.270の2.3−
ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−(2−ピロリドン−1
−イル)アセチルアミノ−2,2,4,6ニテトラメチ
ル−1H−インデンを得る。
mp 165〜168℃
無色針状晶
実施例105
4−メチルビペラジン1.07g1.1−クロロアセチ
ルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2
,4,6−テトラメチル−1ト1−インデン1.500
及びアセトニトリル24mGを2時間加熱還流する。反
応混合物を氷冷し、析出結晶を枦去後、炉液を減圧濃縮
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液;酢酸エチル二n−ヘキサン−1:2)で
精製後、エタノールより再結晶して、1.200の2゜
3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)アセチルアミノ−2,2゜4.6−テ
トラメチル−1日−インデンを得る。
ルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2
,4,6−テトラメチル−1ト1−インデン1.500
及びアセトニトリル24mGを2時間加熱還流する。反
応混合物を氷冷し、析出結晶を枦去後、炉液を減圧濃縮
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液;酢酸エチル二n−ヘキサン−1:2)で
精製後、エタノールより再結晶して、1.200の2゜
3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)アセチルアミノ−2,2゜4.6−テ
トラメチル−1日−インデンを得る。
rrl 189〜190℃
無色針状晶
実施例105と同様にして、適当な出発原料を用いて下
記第7表記載の化合物を得る。
記第7表記載の化合物を得る。
実施例114
1−アミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4゜6−チト
ラメチルー7−ヒドロキシー1H−インデン塩酸塩2.
50g、トリエチルアミン4.33鵬及びアセトニトリ
ル30m12溶液に、1−クロロアセチル−4−(3−
メトキシフェニル)ピペラジン3.0gを加え、10時
間加熱遠流する。反応終了後、溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム200−に溶解し、水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。再び溶媒を減圧乾固し、得ら
れた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液;酢酸エチル:n−ヘキサン=1=2)にて精製する
。エタノールより再結晶して、0.909の1−(2,
3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−チト
ラメチルーIH−インデン−1−イル)アミノアセチル
−4−(3−メトキシフェニル)ピペラジンを得る。
ラメチルー7−ヒドロキシー1H−インデン塩酸塩2.
50g、トリエチルアミン4.33鵬及びアセトニトリ
ル30m12溶液に、1−クロロアセチル−4−(3−
メトキシフェニル)ピペラジン3.0gを加え、10時
間加熱遠流する。反応終了後、溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム200−に溶解し、水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。再び溶媒を減圧乾固し、得ら
れた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液;酢酸エチル:n−ヘキサン=1=2)にて精製する
。エタノールより再結晶して、0.909の1−(2,
3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−チト
ラメチルーIH−インデン−1−イル)アミノアセチル
−4−(3−メトキシフェニル)ピペラジンを得る。
mp 164.5〜166.0℃
無色、!#片状晶
実施例115
実施例114と同様にして、適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。
下の化合物を得る。
1−(2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2゜2.4
.6−テトラメチル−1H−インデン−1−イル)アミ
ノアセチル−4−(3−クロロフェニル)ピペラジン ml) 144.0〜145.5℃(エタノールより
再結晶) 無色粉末状 実施例116 1− (4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニ
ルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキ
シ−2,2,4,6−テトラメチル−18−インデン5
.OOQのジグライム100戒溶液に、撹拌下、水素化
アルミニウムリチウム4.3gを少量ずつ加え、その後
、3時間加熱還流する。反応終了後、反応混合物を氷冷
し、反応混合物に氷水を加え、過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムを分解する。?濾過後、ろ液を塩化メチレン
200m12で抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。
.6−テトラメチル−1H−インデン−1−イル)アミ
ノアセチル−4−(3−クロロフェニル)ピペラジン ml) 144.0〜145.5℃(エタノールより
再結晶) 無色粉末状 実施例116 1− (4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニ
ルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキ
シ−2,2,4,6−テトラメチル−18−インデン5
.OOQのジグライム100戒溶液に、撹拌下、水素化
アルミニウムリチウム4.3gを少量ずつ加え、その後
、3時間加熱還流する。反応終了後、反応混合物を氷冷
し、反応混合物に氷水を加え、過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムを分解する。?濾過後、ろ液を塩化メチレン
200m12で抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。
得られた残渣をエタノール50−に溶解させ、フマル酸
1.31Gを含むエタノール溶液を加え、減圧下濃縮乾
固する。エタノールから再結晶して、2.30の1−
(2−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニ
ル)エチルアミン)−2゜3−ジヒドロ−7−ヒドロキ
シ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンフ
マル酸塩を得る。
1.31Gを含むエタノール溶液を加え、減圧下濃縮乾
固する。エタノールから再結晶して、2.30の1−
(2−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニ
ル)エチルアミン)−2゜3−ジヒドロ−7−ヒドロキ
シ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンフ
マル酸塩を得る。
ml) 144〜146℃
無色粉末状
実施例117
実施例116と同様にして、適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。
下の化合物を得る。
1− (2−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル)エチルアミン)−2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−2,2,4,6−テ[・ラメチル−1H−
インデンフマル酸塩 rrl 122〜125℃(エタノールより再結晶)
無色粉末状 実施例118 1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,
2,4,6−テトラメチル−1日−インデン塩酸塩22
.650及びトリエチルアミン15.20のクロロホル
ム200鵬溶液に水冷撹拌下、(4−(3−クロロフェ
ニル)−1−ピペラジニル)アセチルクロライド32.
76qを滴下する。滴下終了後、25℃で3時間撹拌す
る。
ペラジニル)エチルアミン)−2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−2,2,4,6−テ[・ラメチル−1H−
インデンフマル酸塩 rrl 122〜125℃(エタノールより再結晶)
無色粉末状 実施例118 1−アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,
2,4,6−テトラメチル−1日−インデン塩酸塩22
.650及びトリエチルアミン15.20のクロロホル
ム200鵬溶液に水冷撹拌下、(4−(3−クロロフェ
ニル)−1−ピペラジニル)アセチルクロライド32.
76qを滴下する。滴下終了後、25℃で3時間撹拌す
る。
反応終了後、反応混合物を1N−塩酸水溶液100鵬で
洗浄し、続いて水100m12で3回洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。エタ
ノールより再結晶して、17.6gの1−(4−(3−
クロロフェニル)−1−ピペラジ°ニル〕アセチルアミ
ノ)−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラメチ
ルー7−ヒドロキシー1H−インデンを得る。
洗浄し、続いて水100m12で3回洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。エタ
ノールより再結晶して、17.6gの1−(4−(3−
クロロフェニル)−1−ピペラジ°ニル〕アセチルアミ
ノ)−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラメチ
ルー7−ヒドロキシー1H−インデンを得る。
mp 125〜126℃
無色粉末状
実施例118と同様にして、適当な出発原料を用いて前
記実施例52〜113の化合物を得る。
記実施例52〜113の化合物を得る。
実施例119
1−アミノ−2,3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7
−ヒドロキシー1H−インダン1.779及びトリエチ
ルアミン2鵬の100m12クロロホルム溶液に室温下
に2.23qのオクチルクロライドを滴下する。その後
、同温度にて4時間撹拌する。反応混合物を希塩酸、水
、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗
浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
エタノールに溶解し、これに塩酸ガス飽和エタノールを
加えて塩酸塩とし、つづいてアセトニトリルより再結晶
して2.3−ジヒドロ−1−オクチルアミノ−4,6−
シメチルー7−ヒドロキシー1H−インダン塩酸塩0.
490を得る。
−ヒドロキシー1H−インダン1.779及びトリエチ
ルアミン2鵬の100m12クロロホルム溶液に室温下
に2.23qのオクチルクロライドを滴下する。その後
、同温度にて4時間撹拌する。反応混合物を希塩酸、水
、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗
浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
エタノールに溶解し、これに塩酸ガス飽和エタノールを
加えて塩酸塩とし、つづいてアセトニトリルより再結晶
して2.3−ジヒドロ−1−オクチルアミノ−4,6−
シメチルー7−ヒドロキシー1H−インダン塩酸塩0.
490を得る。
mp 120〜121℃
無色針状晶
実施例120
適当な出発原料を用い、実施例11つと同様にして前記
実施例116.117の化合物、後記実施例122〜1
24及び後記実施例127の化合物を得る。
実施例116.117の化合物、後記実施例122〜1
24及び後記実施例127の化合物を得る。
実施例121
2.3−ジヒドロ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー1H−インデン−1−オン1.760及びn−オクチ
ルアミン25.8gの100mQエタノール溶液を8時
間加熱還流する。室温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリ
ウム1gを加え、更に室温で1時間撹拌する。反応混合
物を濃縮乾固し、残渣に水i 001iI2を加え溶解
する。濃塩酸にて酸性とし、次いで飽和酢酸ナトリウム
水溶液にてDHHO2調整する。jqられた析出物を酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、1
qられた残渣をエタノール100m12に溶解し、塩酸
ガス飽和エタノールにて塩酸塩とする。アセトニトリル
より再結晶して2,3−ジヒドロ−1−n−オクチルア
ミノ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー1H−イン
デン・塩酸塩3.40CIを得る。
ー1H−インデン−1−オン1.760及びn−オクチ
ルアミン25.8gの100mQエタノール溶液を8時
間加熱還流する。室温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリ
ウム1gを加え、更に室温で1時間撹拌する。反応混合
物を濃縮乾固し、残渣に水i 001iI2を加え溶解
する。濃塩酸にて酸性とし、次いで飽和酢酸ナトリウム
水溶液にてDHHO2調整する。jqられた析出物を酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、1
qられた残渣をエタノール100m12に溶解し、塩酸
ガス飽和エタノールにて塩酸塩とする。アセトニトリル
より再結晶して2,3−ジヒドロ−1−n−オクチルア
ミノ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー1H−イン
デン・塩酸塩3.40CIを得る。
mp 120〜121℃
無色針状晶
実施例122
適当な出発原料を用い、実施例121と同様にして下記
第8表の化合物を得る。
第8表の化合物を得る。
実施例125
6−クロロアセチルアミノメチル−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドロキシ−4−メチル−1H−インデン−1−オ
ン200f;]、ヒドロキシアミン塩酸塩77.9g、
ピリジン300 rr(l及びエタノール1800噌を
3時間加熱還流する。反応終了後、減圧下、溶媒を留去
し、残渣に水2Qを加えて激しく撹拌し、冷却し、結晶
化させる。結晶を枦取、水洗後、水より再結晶して、1
67gの(2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−ヒ
ドロキシイミノ−4−メチル−1H−インデン−6−イ
ル)メチルアミノカルボニルメチルピリジニウムクロラ
イドを得る。
7−ヒドロキシ−4−メチル−1H−インデン−1−オ
ン200f;]、ヒドロキシアミン塩酸塩77.9g、
ピリジン300 rr(l及びエタノール1800噌を
3時間加熱還流する。反応終了後、減圧下、溶媒を留去
し、残渣に水2Qを加えて激しく撹拌し、冷却し、結晶
化させる。結晶を枦取、水洗後、水より再結晶して、1
67gの(2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−ヒ
ドロキシイミノ−4−メチル−1H−インデン−6−イ
ル)メチルアミノカルボニルメチルピリジニウムクロラ
イドを得る。
mp 279℃(分解)
無色鱗片状晶
実施例126
(2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1−ヒドロキシ
イミノ−4−メチル−1H−インデン−6−イル)メチ
ルアミノカルボニルメヂルピリジニウムクロライド10
c+、酢酸200m2及び酸化白金1.Oqを水素圧3
気圧、室温で8時間接触還元を行なう。反応終了後、触
媒を炉去し、)涙液を減圧上濃縮乾固する。得られた残
漬をメタノール100rrlQに溶解させ、水冷下、塩
酸ガス飽和メタノール溶液を加えて、pHを1に調整し
た後、再度減圧上乾固し、エタノール−エーテルから再
結晶して、4.8gの1−アミノ−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドロキシ−4−メチル−6−ピペリジニルアセチ
ルアミノメチル−1H−インデン2塩酸塩を得る。
イミノ−4−メチル−1H−インデン−6−イル)メチ
ルアミノカルボニルメヂルピリジニウムクロライド10
c+、酢酸200m2及び酸化白金1.Oqを水素圧3
気圧、室温で8時間接触還元を行なう。反応終了後、触
媒を炉去し、)涙液を減圧上濃縮乾固する。得られた残
漬をメタノール100rrlQに溶解させ、水冷下、塩
酸ガス飽和メタノール溶液を加えて、pHを1に調整し
た後、再度減圧上乾固し、エタノール−エーテルから再
結晶して、4.8gの1−アミノ−2,3−ジヒドロ−
7−ヒドロキシ−4−メチル−6−ピペリジニルアセチ
ルアミノメチル−1H−インデン2塩酸塩を得る。
mp 146℃(分解)
無色粉末状
実施例127
4−(3−クロロフェニル)−1−(2,3−エポキシ
プロビル)ピペラジン0.21(]を]1−アミノー2
.3−ジヒドロ−7ヒドロキシ−2゜2.4.6−テト
ラメチル−1H−インデン塩酸塩0.2IC+のエタノ
ール1〇−溶液を加え、5時間加熱還流する。反応終了
後、溶媒を減圧下に1縮し、得られた残漬を10%重曹
水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレン100mGで抽
出する。
プロビル)ピペラジン0.21(]を]1−アミノー2
.3−ジヒドロ−7ヒドロキシ−2゜2.4.6−テト
ラメチル−1H−インデン塩酸塩0.2IC+のエタノ
ール1〇−溶液を加え、5時間加熱還流する。反応終了
後、溶媒を減圧下に1縮し、得られた残漬を10%重曹
水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレン100mGで抽
出する。
抽出液を水(100mf2X3回)で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:n−ヘキサン=1:1)で精製して、0.21qの
1− (3−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペ
ラジニルシー2−ヒドロキシプロピルアミノi−2,3
−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−チトラ
メヂルー1H−インデンを得る。
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:n−ヘキサン=1:1)で精製して、0.21qの
1− (3−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペ
ラジニルシー2−ヒドロキシプロピルアミノi−2,3
−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−チトラ
メヂルー1H−インデンを得る。
NMR(CDCQ3)δ;
7.14 (t、1H)、
6、 90 〜6. 70 (m、 ’+
ト1 )4.60〜3.70 (br、、2H)4
.20 (s、IH) 3.90 (m、IH) 3.20 (t、6H) 2.90〜2゜30 (m、8H) 2、 18 (8,3l−1) 2.80 (s、3H) 1.20 (s、2H) 0.85 (s、3H) 実施例128 4.6−シメチルー7−ヒドロキシー1−ベンジルアミ
ノ−2−フェニル−3H−インデン2.60C]、10
%Pd−Co、26g及び酢酸50閾を4気圧水素圧、
空温にて、接触還元する。
ト1 )4.60〜3.70 (br、、2H)4
.20 (s、IH) 3.90 (m、IH) 3.20 (t、6H) 2.90〜2゜30 (m、8H) 2、 18 (8,3l−1) 2.80 (s、3H) 1.20 (s、2H) 0.85 (s、3H) 実施例128 4.6−シメチルー7−ヒドロキシー1−ベンジルアミ
ノ−2−フェニル−3H−インデン2.60C]、10
%Pd−Co、26g及び酢酸50閾を4気圧水素圧、
空温にて、接触還元する。
反応終了後、触媒を枦去し、エタノールで洗浄する。洗
浄液と炉液を合わせて濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:n
−ヘキサン−1:5)にて′jh製し、0.67CIの
1−アミノ−2−フェニルー2−ベンジルオキシ−4,
6−シメチルー2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1
H−インデン(A)及び0.370の1−アミノ−2−
フェニル−2−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−2,3
−ジヒドローフーヒドロキシ−1H−インデン(B)を
得る。
浄液と炉液を合わせて濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:n
−ヘキサン−1:5)にて′jh製し、0.67CIの
1−アミノ−2−フェニルー2−ベンジルオキシ−4,
6−シメチルー2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−1
H−インデン(A)及び0.370の1−アミノ−2−
フェニル−2−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−2,3
−ジヒドローフーヒドロキシ−1H−インデン(B)を
得る。
(A);淡黄色プリズム状晶
mp、166〜167℃(エタノールより再結晶)
(B);無色針状晶
mp、151〜153℃(エタノールより再結晶)
実施例129
1−クロロアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ=7−ヒ
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1日−イン
デン7.04gをアセトニトリル200mf2に溶解し
、トリエチルアミン10mf2、m−メトキシフェニル
ピペラジン5.C1を加え、2時間加熱還流する。減圧
上濃縮乾固し、残留物に水100m12を加え、飽和重
曹水でpH#8に調整し、酢酸エチル500n[で抽出
する。抽出液を水洗後、減圧上濃縮乾固し、エタノール
を加えて煮沸する。エタノール難溶部を枦取し、エタノ
ールより再結晶して、3.90の2.3−ジヒドロ=7
−ヒドロキシ−1−C4−<3−メトキシフェニル)−
1−ピペラジニル)カルボニルアミノ−2,2,4,6
−テトラメチル−1H−インデンを得る。
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1日−イン
デン7.04gをアセトニトリル200mf2に溶解し
、トリエチルアミン10mf2、m−メトキシフェニル
ピペラジン5.C1を加え、2時間加熱還流する。減圧
上濃縮乾固し、残留物に水100m12を加え、飽和重
曹水でpH#8に調整し、酢酸エチル500n[で抽出
する。抽出液を水洗後、減圧上濃縮乾固し、エタノール
を加えて煮沸する。エタノール難溶部を枦取し、エタノ
ールより再結晶して、3.90の2.3−ジヒドロ=7
−ヒドロキシ−1−C4−<3−メトキシフェニル)−
1−ピペラジニル)カルボニルアミノ−2,2,4,6
−テトラメチル−1H−インデンを得る。
mp、206〜208℃
無色粉末状
N M R(CD CQ 3 D M S O−d
e )δ:1.10(s、31() 1.23 (s、3H) 2.10 (s、3H) 2.15 (s、3H) 2.46(d、1H,J=15Hz )2.92 (
d、1)(、J=15H2)3.05〜3.30 (
m、4H) 3.50〜3.65 (m、4H) 3.76 (s、3H) 4.64 (d、IH,J=7.5Hz )6.2
5〜6.60 (m、3)−1)6.74 (S、I
H) 7.14 (t、1 H,J=、9Hz )7.5
0 (m、IH) 上記エタノール抽出液を減圧下で濃縮し、フマル酸エタ
ノール溶液を加えて、pH=4〜5に調整後、減圧下、
濃縮乾固する。1qられた残漬をエタノールより再結晶
して、5.2gの2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
1−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ルコアセチルアミノ−2,2,4,6−テトラメチル−
1H−インデンフマル酸塩を得る。
e )δ:1.10(s、31() 1.23 (s、3H) 2.10 (s、3H) 2.15 (s、3H) 2.46(d、1H,J=15Hz )2.92 (
d、1)(、J=15H2)3.05〜3.30 (
m、4H) 3.50〜3.65 (m、4H) 3.76 (s、3H) 4.64 (d、IH,J=7.5Hz )6.2
5〜6.60 (m、3)−1)6.74 (S、I
H) 7.14 (t、1 H,J=、9Hz )7.5
0 (m、IH) 上記エタノール抽出液を減圧下で濃縮し、フマル酸エタ
ノール溶液を加えて、pH=4〜5に調整後、減圧下、
濃縮乾固する。1qられた残漬をエタノールより再結晶
して、5.2gの2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
1−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ルコアセチルアミノ−2,2,4,6−テトラメチル−
1H−インデンフマル酸塩を得る。
mp、167〜169°C
無色粉末状
NMR(CDCQ3 DMS○−C6)δ:1.13(
s、3H) 1.26 (s、3H) 2.10 (S、3H) 2.18(s 、 3 ト1 ) 2; 48〜2.92 (m、6H) 3.10〜3.34 (m、6H) 3.78 (s13H) 4.68 (d、1H,J=7.5Hz )6 、 3
0〜6. 60 (m 1 3 ト1 〉6
.74 (s、2H) 6.80 (s、1l−1) 7、 15 (t、 1 ト1 、 J
=9Hz >8、 08 (d、 1H
,J=7. 5 ト1z)8゜70〜10.0 (
br 13H)実施例130 実施例51と同様にして、得られた粗結晶を工タノール
に加熱溶解後、室温で放冷し、析出晶を枦取して無色プ
リズム晶の1−(4−<3−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−2゜2.4.6−テトラメチル−1日−
インデンを得る。
s、3H) 1.26 (s、3H) 2.10 (S、3H) 2.18(s 、 3 ト1 ) 2; 48〜2.92 (m、6H) 3.10〜3.34 (m、6H) 3.78 (s13H) 4.68 (d、1H,J=7.5Hz )6 、 3
0〜6. 60 (m 1 3 ト1 〉6
.74 (s、2H) 6.80 (s、1l−1) 7、 15 (t、 1 ト1 、 J
=9Hz >8、 08 (d、 1H
,J=7. 5 ト1z)8゜70〜10.0 (
br 13H)実施例130 実施例51と同様にして、得られた粗結晶を工タノール
に加熱溶解後、室温で放冷し、析出晶を枦取して無色プ
リズム晶の1−(4−<3−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−2゜2.4.6−テトラメチル−1日−
インデンを得る。
mp 143〜143.5℃
NMR(CDCQ3)δ;
1.13(S、1H)
1.25 (S、3H)
2.11(S、3H)
2.20(S、3H)
2.40〜9.93 (m、6H)
3.00〜3.33 (m、6H)
3.80 (S、3l−1)
j、70 (dllH,J=7.5Hz )6.33〜
6.60 (m、3H) 6.82(S、1H) 7.17(t、IH,J=9Hz >8.0 (b
rd、1H1J=7.5H2)8、 8 (brs
、 I H)この化合物はNMRスペクトル図を第
2図に示す。
6.60 (m、3H) 6.82(S、1H) 7.17(t、IH,J=9Hz >8.0 (b
rd、1H1J=7.5H2)8、 8 (brs
、 I H)この化合物はNMRスペクトル図を第
2図に示す。
実施例131
上記実施例130で得られた1−(4−(3−メトキシ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,
3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−テト
ラメチル−1日−インデンを塩化水素飽和エタノールに
加熱溶解後、室温まで放冷し白濁するまで水を加えた後
、撹拌しながら放置し、析出晶を枦取して1−(4−(
3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニルコアセチル
アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2゜2.
4.6−テトラメチル−1H−インデンの塩酸塩を得る
。
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,
3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−テト
ラメチル−1日−インデンを塩化水素飽和エタノールに
加熱溶解後、室温まで放冷し白濁するまで水を加えた後
、撹拌しながら放置し、析出晶を枦取して1−(4−(
3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニルコアセチル
アミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2゜2.
4.6−テトラメチル−1H−インデンの塩酸塩を得る
。
無色微細針状晶
mp187℃から収縮、192〜194℃(分解)NM
R(CDCG!3 ) δ :1、 13 (S
l 3H) 1.25 (s、3H) 2、 1 2 (s、3)−1) 2.20(s、3H) 2.43〜2.93 (m、6H) 3.10〜3.30 (m、6H) 3.80 (s、3H) 4.70(d、1H,J=7.5Hz )6.33〜
6.60 (m、3H) 6.82 (s、1H) 7.17(t、1H,J=9Hz )8.30(br
d、11−1.J=7.5Hz )8.80 (S
、1H) この化合物はNMRスペクトル図を第3図に示す。
R(CDCG!3 ) δ :1、 13 (S
l 3H) 1.25 (s、3H) 2、 1 2 (s、3)−1) 2.20(s、3H) 2.43〜2.93 (m、6H) 3.10〜3.30 (m、6H) 3.80 (s、3H) 4.70(d、1H,J=7.5Hz )6.33〜
6.60 (m、3H) 6.82 (s、1H) 7.17(t、1H,J=9Hz )8.30(br
d、11−1.J=7.5Hz )8.80 (S
、1H) この化合物はNMRスペクトル図を第3図に示す。
(A) 抗酸素不足作用
抗酸素不足作用を、△rch、 int、 P har
macodyn、 。
macodyn、 。
233.137 (1978)に記載されている試験方
法と同様の方法で調べた。
法と同様の方法で調べた。
ICR系雄性マウス(体重20〜30q)を用いた。マ
ウスを4匹づつガラス製デシケータ−に入れ内圧が21
0又は240 mmHgになるまで真空ポンプで空気を
吸引しコックを閉じる。真空ポンプを作動させてから、
それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定し、生存
時間とした。供試化合物は吸引開始15分前に経口又は
腹腔的投与した。対照マウスの生存時間を100とし、
供試化合物を投与した時の生存時間の百分率を示し、結
果を第9表に示した。
ウスを4匹づつガラス製デシケータ−に入れ内圧が21
0又は240 mmHgになるまで真空ポンプで空気を
吸引しコックを閉じる。真空ポンプを作動させてから、
それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定し、生存
時間とした。供試化合物は吸引開始15分前に経口又は
腹腔的投与した。対照マウスの生存時間を100とし、
供試化合物を投与した時の生存時間の百分率を示し、結
果を第9表に示した。
供試化合物投与マウスの生存時間
×100%
対照マウスの生存時間
(B) マウス頭部外傷後意識陣書に対する作用マウ
スの頭部に衝撃を加えて作った意識障害に対して本発明
の化合物が影響を及ぼすか否かを検討した。
スの頭部に衝撃を加えて作った意識障害に対して本発明
の化合物が影響を及ぼすか否かを検討した。
マウスの頚部皮膚を把持し、厚さ2CI11の発泡スチ
ロール枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱棒(2
0g>をアクリル製のチューブにそわせ30cmの高さ
からマウスの頭頂部に落下させ衝撃を加えた。意識障害
の指標には正向反射の発現するまでの時間(RRタイム
)及び自発運動の発現するまでの時間(8Mタイム)を
使用した。
ロール枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱棒(2
0g>をアクリル製のチューブにそわせ30cmの高さ
からマウスの頭頂部に落下させ衝撃を加えた。意識障害
の指標には正向反射の発現するまでの時間(RRタイム
)及び自発運動の発現するまでの時間(8Mタイム)を
使用した。
供試化合物は衝撃を加える15分前に0.1mQ/10
gの容量で経口又は腹腔的投与した。対照は同退の生理
食塩液を投与した。なお、実験後、全マウスの頭部剖検
を行い脳の挫傷を伴うものは判定より除外した。
gの容量で経口又は腹腔的投与した。対照は同退の生理
食塩液を投与した。なお、実験後、全マウスの頭部剖検
を行い脳の挫傷を伴うものは判定より除外した。
対照マウスのRRタイム又は8MNタイムを100とし
、供試化合物投与マウスのRRタイム又は8Mタイムの
百分率を示し、結果を第10表に示した。
、供試化合物投与マウスのRRタイム又は8Mタイムの
百分率を示し、結果を第10表に示した。
供試化合物投与マウスRRタイム
X100%
対照マウスのRRタイム
供試化合物投与7923Mタイム
、 xioo% 一
対照マウスの8Mタイム
供試化合物
1、 1−(4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラ
ジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデ
ン 2、 1−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−メチルプロピル)
−1H−インデン・2塩酸塩 3、 1−(4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−
ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−メチルプロピル
)−1日−インデン4、 1−(4−(3−クロロフェ
ニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−
ジヒドロ−7−ヒドOキシ−4−メチル−6−(1−メ
チルプロピル)−1H−インデン・塩酸塩5、 1−(
4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニルコアセ
チルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4,
6−シメチルー1H−インデン・塩酸塩 6、 1−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペ
ラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒ
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−イン
デン 7、 2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−メチ
ル−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)アセチルア
ミノ−6−(1−メチルプロピル)−18−インデン 8、 1−アミノ−2−フェニル−4,6−ジメチル−
7−ヒドOキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン 9、 1−アミノ−2−(2−メチルフェニル)−4,
6−シメチルー7−ヒドロキシー2,3−ジヒドロ−1
H−インデン 10、 1−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−4
,6−シメチルー7−ヒドロキシー2,3−ジヒドロ−
1日−インデン 11、 1−(4−(,3−クロロフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−4−メチル−6−(1−
フェニルプロピル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−1日−インデン12、 1−(4−(3−メトキ
シフェニル)−1−ピペラジニル)アセチルアミノ−2
−シクロへキシル−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2.3−ジヒドロ−1日−インデン13、 1−
(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニルコ
アミド−2,2,4,6−チトラメチルー7−ヒドロキ
シー2.3−ジヒドロ−1日−インデン 14、1−アミノ−4−メチル−6−(1−シクロへキ
シルプロピル)−7−ヒドロキシ−2゜3−ジヒドロ−
1H−インデン 15、 1−(4−メチル−1−ピペラジニル)アセ
チルアミノ−2,2,4,6−チトラメチルー7−ヒド
ロキシー2.3−ジヒドロ−1H−インデン 16、 1−アミノ−2−メチル−2−フェニル−4,
6−シメチルー7−メトキシー2,3−ジヒドロ−1日
−インデン 17゜ 1− (2−(4−(3−クロロフェニル)
−1−ピペリジニルアセチルアミノ)−2,2゜4.6
−チトラメチルー7−ヒドロキシー2゜3−ジヒドロ−
1日−インデン 18、 1−(2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
2,2,4,6−テトラメチル−1日−インデン−1−
イル)アミノアセチル−4−(3−クロロフェニル)ピ
ペラジル 19、 1−(ピロリジニルアセチルアミノ)−7−
とドロキシ−2,2,4,6−チトラメチルー2.3−
ジヒドロ−1日−インデン20、 1−(ピペリジニル
アセチルアミノ)−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−
テトラメチル−2,3−ジヒドロー1日−インデン21
、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−2−フェニル−
2−ヒドロキシ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー
1H−インデン 22、 2.3−ジヒドロ−1−(2−(ジメチルア
ミノ)エチルアミノコ−2−フェニル−4゜6−ジメチ
ル−7−ヒドロキシ−1日−インデン 23、 2.3−ジヒドロ−1−ベンジルアミノ−2−
フェニル−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー1H−
インデン 24、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−2−フェニル
−4,6−ジメチル−7−ヒドロキシ−1日−インデン 25、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−3−フェニ
ル−4,6−ジメチル−7−ヒドロキシ−1日−インデ
ン 26、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(3−メトキシ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,
2,4−トリメチル−7−ヒドロキシ−1H−インデン 27、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(4−メトキシ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,
2,4,6−デトラメチルー7−ヒドDキシー1日−イ
ンデン 28、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(4−メトキシ
ベンゾイル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2
,2,4,6−テトラメチルーフ−ヒドロキシ−1日−
インデン 29、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(3−メトキ
シフェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2
,2,4,6−チトラメチルー7−メトキシー1H−イ
ンデン 30、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル)アセチルアミノ−2
,2,4,6−チトラメチルー7−ヒドロキシー1H−
インデン 31、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(2,4゜6
−トリメチルフエニル)−1−ピペラジニルコアセチル
アミノ−2,2,4,6−テトラメチルーフ−ヒドロキ
シ−1日−インデン 32、 2.3−ジヒドロ−2−(2−クロロヘキシ
ル)−1−アミノ−4,6−ジメチル−7−ヒドロキシ
−1日−インデン 33、 2.3−ジヒドo−1−アミノー2−フェニル
−4−クロロ−6−メチル−7−とドロキシ−1H−イ
ンデン 34. 2.3−ジヒドロ−1−(4−(3−クロロ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2−
(2−メチルフェニル)−4,6−シメチルー7−ヒド
ロキシー1H−インデン35、 2.3−ジヒドロ−
1−アミノ−2−ベンジル−4,6−シメチルー7−ヒ
ドロキシー1H−インデン 36、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−2−(4−
メトキシベンジル)−4,6−ジメチル−7−ヒドロキ
シ−1日−インデン 37、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1−(4−ピロリジニルカルボニルメチル−1
−ピペラジニル)アセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1
日−インデン 38、 2.3−ジヒドロ−2,4,64リメチル−
2−フェニル−1−(4−(3−メトキシフェニル)−
1−ピペラジニルコアセチルアミノ−7−メドキシー1
H−インデン 39、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1−(4−(2−エトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1日−
インデン 40、.2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラメ
チルー1− C4−(2,5−ジクロロフェニル)−1
−ピペラジニルコアセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1
日−インデン 41、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1−(4−(3−フルオロフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1日−
インデン 42、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1− (4−(3,4−ジメトキシフェニル)
−1−ピペラジニル)アセチルアミノ−7−ヒドロキシ
−1H−インデン 43、 2.3−ジヒドロ−2−(4−クロロベンジ
ル)−1−アミノ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー1H−インデン 44、 2.3−ジヒドロ−2−(シクロヘキシルメ
チル)−2,4,6−ドリメチルー7−ヒドロキシー1
−アミノ−1H−インデン45、 2.3−ジヒドロ
−1−アミノ−2−フェニル−4−メチル−6−プロモ
ーフ−ヒドロキシー1H−インデン 46、 1− (4−(3−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−
インデンフマレート47、 1− (4−(3−メトキ
シフェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2
,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−テ
トラメチル−1日−インデン塩酸塩 第 9 表 製剤例1 1− (3−(4−(3−クロロ フェニル)−1−ピペラジニル) プロピオニルコアミノ−7− ヒドロキシ−2,2,4,6− テトラメチル−2,3−ジヒドロ −IH−インデン 200mgブドウ
1 250mg注射用蒸溜
水 適 母金 最
5mlml注射用
水溜水発明の化合物及びブドウ糖を溶解させた後5−の
アンプルに注入し、窒素置換後121℃で15分間加圧
滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。
ジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデ
ン 2、 1−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−メチルプロピル)
−1H−インデン・2塩酸塩 3、 1−(4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−
ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−メチルプロピル
)−1日−インデン4、 1−(4−(3−クロロフェ
ニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−
ジヒドロ−7−ヒドOキシ−4−メチル−6−(1−メ
チルプロピル)−1H−インデン・塩酸塩5、 1−(
4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニルコアセ
チルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4,
6−シメチルー1H−インデン・塩酸塩 6、 1−(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペ
ラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7−ヒ
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−イン
デン 7、 2.3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4−メチ
ル−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)アセチルア
ミノ−6−(1−メチルプロピル)−18−インデン 8、 1−アミノ−2−フェニル−4,6−ジメチル−
7−ヒドOキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン 9、 1−アミノ−2−(2−メチルフェニル)−4,
6−シメチルー7−ヒドロキシー2,3−ジヒドロ−1
H−インデン 10、 1−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−4
,6−シメチルー7−ヒドロキシー2,3−ジヒドロ−
1日−インデン 11、 1−(4−(,3−クロロフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−4−メチル−6−(1−
フェニルプロピル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−1日−インデン12、 1−(4−(3−メトキ
シフェニル)−1−ピペラジニル)アセチルアミノ−2
−シクロへキシル−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー2.3−ジヒドロ−1日−インデン13、 1−
(4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニルコ
アミド−2,2,4,6−チトラメチルー7−ヒドロキ
シー2.3−ジヒドロ−1日−インデン 14、1−アミノ−4−メチル−6−(1−シクロへキ
シルプロピル)−7−ヒドロキシ−2゜3−ジヒドロ−
1H−インデン 15、 1−(4−メチル−1−ピペラジニル)アセ
チルアミノ−2,2,4,6−チトラメチルー7−ヒド
ロキシー2.3−ジヒドロ−1H−インデン 16、 1−アミノ−2−メチル−2−フェニル−4,
6−シメチルー7−メトキシー2,3−ジヒドロ−1日
−インデン 17゜ 1− (2−(4−(3−クロロフェニル)
−1−ピペリジニルアセチルアミノ)−2,2゜4.6
−チトラメチルー7−ヒドロキシー2゜3−ジヒドロ−
1日−インデン 18、 1−(2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
2,2,4,6−テトラメチル−1日−インデン−1−
イル)アミノアセチル−4−(3−クロロフェニル)ピ
ペラジル 19、 1−(ピロリジニルアセチルアミノ)−7−
とドロキシ−2,2,4,6−チトラメチルー2.3−
ジヒドロ−1日−インデン20、 1−(ピペリジニル
アセチルアミノ)−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−
テトラメチル−2,3−ジヒドロー1日−インデン21
、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−2−フェニル−
2−ヒドロキシ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー
1H−インデン 22、 2.3−ジヒドロ−1−(2−(ジメチルア
ミノ)エチルアミノコ−2−フェニル−4゜6−ジメチ
ル−7−ヒドロキシ−1日−インデン 23、 2.3−ジヒドロ−1−ベンジルアミノ−2−
フェニル−4,6−シメチルー7−ヒドロキシー1H−
インデン 24、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−2−フェニル
−4,6−ジメチル−7−ヒドロキシ−1日−インデン 25、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−3−フェニ
ル−4,6−ジメチル−7−ヒドロキシ−1日−インデ
ン 26、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(3−メトキシ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,
2,4−トリメチル−7−ヒドロキシ−1H−インデン 27、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(4−メトキシ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2,
2,4,6−デトラメチルー7−ヒドDキシー1日−イ
ンデン 28、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(4−メトキシ
ベンゾイル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2
,2,4,6−テトラメチルーフ−ヒドロキシ−1日−
インデン 29、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(3−メトキ
シフェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2
,2,4,6−チトラメチルー7−メトキシー1H−イ
ンデン 30、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル)アセチルアミノ−2
,2,4,6−チトラメチルー7−ヒドロキシー1H−
インデン 31、 2.3−ジヒドロ−1−(4−(2,4゜6
−トリメチルフエニル)−1−ピペラジニルコアセチル
アミノ−2,2,4,6−テトラメチルーフ−ヒドロキ
シ−1日−インデン 32、 2.3−ジヒドロ−2−(2−クロロヘキシ
ル)−1−アミノ−4,6−ジメチル−7−ヒドロキシ
−1日−インデン 33、 2.3−ジヒドo−1−アミノー2−フェニル
−4−クロロ−6−メチル−7−とドロキシ−1H−イ
ンデン 34. 2.3−ジヒドロ−1−(4−(3−クロロ
フェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2−
(2−メチルフェニル)−4,6−シメチルー7−ヒド
ロキシー1H−インデン35、 2.3−ジヒドロ−
1−アミノ−2−ベンジル−4,6−シメチルー7−ヒ
ドロキシー1H−インデン 36、 2.3−ジヒドロ−1−アミノ−2−(4−
メトキシベンジル)−4,6−ジメチル−7−ヒドロキ
シ−1日−インデン 37、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1−(4−ピロリジニルカルボニルメチル−1
−ピペラジニル)アセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1
日−インデン 38、 2.3−ジヒドロ−2,4,64リメチル−
2−フェニル−1−(4−(3−メトキシフェニル)−
1−ピペラジニルコアセチルアミノ−7−メドキシー1
H−インデン 39、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1−(4−(2−エトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1日−
インデン 40、.2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラメ
チルー1− C4−(2,5−ジクロロフェニル)−1
−ピペラジニルコアセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1
日−インデン 41、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1−(4−(3−フルオロフェニル)−1−ピ
ペラジニルコアセチルアミノ−7−ヒドロキシ−1日−
インデン 42、 2.3−ジヒドロ−2,2,4,6−チトラ
メチルー1− (4−(3,4−ジメトキシフェニル)
−1−ピペラジニル)アセチルアミノ−7−ヒドロキシ
−1H−インデン 43、 2.3−ジヒドロ−2−(4−クロロベンジ
ル)−1−アミノ−4,6−シメチルー7−ヒドロキシ
ー1H−インデン 44、 2.3−ジヒドロ−2−(シクロヘキシルメ
チル)−2,4,6−ドリメチルー7−ヒドロキシー1
−アミノ−1H−インデン45、 2.3−ジヒドロ
−1−アミノ−2−フェニル−4−メチル−6−プロモ
ーフ−ヒドロキシー1H−インデン 46、 1− (4−(3−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニルコアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−
インデンフマレート47、 1− (4−(3−メトキ
シフェニル)−1−ピペラジニルコアセチルアミノ−2
,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2,2,4,6−テ
トラメチル−1日−インデン塩酸塩 第 9 表 製剤例1 1− (3−(4−(3−クロロ フェニル)−1−ピペラジニル) プロピオニルコアミノ−7− ヒドロキシ−2,2,4,6− テトラメチル−2,3−ジヒドロ −IH−インデン 200mgブドウ
1 250mg注射用蒸溜
水 適 母金 最
5mlml注射用
水溜水発明の化合物及びブドウ糖を溶解させた後5−の
アンプルに注入し、窒素置換後121℃で15分間加圧
滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。
製剤例2
l−(2,3−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−2,2,4,6−
テトラメチル−1日−インデン
−1−イル)−アミノアセチル−
4−(3−メトキシフェニル)
ピペラジン 100gアビセル
(商標名、旭化成側製) 40Qコンスターヂ
30c+ステアリン酸マグネシ
ウム 2gTC−510q (商品名、信越化学工業四重、 ヒトOキシプロピルメチルセルロース)ポリエチレング
リコール−60003Clヒマシ油
40C]メタノール
40g本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣R10
mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−5、ポリ
エチレングリコール−6000、とマシ油及びメタノー
ルからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上記
組成のフイルムコーテイング錠を製造する。
(商標名、旭化成側製) 40Qコンスターヂ
30c+ステアリン酸マグネシ
ウム 2gTC−510q (商品名、信越化学工業四重、 ヒトOキシプロピルメチルセルロース)ポリエチレング
リコール−60003Clヒマシ油
40C]メタノール
40g本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣R10
mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−5、ポリ
エチレングリコール−6000、とマシ油及びメタノー
ルからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上記
組成のフイルムコーテイング錠を製造する。
製剤例3
1− (2−(4−(3−メトキシ
フェニル)−1−ピペラジニル)
エチルアミノ)−2,3−ジヒドロ
−7−ヒドOキシ−2,2,4,6
−テトラメチル−1日−インデン 29精製ラノ
リン 5Qサラシミツロウ
5Q白色ワセリン
88q全 徂
100に1サラシミツロウを加温し
て液状となし、次いで本発明の化合物、精製ラノリン及
び白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化し
始めるまで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。
リン 5Qサラシミツロウ
5Q白色ワセリン
88q全 徂
100に1サラシミツロウを加温し
て液状となし、次いで本発明の化合物、精製ラノリン及
び白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化し
始めるまで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。
第1図は実施例53で得られる化合物のNMRスペクト
ル図であり、第2図は実施例130で得られる化合物の
NMRスペクトル図であり、また第3図は実施例131
で得られる化合物のN M Rスペクトル図である。 (以 上)
ル図であり、第2図は実施例130で得られる化合物の
NMRスペクトル図であり、また第3図は実施例131
で得られる化合物のN M Rスペクトル図である。 (以 上)
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1及びR^2は水素原子、低級アルキル基、
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基を有していてもよいフェニル基、シクロアルキル環
上にハロゲン原子を有していてもよいシクロアルキル、
シクロアルキル低級アルキル基、水酸基、フェニル低級
アルコキシ基又はフェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級アルコキシ基を有していても
よいフェニル低級アルキル基を示す。R^3はハロゲン
原子又は低級アルキル基を示す。R^4は水素原子、ハ
ロゲン原子、フェニル低級アルキル基、シクロアルキル
低級アルキル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ
低級アルキル基、ピリジニウム低級アルカノイルアミノ
低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。R^5はヒ
ドロキシイミノ基、C_7〜C_1_0のアルキルアミ
ノ基又は基−NHR^8を示す。ここでR^8は水素原
子、ハロゲン置換低級アルカノイル基、低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は基−
A−Bを示す。 Aはヒドロキシ基を有することのある低級アルキレン基
、基−CO−(D)l−又は基 −D−CO−(Dは低級アルキレン基、lは0又は1の
整数を示す。)を示し、Bは5又は6員環の飽和又は不
飽和複素環基を示す。 該複素環基には置換基としてヒドロキシ基を有していて
もよい低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基
、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、フェニル環
上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有して
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニト
ロ基から選ばれた基を1〜3個有することのあるフェニ
ル基、フェニル低級アルキル基又はフェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を有していてもよいベンゾイ
ル基を有していてもよい。R^6は水素原子又はフェニ
ル基を示す。R^7は水素原子又は低級アルキル基を示
す。但しR^5がヒドロキシイミノ基を示すか又は基−
NHR^8であつてR^8が水素原子又はハロゲン置換
低級アルカノイル基を示し、R^6及びR^7が共に水
素原子を示し且つR^1及びR^2がそれぞれ水素原子
又は低級アルキル基を示す場合には、R^4は水素原子
、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基
又は低級アルカノイルアミノ基であつてはならない。〕 で表わされる2,3−ジヒドロ−1H−インデシ誘導体
及びその塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-179191 | 1985-08-14 | ||
JP17919185 | 1985-08-14 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3161321A Division JPH054950A (ja) | 1991-07-02 | 1991-07-02 | 2,3−ジヒドロ−1h−インデン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62129258A true JPS62129258A (ja) | 1987-06-11 |
JPH0822816B2 JPH0822816B2 (ja) | 1996-03-06 |
Family
ID=16061526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60296457A Expired - Lifetime JPH0822816B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-12-24 | 低酸素症改善剤及び抗酸化剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0822816B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
JPH09510188A (ja) * | 1994-01-10 | 1997-10-14 | テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | 1−アミノインダン及びこれらの組成物 |
CN114149305A (zh) * | 2021-12-02 | 2022-03-08 | 西安彩晶光电科技股份有限公司 | 一种卤代烷基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-醇的制备方法 |
-
1985
- 1985-12-24 JP JP60296457A patent/JPH0822816B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
JPH09510188A (ja) * | 1994-01-10 | 1997-10-14 | テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | 1−アミノインダン及びこれらの組成物 |
JP4782252B2 (ja) * | 1994-01-10 | 2011-09-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | 1−アミノインダン及びこれらの組成物 |
CN114149305A (zh) * | 2021-12-02 | 2022-03-08 | 西安彩晶光电科技股份有限公司 | 一种卤代烷基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-醇的制备方法 |
CN114149305B (zh) * | 2021-12-02 | 2023-12-22 | 西安彩晶光电科技股份有限公司 | 一种卤代烷基-2,3-二氢-1h-茚-5-醇的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0822816B2 (ja) | 1996-03-06 |
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