PL167108B1 - Sposób wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny PL PLInfo
- Publication number
- PL167108B1 PL167108B1 PL91292091A PL29209191A PL167108B1 PL 167108 B1 PL167108 B1 PL 167108B1 PL 91292091 A PL91292091 A PL 91292091A PL 29209191 A PL29209191 A PL 29209191A PL 167108 B1 PL167108 B1 PL 167108B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- new
- salt
- isochroman
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowej 1 -(3-chlorofenylo)-4- hydroksymetylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji d1 -3-(3,4-dimetoksy)-propano-1,2-diol o wzorze 2 z 3-chlorobenzaldehydem i tak otrzymana nowa pochod- na izochromanu o wzorze 3 acyluje sie alifatycznym kwa- sem karboksylowym o 1 - 4 atomach wegla lub jego reak- tywna pochodna, po czym utlenia sie otrzymana acylo- wana pochodna izochromanu za pomoca kwasu chromo- wego i tak otrzymana nowa pochodna 1,5-diketonowa o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe C1-4alki- lowa, poddaje sie bezposrednio lub po przeksztalceniu do odpowiedniej soli 2-benzopiryliowej, reakcji z wodzia- nem hydrazyny i ewentualnie, jezeli jest to pozadane, przeksztalca sie tak otrzymana zasade o wzorze 1 w far- makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, lub acyluje sie nowa pochodna izochromanu o wzorze 3 kwasem karboksylowym o 1-4 atomach wegla lub jego reaktywna pochodna, po czym utlenia sie tak otrzymana acylowana pochodna izochromanu za pomoca kwasu chromowego i poddaje sie reakcji otrzymana pochodna 1,5-diketonowa o wzorze ogólnym 4, w którym R ozna- cza C1-4alkilowa, bezposrednio lub po przeksztalceniu do odpowiadajacej sou 2-benzopiryliowej, z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jezeli jest to pozadane, tak otrzymana zasade o wzorze 1 przeksztalca sie w farmako- logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, albo poddaje sie nowa pochodna 1,5-diketonowa o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe C1-4alkilowa, bezposrednio lub po przeksztalceniu w odpowiadajaca sól 2-benzopiryliowa, ··· Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 lub jej soli addycyjnych z kwasami. Nowe związki posiadają cenne właściwości przeciwlękowe, przeciwagresywne, przeciwdepresyjne i mogą być stosowane w medycynie.
Celem wynalazku było uzyskanie nowych i farmaceutycznie skutecznych pochodnych 5H-2,3benzodiazepiny, wykazujących działanie na ośrodkowy układ nerwowy, przewyższające nie tylko działanie Grandaxiny, ale co najmniej tak silne jak działanie girisopamu i jednocześnie przewyższające w odniesieniu do indeksu terapeutycznego. Grandaxin [tofisopam, 1-(3,4-dimttoksyfenylo--4metylo-5^f^^^l<^-7,i^-(^ii^t^^oksy-5]H-2,3-benzodiazepina] jest dostępnym w handlu środkiem uspokajającym, dotychczas jedynym spośród pochodnych 5H-2,3-benzodiazepiny (amerykański opis patentowy nr 3 736 315-, podczas gdy girisopam [1-(3-chlorofenylo)-4-metyio-7,8-dimetoksy-5H2,3-benzodiazepina] jest nowszym analogiem grandaxiny, który jest pięciokrotnie skuteczniejszy od tej ostatniej i znajduje się w próbach klinicznych (amerykański opis patentowy nr 4 322 346-.
Stwierdzono, że związek o wzorze 1 i jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami spełniają te wymagania, ponieważ wykazują one tak silne działanie przeciwlękowe, przeciwagresywne i przeciwdepresyjne, jak girisopam i nie wykazują również działania rozluźniającego mięśnie i antykonwulsyjnego, ale przewyższają go pod względem toksyczności ostrej.
167 108 3
Na podstawie powyższej charakterystyki związek o wzorze 1 może być uważany za doskonały środek psychotropowy.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1, a mianowicie 1-(3-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3benzodiazepina, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tego związku z kwasami.
Według wynalazku sposób wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 i jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega na tym, że a-i) dl·· 3-(3,4dimetoksyfenylo)-propano-1,2-diol o wzorze 2 poddaje się reakcji z 3-chlorobenzaldehydem i tak otrzymaną nową pochodną izochromanu o wzorze 3 acyluje się alifatycznym kwasem karboksylowym o 1- 4 atomach węgla lub jego reaktywną pochodną, po czym utlenia się otrzymaną acylowaną pochodną izochromanu kwasem chromowym i poddaje się tak otrzymaną nową pochodną
1,5-diketonową o wzorze 4, w którym R oznacza grupę C1 -4alkilową, bezpośrednio lub po przekształceniu do odpowiedniej soli 2-benzopiryliowej, reakcji z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak otrzymaną zasadę o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem; lub a2) nową pochodną izochromanu o wzorze 3 r^c^y^^uje się kwasem karboksylowym o 1- 4 atomach węgla lub jego reaktywną pochodną, po czym utlenia się tak otrzymaną pochodną izochromanu kwasem chromowym i poddaje się tak otrzymaną pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C-1-4alkilową, bezpośrednio lub po przekształceniu w odpowiadającą sól 2-benzopiryliową reakcji z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak otrzymaną zasadę o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem; albo a3) pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1-4alkilową, bezpośrednio lub po przekształceniu w odpowiadającą sól 2-benzopiryliową poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak otrzymaną zasadę o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Według korzystnego wykonania wariantu a1 sposobu, d1-3-(3,4dimetoksyfenylo)-propano1,2-diol o wzorze 2, związek znany, stosowany jest jako materiał wyjściowy, który poddaje się reakcji z 3-chlorobenzaldehydem w benzenie, w obecności stężonego kwasu solnego jako katalizatora rozcieńczonego wodą. Tak otrzymaną nową pochodną izochromanu o wzorze 3 zabezpiecza się przez acylowanie, przeprowadzane za pomocą alifatycznego kwasu karboksylowego o 1 - 4 atomach węgla lub jego reaktywnej pochodnej, takiej jak chlorek kwasowy lub bezwodnik. Szczególnie korzystnie acylowanie prowadzi się gorącym bezwodnikiem octowym. Pochodną izochromanową, z zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, przekształca się w nową pochodną
1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4 przez utlenianie kwasem chromowym. Wymienioną reakcję utleniania prowadzi się z reagentem Jonesa w sposób analogiczny [Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 891 (1942); J. Am. Chem.Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim. Acad. Sci. Hung.2, 231 (1952),_41 451 (1964); węgierski opis patentowy nr 194529]. W końcu, tak otrzymaną nową pochodną 1,5diketonową o wzorze ogólnym4 poddaje się reakcji z 3-7 równoważnikami 98-100% wagowo wodzianu hydrazyny w roztworze 99,5% etanolu, w temperaturze pokojowej i ewentualnie tak otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną z kwasem, sposobem znanym per se.
Według drugiego korzystnego wykonania wariantu a1 sposobu, reakcję prowadzi się jak przedstawiono powyżej, z tym wyjątkiem, że nową pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4 najpierw przekształca się w odpowiadającą sól 2-benzopiryliową, sposobem znanym perse, a następnie poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny. Tego rodzaju reakcje opisane są w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1202579 i 2034706.
Dalszymi wykonaniami sposobu według wynalazku są reakcje, w których wychodzi się z nowej pochodnej izochromanowej o wzorze 3 lub z nowych pochodnych 1,5-diketonowych o wzorze 4, to znaczy reakcje według wariantów a2 i a3. Reakcje te korzystnie prowadzi się tak, jak wyszczególniono w omawianiu sposobu według wariantu a1.
Związek o wzorze [d1-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propano-1,2-diol] stosowany jako związek wyjściowy dla wariantu a1 sposobu według wynalazku i jego wytwarzanie są znane z literatury -J. Am. Chem. Soc.75, 4291 (1953); Canad. J. Chem._33, 102(1955); J. Chem. Soc. 4252 (1956).
Związki wyjściowe z wariantów a2 i a3 procesu są pochodnymi nowymi i mogą być wytwarzane tak jak opisano w przykładach.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się związek o wzorze 1 w postaci zasady. Jego sole addycyjne z kwasami korzystnie sporządza się przez rozpuszczenie zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, izopropanol lub eter etylowy i dodanie odpowiedniego kwasu lub jego roztworu w rozpuszczalniku obojętnym wobec niego. Sole można wyodrębnić przez bezpośrednie odsączenie lub ewentualnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika.
Jak już wspomniano, nowa pochodna 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 wywiera wysoce znaczące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, a wartości jej toksyczności są bardzo korzystne. Wyniki najważniejszych testów farmakologicznych przedstawiono poniżej.
Test zachowania się myszy.
Działanie związku o wzorze 1 i związku porównawczego (girisopamu) badano metodą Irwina [Psychopharmacol. 13, 222(1968)]. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | Dawka mg/kg | Po 60 | 120 minutach | 180 |
| Związek o wzorze 1 | 100 i. p. 200 p. o. | SMA1 SMA1 | SMA1 SMA1 | SMAI SMAI |
| Girisopam (związek | 100 i. p. | SMA1 | SMAI | SMAI |
| porównawczy) | 200 p. o. | SMA1 | SMA1 | SMAI |
SMA = spontaniczna aktywność motoryczna.
Według danych z powyższego testu, związek o wzorze 1 obniża spontaniczną aktywność motoryczną u myszy w tym samym stopniu co związek porównawczy.
Działanie wzmacniające narkozę u myszy.
Przedłużenie czasu narkozy było związane z czasem uśpienia grupy kontrolnej, traktowanej dawką 50 mg/kg i. v. heksobarbitalu sodowego. Badany związek podano 30 minut po traktowaniu. Wyniki zestawiono w tabeli 2.
Tabela 2
| Związek | Dawka mg/kg p. o. | Przedłużenie % |
| Związek o wzorze 1 | 50 | 444 |
| 25 | 232 | |
| 12,5 | 145 | |
| Girisopam | 50 | 392 |
| 25 | 305 |
Z danych z powyższej tabeli wynika, że aktywność związku o wzorze 1 w dawkach 25 mg/kg i 50 mg/kg p. o. jest praktycznie tak samo znacząca jak związku porównawczego (girisopam) lub nawet wyższa.
Działanie przeciwagresywne u myszy.
Działanie przeciwagresywne badano metodą Tedeschi i wsp. (t. zw. test zachowania zaczepnego) [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959)]. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
| Tabela 3 | ||
| Związek | EDso | Granica ufności |
| Związek o wzorze 1 | 13,8 | (9,7-20,0) |
| Girisopam | 16,0 | (12.4-20,6) |
Na podstawie danych z tabeli 3 można ustalić, że w teście tym moc związku o wzorze 1 jest podobna lub nieco wyższa niż moc związku porównawczego (girisopam).
Działanie uspokajające u szczurów.
Działanie przeciwlękowe badano za pomocą tak zwanego testu „uderzenie - walka Vogela iPsychopharmacol. 21,1 (1971)]. Czas wstępnego traktowania: 30 minut. Wyniki podano w tabeli 4.
167 108
Tabela 4
| Związek | Dawka mg/kg p. o. | Liczba tolerowanych ciosów | Znaczenie |
| Nośnik | - | 5,7±0,6 | |
| Związek o wzorze 1 | 50 | 13,8±3,7 | p<0,05 |
| Nośnik | 5,1±0,9 | ||
| Girisopam | 50 | 19,ft±2,3 | p<0,01 |
Zgodnie z powyższymi testami, zarówno związek o wzorze 1 jak i związek porównawczy powodują znaczny wzrost liczby tolerowanych ciosów przy tej samej dawce.
Toksyczność ostra.
Doświadczenia prowadzono na samcach myszy, należących do szczepu CFLP (ciężar ciała 20-22g) i na samcach szczurów, należących do szczepu CFy. Po pojedynczym traktowaniu badanymi związkami zwierzęta obserwowano przez 14 dni. Wartości LD50 oznaczono metodą Lichtfielda i Wilcoxona [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96. 99(1949)]. Związki zawieszono w 2-5% Tween 80. Zwierzęta traktowano objętościami 0,1 ml/10 g (myszy) i 0,5 ml/100 g (szczury). Wyniki zestawiono w tabeli 5.
Tabela 5
| Związek | Zwierzę | Sposób traktowania | LDs0 mg/kg | Przedział ufności |
| Związek o wzorze 1 | mysz | i. p. | 1309 | (1074-1595) |
| mysz | p. o. | 2000 | ||
| szczur | i. p. | 1500 | ||
| Girisopam | mysz | i. p. | 330 | (289-376) |
| mysz | p.o. | 1250 | (1106-1412) | |
| szczur | i. p. | 670 | (567 - 791) |
Z powyższej tabeli widać, że toksyczność ostra związku o wzorze 1 jest znacznie korzystniejsza u obu rodzajów zwierząt niż związku porównawczego.
Podsumowując to można stwierdzić, że zgodnie z przeprowadzonymi próbami farmakologicznymi spektrum aktywności i mocy działania nowych pochodnych 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 jest tak samo korzystne jak w związku porównawczego (girisopamu). Jednakże w odniesieniu do indeksu terapeutycznego, nowa pochodna jest bardziej korzystna od związku porównawczego. W rezultacie zasada o wzorze 1 i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być stosowane w terapii do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako substancję czynną nowy związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, stosuje się w postaci mieszaniny z odpowiednimi obojętnymi stałymi lub ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być sporządzone sposobami znanymi per se, przez zmieszanie substancji czynnej z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami i doprowadzenie mieszaniny do formy galenowej.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednie do podawania doustnego, np. tabletki, pigułki, pigułki powlekane, drażetki, stałe lub miękkie kapsułki żelatynowe, roztwory, emulsje lub zawiesiny, do podawania pozajelitowego, np. roztwory do iniekcji lub do podawania doodbytniczego.
Jako nośnik do sporządzania tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i stałych kapsułek żelatynowych można stosować np. laktozę, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, węglan magnezu, stearynian magnezu, węglan wapnia, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Jako nośnik dla miękkich kapsułek żelatynowych można stosować np. oleje roślinne, tłuszcze, woski lub poliole o odpowiedniej konsystencji. Jako nośniki dla roztworów i syropów można stosować np. wodę, poliole, np. glikol polietylenowy, sacharozę lub glukozę. Roztwory do iniekcji mogą zawie6
167 108 rać jako nośnik np. wodę, alkohole, poliole, glicerol lub oleje roślinne. Czopki można sporządzić z pomocą np. olejów, wosków, tłuszczów lub polioli o odpowiedniej konsystencji.
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać substancje pomocnicze zwykle stosowane w przemyśle farmaceutycznym, np. środki zwilżające, słodzące, aromaty, sole powodujące zmianę ciśnienia osmotycznego, bufory itd.
Dawka dzienna związku o wzorze 1 może zmieniać się w szerokim zakresie, w zależności od kilku czynników, np. od aktywności substancji czynnej, od stanu i wieku pacjenta, od zaawansowania choroby, itd. Dawki doustne wynoszą na ogół 1-1000 mg/dzień, korzystnie 100300 mg/dzień. Należy podkreślić, że wartości tych dawek mają znaczenie tylko informacyjne i podawane dawki muszą zawsze być określone przez lekarza leczącego.
Nowe związki o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole stosuje się do sporządzania kompozycji farmaceutycznych, mających zwłaszcza działanie na ośrodkowy układ nerwowy.
Sposób leczenia przeciwlękowego, przeciwagresywnego i/lub przeciwdepresyjnego obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które nie ograniczają jego zakresu.x
Przykładl. 1 -(3--Chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina o wzorze 1.
6,7 g (17,3 mmola) 2-(3-acetoksyacetonylo)-3,-chloro-4,5-dimetoksybenzofenonu [wzór 4, R = CH 3] zawieszono w 70 ml 99,5% etanolu, po czym mieszając dodano 5,21 (104 mmole) 100% wodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, zadano węglem aktywnym, przesączono i do przesączu dodano 82 ml wody destylowanej. Następnie wkroplono 4 ml lodowatego kwasu octowego do blado żółtego roztworu, podczas chłodzenia za pomocą lodowato zimnej wody. Po poskrobaniu zaczęły się wydzielać kryształy. Zawiesinę utrzymywano przez noc w temperaturze 1 - 5°C, przesączono, przemyto pięciokrotnie 5 ml lodowato zimnego 50% roztworu etanolowego i produkt osuszono w temperaturze 80- 100°C. Tym sposobem otrzymano 4,64 g surowego produktu. Temperatura topnienia 158- 160°C (rozkład), wydajność 77,8%.
Analiza dla wzoru C-ieH -rCIN 2O 3 (ciężar cząsteczko wy-344,807).
Obliczono: C% 62,70 | H% 4,99 N% 8,12
Oznaczono: C% 62,77 H% 4^9 N% 8,00
Zawartość substancji czynnej w surowym produkcie wynosiła co najmniej 97%. Produkt ten może być dalej oczyszczany przez rekrystalizację z roztworu 99,5% etanolu lub za pomocą chromatografii kolumnowej (absorbent: 0,063 - 0,2 mm ziemia okrzemkowa 60, eluent: mieszanina 4:1 octanu etylu i benzenu). Oczyszczona zasada o wzorze 1 rozkłada się w temperaturze 159 161°C. Chlorowodorek rozkłada się w temperaturze 193 - 195°C, metanosulfonian rozkłada się w temperaturze przekraczającej 186°C.
Nowy 2-(3-acetoksyacetonylo)-3'-chloro-4,5-dimetoksybenzofenon stosowany jako substancja wyjściowa może być sporządzony jak przedstawiono poniżej:
Etap 1. 1-(3-chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-6,7-dimetoksyizochroman o wzorze 3.
15,64g (73,6 mmola) d1-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propano-1,2-diolu o wzorze2 rozpuszczono w 200 ml benzenu. Dodano do roztworu 8,93 ml (73,6 mmola) 3-chlorobenzaldehydu i 4,6 ml (56 mmola) stężonego kwasu solnego i mieszano mieszaninę reakcyjną przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano następnie pod próżnią, oleistą pozostałość rozpuszczono w 200 ml 99,5% etanolu, sklarowano na gorąco, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Tym sposobem otrzymano 23,19 g (94%) surowego produktu w postaci oleistej, który można stosować w dalszych etapach reakcji bez oczyszczania (czystość produktu przekraczała 95%).
Etap 2. 2-(3-Acetoksyacetonitrylo)-3'-chloro-4,5-dimetoksybenzofenon [wzór 4, R = CH3].
23,19 g (69,2 mmola) 1-(3-chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-6,7-dimetoksyizochromanu rozpuszczono w 100 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym odparowano pod próżnią i trzykrotnie oddestylowano po 50 ml 99,5% etanolu pod próżnią z pozostającej żywicy. Tym sposobem
167 108 otrzymano 24,8 g surowego 1-(3-chlorofenylo)-3-acetoksymetylo-6,7-dimetoksyizochromanu, wydajność 95%.
24,0 g (63,6 mmola) powyższego surowego produktu rozpuszczono w 240 ml acetonu i wkroplono do niego 47,6 ml reagenta Jonesa, zawierającego 127 mmola kwasu chromowego, w przeciągu 30 minut, mieszając, utrzymując w tym czasie temperaturę 10- 15°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3 godziny. Po rozcieńczeniu 800 ml wody destylowanej zaczęły wydzielać się kryształy. Mieszaninę pozostawiono na noc, wydzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie po 100 ml lodowato zimnej wody destylowanej i osuszono. W taki sposób otrzymano 20,43 g produktu. Temperatura topnienia 102°C (przy temperaturze przekraczającej 90°C kurczy się). Surowy produkt rekrystalizowano z 80 ml 99,5% etanolu. Tak otrzymano 12,0g pożądanego produktu. Wydajność 48,7%, temperatura topnienia 104- 105°C.
Przykładu. Kompozycja farmaceutyczna.
Sposobami znanymi w przemyśle farmaceutycznym sporządzono tabletki lub tabletki dzielone, zawierające po 50 mg 1-(3-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny o następującym składzie:
Składnik
Substancja czynna Skrobia ziemniaczana Laktoza
Poliwinylopirolidon Stearynian magnezu Talk
Ilość mg/tabletkę
106
300
Przykład III. Kompozycja farmaceutyczna.
Sposobami znanymi w przemyśle farmaceutycznym sporządzono tabletki lub drażetki, zawierające po 25 mg 1-(3-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepmy o następującym składzie:
Składnik
Substancja czynna Skrobia ziemniaczana Laktoza
Poliwinylopirolidon Stearynian magnezu Talk
Ilość mg/tabletkę lub drażetkę 25 43 160
Η£Ο
Η£Ο
to
Wzór 4
Cl
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowej 1-(3-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3benzodiazepiny o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji di-3-(3,,4dimetoksy)-propano-1,2-diol o wzorze2 z 3-chlorobenzaldehydem i tak otrzymaną nową pochodną izochromanu o wzorze 3 acyluje się alifatycznym kwasem karboksylowym o 1- 4 atomach węgla lub jego reaktywną pochodną, po czym utlenia się otrzymaną acylowaną pochodną izochromanu za pomocą kwasu chromowego i tak otrzymaną nową pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1-4alkilową, poddaje się bezpośrednio lub po przekształceniu do odpowiedniej soli 2-benzopiryliowej, reakcji z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak otrzymaną zasadę o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, lub acyluje się nową pochodną izochromanu o wzorze 3 kwasem karboksylowym o 1- 4 atomach węgla lub jego reaktywną pochodną, po czym utlenia się tak otrzymaną acylowaną pochodną izochromanu za pomocą kwasu chromowego i poddaje się reakcji otrzymaną pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza C1-4alkilową, bezpośrednio lub po przekształceniu do odpowiadającej soli 2-benzopiryliowej, z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, tak otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo poddaje się nową pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1- 4alkilową, bezpośrednio lub po przekształceniu w odpowiadającą sól 2-benzopiryliową, reakcji z wodzianem hydrazyny i ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak otrzymaną zasadę w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną izochromanu o wzorze 3 acyluje się bezwodnikiem octowym.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenianie prowadzi się za pomocą reagenta Jonesa.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną 1,5-diketonową o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1-4alkilową poddaje się reakcji z 3-7 molowymi równoważnikami 98 -100% wodzianu hydrazyny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906469A HU207055B (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292091A1 PL292091A1 (en) | 1992-06-26 |
| PL167108B1 true PL167108B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=10971685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292091A PL167108B1 (pl) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5204343A (pl) |
| JP (1) | JPH04282374A (pl) |
| KR (1) | KR920008011A (pl) |
| CN (1) | CN1033582C (pl) |
| AT (1) | AT399506B (pl) |
| AU (1) | AU648111B2 (pl) |
| BE (1) | BE1004995A3 (pl) |
| BG (1) | BG95336A (pl) |
| CA (1) | CA2053622A1 (pl) |
| CH (1) | CH682400A5 (pl) |
| CZ (1) | CZ282249B6 (pl) |
| DE (1) | DE4134402A1 (pl) |
| DK (1) | DK174891A (pl) |
| ES (1) | ES2036137B1 (pl) |
| FI (1) | FI914918A7 (pl) |
| FR (1) | FR2668148B1 (pl) |
| GB (1) | GB2248838B (pl) |
| GR (1) | GR1001068B (pl) |
| HU (1) | HU207055B (pl) |
| IL (1) | IL99637A (pl) |
| IT (1) | IT1256279B (pl) |
| NL (1) | NL9101741A (pl) |
| NO (1) | NO914056L (pl) |
| PL (1) | PL167108B1 (pl) |
| RU (1) | RU2058982C1 (pl) |
| SE (1) | SE506380C2 (pl) |
| YU (1) | YU47859B (pl) |
| ZA (1) | ZA918273B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| JP2006514084A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-04-27 | ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 |
| CA2508542A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2257274A1 (en) * | 1974-01-16 | 1975-08-08 | Synthelabo | Substd. 1,2-diazepin-7-one analgesic and psychotropic agents - prepd by cyclizing a delta keto acid and a substd hydrazine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1990
- 1990-10-17 HU HU906469A patent/HU207055B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-02 IL IL9963791A patent/IL99637A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 KR KR1019910018098A patent/KR920008011A/ko not_active Withdrawn
- 1991-10-16 NO NO91914056A patent/NO914056L/no unknown
- 1991-10-16 RU SU915010047A patent/RU2058982C1/ru active
- 1991-10-16 DK DK174891A patent/DK174891A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-10-16 CZ CS913141A patent/CZ282249B6/cs unknown
- 1991-10-17 ZA ZA918273A patent/ZA918273B/xx unknown
- 1991-10-17 FR FR9112807A patent/FR2668148B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 CH CH3051/91A patent/CH682400A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 US US07/776,771 patent/US5204343A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 BG BG095336A patent/BG95336A/bg unknown
- 1991-10-17 AU AU85922/91A patent/AU648111B2/en not_active Ceased
- 1991-10-17 DE DE4134402A patent/DE4134402A1/de not_active Withdrawn
- 1991-10-17 GR GR910100426A patent/GR1001068B/el unknown
- 1991-10-17 BE BE9100952A patent/BE1004995A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 SE SE9103022A patent/SE506380C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 ES ES9102303A patent/ES2036137B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-17 JP JP3298535A patent/JPH04282374A/ja active Pending
- 1991-10-17 AT AT0207191A patent/AT399506B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 NL NL9101741A patent/NL9101741A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 CA CA002053622A patent/CA2053622A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-17 IT ITMI912745A patent/IT1256279B/it active IP Right Grant
- 1991-10-17 GB GB9122090A patent/GB2248838B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 CN CN91109753A patent/CN1033582C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 FI FI914918A patent/FI914918A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 YU YU166991A patent/YU47859B/sh unknown
- 1991-10-17 PL PL91292091A patent/PL167108B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2097387A (en) | 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| PL167108B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny PL PL | |
| DE19604920A1 (de) | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US3931212A (en) | Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxy-phenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives | |
| US3821221A (en) | 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compounds and processes for makingthem | |
| US3953448A (en) | Piperazino-anilido compounds | |
| KR860001869B1 (ko) | 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법 | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4303660A (en) | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and analgesic compositions containing them | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| US3963756A (en) | Derivatives of 6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione | |
| US3478039A (en) | Certain 2-,4-,5-,6- or 7-azaindolyl-lower-alkylamidoximes,-amidines and -guanidines | |
| US3966761A (en) | Novel amino-indazole compounds | |
| US4259257A (en) | 1-Phenyl-2-amino-1,3-propanediol-N-aryloxyalkyl derivatives | |
| DD210266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten | |
| US4201790A (en) | Benzophenone derivatives | |
| CA1145338A (en) | Aminopropanol derivatives | |
| US4600716A (en) | 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| FI71554B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter | |
| US4645840A (en) | Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines |