CN1034922A - 新四氢吡啶衍生物制备方法 - Google Patents

Abstract

发明公开制备式(I)所示新型四氢吡啶衍生物 及其酸加成盐的方法以及制备药用组合物的方法。 该新化合物具有很强的抑制胃酸分泌作用，因而有保 护胃粘膜的作用和抗胃溃疡作用。式(I)中，R₁为 氢或C_1-6烷基；R₂和R₃为氢或C_1-6烷基，或者结 合表示化学键；R₄为卤素，三氟甲基或C_1-6烷基；当 R₂和R₃不为化学键或R₁与R₂不同时R₁和R₃可 为顺或反式；R₁和R₂不为氢时，R₄为4位甲基。

Description

本发明涉及下式（1）所示新型四氢吡啶衍生物。

式中，R₁为氢或C_1～6烷基;

R₂和R₃个自代表氢或C_1～6烷基，或者R₁和R₃一起代表一化学键;

R₄为卤素，三氟甲基或C_1～6烷基;

当R₂和R₃不为化学键或R₁与R₂不同时，R₁与R₃之间为顺式或反式关系，且需满足先决条件，当R₄为4位甲基时R₁和R₂不为氢。本发明还涉及其可药用的加成盐和其药用组合物，还涉及这类化合物的制备方法。

式（1）中R₁、R₂、R₃和R₄为C_1～6烷基的意思指即可是含1-6个碳原子的直链烷基，也可是支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及类似的戊基和己基。卤素指氟、氯、溴和碘。

已有文献（M.G、Beretta    et    al    Synthesis    1975，440;M.Kimura    et    al    Chem    Pharm    Bull.24，515，1976）叙述了有类似结构的化合物。根据引用文献，用二个步骤制备了N-烯丙基-四氢吡啶衍生物;首先使吡啶衍生物与取代的2-链烯基卤化物反应，再用硼氢化钠还原得到的N-链烯基吡啶。在合成氮杂二环〔3、3、1〕壬-6-烯时用按上述方法制备的四氢吡啶衍生物为原料。

根据美国专利2750385，用3位取代的6-甲基-6-苯基四氢-1，3-嗪的酸性重排制备1-链烯基-4-（4-甲苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶衍生物。产品用于金属表面酸清洗的添加剂。

根据美国专利4180669，在产生多取代芳基的4-芳基哌啶合成中用适当的1，2，3，6-四氢吡啶为中间产物;所说4-（多取代芳基）-1，2，3，6-四氢吡啶型中间产物是通过间苯二酚衍生物与N-取代4-哌啶缩聚得到。

法国专利2416886中已公开的厌食基团化合物与本发明式（1）所示化合物的结构相近，但该化合物1，2，3，6-四氢吡啶环的3位上含有m-三氟甲苯基。

现在，意外地发现本发明式（1）所示的新四氢吡啶衍生物另外还具有胃酸分泌抑制作用，很强的保护胃粘膜的作用，即所谓的保护胃作用（gastroprotective）。由于这些效果，式（1）所示化合物用于防治胃溃疡。

下述药学研究可以确定本发明式（1）所示化合物的胃酸分泌抑制作用及护胃作用。胃酸分泌抑制作用Shay等人的试验方法研究（见Castroenterology5，43，1945，7）。在体重120～150克的雌性（Hannover-Wistar）老鼠上进行检测。使老鼠饥饿24小时后，进行幽门结扎。在手术前30分钟，将式（1）化合物给老鼠口服。手术后4小时，杀掉老鼠，测定胃液中酸含量。与没有服用式（1）化合物的对照例相比较，测定出该化合物的胃酸分泌抑制作用。根据所得结果，证明1-链烯基-4（4′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶半至死量（ED₅₀）为18.1毫克/公斤体重，而且具有特定的作用。在上述同样条件下，公知的抗溃疡药（Cimetidine）的半至死量（ED₅₀）为50毫克/公斤。

根据酸性酒精导至的胃损伤，用A.Robert的试验方法（Gastroenterology    77，761，1977）研究了式（1）化合物的所谓“保护胃效果”。试验在体重120～150克的雄性白鼠上进行。先使白鼠饿24小时，按1毫升/公斤体重的量使用由1毫升盐酸加50毫升无水酒精组成的混合物为坏死剂。在喂食酸性坏死剂前30分钟，将式（1）的化合物送到胃中。喂食酸性酒精后1小时，杀死老鼠，测定胃的有腺功能部分上的由于酸性酒精导致的纵向出血总平均长度（按每个胃计算）。用与没有在胃中送入式（1）化合物，而只喂食了酸性酒精的对比例相比较，以出血总平均长度的百分比表示保护胃的效果，结果示于表Ⅱ。

基于上述结果，证明半至死量（ED₅₀）为4毫克/公斤的1-链烯基-4-（4′-氯苯基）-1，2，3，6四氢吡啶具有特殊效果。在上述条件下的胃损伤试验中，公知药物胃溃宁（Sucralfate）的半致死量为150毫克/公斤。

本发明式（1）所示的四氢吡啶衍生物还有效地抑制了阿斯匹林或紧张导致的胃溃疡。抑制胃溃疡的效果是用K.D    Rainsford的方法研究（Agenns    and    Action    5，553，1975）。

计量是在体重120～150克的雌性Hannover-Wistar老鼠上进行。饿24小时后，口服式（1）的化合物。60分钟后，按50毫克/公斤体重的量给老鼠口服阿斯匹林（aspirin）。再过30分钟后，将老鼠固定并放到22℃的水中。持续1小时的紧张作用后，让其休息，再杀死。然后，以没有用该化合物处理的对照例的点形溃疡值为5，而以胃中溃疡数最少者为0，以0～5表示所谓的溃疡伤估计胃中点形溃疡的严重程度，结果示于表Ⅲ。基于所得结果，证明半致死量为32毫克/公斤的1-链烯基-4-（4′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶是特殊有效物质。口服剂量为500毫克/公斤该化合物不会引走毒性反应。

本发明的另一方面是提供制备式（1）化合物及其可药用加成盐的方法，它包括使式（Ⅱ）所示四氢吡啶衍生物或其酸加成盐烷基化，烷基化试剂为式Ⅲ所示化合物。

式（Ⅱ）中，R₄定义如前文。

式（Ⅲ）中，R₁、R₂和R₃定义如前文，X代表可去集团。如果需要，还可将得到的式（1）所示化合物转变成其酸加成盐。

根据本发明优选实施方案，4-芳基四氢吡啶硷或其氯化物在非极性或偶极质子惰性溶剂中，（可选苯、甲苯、二甲基甲酰胺、丙酮等为溶剂）在诸如三乙胺或硫酸钠之类的能结合酸的试剂存在下烷基化。反应混合物可用常规方式处理，例如倒入水中。产品用过滤或淬取分离。提纯后，式（1）所示化合物可以硷的形式使用，也可以其无毒酸的盐形式，如盐酸盐，富马酸盐，乳酸盐等。

酸加成盐在惰性溶剂中制备，如C_1～6脂肪醇。将式（1）所示化合物溶解到这样的溶剂之后，再将适用的酸或其在上述溶剂中的溶液逐部分地加进，直到体系pH值为酸性;然后用适用的方法（如过滤）从该系统中分离出酸加成盐。

本发明方法的初始原料是文献中的已知的化合物。在美国专利2973363和捷克斯洛伐克专利218028中已公开了有卤代苯基的式（11）所示的苯基吡啶衍生物。式（Ⅲ）所示化合可在市场买到。

本发明的化合物可用公知方法转变成药用组合物。药用组合物可选用口服给药。对口服，组合物可配成片剂，糖衣凡或胶囊。为配制口服组合物，乳糖、淀粉都可作为载体。明胶、羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡喀烷或淀粉胶都是可用的粘结剂或成团剂。虽然超支链淀粉或甲醛酪蛋白也可用，但作为崩解剂主要添加马铃薯淀粉或微晶纤维素。滑石、胶体硅酸、硬脂精、硬脂酸钙或镁等都是适用的抗粘结或滑润剂。

药片可用模压湿团粒的方法制备。在适当的容器中，将有效成分与载体及可以有的崩解添加剂混合物用水，醇、或水和醇的粘结剂溶液制成团粒，然后干燥。接着，于干燥后的团粒中加入另外的崩解、滑润和抗粘结剂的混合物，再模压成片。为便于服用，药片上还可有压出标记。也可将含有效成分和适当添加成分的混合物直接制成药片。组合物可以含有通常的药用添加剂，如保护剂，加味剂，加色剂等，例如糖、纤维素衍生物（甲基、乙基、羧甲基纤维素钠等），聚乙烯吡喀烷，磷酸钙、碳酸钙、食用色素，芳香素，氧化铁色素等。糖丸可用常规方法制备。将有效成分与添加剂的混合物装入胶囊可制得胶囊丸。

在使用本发明的药用组合物时，病人要按保证所需效果的剂量用药。剂量取决于多种因素，如病情、病人体重及给药的方式。在各种不同情况下，剂量可由医生确定。本发明还涉及处理胃酸导致的粘膜损伤和胃溃疡的方法。该方法包括将治疗有效果的式（1）所示的化合物投给病人。下述非限定性实例可更详细地说明本发明。

例1

制备1-链烯基-4-（4′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶

向11.57克（50mmol）4-（4′-氯苯基）-1，2，3，6四氢吡啶盐酸盐，120毫升甲苯和15.4毫升三甲胺的混合物中加入4.21克（55mmol）氯化链烯，再于80℃搅拌混合物16小时，然后再加入2毫升氯化链烯，继续加热10小时。冷却后，过滤出沉淀，用甲苯洗涤。合併后的甲苯溶液用50毫升水洗二次，在无水硫酸钠上干燥蒸发。结晶固体（重10.52克）在甲醇和水的比为8∶2的混合物中用活性碳纯化并重结晶，得到7.94克（68%）的标题化合物。

m.p.76℃

IR（KBr，cm¹）：2760（N-CH₂），1645（C＝C），1096（Ar-Cl）。

例2

制备1-链烯基-4-（3′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。

在10.35克（45mmol）4-（3′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，120毫升甲苯和12.6毫升三乙胺的混合物中加入4.40毫升（54mmol）氯化链烯，再于60℃搅拌18小时，然后再加入2毫升氯化链烯，继续加热48小时。反应混合物按例1中的步骤处理，再将粗产品用硅胶柱色谱提纯，用苯/甲醇/丙酮为8∶1∶1的混合物为洗脱液，得到5.21克油状粗产品，再用氯化氢气饱和的醋酸乙酯溶液将它转化成盐酸盐，用乙醚沉淀。在乙醇中用乙醚沉淀使它重结晶，最后得到5.59克（46%）的标题化合物。

m.p.200～202℃

IR（KBr，cm¹）：2800-2000（NH ），

1648（C＝C），

1472（N-CH₂），

1100（Ar-Cl）。

例3

制备1-链烯基-4-（4′-氟苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶富马酸盐。

在5.34克（25mmol）4-（4′-氟苯基）-四氢吡啶氯化物，50毫升甲苯和3.5毫升三乙胺的混合物中加入2.85毫升（35mmol）氯化链烯。然后按例1中步骤进行。将得到的4.22克粗产品于硅胶色谱中提纯，用苯/甲醇/丙酮比为8∶1∶1的混合物洗脱，得2.91克（53%）的油状产物。

在乙醇中将2.53克（11.6mmol）硷性产品和1.35克（11.6mmol）富马酸共溶，蒸发后将得到的盐在乙腈中重结晶，得2.99克（按硷计77%）的标题富马酸盐。

m、p、118～120℃

IR（KBr，cm¹）：3200～2100（NH 和OH），1700b（C＝O），1223（Ar-F）。

例4

制备4-（4-氯苯基）-1-炔丙基-1，2，3，6-四氢吡啶

在11.50克（50mmol）4-（4′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，120毫升甲苯和15.4毫升三乙胺的混合物中加入6.54克溴丙炔，再于80℃搅拌20小时，再在混合物中加7毫升三乙胺和2.1毫溴丙炔，再连续加热16小时。然后按例1步骤处理，得9.15克结晶粗产品，再于甲醇和水的比为8∶2的混合物中重结晶，得6.62克（57%）的标题化合物。

m.p.79-80℃

IR（KBr，cm¹）：3290（ CH），2750（N-CN₂），1100（Ar-Cl）。

例    例5

制备4-（3′氯苯基）-1-炔丙基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐

在含7.00克（30mmol）4-（3′-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，8.12克无水碳酸钠和60毫升二甲基甲酰胺的悬浮液中加4.75克（38mmol）溴丙炔，混合物于80℃搅拌10小时。将反应混合物倒入水中，再淬取到乙酸乙酯中。用水洗涤乙酸乙酯溶液，在硫酸钠上干燥蒸发。得到7.30克油状产品，用氯化氢气饱和的乙醇将产品转变成盐酸盐，再用乙醚沉淀。结果，在乙醇和重结晶后得到4.93克（71%）标题产物。

m.p.216～217℃

IR（KBr，cm¹）：3210（ CH），2140（C＝C），1650（C＝C）。

例6

制备1-（2-丁烯-1基）-4-（4′-氯苯基）1，2，3，6-四氢吡啶

在11.50克（50mmol）4-（4′-氯苯基）-1，2，3，6，-四氢吡啶盐酸盐，120毫升甲苯和19.6毫升三乙胺的悬浮体系中加9.53克（60mmol）溴丁烯，再于80～90℃搅拌18小时。然后按例1中的方法处理，得10.7克结晶粗产品，再于8∶2的甲醇和水的混合物中重结晶，结果得到3.95克标题化合物，m、p为78～79℃。将母液再蒸发，可得异构混合物。

IR（KBr，cm¹）：2730（N-CH₂），1645（C＝C），1085（Ar-Cl）。

例7

制备片剂

组成    量（毫克）

1-链烯基-4-（4′氯苯基）-1，2，3，6-

四氢吡啶    180

乳糖    100

微晶纤维素    100

淀粉    100

聚乙烯吡喀烷    25

滑石    20

硬脂酸镁    25

在上述比例将有效成分与添加成分混合，再将混合物于潮湿态制成颗粒，按上述组成模压成片。

Claims (5)

1、制备新颖的式(Ⅰ)所示四氢吡啶衍生物和其药用加成盐方法：

式(1)中，R₁为氢或C_1～6烷基；

R₂和R₃彼此无关地为氢或C_1～6烷基，或者R₂和R₃共同代表化学键；

R₄为卤素，三氟甲基或C_1～6烷基；

当R₂和R₃不为化学键或R₁与R₂不同时，R₁和

R₃的关系可为顺位或反位；

且有先决条件，当R₄为4位甲基时，R₁和R₂不为氢；

该方法的特征在于包括用式(Ⅲ)所示化合物使式(Ⅱ)所示四氢吡啶衍生物或其酸加成盐烷基化，

式(Ⅱ)中，R₄的定义如前文；

式(Ⅲ)中，R₁，R₂和R₃的定义如前文，X表示可去集团，如需要还包括将式(Ⅰ)所示化合物转变成其酸加成盐。

2、权利要求1所述方法，其中的式（Ⅲ）所示的原料化合物中，X代表卤素或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

3、权利要求1所述方法，其中反应是在反应条件下对反应呈惰性的溶剂中进行。

4、权利要求1所述方法，其中反应在结合酸的物质存在下进行。

5、制备药用组合物的方法，其特征在于它包括，将式（Ⅰ）所示新型四氢吡啶衍生物或其可药用加成盐（式（Ⅰ）中R₁，R，R₃和R₄定义如前文）与通常药用载体和添加剂相混合，将它转变成药用组合物。