JPH0276815A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸障害の処置の改善に関するものである。

特に本発明は、嘔吐の処置に於けるシクロオキシゲナー
ゼ障害物質に関連して５　ＨＴ　３レセプターに於て拮
抗活性を持つ化合物の使用、および二種の化合物を含む
薬剤組成物、に関するものである。

本出願人の英国特許第２１５３８２１Ａ号の明細書には
、とりわけ、次の構造式（１）で表わされている１、２
．３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕　−４
Ｈ−カルバゾール−４−オン、及び生理的に受容しうる
その塩、その溶媒和物、生理的に受容しうるその等価物
が公開されている。

前記明細書には、この化合物群は、−次求心性神経の末
端に位置し又中枢神経系にも存在する型の“ニューロン
の″５ＨＴレセプターに於ける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５ＨＴ’）の有力な選択的拮抗剤として記載され
ている。この種のレセプターは現在５ＨＴ３レセプター
と呼ばれて０る。

この種の化合物は、ニューロンの５ＨＴ機能の障害が惹
起する状態に悩んでいるヒト又は動物の処置、例えば片
頭痛又は精神分裂症のような精神病的障害の処置に使用
するものとして記載されてきた。又これらの化合物は不
安、肥満症及び繰病の処置にも有用であろう。

公開されたヨーロッパ特許明細書簡 ２２６．２６６号に記載されているように、本発明者ら
は、英国特許明細書画２，１５３，８２１Ａ号に公開さ
れた化合物が胃が空になることをも促進し、従って胃が
空になることの促進で救われる状態の処置に有用である
ことを発見した。そのような状態としては胃の停止、及
び消化不良、食道炎性、反御、消化性潰瘍、鼓張のよう
な胃腸の機能障害の症候が含まれる。

公開されたヨーロッパ特許第２２６，２６６号明細書に
よれば、これらの化合物は制吐剤でもあることが発見さ
れた、従って嘔気、嘔吐の処置及び防止に用いる′こと
ができる。嘔吐の処置にこれらの化合物を用いることは
、公告されたヨーロッパ特許第２０１．１６５号明細書
中にも記載されている。この明細書は被刺激性腸症候群
の処置にこの化合物を使用することにも言及している。

動物試験により、構造式（１）の化合物の制吐性質が、
シクロオキシゲナーゼ障害物質と組合わせてこの化合物
を投与することにより、大いに高まることが判った。こ
のような組合わせ投与は、化学療法から生じ、特に例え
ばシスプラチン（ｃｌｓｐｌａｔｉｎ）の使用を含む癌
の化学療法から生じる、嘔吐の処置に格別に有用である
。

従って本発明は、ヒト又は動物に構造式（１）の化合物
又は生理的に受容しうるその塩又は溶媒和物とシクロオ
キシゲナーゼ阻害物質とを投与することを含む、嘔気と
嘔吐を処置及び又は防止する方法を提供するものである
。

本発明の他の面は、嘔気又は嘔吐を処置及び又は防止す
るための、シクロオキシゲナーゼ阻害物質と組合わせて
投与する医薬の製造での、構造式（１）の化合物、又は
生理的に受容しうるその塩又は溶媒和物の使用を提供す
るものである。

構造式（１）の化合物又は生理的に受容しうるその塩及
び溶媒和物、及びシクロオキシゲナーゼ阻害物質は、二
つの活性成分の有効量を含む１１１−の薬剤組成物とし
て投与することができる。その代りに、二つの活性成分
を二つの別々の薬剤組成の形で、同時に又は前後して用
いて一緒に投与することもできる。

本発明に従って用いるための構造式（１）のカルバゾロ
ンの適当な生理的に受容しうる塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩のような、有機酸又は無機酸で
形成される酸付加塩がある。溶媒和物としては例えば水
和物がある。

本発明に従って用いる構造（１）の化合物の好適な形は
、塩酸塩（特に例えば二水塩のような水和物の形）であ
る。

本発明に従って用いるに適当なシクロオキシゲナーゼ阻
害物質としては、例えばアスピリン、インドメタシン（
ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕ
ｐｒｏｆ’ｃｎ）　、ピロキシカム（ｐｌｒｏｘｌｃａ
ｍ）　、フエンブフエン（１’ｃｎｏｐｒｏｆｅｎ）　
、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｒｃｎ）　、ナプロ
キセン（ｎａｐｒｏｘｃｎ）　、メフエナミツク酸（ａ
＋ｅｌ’ｅｎａｓｌｃ　ａｃｉｄ）　、ジフルニサール
（ｄｌ「１ｕｎｌｓａり　、ベノリレート（ｂｅｎｏｒ
ｙｌａＬｃ）、アザプロパシン（ａｚａｐｒｏｐａｚｏ
ｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｌ’ｅｎａｃ）
、フエンブフエン（「ｅｎｂｕ（’ｅｎ）、フエブラゾ
ン（ｒｅｐｒａｚｏｎｅ）　、フェンクロフェナック（
１’ｅｎｃｌｏｌ’ｅｎａｃ）、フルツェナミック酸（
ｒ　Ｉｕｒｅｎａ−ｍｌｅ　ａｃｌｄ）　、フルールビ
プロフェン（ｒｌｕｒｂｌｐｒｏ−１’ｅｎ）、オキシ
フェンブタシン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕＬａｚｏｎｅ）、
フェニルブタシン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、
スリンダック（ｓｕ　Ｉ　ｉ　ｎｄａｃ）及びトルメチ
ン（ｔｏｌａ＋ｅｔ１ｎ）のような、全身的非ステロイ
ド抗炎症外薬がある。

インドメタシン、および特にピロキシカムは、本発明に
従って使用するに好適なシクロオキシナーゼ阻害物質で
ある。

構造式（１）のカルバゾロンとシクロオキシゲナーゼ阻
害物質をヒト（平均体重７０ｋｇ）に投与する用量は、
投与する経路、患者の重量、及び処置の際の状態及びそ
の重篤度によって異なる。。

本発明に従って用いられる構造式（１）の化合物の用量
として提案される量は、遊離塩基の重量で表わして、１
回用ｆｆ１０．０５乃至２５ｍｇ、好適には０．０５乃
至２０ａ＋ｇ、最も好適には０．１乃至１０ａｇである
。この１回用量が１目に例えば１乃至４回投与される。

シクロオキシゲナーゼ阻害物質は、治療に有効な化合物
の通常の用量範囲内の用量で投与されることが便利であ
り、当該薬剤の普通の投薬形式に従って毎日１回又は数
回投与するとすればｌｌｉ！Ｉの用量は、例えばメフェ
ナミック酸では２００ｍｇ乃至８００ｍｇ、アスピリジ
アス５０ａ＋ｇ乃至１ｇ、インドメタシンでは１０乃至
１００ｍｇ、ピロキシカムでは５乃至５０＋ａｇである
。

二つの活性成分を別々の調製品として投与する場合には
、それらを例えば経口的に、非経口的に（例えば筋肉内
に又は特に静脈内に）、又は直腸内に（例えば生薬によ
り）与えることができる。

シクロオキシゲナーゼ阻害物質は経口で投与することが
好適である。

シクロオキシゲナーゼ阻害物質が構造（Ｉ）のカルバゾ
ロンの制吐剤性質を増進する能力は、シスプラチンを投
薬された白いたち（フエレット）で証明された。薬を腹
腔内に投薬し、嘔吐発作（嘔吐／嘔気）の回数及び又は
嘔吐が防止されている時間を観察した。

更に他の一面によれば、本発明は、構造式（１）の化合
物又は生理的に受容しうるその塩又は溶媒和物とシクロ
オキシゲナーゼ阻害物質とを含む、ヒト診療又は獣医診
療に用いる、薬剤組成物を提供するものである。

本発明の組成物は、一種又は複数種の生理的に受容しう
る担体又は賦形剤を用いて普通の方法で配合されること
ができる。従って、組成物は、例えば、経口的、口腔的
、非経口的、直腸内的投与のために配合することができ
る。直腸内投与のための組成物、特に経口で投与するた
めの組成物（例えば錠剤又はカプセル）、が好適である
。

錠剤又はカプセルのような経口的に用いる組成物は、結
合剤（例えば、予備糊化されたトウモロコシデンプン、
ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチル
セルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セ
ルロース、又はリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）、
崩解剤（例えば、バレイシラデンプン又はデンプングリ
コール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム）のような製薬上受容できる賦形剤で普
通の手段で調製することができる。

錠剤は当業界によく知られた方法で被覆することができ
る。経口投与のための液体調薬は、例えば溶液、シロッ
プ、又は懸濁液の形とすることができ、あるいは水又は
他の適当なビヒクルで使用直前に液状にするための固体
製品の形で提供される。

そのような液体調薬は、懸濁化剤（例えば、ソルビトー
ルシラツブ、セルロース誘導体、又は食用の水素添加脂
肪）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、
非水ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、
エチルアルコール、又は分留された植物油）、保存剤（
例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、
又はソルビン酸）のような製薬上受容しうる添加剤で普
通の手段で調製できる。調薬は、更に緩衝塩、δ味料、
着色剤、甘味料を適当に含むことができる。

経口投与用調薬は、一方又は両方の活性成分を抑制して
放出するように適当に配合することができる。

非経口的投与のためには、ポーラスインジェクション（
ｂｏｌｕｓ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は持続注入に適当
な形で提供されることができる。注射のための配合物は
、保存剤を加えて、例えばアンプルの中の１回の用量の
形で、あるいは数回用の容器中の形で供給することがで
きる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶
液又はエマルションの形をとることができ、懸濁化剤、
安定剤及び又は分散剤のような配合のための作用剤を含
むことができる。代りに、活性成分は、使用前に例えば
発熱物質を滅菌水のような適当なビヒクルで注射薬につ
くるための粉末形であってもよい。

直腸内投与のためには、組成物は例えばココナツバタ゛
−又は他のグリセリドのような坐薬の普通の基薬を含む
坐薬又は貯留注腸薬として配合することができる。

本発明の薬剤組成物は、製薬工業でよく知られた普通の
技術でつくることができる。−例として例えば、構造式
（１）の化合物又はその塩又は溶媒和物とシクロオキシ
ゲナーゼ阻害物とが、所望ならば、更に適当な賦形剤と
共に混合される。錠剤は、例えばこのような混合物を直
接圧縮してつくられる。カプセルは、混合物を適当な賦
形剤と共にゼラチンカプセルに適当な充填機を用いて充
填することによりつくることができる。経口又はｉ腸内
投与のための制御放出の形のものは、制御放出形をつく
る普通の方法でつくられる。

本発明に従って用いる組成物は、希望すれば活性成分を
含む１回量又は複数回量が含まれたパック又はデイスペ
ンサーの形で提供することもできる。パックは、例えば
ブリスターパックのように金属箔又はプラスチックフィ
ルムを含んだものである。パック又はデイスペンサーに
は服薬の指示を付けることができる。構造式（１）の化
合物とシクロオキシゲナーゼ阻害物質を別々の２個の組
成物として服用させることを企図する場合には、それら
を例えばツインパック（ｔｗｉｎ　ｐａｃｋ）の形で提
供することができる。

次の語例は、構造式（Ｉ）の化合物の製造を例示するも
のである。温度は℃で示す。

履−１ ３−〔（ジメチルアミノ）メチル）−１，２゜３．９−
テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン塩酸塩（１，７ｇ）の水（１７ｍｌ）中溶液を、２
−メチルイミダゾール（１，４ｇ）で処理し、次いで２
０時間加熱して還流させた。冷却した反応混合液を濾過
し、残滓を水（３Ｘ１５ｍｌ）で洗い、生成物１．７ｇ
を得た。融点２２１−２２１．５℃。このものをメタノ
ールから再結晶して、標題の化合物１，４ｇを得た。融
点２３１−２３２℃。

例２ 酸塩二水和物 １、　２．　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３
−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チル〕　−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１８，３ｇ
）をイソプロパツール（９０ｍｌ）と水（１８，３ｍ１
）との熱混合物中で濃塩酸（６，２５ｍ１）で処理した
。熱混合液を濾過し、濾液をイソプロパツール（９０ｍ
ｌ）で薄め、室温で１７時間攪拌し、２″に冷却し、固
体を濾別した（２１．６ｇ）。試料（６ｇ）を、水（６
ｍｌ）とイソプロパツール（１０ｍｌ）の混合液から再
結晶して、標題の化合物を白色の結晶性固体（６ｇ）と
して得た。融点１７８．５−１７９．５℃。

分析の実験値： Ｃ，５９，４５：Ｈ，６，４５：Ｎ、１１．５ＣＨＮ　
　０−ＨＣし２Ｈ２０の理論値＝Ｃ，５９，１：Ｈ，６
，６：Ｎ、　　１１．　５水定量実験値：１０．２３％ ＣＨＮ　　０−ＨＣＩ・２Ｈ２０の理論値：９．８５％ 次の語例は、１．　２．　３．９−テトラヒドロ−９−
メチル−３−Ｃ（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩
酸塩二水和物（化合物Ａ）とピロキシカム又はメフエナ
ミック酸を活性成分として含む、本発明の薬剤組成物を
例示するものである。

他の生理的に受容しうる塩又は遊離塩基の形の構造式（
Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、及び（又は）他のシ
クロオキシゲナーゼ阻害物質を含む組成物は、同様な方
法で配合されうる。

経口投与用錠剤 直接圧縮又は湿式造粒のように普通の方法で錠剤を製造
することができる。

錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
適当な被膜形成性物質で標準技術を用いて、膜被覆する
ことができる。

直接圧縮　　　　　　　　　　　　　　１１に／錠化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５．　０’ピロキ
シカム　　　　　　　　　　　　２０．０無水ラクトー
スＮＦ　　　　　　　　　６７．４微結晶セルロースＮ
Ｆ　　　　　　　　２５．　７３予備糊化されたデンプ
ンＮＦ　　　　　　６．　２５ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　０．６２圧縮重量　　　　　　　　　
　　　　１２５ｍｇ＊遊離塩基４．０ｍｇに相当する 化合物Ａとピロキシカムを適当なふるいでふるい分けし
て、ラクトース、微結晶セルロース、予備糊化されたデ
ンプン及びステアリン酸マグネシウムと混合する。得ら
れる混合物を、７．Ｏｎ＋１１の普通の凹形パンチを備
えた適当なタブレット成形機を用いて、錠剤に圧縮する
。

他の力価及び又は他の用量の組合せを持った錠剤を、活
性成分の量と賦形剤とを適当に変更し適当なパンチを用
いて製造することができる。

湿式造粒　　　　　　　　　　　　　　ａ＋ｇ／錠化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　　１０．０＊メフエナ
ミツク酸ＢＰ　　　　　　　５００．０ラクトースＢＰ
　　　　　　　　　　２０６．０微結晶セルロースＵＳ
ＮＦ　　　　　　４０．０予備糊化されたデンプンＵＳ
ＮＦ　　　４０．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　
　　　４．　０圧縮重量　　　　　　　　　　　　　８
００ｍｇ＊遊離塩基８．Ｏｒｉｇに相当する。

化合物Ａとメフエナミック酸を適当なふるいを用いてふ
るい分けし、ラクトース、微結晶セルロース及び予備糊
化されたデンプンと混合する。混合物を英国開法純水で
造粒し、粒を乾燥する。粒を網に通して選別し、ステア
リン酸マグネシウムと混合し、適当なパンチを用いて錠
剤に圧縮成形する。

他の力価及び又は他の用量の組合せの錠剤を、活性成分
の量及び賦形剤に適当な変更を行い、適当なパンチを用
いることにより、製造することができる。

カプセル　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　１０．００＊ピロキシ
カム　　　　　　　　　　２０．０予備糊化されたデン
プンＵＳＮＦ　　５４．６２５ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　０．３７５圧縮重ｆｆｉ　　　　　　　
　　　　　　８’５．００＊ｉ１．ｌｌｉ塩基８．０＋
ａｇに相当する。

化合物Ａとピロキシカムを２５０μｍのふるいに通し、
予備糊化されたデンプン及びステアリン酸マグネシウム
と混合する。得られる混合物を充填機を用いてゼラチン
カプセルに充填する。

他の力価及び又は他の用量組合わせのカプセルを、活性
成分の量及び賦形剤に適当な変更を行い、適当なサイズ
のカプセルを用いて製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル）
   メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オン又は生理
   的に受容しうるその塩又は溶媒和物とシクロオキシゲナ
   ーゼ阻害物質とを含む、ヒトの治療又は獣の治療に用い
   るための薬剤組成物。 ２、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル）
   メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オンが塩酸塩
   の形で用いられている、請求項１記載の薬剤組成物。 ３、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル）
   メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オンが塩酸塩
   二水和物の形で用いられている、請求項２記載の薬剤組
   成物。 ４、シクロオキシゲナーゼ阻害物質が全身的非ステロイ
   ド抗炎症性薬である、請求項１、２又は３記載の薬剤組
   成物。 ５、シクロオキシゲナーゼ阻害物質が、アスピリン、イ
   ンドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、フェノ
   プロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナ
   ミック酸、ジフルニサール、ベノリレート、アザプロパ
   ゾン、ジクロフェナック、フェンブフェン、フェブラゾ
   ン、フェンクロフェナック、フルフェナミック酸、フル
   ールビプロフェン、オキシフェンブタゾン、フェニルブ
   タゾン、スリンダック又はトルメチンである、請求項１
   、２又は３記載の薬剤組成物。 ６、シクロオキシゲナーゼ阻害物質がインドメタシン又
   はピロキシカムである、請求項１、２又は３記載の薬剤
   組成物。 ７、遊離塩基基準で表わして１回用量あたり０．０５乃
   至２５ｍｇの１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１
   −イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オン
   と、１回用量あたり１０乃至１００ｍｇのインドメタシ
   ン又は５乃至５０ｍｇのピロキシカムとを含む１回用量
   の形の、請求項１、２又は３記載の薬剤組成物。 ８、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル）
   メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オンの１回用
   量が０．１乃至１０ｍｇである、請求項７記載の薬剤組
   成物。 ９、経口、非経口、又は直腸内投与に適する形の、請求
   項１、２、３、４、５、６、７又は８記載の薬剤組成物
   。 １０、錠剤の形にある経口投与のための、請求項９記載
   の薬剤組成物。 １１、少くとも一種の生理的に受容しうる担体又は賦形
   剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９
   又は１０記載の薬剤組成物。 １２、成分を、薬剤組成物をつくる普通の方法で処理す
   る、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
   又は１１記載の薬剤組成物の製造法。 １３、嘔気又は嘔吐の処置又は防止に、シクロオキシゲ
   ナーゼ阻害物質と組合せて投与する医薬の製造での、１
   ，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２
   −メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル）メチル
   〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オン又は生理的に受
   容しうるその塩又は溶媒和物の使用。 １４、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル
   ）メチル）−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オンを塩酸
   塩の形で用いる、請求項１３記載の使用。 １５、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル
   ）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オンを塩酸
   塩二水和物の形で用いる、請求項１４記載の使用。 １６、シクロオキシゲナーゼ阻害物質が全身的非ステロ
   イド抗炎症性薬である、請求項１３、１４又は１５記載
   の使用。 １７、シクロオキシゲナーゼ阻害物質が、アスピリン、
   インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、フェ
   ノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェ
   ナミック酸、ジフルニサール、ベノリレート、アザプロ
   パゾン、ジクロフェナック、フェンブフェン、フェブラ
   ゾン、フェンクロフェナック、フルフェナミック酸、フ
   ルールビプロフェン、オキシフェンブタゾン、フェニル
   ブタゾン、スリンダック、又はトルメチンである、請求
   項１３、１４又は１５記載の使用。 １８、シクロオキシゲナーゼ阻害物質がインドメタシン
   又はピロキシカムである、請求項１３、１４又は１５に
   記載の使用。 １９、医薬が、１回用量１０乃至１００ｍｇのインドメ
   タシン又は１回用量５乃至５０ｍｇのピロキシカムと組
   合せて投与するために、１回用量あたり遊離塩基の重量
   を基準として０．０５乃至２５ｍｇの１，２，３，９−
   テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥
   Ｈ￥−イミダゾール−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−
   カルバゾール−４−オンを含む１回用量の形にある、請
   求項１３、１４又は１５に記載の使用。 ２０、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル
   ）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾール−４−オンの１回
   用量が０．１乃至１０ｍｇである、請求項１９記載の使
   用。 ２１、医薬が、経口、非経口、又は直腸内投与に適する
   形にある、請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８
   、１９又は２０に記載の使用。 ２２、医薬が、経口投与のため錠剤の形にある、請求項
   ２１記載の使用。 ２３、医薬が、シクロオキシゲナーゼ阻害物質と組合わ
   せて投与するためのものであるが、別々に投与される、
   請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２
   ０、２１又は２２に記載の使用。 ２４、シクロオキシゲナーゼ阻害物質が、経口投与に適
   した形にある、請求項２３に記載の使用。 ２５、医薬が、少くとも一種の生理的に受容しうる担体
   又は賦形剤を含む、請求項１３、１４、１５、１６、１
   ７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４に記
   載の使用。 ２６、分離した投与のために、１，２，３，９−テトラ
   ヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−
   イミダゾール−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバ
   ゾール−４−オン又は生理的に受容しうるその塩又は溶
   媒和物と、シクロオキシゲナーゼ阻害物質との、分離し
   たそれぞれの１回用量を含むツインパック。 ２７、シクロオキシゲナーゼ阻害物質がインドメタシン
   又はピロキシカムである、請求項２６に記載のツインパ
   ック。