JPH01193224A - モクソニジンを含有する製薬学的組成物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な製薬学的組成物又は生成物、その使用
法及びその製造法に関する。

化合物４−クロル−６−メトキシ−２−メチル−５−（
２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリミジン［モク
ソニジン（ｍｏｘｏ旧ａｉｎｅ）］は米国特許第４，３
２３．５７０号に中枢に作用する抗高血圧剤として開示
されている。

化合物６−クロル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１
−ジオキシドはヒドロクロロチアジドとして公知であり
、利尿剤として紹介された［メルク・インデックス（Ｍ
ｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、第１Ｏ版、６９２頁］。

更に化合物２．４．７−）リアミノ−６−フェニルプテ
リジンはトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）と
して公知であり、許容されている利尿剤である。

米国特許第３．０８１．２３０号を参照。

ヒドロクロロチアジド及びトリアムテレンはその利尿性
のために多年にわたって人間の医薬に使用されてきた。

モクソニジンは望ましくない副作用を実質的に有さない
ことが証明されているけれど、それは作用の強度を保持
する場合、これらの副作用を減ずるために投薬量を減少
させることが必要のように見える。

今回驚くべきことに、モクソニジン又はその薬理学的に
許容しうる塩及びヒドロクロロチアジドを含有する新規
な製薬学的組成物は例外的に有用な薬理学的性質を有す
ること力会発見された。

薬理学的に許容しうる酸付加塩は、例えばｄ−酒石酒、
マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、桂
皮酸、サリチル酸、アジピン酸、酢酸、プロピオン酸、
ｐ−アミノ安息香酸、メタンスルホン酸、硫酸、燐酸、
特に塩酸の塩であると理解すべきである。モクソニジン
は好ましくは塩として、特に塩酸塩として使用される。

今回更に、モクソニジン又はその薬理学的に許容しうる
塩、ヒドロクロロチアジド及びトリアムテレンを含有す
る新規な製薬学的組成物は予期を越えた際だった性質を
示すことが発見された。

本発明による組成物（単数又は複数）は個々の成分の作
用を越えた相乗的治療作用を示す。それらは特に高血圧
の処置に使用される。本発明による活性基質の組合せは
好ましくは投薬単位例えばカプセル、錠剤、フィルム被
覆錠剤、糖衣錠剤、生薬、丸薬、又はアンプル剤の一部
であり、特に好ましくは言及される重量割合での錠剤又
はフィルム被覆錠剤の一部である。

特に好適な製薬学的組成物はモクソニジン１重量部及び
ヒドロクロロチアジド３０〜４００、好ましくは４０〜
１２５、特に６２．５〜１２５重量部を含有する。

モクソニジンは３〜ｌＯａ＋ｇ／ｋｇの中位有効経口投
薬量を有する中枢に作用する抗高血圧剤である。

この血圧を低下させる効果は、ラットへの経口投与後の
体積曲線によって見出される。

ヒドロクロロチアジドは弱いが、必ずしも適当でない抗
高血圧性を有する証明された塩分排泄促進剤である。１
〜ｌ　ＯＯａ＋ｇ／ｋｇの投薬量は血圧の低下作用を有
さない。

今回、驚くことにヒドロクロロチアジドの付加的投与は
モクソニジンの血圧低下作用をかなり高めることが発見
された。下記の実験報告から明らかなように、モクソニ
ジンの３〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量はヒドロクロロチア
ジドを一緒に投与した時０．３〜ｌ醜ｇ／ｋｇまで減ぜ
られる。この組合せの価値は、個々の成分よりも効果的
であることである。

斯くして本発明による組成物を用いれば、長期間にわた
る効果的な抗高血圧処理が可能である。

本発明による製薬学的組成物は、好ましくはモクソニジ
ン１重量部及びヒドロクロロチアジド６２．５〜１２５
重量部を含有する。例えば本発明による投薬単位例えば
錠剤又は糖衣錠はモクソニジン０．２ｍｇ、ヒドロクロ
ロチアジド１２．５〜２５　ｖｂｇ　％特に１２．５ｍ
ｇ又は２５ｍｇ、そして通常の不活性な成分を含有する
。

更にモクソニジン０．１ｍｇ、ヒドロクロロチアジド６
．２５〜１２．５ｍｇ、特に６．２５又は１２゜５ａ＋
ｇｓ及び通常の不活性な成分を含有する投薬単位例えば
錠剤又は糖衣錠は好適である。

成人へ投与する場合、経口的に投与される活性物質の一
日の投薬量は、例えば０．１〜０．６＋ａｇのモクソニ
ジン及び対応する量のヒドロクロロチアジド、例えば１
２．５〜１１００ａのヒドロクロロチアジド、好ましく
は約０．２−ｇのモクソニジン及び１２．５ａ＋Ｈのヒ
ドロクロロチアジドから約０゜４ａ＋Ｈのモクソニジン
及び２５ｍｇのヒドロクロロチアジドまでであってよい
。上述した重量による量及び比は個々の投薬単位に対し
ても好適である。

上述した投薬量は高血圧の処置に対して特に好適である
。

また本発明はモクソニジン、ヒドロクロロチアジド及び
更にトリアムテレンを含有する製薬学的組成物に関する
。

３種の活性物質を含有する好適な組合せ物は、モクソニ
ジン１重量部、ヒドロクロロチアジド３０〜４００重量
部及びトリアムテレン５０〜８００重量部を含有するも
のである。

更に３種の活性物質のこの組合せ物において、上述した
重量によるモクソニジン及びヒドロクロロチアジドの量
及び割合は好適である。

３種の活性物質を含有する特に好適な組合せ物は、モク
ソニジン１重量部、ヒドロクロロチアジド４５〜２００
重量部及びトリアムテレン９０〜４００重量部、特にヒ
ドロクロロチアジド６２゜５〜１２５重量部及びトリア
ムテレン１２５〜２５０重量部を含有するものである。

更に人間の医薬において長年使用されてきた塩分排泄促
進性トリアムテレンをモクソニジン及びヒドロクロロチ
アジドの組合せ物に添加した時、カリウムの排泄の減少
することが発見された。

本発明による３種の組合せ物を含有する組成物を用いる
ことは、効果的な長期の抗高血圧処置に対して、２つの
活性物質を含む組合物と同様に特に適当である。

本発明によるこれらの製薬学的組成物は、好ましくはモ
クソニジン１重量部、ヒドロクロロチアジド６２゜５〜
１２５重量部及びトリアムテレン１２５〜２５０重量部
を含有する。例えば本発明による投薬単位例えば錠剤又
は糖衣錠剤は、モクソニジン０．２ｍｇ、ヒドロクロロ
チアジド１２．５〜２５ｍｇ、特に１２．５ｍｇ又は２
５ｍｇ５そしてトリアムテレン２５〜５０ｍｇ、特に２
５ｍｇ又は５０ＩＩ１ｇ１並びに通常の不活性な成分を
含有する。

更に好適なものは、モクソニジン０．１ｍｇ、ヒドロク
ロロチアジド６．２５〜１２．５ｍｇ、特に６゜２５１
１１ｇ又は１２．５ｍｇ及びトリアムテレン１２．５〜
２５ｍｇ１特に１２．５−ｇ又は２５ｍｇ、並びに通常
の不活性な成分を含む錠剤又は糖衣錠剤のような投薬単
位である。

成人において、経口的に投与される活性物質の１日の投
薬量は、例えば０．１〜０．６論ｇのモクソニジン及び
対応する量のヒドロクロロチアジド及びトリアムテレン
、例えば約１２．５〜１００纏ｇのヒドロクロロチアジ
ド及び約２５〜２００ｍｇのトリアムテレン、好ましく
は約０．２＋ａｇのモクソニジン、１２．５ｍｇのヒド
ロクロロチアジド及び２５ｍｇのトリアムテレンから約
０　、４　ｔａｇのモクソニジン、２５鴫のヒドロクロ
ロチアジド及び５０ｓａＨのトリアムテレンであってよ
い。個々の投薬単位に対して上述した重量による割合及
び量も好適である。

記述した２つの組合せ物の投薬量は該病気の処置に対し
て好適であ、特に高血圧に対して好適である。

本発明による治療学的活性物質の組合せ物は優れた薬理
学的作用を有し且つ有用な薬剤であり、特に利尿作用及
び抗高血圧作用を有し、そして種々の病因学的浮腫、肥
満、特に浮腫的肥満の処置において、更に不治の浮腫、
心臓不全、左心室肥大、冠状血管心臓病、特に狭心症及
び不整脈、特にカテコラミン誘因の不整脈の処置に対し
て、並びに動脈高血圧の長期処置において人間の医薬に
特に適している。

更に本発明は上述した病気の処置法並びにその処置のた
めの薬剤の製造法を包含する。

本発明による製薬学的組成物は非経口的に又は消化管を
通して投与することができ、経口投与が好適である。

同様に本発明は本発明による活性物質の組合せ物又は活
性物質の製薬学的に使用しうる塩を含有する製薬学的組
成物は生成物に関する。

本発明による活性物質の組合せ物又は組成物は、他の添
加剤なしに例えば粉末として又はカプセル中に封入して
使用することができる。しかしながら、それらは好まし
くは少くとも１つの製薬学的に不活性な成分、好ましく
は少くとも１つの経口的に適して不活性な成分を含有す
る。

これらの製薬学的組成物又は生成物は例えば固体又は液
体でり、また人間の医薬に通常使用される製薬学的形態
、例えば錠剤、糖衣錠剤、軟質ゼラチンカプセル、顆粒
剤、飲用懸濁液、生薬、丸薬、シロップ剤、エリキサ−
剤、ドロップ、乳化剤、フィルム被覆錠剤、粉剤、経口
粉剤、溶液及び注射溶液であってよく、これらは通常の
方法によって製造することができる。これらの製薬学的
組成物に通常使用される不活性な成分又は賦形剤、例え
ば担体物質及び結合剤例えばタルク、コロイド状シリカ
、アラビヤゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性賦形剤、動物
又は植物起源の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、
種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び／又は保存剤を活
性物質に添加することができる。

活性物質は不活性な成分又は賦形剤例えば担体物質及び
結合剤と常法により混合し、そして湿式又は乾式で粒状
にすることができる。用いる添加剤の性質に依存して、
適当ならば筒単に混合して粉末を調製し、これを直接錠
剤としてもよい。粒状物は又は粉末は直接カプセル中に
封入することができ、或いは好ましくは常法によって錠
剤のコアに圧縮成形しうる。

本発明は、組合せ物の及びこれらの組合せ物を含有する
薬剤、生成物及び組合せ物の製造法にも関する。

製薬学的組成物の製造法は、本発明による活性物質又は
組合せ物を、適当ならば製薬学的に不活性な成分と一緒
に製薬学的生成物に加工することが特色である。

錠剤は好ましくはいくつかの工程から製造される； ａ）ヒドロクロロチアジド及び適当ならばトリアムテレ
ンを担体物質、好ましくはラクトースと乾式混合する。

ｂ）モクソニジン又はモクソニジン塩を、結合剤好まし
くはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する好まし
くは水、アルコール及びハロゲン化炭化水素（例えば塩
化メチレン、クロロホルム）からなる溶媒又は溶媒混合
物（例えば同容量部）に、適当ならば熱をかけて溶解す
る。

Ｃ）工程ａ）における如く製造した粉末混合物を、工程
ｂ）における如く製造した溶液で湿らす。組成物を混練
りし、次いで粒状化した。次いで粒状物を、例えば流動
床乾燥器又は棚段室中において好ましくは昇温下に乾燥
する。この乾燥した粒状物を、ふるい及び粉砕機中で破
砕する。

ｄ）適当な場合に使用される不活性な成分例えば流動性
調節剤、充填剤、潤滑剤、離型剤及び崩壊剤（ＦＤＲ複
合体）を、好ましくは澱粉と混合する。

ｅ）工程における如くして得た破砕粒状物をｄ）からの
混合物と混合して、錠剤用の混合物とし、これを常法に
よって錠剤に圧縮成形する。

パーセントのデータは重量に関するものである。

次の実施例は本発明を例示するが、これを限定するもの
ではない。

製薬学的組成物 実施例１ 次の処方に相当する錠剤を製造した： ヒドロクロロチアジド　　　　　１２．５ｍｇモクソニ
ジン　　　　　　　　　　０　、２　ｔａｇ賦形剤ＣＱ
−ｓ、）２５０　ｍｇ （賦形剤：ポリビニルピロリドン、トウモロコシ澱粉、
処理澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク）。

実施例２ 次の処方に相当する錠剤を製造した： ヒドロクロロチアジド　　　　　１２．５＋ａｇモクソ
ニジン　　　　　　　　　　　Ｏ、ｌ　ｍｇ賦形剤（ｑ
、ｓ、）　　　　　　　　　２５０　ｔａｇ（賦形剤：
ポリビニルピロリドン、トウモロコシ澱粉、処理澱粉、
ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク）。

実施例３ 次の処方に相当する錠剤を製造した： トリアムテレン　　　　　　　　２５ｍｇヒドロクロロ
チアジド　　　　　１２．５ｍｇモクソニジン　　　　
　　　　　　０．２ｍｇ賦形剤（ｑ、ｓ−）　　　　　
　　　　２５０　ｍｇ（賦形剤：ポリビニルピロリドン
、トウモロコシ澱粉、処理澱粉、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク）。

実施例４ 次の処方に相当する錠剤を製造した： トリアムテレン　　　　　　　　２５ｍｇヒドロクロロ
チアジド　　　　　１２．５ｍｇモクソニジン　　　　
　　　　　　０　、１　ｍＦ１賦形剤（ｑ、ｓ、）　　
　　　　　　　２５０　ｍｇ（賦形剤：ポリビニルピロ
リドン、トウモロコシ澱粉、処理澱粉、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク）。

実施例５ ａ）ヒドロクロロチアジド６．２５ｋｇ及びラクトース
８７．２５ｋｇ（又は３種の活性物質の組合せ物の場合
にはラクトース７４．７５に、及びトリアムテレン１２
．５ｋｇ）を乾式混合した。

ｂ）塩酸塩の形のモクソニジン０　、１　ｋｇ及びＰＶ
Ｐ１ｋｇｔ＝水、エタノール及び塩化メチレンからなる
溶媒混合物に熱をかけながら溶解した。

Ｃ）工程ａ）における如く製造した粉末混合物を、工程
ｂ）における如く製造した溶液で湿らした。組成物を混
練りし、粒状化した。この粒状物を約５０°Ｃで１時間
流動床乾燥基中において乾燥した。

次いで乾燥した粒状物をふるい及び粉砕機で破砕した。

ｄ）通常の流動性調節剤、崩壊剤及び離型剤（ＦＤＲ複
合体）の混合物０　、４　ｋｇを澱粉５ｋｇと混合した
。

ｅ）工程Ｃ）における如くして得た粉砕粒状物をｄ）か
らの混合物と混合して錠剤成形混合物とし、これを常法
により重さ２００＋Ｈの錠剤に圧縮成形しｔこ　。

同様にして重さ１００ｍｇ及び３００ｍｇの錠剤を得　
ｔこ　。

重さｌ　ＯＯｍｇ、　２００ｍｇ及び３０（１＋ｇの錠
剤の組成（重量％） ａ）　　　　　ｂ） ラクトース　　　　　　　８７．２５　　７４．７５ｐ
ｖｐ　　　　　　　　　　１　　　　１澱粉　　　　　
　　　　　５５ ＦＯＲ複合体　　　　　　０．４　　　０．４モクソニ
ジン　　　　　　０．１　　　０．１ヒドロクロロチア
ジド　　６．２５　　　６．２５トリアムテレン　　　
　　−１２，５ 該病気、特に高血圧を処置するために、上述した錠剤は
１日１，２又は数回投与することができｔこ。

薬理学的検討 １、モクソニジンの種々の投薬量での動脈血圧の低下 実験を文献から公知の方法により行った［アーマ−（Ａ
ｒｍａｈ）　Ｂ、　；　ドラッグ・リサーチ（Ｄｒｕｇ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、又ユ（１１）、１８８２−１８
８４　（１９７７）］　。

第　　１　　表 モクソニジンの種々の投薬量での動脈血圧の低下（ｍｍ
Ｈｇ） 投薬量（経口ｍｇ　／　ｋｇ　）心収縮圧の低下（ｎ＋
ｍＨｇ）モクソニジン　　　　　　０．３　　　１０、
モクソニジン　　　　　　１．０　　　２０モクソニジ
ン　　　　　　３．０　　　５０モクソニジン　　　　
　　１０．０　　　６０２、意図的に発生させた高血圧
のラットの心収縮血圧に及ぼすヒドロクロロチアジドの
影響実験を文献から公知の方法で行った［アーマ−Ｂ、
；　ドラッグ・リサーチ、２７（１１）、１８８２〜１
８８４　（１９７７）］。

第　　２　　表 意図的に発生させた高血圧のラットの心収縮血圧に及ぼ
すヒドロクロロチアジドの影響 投薬量（経口ｗｒｇ　／　ｋｇ　）心収縮圧の低下（ｍ
ｍＨｇ）ｌ　　　　　　±０ ３　　　　　　　　　　±０ １０　　　　　　　　　　　±０ ３０　　　　　　　　２±４ ６０　　　　　　　　４±６ ３、意図的に発生させた高血圧のラットの心収縮血圧に
及ぼすモクソニジン−ヒドロクロロチアジド組成物の影
響 実験を文献から公知の方法で行った［アーマ−Ｂ、ニド
ラッグ・リサーチ、２７（１１）、１８８２〜１８８４
　（１９７７）］　　： 第　　３　　表 意図的に発生させＩ：高血圧のラットの心収縮血圧に及
ぼすモクソニジン−ヒドロクロロチアジド組合せ物の影
響 ｍｇ／ｋｇ　　０．３ｍｇ／ｋｇ　　１ｍｇ／ｋｇ　　
３ｍｇ／ｋｇ６０　　　　４０　　　　５０　　　　　
＞５０上記錠剤からの結論は、ヒドロク口口チアジドの
付加的投与がモクソニジンの血圧低下作用をかなり高め
、斯くしてこの組合物を投与すれば高血圧の処置に通常
のモクソニジン投薬量を減じうるということである。こ
れはいずれかの場合に既に僅かではあるものの、その副
作用をかなり軽減することを可能にする。これはｌ　ｍ
ｇ　／　ｋｇのモクソニジン投薬量が最早や鎮静作用を
示さないということが提示されているからである。

トリアムテレン（経口３０ｍｇ／ｋｇ）の、モクソニジ
ン−ヒドロクロロチアジド組合物（経口３＋３０ｍｇ／
ｋｇ）への添加は、雄の一時的高血圧症のラットに経口
投与した時、モクソニジン及びヒドロクロロチアジド組
合物だけよりも少くとも１５〜２０％だけ更に心収縮血
圧を低下させた。

本発明の特徴及び態様は次の通りである：１、モクソニ
ジン［４−クロル−６−メトキシ−２−メチル−５−（
２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリミジン］或い
はその製薬学的に許容しうる塩及びヒドロクロロチアジ
ド［６−クロル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−
ジオキシド１を含有する製薬学的組成物。

２、トリアムテレン（２，４，７−トリアミノ−６−フ
ェニルプテリジン）を更に含有する上記ｌの製薬学的組
成物。

３、モクソニジン１重量部及びヒドロクロロチアジド３
０〜４００重量部を含有する上記ｌの製薬学的組成物。

４、モクソニジン１重量部、ヒドロクロロチアジド３０
〜４００重量部及びトリアムテレン５０〜８００重量部
を含有する上記２の製薬学的組成物。

５、モクソニジン１重量部及びヒドロクロロチアジド６
２．５〜１２５重量部を含有する上記ｌの製薬学的組成
物。

６、モクソニジン１重量部、ヒドロクロロチアジド６２
．５〜１２５重量部及びトリアムテレン１２５〜２５０
重量部を含有する上記２の製薬学的組成物。

７、経口投与に適当な製薬学的に不活性な成分を含有す
る上記１〜６の１つの製薬学的組成物。

８、モクソニジン０．２ｍｇ及びヒドロクロロチアジド
１２．５ｍｇを含有する錠剤又は糖衣錠剤の形の上記１
〜７の１つの製薬学的組成物。

９、モクソニジン０．２ｍｇ、ヒドロクロロチアジド１
２．５ｍｇ及びトリアムテレン２５ｍｇを含有する錠剤
又は糖衣錠の形の上記１〜７の１つの製薬学的組成物。

１０、利尿及び／又は抗高血圧の処置のための上記１〜
９の製薬学的組成物。

！！、モクソニジン及びヒドロクロロチアジドを、適当
ならば製薬学的に不活性な成分と一緒に製薬学的生成物
に加工する上記１−１０の１つの製薬学的組成物の製造
法。

１２、モクソニジン、ヒドロクロロチアジド及びトリア
ムテレンを適当ならば製薬学的に不活性な成分と一緒に
、製薬学的生成物に加工する上記１−１０の製薬学的組
成物の製造法。

手続補正書 平成１年１月２１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２９２５４２号 ２、発明の名称 モクソニジンを含有する製薬学的組成物及びその製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　バイヤーストルア・アクチェンゲゼルシャフト４
、代理人　〒１０７ ５、補正命令の日付　　　　なし ６、補正の対象 別紙の通り 明細書特許請求の範囲を、下記の通り訂正する。

記 １、モクソニジン［４−クロル−６−メトキシ−２−メ
チル−５−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリ
ミジン１或いはその製薬学的に許容しうる塩及び、ヒド
ロクロロチアジド［６−クロル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシド］を含有する製薬学的組成物
。

３、モクソニジン及びヒドロクロロチアジドを、適当な
らば製薬学的に不活性な成分と一緒に製薬学的生成物に
加工する特許請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物の
製造法。

求の範囲第２項記載の製薬学的組成物の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、モクソニジン［４−クロル−６−メトキシ−２−メ
   チル−５−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリ
   ミジン］或いはその製薬学的に許容しうる塩及び、ヒド
   ロクロロチアジド［６−クロル−３，４−ジヒドロ−２
   Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンア
   ミド−１，１−ジオキシド］を含有する製薬学的組成物
   。 ２、モクソニジン及びヒドロクロロチアジドを、適当な
   らば製薬学的に不活性な成分と一緒に製薬学的生成物に
   加工する特許請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物の
   製造法。